Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клинико-терапевтические аспекты дифференцированного применения нейролептиков у больных параноидной шизофренией с учетом показателей цитокинового дисбаланса и апоптоза

На правах рукописи

АБРОСИМОВА Юлия Сергеевна

КЛИНИКО-ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ НЕЙРОЛЕПТИКОВ У

БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ С УЧЕТОМ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЦИТОКИНОВОГО ДИСБАЛАНСА И АПОПТОЗА

14.00.18 - «Психиатрия»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003460018

Москва-2009

003460018

Работа выполнена на кафедре психиатрии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Вильянов Владимир Борисович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Щербакова Ирина Валентиновна,

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический

университет Росздрава»

Доктор медицинских наук, профессор Малин Дмитрий Иванович,

ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация:

ГУ «Научный центр психического здоровья РАМН»

Защита состоится у/9 »¿-/Е- " ¿V 2009 г/в- ч._мин. на заседании

диссертационного совета Д 208.0М.05 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (115419, Москва, 1-ый Донской проезд, д.43, корп.5). Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

¿Г ¿V

Автореферат разослан << » '_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент Гаджиева У.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность работы. Шизофрения является одной из наиболее социально значимых проблем здравоохранения. Недостаточность знания всех аспектов морфологических, нейрохимических, функциональных взаимодействий, лежащих в основе шизофренического процесса и терапевтического вмешательства в его течение, исключает в настоящее время возможность построения исчерпывающей концепции психофармакотерапии настоящего заболевания (Цыганков Б.Д., Вильянов В.Б., 2005). Повышение эффективности лечения больных шизофренией на основе новых клинически и патогенетически разработанных методов лечения является одной из наиболее важных задач.

В настоящее время, благодаря открытию цитокинов, появились новые возможности в исследовании фундаментальных основ иммунных нарушений при шизофрении, поскольку изменение метаболизма цитокинов приводит к хронизации патологического процесса и его резистентности к терапии (Гаврилова Е.А., 1998, Найденова H.H., 2001, Потапнев М.П., 2002, Кутько И.И., 2006; Cazzullo C.L. et а]., 1998; Erbagci, A.B. et al„ 2001; Drzyzga L. et al., 2006).Вместе с тем, проблема апоптоза при шизофрении занимает ведущее место (Семке В .Я. и соавт., 2003; Иванова С.А. и соавт., 2004, 2006; Catts V.S. et al., 2000; Jarskog L.F. et al., 2000) и выделяется роль провоспалительных цитокинов как активаторов процесса апоптоза (Hu S. et al., 1997; Schwarz M.J. et al., 2001).

В литературе есть указания на то, что терапия традиционными и атипичными нейролептиками увеличивает противовоспалительные возможности сыворотки крови больных шизофренией (Maes М., 1997, 2002), снижает активность провоспалительного звена (Maes М. et al., 1995; Cazzullo C.L. et al., 2002; Kim Y.K. et al., 2004; Drzyzga L. et al., 2006).

Вместе с тем специальных исследований по изучению клинико-патогенетических закономерностей терапевтического действия традиционнь

атипичных нейролептиков с учетом ряда иммунологических параметров у больных параноидной шизофренией в сравнительном аспекте проводилось мало.

Информация о характере цитокиновых взаимоотношений, маркерах апоптоза в комплексе с клинико-психопатологическими характеристиками состояния больных параноидной шизофренией позволяет оценить их значимость в прогнозе заболевания и эффективности психофармакотерапии.

Цель исследования. Цель настоящей работы заключалась в оптимизации психофармакотерапии путем клинически дифференцированного назначения антипсихотических средств у больных параноидной шизофренией с учетом особенностей цитокинового состава сыворотки крови и некоторых показателей активности апоптоза.

Задачи исследования

1. Определить взаимосвязь различных психопатологических проявлений у больных параноидной шизофренией и цитокиновым составом сыворотки крови (уИНФ, ИЛ4, ФНОа), а также показателем интенсивности апоптоза БРазЬ.

2. Обнаружить взаимосвязь изменения цитокинового профиля сыворотки крови и уровня БразЬ у больных параноидной шизофренией с острыми психотическими состояниями в зависимости от типа течения и длительности заболевания.

3. Сопоставить общую терапевтическую эффективность применения рисперидона и галоперидола с учетом особенностей динамики содержания цитокинов и уровня вРазЬ.

4. Уточнить клинико-психопатологические особенности у больных параноидной шизофренией с недостаточной терапевтической эффективностью психофармакотерапии на основе анализа динамики изучаемых иммунологических параметров.

5. Разработать дифференцированные показания для психофармакотерапии больных параноидной шизофренией на основе выявленных клинических предикторов прогноза психофармакотерапии, динамики изменения уровня цитокинов и показателя Раз-зависимого апоптоза.

Научная новизна работы

В сравнительном аспекте были изучены клинико-психопатологические закономерности терапевтического действия галоперидола и рисперидона у больных параноидной шизофренией, в том числе и у пациентов с низкой эффективностью психофармакотерапии и выделены клинические предикторы эффективности терапии. На основе результатов исследования получены данные об особенностях динамики показателей цитокинового звена иммунитета и показателей Раз-зависимого апоптоза в процессе психофармакотерапии с учетом типа течения заболевания, его длительности и психопатологических проявлений. Разработаны дифференцированные показания к назначению рисперидона и галоперидола на основе выявленных биологических маркеров: динамики иммунологических и отражающих интенсивность апоптоза показателей в процессе лечения, которые могут быть использованы для оптимизации диагностической и лечебной тактик.

Практическая значимость

Установленные взаимосвязи между изучаемыми показателями цитокинового профиля сыворотки крови и Раз-зависимого апоптоза у больных параноидной шизофренией в комплексе с клинической оценкой психического состояния позволяют выбрать оптимальный вариант психофармакотерапии и прогнозировать результативность лечения данной категории пациентов.

Личный вклад автора Все клинические наблюдения, клиническое обследование, забор образцов крови, анализ полученных лабораторных данных, статистическая обработка полученных результатов проведены лично автором.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования используются в учебных программах на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета.

Разработанные методы обследования и лечения внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского».

Основные положения диссертации доложены: на Областной научно-практической конференции психиатров, наркологов и психотерапевтов (Саратов, 2005, 2008), на XIV съезде психиатров России (Москва, 2005), на Н-й научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного Федерального округа с международным и всероссийским участием (Ростов-на-Дону, 2006).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

¡.Выявленные цитокиновый дисбаланс и повышение уровня вРавЬ в сыворотке крови взаимосвязаны с тяжестью заболевания, типом течения и длительностью шизофренического процесса.

2. Эффективность психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией зависит от типа течения, длительности и характера психопатологической симптоматики. Положительный клинический эффект сопровождается устранением дисбаланса ТЫ/ТИ2 цитокинов и снижением уровня БразЬ.

3. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний применения рисперидона и галоперидола с учетом выявленных преимуществ их влияния на изучаемые показатели.

Обьем и структура работы

Работа изложена на 140 листах, состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных характеристике больных, методам и результатам исследования, а также заключения, выводов и 5 приложений на 18 страницах. Список литературы включает 60 отечественных и 182 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 33 таблицами, 16 рисунками, 4 клиническими примерами. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе две работы - в журналах, рекомендованных ВАК.

Материал исследования

Настоящее исследование проводилось с 2004 по 2007 год в психиатрических отделениях МУЗ «Городская клиническая больница № 2 им. В.И.Разумовского» г. Саратова. Обследовано 103 больных параноидной шизофренией, поступивших в указанное учреждение по поводу обострения заболевания. Контрольная группа составлена из 40 психически и соматически здоровых доноров. При отборе больных мы руководствовались диагностическими критериями параноидной шизофрении по МКБ-10. У 40 испытуемых (25 женщин и 15 мужчин) течение болезни было приступообразным (Р20.01), у 63 испытуемых (28 женщин и 35 мужчин) - непрерывным (Р20.00). Возраст пациентов варьировал от 18 до 49 лет. Длительность заболевания варьировала в интервале от полугода до 19 лет, средний показатель составил 7,3 года. Спустя 6 недель активной психофармакотерапии были выделены две группы пациентов (основная и сравнительная) в зависимости от проводимого варианта терапии. Пациенты сравнительной группы получали галоперидол: 33 пациента, из которых 19 женщин и 14 мужчин. Среди пациентов этой группы приступообразное течение шизофрении было у 12 (36,3%) пациентов, непрерывное - у 21 (63,7%). Основная группа была сформирована из пациентов, которые получали атипичный нейролептик рисперидон. Рисперидон получали 28 человек, из которых 10 женщин и 18 мужчин. Среди получавших рисперидон пациентов приступообразное течение болезненного процесса было диагностировано у 10 (35,7%) человек, непрерывное - у 18 (64,3%) пациентов. Средние суточные дозы при лечении пациентов с приступообразной параноидной шизофренией составляли (в скобках указан аминазиновый эквивалент): рисперидона 2,4 мг (180,0 мг). Средние суточные дозы при лечении больных с непрерывно-прогредиентной параноидной шизофренией составили: рисперидона 5,7 мг (427,5 мг). Средняя суточная доза галоперидола при лечении пациентов с приступообразной параноидной шизофренией составляла 22,5 мг (72,3 мг), при лечении больных с непрерывно-прогредиентной параноидной шизофренией, - 37 мг (171 мг) (в скобках указан аминазиновый эквивалент). Все препараты

назначались в ввде монотерапии, в некоторых случаях присоединялся клозапин для купирования выраженных диссомнических расстройств. Остальные пациенты (42 человека) не были включены в дальнейший этап исследования, поскольку получали психофармакотерапию различными психотропными препаратами, но репрезентативные группы сформировать не удалось, так как по количеству пациентов группы были не сопоставимы.

В исследование не включались пациенты с тяжелыми соматическими заболеваниями, онкологической патологией, вирусными гепатитами, органической патологией головного мозга, с атеросклерозом сосудов головного мозга, эндокринными расстройствами, исключались пациенты, принимающие гиполипидемические препараты.

Методы исследования

Психическое состояние больных определялось с помощью клинико-психопатологического метода. Психопатологические состояния больных были квалифицированы в соответствии со стандартизированной синдромальной оценкой в рамках следующих синдромов (Жариков Н.М., Либерман Ю.И., 1970; Цыганков Б.Д., 2005). Среди пациентов с непрерывным течением заболевания были выделены 2 группы больных: 1) с галлюцинаторно-бредовыми переживаниями в рамках галлюцинаторного или бредового вариантов синдрома Кандинского-Клерамбо; 2) с парафренным синдромом, включающим проявления галлюцинаторной или конфабуляторной парафрении. Среди пациентов с приступообразным течением заболевания были выделены больные с синдромом острого бреда (острое бредовое (параноидное) состояние).

Определение общей терапевтической эффективности изучаемых вариантов терапии нейролептиками проводилось по шкапе общего клинического впечатления (CGI), которая включает в себя две под-шкалы - для оценки тяжести заболевания (CGI-S) и для оценки степени улучшения состояния в процессе - психофармакотерапии (CGI-C).

Материалом исследования являлась периферическая венозная кровь обследованных лиц. Взятие венозной крови проводилось в соответствии с общими правилами сбора материала для иммунологических исследований. Полученную сыворотку, замороженную при температуре -20 градусов исследовали не позднее одного месяца после забора крови.

За период наблюдения лабораторные показатели исследовались дважды:

1. — на фоне клинически выраженного обострения шизофренического процесса непосредственно при госпитализации в психиатрический стационар до назначения лекарственных средств при отсутствии анамнестических сведений о применении психотропных лекарственных средств в течение 3 недель и более, предшествовавших госпитализации; и

2. - через 6 недель психофармакотерапии, что, как правило, совпадало с клинически значимым улучшением психического состояния.

При определении уровня цитокинов использовался иммуноферментный анализатор «СТАТ-ФАКС» и метод твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование цитокинов уИНФ, ИЛ4 и ФНОа сыворотки крови проводили тест-системами фирмы Вектор-Бест (г. Новосибирск).

Исследование спонтанной и индуцированной ФГА продукции цитокинов (уИНФ, ФНОа) мононуклеарами (моноцитами и лимфоцитами) крови проведено при инкубации их взвеси in vitro (Кетлинский С.А., 1998).

Концентрацию sFasL определяли с помощью наборов «human sFas Ligand ELISA» фирмы «Bender Medsystems» (США) на основе двухступенчатого иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием /-критерия Стьюдента и критерия для вычисления %2 полихорического показателя связи по методике Плохинского (Плохинский H.A., 1970). Расчеты выполнялись в программе Microsoft Excel 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования цитокинового состава сыворотки крови и уровня вГааЬ у больных параноидной шизофренией при обострении болезненного процесса до проведения психофармакотерапии

На момент включения в исследование пациенты демонстрировали в среднем высокий уровень тяжести психопатологических проявлений, повлекший госпитализацию в психиатрический стационар. При этом больные с непрерывным течением процесса демонстрировали более высокие показатели тяжести психического состояния перед началом лечения по сравнению с больными приступообразной шизофренией (значения по СИ-Б 6,01±0,29 и 5,2±0,25 баллов соответственно). Различие по этим показателям статистически достоверно.

У всех больных параноидной шизофренией в период обострения выявлено достоверное увеличение содержания всех групп исследуемых цитокинов по сравнению со здоровыми донорами (таблица 1).

Таблица 1.

Сравнительное содержание вРазЬ и сывороточного уровня цитокинов у пациентов с

приступообразным и непрерывным течением до лечения (М±т)

Группы уИНФ, ИЛ4, ФНОос,

пг/мл пг/мл пг/мл нг/мл

Приступообразное течение 76,5±2б,9 17,01±6,1 35,9+15,9 0,43+0,08

(п=40) ♦ л лл * *

Непрерывное течение 97,2*51,2 24,3±11,7 43,9±22,7 0,38±0,2

(«=63) *# •да *# *

Все пациенты (и=103) 89,2*44,4 21,5±10,5 40,8±20,6 0,40+0,2

Контрольная группа (я=40) 21,58+3,04 11,05+5,1 19,28+3,02 0,05+0,01

Примечание: * - достоверные различия между группами обследованных и контролем (* -р<0,005); # - уровень достоверности различий между группами обследованных (# -р<0,05, М -р<0,005, ### - р<0,0001); л - уровень достоверности различий между группами обследованных и всеми пациентами (Л - /КО,05,м - р<0,005); и - количество обследованных

Пациенты с непрерывным течением заболевания демонстрируют достоверно более высокие показатели цитокинов по сравнению с больными приступообразной шизофренией.

У пациентов с приступообразным течением шизофрении обнаружено усиление ТЫ-ответа (повышение уровня уИНФ и ФНОа), в то время как у пациентов с непрерывной шизофренией отмечается одновременное усиление ТЫ

(повышение уровня уИНФ и ФНОа) и ТЬ2 (повышение содержания ИЛ4) ответа, со сдвигом соотношения уИНФ/ИЛ4 в сторону ТЫ-ответа. Таким образом, направленность Т-иммунного ответа при шизофрении зависит от типа течения болезненного процесса.

Концентрация БраБЬ значительно повышена по сравнению с контрольной группой: среди пациентов с приступообразным течением этот показатель повышен в 8,6 раза, у пациентов с непрерывным течением шизофрении — в 7,6 раз (р<0,0001). Высокие концентрации этого параметра выявлялись у 78% пациентов с приступообразным течением и у 71% обследованных с непрерывным течением.

Изучение показателей цитокинового статуса и уровня БРаэЬ позволило отметить связь рассматриваемых параметров с характером психопатологических проявлений. Полученные результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Цитокиновыб состав сыворотки крови и уровень эРаэЬ у больных с приступообразным и непрерывным течением параноидной шизофрении с различными психопатологическими состояниями

Синдром уИНФ, ИЛ4, ФНОа, гРазЬ,

пг/мл пг/мл пг/мл нг/мл

Острый бред 76,5±26,9 17,01±6,1 35,9*15,9 0,43±0,08

л=40 **

Галлюцннаторно- 118,4+45,3 25,7+13,3 ** #. 44,4+22,6 0,35+0,2

параноидиый **М ** **

п=43

Парафренный 51,6+28,2 * 21,2+6,6 42,9±23,5 0,44+0,3

л=20 * * **

Контрольная 21,58+3,04 11,05+5,12 19,28+3,02 0,05+0,01

группа

л=40

Примечание: (* -/><0,005, ** -р<0,0005); # - уровень достоверности различий между группами обследованных (# -/><0,1, ## -/><0,05)

Анализируя полученные результаты можно сделать заключение, что разнообразные клинические проявления при шизофрении могут отражать различную интенсивность продукции цитокинов. Сравнение уровней сывороточных цитокинов, а также взаимоотношений между ТЫ и ТЬ2 звеньев иммунитета у больных шизофренией с различными психопатологическими проявлениями обнаруживает однонаправленные тенденции в изменениях этих показателей и варианта типа течения болезненного процесса. У пациентов с

синдромом острого бреда шизофрении по сравнению с контрольной группой было выявлено достоверно значимое повышение уровня Thl цитокинов (уИНФ, ФНОа).

Сравнивая цитокиновые профили пациентов с различным характером психопатологических переживаний между собой, выявлены некоторые различия. Среди пациентов с галлюцинаторно-бредовым и парафренным характером болезненных переживаний выявлено практически одинаковое значительное увеличение продукции цитокинов ИЛ4 и ключевого цитокина воспаления ФНОа. У пациентов с парафренной симптоматикой содержание уИНФ увеличивается в значительно меньшей степени, то есть у пациентов с парафренией можно говорить о тенденции в соотношении уИНФ/ИЛ4 в сторону синтеза Th2 цитокинов, что ассоциируется с тяжестью болезненных проявлений. Концентрация sFasL во всех группах обследованных достоверно повышена по сравнению с контролем. При этом наибольшее увеличение концентрации этого показателя обнаружено у 65% пациентов с парафренным синдромом (увеличен в 9 раз), у 88% пациентов с галлюцинаторно-бредовым синдромом этот показатель увеличен в 7 раз.

Вышеперечисленные коэффициенты сопряженности, показывающие тесноту связи между вышеперечисленными параметрами, составили от 0,23 до 0,54, что говорит о сильной и умеренной зависимости этих признаков.

Одновременно было проведено исследование цитокинового состава сыворотки крови и взвеси мононуклеаров в плазме, цитокинсинтезирующей активности мононуклеаров крови (спонтанной, индуцированной ФГА) in vitro на примере уИНФ и ФНОа проведено у 15 больных с синдромом острого бреда и 10 больных с парафренным синдромом.

Рисунок 1.

Продукция Thl-цитокинов у больных с синдромом острого бреда

ИНФу доноры ИНФу ФНОа доноры ФНОа

В выделенных сыворотке крови, в плазменной взвеси мононуклеаров преобладают ТЫ-цитокины (рисунок 1). ТЫ-цитокиновый сдвиг сочетался с повышенной спонтанной продукцией медиаторов и усилением выработки цитокинов в ответ на введение в среду ФГА. Это подтверждает достаточно высокую цитокиносинтезирующую способность мононуклеаров у данной категории пациентов и их активное участие в формировании иммунного ответа в направлении ТЫ.

В выделенных сыворотке крови и в плазменной взвеси мононуклеаров преобладают ТЫ-цитокины (рисунок 2). При этом выявлено снижение спонтанной продукции ТЫ-цитокинов в этой группе и отсутствия усиления индуцированной выработки цитокинов, что можно считать следствием иммунной недостаточности, переходящей в ее несостоятельность. Это является дополнительным подтверждением снижения функциональных свойств иммунокомпетентных клеток у данной группы больных.

Рисунок 2.

Продукция ТЫ-цитокинов у больных с парафренным синдромом

ИНФу доноры ИНФу ФНОа доноры ФНОа

Анализ иммунологических показателей у больных шизофренией показал неоднозначность их изменений в зависимости от длительности и типа течения заболевания (таблица 3).

Таблица 3.

Цитокнновын состав сыворотки крови и уровень $Еа$Ь у больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности болезненного процесса (М±т)_

Группы уИНФ, ИЛ4, ФНОа,

пг/мл пг/мл пг/мл нг/мл

манифест (л=23) 93,7±34,9 19,7±8,6 39,7±14,7 0,43±0,2

***

13 мес.-5 лет (п=33) 98,9=Ь39,9 21,1±13,9 42,4±28,4 0,42±0,2

* ** ***

6-10 лет (л=32) 90,4±8б,9 23,7±11,7 40±17,7 0,34±0,15

* * * **

Более 10 лет (л=23) 77,3+32,35 22,4+2,9 41,8+13,3 0,41+0,2

»*# * * *

Все пациенты 89,2±44,4 21,5±10,5 40,8±20,6 0,40±0,2

Контрольная группа 21,58+3,04 11,05+5,12 19,28+3,02 0,05+0,01

(л=40)

Примечание: * — уровень достоверности различий между группами обследованных и контрольной группой (» - р<0,005,** - р<0,0005,*** - р<0,0001); # - уровень достоверности различий между грущгами обследованных и всеми обследованными (# -р<0,05, Ш-р<0,0001)

Обнаружено, что в период манифеста в сыворотке крови достоверно увеличивается содержание уИНФ и ФНОа. Содержание ИЛ4 обнаруживает тенденцию к повышению содержания по сравнению со здоровыми донорами, но не достигает уровня достоверности. Т.о., можно сказать, что в ' период манифестации Т-клеточный иммунный ответ реализуется в направлении ТЫ. Результаты обследования пациентов с длительностью шизофрении от 13 мес. до 5 лет и от 6 лет до 10 лет указывают на одновременный подъем продукции как ТЫ, так и ТИ2 цитокинов, на дисбаланс в соотношении уИНФ/ИЛ4 и ФНОа/ИЛ4 с преобладанием ТЫ-цитокинов. Среди пациентов с длительностью шизофрении более 10 лет наблюдается тенденция к снижению содержания уИНФ на фоне стабильно высоких значений ИЛ4 и ФНОа. Установленное увеличение концентрации яРаБЬ позволяет предположить его участие в патогенезе шизофрении на всех этапах развития заболевания.

Вышеперечисленные коэффициенты сопряженности, показывающие тесноту связи между вышеперечисленными параметрами, составили от 0,2 до 0,38, что говорит о слабой и умеренной зависимости этих признаков.

Результаты исследования цитокинового состава сыворотки крови и уровня 8РаБЬ у больных параноидной шизофренией в процессе дифференцированной психофармакотерапии

По реакции на терапию были выделены две подгруппы пациентов (и=61): пациенты, демонстрирующие значительное улучшение в процессе терапии и пациенты с недостаточной эффективностью или отсутствием терапевтического эффекта. При этом больные с непрерывным течением процесса демонстрировали более низкую результативность терапии через 6 недель лечения, по сравнению с больными приступообразной шизофренией. Различие по этим показателям статистически достоверно. Исходные значения исследуемых параметров были сопоставимы между собой у пациентов сравнительной и основной групп (р>0,1).

Таблица 4.

Динамика цитокинового профиля и уровня $Еа«Ь у больных параноидной шизофренией до и после лечения рнсперидоном (М+т)___

Группы 7ИНФ, ИЛ4, ФНОа, яГаяЬ,

пг/мл пг/мл пг/мл нг/мл

Здоровые доноры (и=40) 21,58+3,04 11,05+5,12 19,28±3,02 0,05+0,01

Пациенты до лечения (л=28) 94,3±47,8** 21,7±9,5* 37,6±18,8** 0,39±0,2**

Пациенты после лечения 68,4±38,8** 16±5 35±14,8 о,то,1

(«=28) ## **## **пп

Примечание: * - уровень достоверности различий по отношению к группе доноров

(*.-/КО,0005, ** -р<0,00001); # - уровень достоверности различий между группами пациентов

(# - р<0,05, ## - /><0,0001)

На фоне терапии рнсперидоном (таблица 4) наблюдается снижение уровня всех цитокинов, что может говорить в пользу тенденции к восстановлению дисбаланса между ТЬ1/ТЬ2 цитокинами. У пациентов получавших на протяжении 6 недель монотерапию рнсперидоном обнаружено достоверное снижение содержания зРаБЬ, практически достигающее уровня здоровых доноров.

Таблица 5.

Динамика цитокинового профиля и уровня вРавЬ у больных параноидной шизофренией до и после лечення галоперидолом (М+т) ____

Группы уИНФ, ИЛ4, ФНОа,

пг/мл пг/мл пг/мл нг/мл

Здоровые доноры (л=40) 21,58+3,04 11,05+5,12 19,28+3,02 0,05+0,01

Пациенты до лечения 92,7±44,9** 20,Е±13,1* 43,5±16,2** 0,36±0,2**

(л=33)

Пациенты после лечения 105,7±57,8 26,2±9,8 32,9±7,9 0,30±0,2 I

(п=33) ** ** **§ **

Примечание: * - уровень достоверности различий по отношению к группе доноров

(* - /КО,005, ** - р<0,0001); # - уровень достоверности различий между группами пациентов (#

-/КО,05, М -/ко,0001)

У пациентов сравнительной группы (таблица 5) обращает на себя внимание тенденция к дальнейшему увеличению содержания уИНФ и ИЛ4, на фоне тенденции к снижению содержания проапоптотического ФНОа. У пациентов, прошедших курс психофармакотерапии галоперидолом уровень БРавЬ снижался в 1,3 раза, оставаясь при этом повышенным по сравнению со здоровыми донорами в 6 раз.

У пациентов с синдромом острого бреда (таблица 6) как на фоне терапии рисперидоном, так и на фоне терапии галоперидолом обнаружено снижение уровня ТЫ-цитокинов (ИНФу, ФНОа). Содержание БразЬ в обеих группах исследуемых, независимо от вида проводимой терапии снижалось незначительно, оставаясь повышенным по сравнению со здоровыми донорами.

Таблица 6.

Показатели динамики значений цитокинов и $Ра;$Ь у больных шизофренией с синдромом острого бреда болезни в процессе дифференцированной психофармакотерапии (М+т)

Группа Показатели

уИНФ, пг/мл ИЛ4, пг/мл ФНОа, пг/мл sFasL, нг/мл

Здоровые доноры 21,58+3,04 11,05+5,1 19,28+3,02 0,05+0,01

Рисперидон До лечения 76,8±25,4*** J 7,3±б,5* 35,9±15,1*** 0,3240,2***

После лечения 57,7*17,8 *** лл 12,1±3,6 лл 31,3±5,9 *** 0,21 ±0,2 **♦ л

Галоперидол До лечения 75,8±31,9** 16,3±5,1* 35,6±18,б* 0,35±0,2*

После лечения 63,4±28,4* 19,1±11,б# 32,3±7,4** 0,24±0,2*

Примечание: * - уровень достоверности различий между пациентами и здоровыми донорами до и после лечения (* -/к0,05, ** -/К0.0005, *** -/К0.0001); л-уровень достоверности различий между пациентами внутри каждой группы до и после лечения (Л — /КО,05, м - /К0,005); § -уровень достоверности различий между основной и контрольной группами после лечения (# -р<0,5)

Цитокиновый профиль крови на фоне лечения у больных с галлюцинаторно-бредовым синдромом представлен в таблице 7. На фоне лечения галоперидолом сывороточные уровни уИНФ и ИЛ4 существенно не изменялись. Уровень ФНОа и концентрация эРаэЬ достоверно уменьшались в процессе терапии. У пациентов, получавших в качестве антипсихотической терапии

рисперидон, отмечалось достоверное снижение уИНФ и ИЛ4, что говорит о тенденции к восстановлению ТЬ1/ТЬ2 отношений. Уровень эРазЬ у пациентов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой на фоне лечения рисперидоном снижался до уровня здоровых лиц у 92% пациентов.

Таблица 7.

Динамика профиля цитокинов и вР'аэЬ у больных шизофренией с галлюцииаторно-бредовым синдромом после проведения дифференцированной психофармакотерапии (М±ш)_____

Синдром уИНФ, ИЛ4, ФНОа,

пг/мл пг/мп пг/мл нг/мл

Рисперидон до лечения 120,1 ±45,9 2б,9±9,9 43±26,4 0,35±0,2

*** #* **»

после 78,1±38,2 18,9±4,9 32,8±15,5 0,08±0,02

лечения лл ** лл ** *** ллл

Галоперидол до лечения 115,9±42,8 23,9±1б,7 46,7±13,9 0,35*0,1

*** * *** ***

после 145,8±4б,4 30,6±6,2 37,6±6,3 0,22±0,1

лечения *»*## ***и **♦ л ♦ лл

Здоровые доноры 21,58+3,04 11,05+5,1 19,28+3,02 0,05+0,01

Примечание: * - уровень достоверности различий между пациентами и здоровыми донорами до и после лечения (* -р<0,05, ** - /КО,003, *** — /К0.0001); л - уровень достоверности различий между пациентами внутри каждой группы до и после лечения (Л - /><0,05, ^ - р<0,005, ллл -/><0,0001); # - уровень достоверности различий между основной и контрольной группами после лечения (# ~/Х0,05, ## -/><0,0001)

Цитокиновый профиль крови на фоне лечения у больных с парафренным синдромом представлен в таблице 8.

Таблица 8.

Динамика провоспалительных, противоспалительных цитокинов и хКаяЬ у больных шизофренией с парафренным синдромом после проведения дифференцированной психофармакотерапии (М+т)____

Синдром уИНФ, пг/мл ИЛ4, пг/мл ФНОа, Пг/мл зГазЬ, нг/мл

Рисперидон До лечения 51,7±28,1 ## 21,1±б,5 42,6±24,04 ** 0,43±0,3 **

после лечения 50,7±22,1 ** 18,7±4,3 **# 33,7±17,5 * 0,21 ±0,1 ЛЛ

Галоперидол до лечения 51,3±25,1 21,5±6,4 * 47±11,1 * 0,47±0,1 *

после лечения 55,4*34,8 29,4±4,8 ** 19,8±1,3 лл# 0,31 ±0,03 «л##

Здоровые доноры 21,58+3,04 П.05+5,1 19,28+3,02 0,05+0,01

Примечание: * - уровень достоверности различий между пациентами и здоровыми донорами до и после лечения (*-р<0,05, ** -р<0,005, *** -/><0,0001); л - уровень достоверности различий между пациентами внутри каждой группы до и после лечения (Л - /><0,1, лл - /><0,05, ллл -

/?<0,0001); # - уровень достоверности различий между основной и контрольной группами после лечения (# -/><0,05, ## -/><0,005)

У пациентов, получавших лечение рисперидоном с преобладающей парафренной симптоматикой на фоне лечения выявлена тенденция к снижению ИНФу, ФНОа, ИЛ4 (р<0,05). У 93% пациентов концентрация бРябЬ в процессе терапии уменьшилась почти в 2 раза. На фоне галоперидола динамики со стороны интерферонового статуса замечено не было, а вот проапоптотический цитокин ФНОа обнаруживает трехкратное снижение, достигает уровня доноров. Но при этом отчетливо нарастает ИЛ4. Таким образом, можно констатировать косвенную недостаточность ТЫ звена иммунитета и сдвиг иммунного ответа в сторону ТЫ ветви.

Степень клинического улучшения оценивали по степени редукции показателя СС1-8 в процессе терапии. Вышеперечисленные коэффициенты сопряженности, показывающие тесноту связи между вышеперечисленными параметрами, составили от 0,22 до 0,36, что говорит о слабой и умеренной зависимости этих признаков с эффектом терапии.

Данные об общей терапевтической эффективности представлены в таблице 9. Об общей терапевтической эффективности у исследуемых больных судили по значениям под-шкалы СвЬС.

Таблица 9.

Соотношение (в %) пациентов с различной терапевтической эффективностью в основной и сравнительной группах __

Тип течения Ведущий синдром Галоперидол Рисперидон

Значительное улучшение, % Недостаточный эффект или отсутствие эффекта, % Значительное улучшение, % Недостаточный эффект или отсутствие эффекта, %

Приступообразная шизофрения ОБ 72 28 75 25

Непрерывная шизофрения ГП 58,9 41,1 56 35

ПФ 25 75 44,3 55,7

При дифференцированной психофармакотерапии пациентов с синдромом острого бреда в структуре приступообразного течения шизофрении количество пациентов с низкой эффективностью терапии галоперидолом и рисперидоном было практически одинаковым. Среди больных с неэффективностью курсовой

терапии преобладали пациенты, демонстрирующие кататонические включения в структуре бредовых переживаний, наличие психических автоматизмов. У пациентов с галлюцинаторно-бредовым синдромом недостаточная эффективность терапии ассоциировалась с наличием стойких бредовых идей преследования, воздействия, психических автоматизмов. Наибольшее число больных с низкой результативностью лечения было выявлено среди пациентов с парафренным характером бредовых переживаний в структуре непрерывного течения, получавших галоперидол.

Таблица 10.

Соотношение (в %) пациентов с различной терапевтической эффективностью в основной н сравнительной группах с учетом длительности заболевания_

Длительность Галоперидол Рисперидон

Значительное улучшение, % Недостаточный эффект или отсутствие эффекта, % Значительное улучшение, % Недостаточный эффект или отсутствие эффекта, %

Манифест 64 36 57,7 42,3

13 мес.-5 лет 61,4 38,6 53,2 46,8

6-10 лет 42 58 45 55

Более 10 лет 26 74 48,2 51,8

При исследовании терапевтической эффективности лечения у больных параноидной шизофренией с учетом длительности заболевания (таблица 10) наибольшее число случаев низкой результативности было отмечено у пациентов с непрерывным течением шизофрении длительностью болезненного процесса более 10 лет, принимающих галоперидол. У этих пациентов наблюдается дальнейшее значительное нарастание уровней уИНФ и ИЛ4, что позволяет говорить о дальнейшем усиление как ТЫ, так и ТЬ2 иммунного ответа. Уровень эРавЬ в этой группе пациентов практически не изменялся, оставаясь повышенным в 7 и более раз у 100% пациентов. На фоне назначения рисперидона уровень 5разЬ снижался в 2 и более раз у 86% пациентов в аналогичной группе пациентов, получавших с антипсихотической целью рисперидон, значительное улучшение психического состояния было обнаружено у 48,2% обследованных.

20

Выводы

1. При обострении параноидной шизофрении выявляется количественное и качественное изменение цитокинового состава сыворотки крови и повышение уровня БраяЬ у 78% пациентов с приступообразным течением и у 71% пациентов с непрерывным течением шизофрении.

2. У пациентов с приступообразным течением шизофрении нарастание содержания ТЫ-цитокинов (уИНФ, ФНОа) сыворотки крови сочетается с увеличением цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров. У пациентов непрерывной шизофренией нарастание уровня уИНФ и ФНОа сыворотки крови сочетается с признаками снижения цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров и свидетельствует о развитии иммуносупрессии.

3. Выявлена некоторая синдромальная специфичность между характером цитокиновых нарушений и различными клиническими проявлениями. Для пациентов с синдромом острого бреда характерен подъем уИНФ и ФНОа на фоне соответствующих показателям здоровых доноров содержания ИЛ4. Пациенты с галлюцинаторно-бредовым синдромом демонстрировали подъем как ТЫ цитокинов (уИНФ и ФНОа), так и ТЬ2 (ИЛ4). У пациентов с парафренной симптоматикой содержание уИНФ увеличивается в значительно меньшей степени по сравнению с ИЛ4, то есть можно говорить о тенденции в соотношении уИНФ/ИЛ4 в сторону синтеза ТЬ2 цитокинов.

4. При психофармакотерапии пациентов с синдромом острого бреда в структуре приступообразного течения шизофрении количество пациентов с низкой эффективностью терапии гапоперидолом и рисперидоном было практически одинаковым и минимальным (28% и 25% соответственно). Среди больных с неэффективностью курсовой терапии преобладали пациенты, демонстрирующие кататонические включения в структуре бредовых переживаний, наличие психических автоматизмов. Значительное клиническое улучшение сопровождалось снижением содержания уИНФ и ФНОа и снижение уровня эРаБЬ.

5. При проведении лечения рисперидоном и галоперидолом больных с галлюцинаторно-бредовой структурой болезненных переживаний процент больных, демонстрирующих недостаточную эффективность терапии был также примерно одинаковым в обеих группах (41,1% и 35% соответственно). В клиническом отношении эта группа пациентов характеризовалась наличием стойких бредовых идей преследования, воздействия, психических автоматизмов. Выявлен комплекс неблагоприятных тенденций, характеризующийся совокупностью параметров: дальнейшее усиление цитокинового дисбаланса между уИНФ/ИЛ4 и ФНОа/ИЛ4 и незначительное изменение уровня БраяЬ в процессе психофармакотерапии.

6. Наибольшее число больных с низкой результативностью лечения было выявлено среди пациентов с парафренным характером бредовых переживаний в структуре непрерывного течения. Преобладали пациенты, получавшие лечение галоперидолом (75% обследованных демонстрировали недостаточную эффективность лечебных мероприятий, либо отсутствие эффекта вообще). Характерным для таких пациентов явилось дальнейшее нарастание цитокина ИЛ4 и формирование тенденции к сдвигу ТЫ/ТЬ2 цитокинового баланса в сторону Т112. Уровень БраэЬ у пациентов оставался высоким и существенно не изменялся в процессе терапии. В клиническом плане преобладали пациенты с наличием стойких систематизированных бредовых идей преследования, воздействия, явлений вербального галлюциноза.

7. При исследовании терапевтической эффективности лечения у больных параноидной шизофренией с учетом длительности заболевания наибольшее число случаев низкой результативности было отмечено у пациентов с непрерывным течением шизофрении длительностью болезненного процесса более 10 лет, принимающих галоперидол (74% пациентов).

8. Выявленный комплекс неблагоприятных тенденций со стороны цитокиновых взаимоотношений, уровня эРазЬ может рассматриваться в качестве прогноза терапевтической эффективности и являться основанием для смены

антипсихотической терапии пациентам с парафренией и длительностью заболевания более 10 лет с галоперидола на атипичный нейролептик рисперидон.

9. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний назначения психофармакотерапии с учетом их влияния на соотношение ТЫ/ТЬ2 цитокинов и показатель интенсивности Раз-зависимого апоптоза. Рисперидон показан пациентам с парафренной структурой бредовых переживаний в рамках непрерывного течения шизофрении, при длительности болезненного процесса более 10 лет. Рисперидон не имеет преимуществ перед галоперидолом при лечении больных с синдромом острого бреда в структуре приступообразного течения заболевания, при лечении больных с непрерывным течением шизофрении и галлюцинаторно-бредовым синдромом, а также в терапии манифестных больных и имеющих длительность заболевания до 10 лет.

Практические рекомендации

1. Выявленный комплекс клинико-иммунологических сдвигов может быть использован в клинической практике для прогнозирования течения, прогредиентности болезненного процесса, эффективности проводимой терапии.

2. Рисперидон показан пациентам с парафренной структурой бредовых переживаний в рамках непрерывного течения шизофрении, при длительности болезненного процесса более 10 лет. Рисперидон не имеет преимуществ перед галоперидолом при лечении больных с синдромом острого бреда в структуре приступообразного течения, при лечении больных с непрерывным течением шизофренией и галлюцинаторно-бредовым синдромом, а также в терапии манифестных больных и имеющих длительность заболевания до 10 лет.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Материалы диссертации нашли отражение в имеющихся публикациях: 1. Абросимова Ю.С. Показатели Т-имунного ответа организма больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности заболевания /

В.Б. Вильянов, Ю.С. Абросимова, Н.Б. Захарова, Н.В. Емельянова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 9. - С. 73.

2. Абросимова Ю.С. Состояние иммунной толерантности больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности заболевания / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, Н.В. Емельянова // Материалы XIV съезда психиатров России. - Москва, 2005. - С. 469.

3. Абросимова Ю.С. Изучение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных приступообразной и непрерывной шизофренией / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, Н.В. Емельянова // Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». - Москва, 2006. - С. 396

4. Абросимова Ю.С. Иммунологические нарушения и Fas-зависимый апоптоз при непрерывной и приступообразной шизофрении / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, Н.В. Емельянова // Материалы Второй научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 6-8.

5. Абросимова Ю.С. Цитокиновые нарушения и FAS-зависимый апоптоз при непрерывной и приступообразной шизофрении / Ю.С. Абросимова,

. В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, Н.В. Емельянова // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». -Астрахань-Волгоград-Москва, 2006. - С. 93-95.

6. Abrosimova Y.S. Dealing between some data of immune dysfunctions and Fas-dependent apoptosis with patients suffering from schizophrenia / Y.S. Abrosimova, V.B. Vilianov, N.B. Zaharova, N.V. Emelyanova // Материалы 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». - Москва, 2006. - С. 85.

7. Абросимова Ю.С. Динамика цитокинового профиля у больных параноидной шизофренией на фоне терапии атипичными нейролептиками / Ю.С.

Абросимова // Неврологический вестник. - 2007. - Том. XXXIX. - Вып. 1. - С. 35.

8. Абросимова Ю.С. Цнтокнновый дисбаланс и Fas-зависимый апоптоз при приступообразной и непрерывной шизофрении / Ю.С. Абросимова // Неврологический вестник. - 2007. - Т. XXXIX. - Вып. 3. - С. 23-27.

9. Abrosimova Y.S. Correlations between some Fas-dependent adoptosis indices and immunological disfunctions in schizophrenic patients / Y.S. Abrosimova // 15th World Congress of the world association for dynamic psychiatiy: «What is new in psychiatry and psychotherapy creative dimension in modern treatment». - 2007. - P. 5.

Ю.Абросимова Ю.С. Влияние психофармакотерапии на изменение продукции цитокинов у больных параноидной шизофренией / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. - Томск, 2008. - С. 10-11.

П.Абросимова Ю.С. Влияние психофармакотерапии на цитокиновый профиль сыворотки крови бальных параноидной шизофренией / Ю.С. Абросимова, В.Б.Вильянов // Материалы общероссийской конференции Реализация программы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями 20072011». - Москва, 2008. - С. 350-351.

12.Абросимова Ю.С. Динамика показателей цитокинового звена иммунитета у больных параноидной шизофренией на фоне психофармакотерапии / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-Западном регионе РФ». - СПб, 2008. - С. 109.

Список сокращений, использованных в работе

1. уИНФ - интерферон гамма

2. ИЛ4 - интерлейкин 4

3. ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

4. БИазЬ — растворимый фас лиганд

5. ОБ - синдром острого бреда

6. ГП - галлюцинаторно-параноидный синдром

7. ПФ - парафренный синдром

8. ТЫ - Т-хелперы первого порядка

9. ТЬ2 - Т-хелперы второго порядка

Подписано к печати 13.01.2009 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура «Тайме». Усл.-печ. л. 1. Тираж 100. Заказ №013.

Отпечатано с оригинал-макета в ООО «Принт-Клуб» 410026, г. Саратов, ул. Московская, 160. Тел.: (845-2) 507-888

Шизофрения является одной из наиболее социально значимых проблем здравоохранения [55, 56]. В настоящее время поиск новых методов лечения этого распространенного гетерогенного заболевания ограничивает недостаток знаний связи его основных патогенетических механизмов с клиническими симптомами [10, 20, 57, 81, 190, 193]. Несмотря на успехи психофармакотерапии,.достигнутые в последние годы, и появление большого числа новых психотропных средств, проблема лечения больных эндогенными психозами еще далека от решения. От адекватности выбора и способа применения этих препаратов зависит общая эффективность терапии. Недостаточность знания всех аспектов5 морфологических, нейрохимических, функциональных взаимодействий, лежащих в основе шизофренического процесса и терапевтического вмешательства в. его течение; исключает в настоящее время возможностьf построения- исчерпывающей концепции психофармакотерапии- настоящего заболевания. Проблема рефрактерности больных шизофренией; занимает ведущее место в ряду наиболее актуальных задач современной психиатрии [57]. Недостаточно разработаны не только методы преодоления терапевтической резистентности, но и клинические и патогенетические предпосылки формирования таких состояний. Согласно литературным данным, одним из возможных механизмов формирования терапевтической резистентности может быть изменение иммунобиологической реактивности организма [18, 20, 27, 28]. Повышение эффективности лечения больных шизофренией на основе новых клинически и патогенетически разработанных методов лечения является одной из наиболее важных задач в современной психиатрии. Важное место в, оптимизации психофармакотерапии1 отводится' дальнейшему расширению исследований направленных на выявление биологических процессов, определяющих возникновение и развитие шизофрении [28, 29, 45, 50; 56, 81, 91,92, 96].

Одна из современных гипотез этиологии и патогенеза шизофрении постулирует нарушение процессов апоптоза нейронов и его генетической регуляции, как на этапах раннего развития мозга, так и во взрослом организме [22, 69, 86, 109]. В целом ряде исследований, посвященных вопросам патогенеза шизофрении, показано, что в развитии заболевания важную роль играют процессы изменения иммунной толерантности к белковым компонентам мозговой ткани и развитие неадекватной проницаемости ГЭБ [8, 9, 10, 28, 196]. Аутоиммунные реакции, сопровождающие соответствующие перестройки иммунной системы организма, приводят к включению в иммунный ответ единственного иммунокомпетентного компармента ЦНС микроглии [98, 146, 150, 154, 169]. В современных исследованиях основная роль в чрезвычайно сложных и до конца не выясненных механизмах связи между нервной и иммунной системами отводится цитокинам [4, 6, 25, 51]. В' настоящее время благодаря открытию цитокинов появились новые возможности в исследовании фундаментальных основ иммунных нарушений при шизофрении, .поскольку изменение метаболизма цитокинов приводит к хронизации патологического процесса и его резистентности к терапии [17, 33, 38, 44, 71, 82, 83], выделяется роль провоспалительных цитокинов как активаторов процесса апоптоза [105, 180]. Баланс TH1/Th2 звеньев иммунного ответа является важным показателем функционального состояния системы иммунитета и зависит от способности Т-лимфоцитов продуцировать цитокины, что имеет значение при формировании иммунологической дисфункции у больных параноидной шизофренией. В ряде исследований показан дисбаланс между Thl- и ТЪ2-ветвями иммунитета с преобладанием Th2 [23, 24, 28, 33, 40, 71, 114, 118, 119, 194], но при этом практически отсутствуют работы, в которых динамика иммунологических нарушений исследуется в различные периоды болезни и в зависимости от длительности, типа течения, клинических проявлений.

Несмотря на то, что представленная схема развития аутоиммунных процессов при шизофрении признается многими авторами, остается много неразрешенных вопросов. Среди них недостаточно изучена роль межклеточных взаимодействий в развитии аутоиммунных процессов при шизофрении, имеются противоречивые данные о характере изменения цитокинового фона, взаимоподавляющие отношения в котором участвуют в регуляции процесса апоптоза клеток головного мозга и периферической иммунной системы.

До сих пор не решен вопрос, является ли увеличение апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных шизофренией следствием болезни или применяемой психофармакотерапии. Имеются лишь отдельные работы, показывающие протективное действие атипичных нейролептиков в отношении индуцированной клеточной гибели [70, 82, 103, 117, 163, 168, 173,199, 200].

Информация о характере цитокиновых взаимоотношений, маркерах апоптоза в комплексе с клинико-психопатологическими характеристиками состояния» больных параноидной шизофренией позволяет оценить их значимость в прогнозе заболевания и эффективности психофармакотерапии.

Цель настоящей работы заключалась в оптимизации психофармакотерапии путем клинически дифференцированного назначения антипсихотических средств у больных параноидной шизофренией с учетом особенностей цитокинового состава сыворотки крови и некоторых показателей активности апоптоза.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Обнаружить взаимосвязь изменения цитокинового профиля сыворотки крови и уровня sFasL у больных параноидной шизофренией с острыми психотическими состояниями в зависимости от типа течения и длительности заболевания.

2. Определить взаимосвязь различных психопатологических проявлений у больных параноидной шизофренией и цитокиновым составом сыворотки крови (уИНФ, ИЛ4, ФНОа), а также показателем интенсивности апоптоза sFasE.

3. Уточнить клинико-психопатологические особенности у больных параноидной шизофренией с , недостаточной терапевтической эффективностью психофармакотерапии на основе анализа динамик изучаемых иммунологических параметров.

4. Сопоставить общую терапевтическую , эффективность, применения рисперидона и галоперидола с учетом особенностей динамики содержания цитокинов и уровня sFasL.

5: Разработать дифференцированные показания для психофармакотерапии больных параноидной шизофренией на основе выявленных клинических предикторов прогноза психофармакотерапии, динамики изменения уровня цитокинов и показателя Fas-зависимого апоптоза.

Научная новизна работы:

• В сравнительном аспекте были изучены клинико-психопатологические закономерности терапевтического действия галоперидола и рисперидона у больных параноидной шизофренией, в том числе и у пациентов с низкой эффективностью психофармакотерапии и выделены клинические предикторы эффективности терапии. На основе результатов исследования получены данные об особенностях динамики показателей цитокинового звена иммунитета и показателей Fas-зависимого апоптоза в процессе психофармакотерапии с учетом типа течения заболевания, его длительности и психопатологических проявлений; Разработаны дифференцированные показания-к назначению рисперидона и галоперидола на основе выявленных биологических маркеров: динамики, иммунологических и отражающих интенсивность апоптоза показателей в процессе лечения, которые могут быть использованы для оптимизации диагностической и лечебной тактик.

Практическая значимость:

Установленные взаимосвязи между изучаемыми показателями цитокинового профиля сыворотки крови и Fas-зависимого апоптоза у больных параноидной шизофренией в комплексе с клинической оценкой психического состояния позволяют выбрать оптимальный вариант психофармакотерапии и прогнозировать результативность лечения данной категории пациентов.

Личный вклад автора:

Все клинические наблюдения, клиническое обследование, забор образцов крови, анализ полученных лабораторных данных, статистическая обработка полученных результатов проведены лично автором.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования используются в учебных программах на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета. Разработанные методы обследования и лечения внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ > «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского».

Основные положения диссертации доложены: на Областной научно-практической конференции психиатров, наркологов и психотерапевтов (Саратов, 2005, 2008), на XIV съезде психиатров России (Москва, 2005), на lift научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного Федерального округа с международным и всероссийским участием (Ростов-на-Дону, 2006).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Абросимова, Ю.С. Показатели Т-имунного ответа организма больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности заболевания!/ В.Б. Вильянов, Ю.С. Абросимова, Н.Б. Захарова, Н.В: Емельянова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2005. - № 9. — С. 73.

2. Абросимова, Ю.С. Состояние иммунной толерантности больных параноидной шизофренией в зависимости от длительности заболевания / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, Н.В. Емельянова // Материалы XIV съезда психиатров России. — Москва, 2005. — С. 469.

3. Абросимова, Ю.С. Изучение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных приступообразной и непрерывной шизофренией / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, Н.В: Емельянова // Материалы Российской' конференции «Современные принципы терапии' и реабилитации психически больных». - Москва, 2006. - С. 396

4. Абросимова, Ю.С. Иммунологические нарушения и Fas-зависимый апоптоз при непрерывной и приступообразной шизофрении^ / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б.Захарова, Н.В: Емельянова // Материалы Второй научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного Федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 6-8.

5. Абросимова, Ю.С. Цитокиновые нарушения и FAS-зависимый апоптоз при непрерывной и приступообразной шизофрении / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, НВ. Емельянова // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». — Астрахань-Волгоград-Москва, 2006. - С. 93-95.

6. Abrosimova, Y.S. Dealing between some data of immune dysfunctions and Fas-dependent apoptosis with patients suffering from schizophrenia / Y.S. Abrosimova, V.B. Vilianov, N.B. Zaharova, N.V. Emelyanova // Материалы 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». - Москва, 2006. - С. 85.

7. Абросимова; Ю.С. Динамика цитокинового профиля* у больных параноидной шизофренией на фоне терапии атипичными нейролептиками Ю.С. Абросимова // Неврологический вестник. — 2007. — Том. XXXIX. — Вып. 1.-С. 35.

8. Абросимова, Ю.С. Цитокиновый дисбаланс и Fas-зависимый апоптоз при приступообразной и непрерывной шизофрении / Ю.С. Абросимова // Неврологический вестник. - 2007. - Т. XXXIX. - Вып. 3. - С. 23-27.

9. Abrosimova, Y.S. Correlations between some Fas-dependent adoptosis indices and immunological disfunctions in schizophrenic patients /Y.S. Abrosimova // 15th World Congress of the world association for dynamic psychiatry: «What is new in psychiatry and psychotherapy creative dimension in modern treatment». -2007.-P. 5.

Ю.Абросимова, Ю.С. Влияние психофармакотерапии на изменение продукции, цитокинов у больных параноидной шизофренией1 / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии. — Томск, 2008. — С. 10—И.

П.Абросимова, Ю.С. Влияние психофармакотерапии на цитокиновый профиль сыворотки крови больных параноидной шизофренией / IOiC. Абросимова, В.Б.Вильянов // Материалы- общероссийской конференции. Реализация программы «Психические расстройства» Федеральной целевой-программы. «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями 2007-2011». - Москва, 2008. - С. 350-351.

12.Абросимова, Ю.С. Динамика показателей цитокинового звена иммунитета у больных параноидной шизофренией на фоне психофармакотерапии / Ю.С. Абросимова, В.Б. Вильянов // Материалы научно-практической конференции, с международным участием «Актуальные проблемы оказания психиатрической помощи в Северо-Западном регионе РФ». — СПб, 2008:-С. 109.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявленные цитокиновый дисбаланс и повышение уровня sFasL в сыворотке крови взаимосвязаны с тяжестью заболевания, типом течения и длительностью шизофренического процесса.

2. Эффективность психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией зависит от типа течения, длительности и характера психопатологической симптоматики. Положительный клинический эффект сопровождается устранением дисбаланса Thl/Th2 цитокинов и снижением уровня sFasL.

3. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний применения рисперидона и галоперидола с учетом выявленных преимуществ их влияния на изучаемые показатели.

Выводы

1. При обострении параноидной шизофрении выявляется количественное и качественное изменение цитокинового состава сыворотки крови и повышение уровня sFasL у 78% пациентов с приступообразным течением и у 71% пациентов с непрерывным течением шизофрении.

2. У пациентов с приступообразным течением шизофрении нарастание содержания Thl -цитокинов(уИНФ, ФНОа) сыворотки крови сочетается с увеличением, цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров. У пациентов непрерывной шизофренией нарастание уровня уИНФ и ФНОа сыворотки крови сочетается < с признаками снижения цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров и свидетельствует о развитии иммуносупрессии.

3. Выявлена синдромальная специфичность между характером цитокиновых нарушений и различными клиническими проявлениями. Для пациентов с синдромом острого бреда характерен подъем уИНФ и ФНОа на фоне соответствующих показателям здоровых доноров содержания ИЛ4. Пациенты с галлюцинаторно-бредовым синдромом демонстрировали подъем как Thl цитокинов (уИНФ и ФНОа), так и Th2 (ИЛ4). У пациентов с парафренной симптоматикой содержание уИНФ и ИЛ4 увеличивается в меньшей степени, тяжесть клинических проявлений ассоциируется с подъемом ФНОа в сыворотке крови.

4. При психофармакотерапии пациентов с синдромом острого бреда в структуре приступообразного течения шизофрении количество пациентов с низкой эффективностью терапии галоперидолом и рисперидоном было практически одинаковым и минимальным (28% и 25% соответственно). Среди больных с неэффективностью курсовой терапии преобладали пациенты, демонстрирующие кататонические включения в структуре бредовых переживаний, наличие психических автоматизмов. Значительное клиническое улучшение сопровождалось снижением содержания уИНФ и ФНОа и снижение уровня sFasL.

5. При проведении лечения рисперидоном и галоперидолом больных с галлюцинаторно-бредовой структурой болезненных переживаний процент больных, демонстрирующих недостаточную эффективность терапии, был также примерно одинаковым в обеих группах (41,1% и 35% соответственно). В клиническом отношении эта группа пациентов характеризовалась наличием стойких бредовых идей преследования, воздействия, психических автоматизмов. Выявлен комплекс неблагоприятных тенденций, характеризующийся совокупностью параметров: дальнейшее усиление цитокинового дисбаланса между уИНФ/ИЛ4 и ФНОа/ИЛ4 и незначительное изменение уровня sFasL в процессе психофармакотерапиш

6. Наибольшее число больных с низкой результативностью' лечения было выявлено среди пациентов с парафренным характером бредовых переживаний в структуре непрерывного течения. Преобладали пациенты, получавшие лечение галоперидолом (75% обследованных демонстрировали недостаточную эффективность лечебных мероприятий, либо отсутствие эффекта вообще). Характерным для таких пациентов1 явилось дальнейшее нарастание цитокина ИЛ4 и формирование тенденции к сдвигу Thl/Th2 цитокинового баланса в сторону Th2. Уровень sFasL у пациентов? оставался высоким и существенно не изменялся в процессе терапии. В клиническом плане преобладали пациенты с наличием стойких систематизированных бредовых идей' преследования, воздействия, явлений вербального галлюциноза.

7. При» исследовании терапевтической1 эффективности лечения у больных параноидной шизофренией с учетом длительности заболевания наибольшее число случаев низкой результативности было отмечено у пациентов с непрерывным течением шизофрении длительностью болезненного процесса более 10 лет, принимающих галоперидол (74% пациентов).

8. Выявленный комплекс неблагоприятных тенденций со стороны цитокиновых взаимоотношений, уровня sFasL может рассматриваться в качестве прогноза терапевтической эффективности и являться основанием для смены антипсихотической терапии пациентам с парафренией и длительностью заболевания более 10 лет с галоперидола на атипичный нейролептик рисперидон.

9. Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний назначения психофармакотерапии с учетом их влияния на соотношение Thl/Th2 цитокинов и показатель интенсивности Fas-зависимого апоптоза. Рисперидон показан пациентам с парафренной структурой бредовых переживаний в рамках непрерывного течения шизофрении, при длительности болезненного процесса более 10 лет. Рисперидон не имеет преимуществ перед галоперидолом при лечении больных с синдромом острого бреда в структуре приступообразного течения заболевания, при лечении больных с непрерывным течением шизофрении и галлюцинаторно-бредовым синдромом, а также в терапии манифестных больных и имеющих длительность заболевания до 10 лет.

Заключение

Настоящий раздел исследования посвящен обобщению полученных данных и выявлению связи между клиническими проявлениями параноидной шизофрении, результативностью их лечения и исследуемыми параметрами цитокинового звена иммунитета и Fas-зависимого апоптоза.

В главе 3 было показано, что у всех больных параноидной шизофренией в период обострения выявлено достоверное увеличение содержания всех групп исследуемых цитокинов по сравнению со здоровыми донорами. При этом продукция Thl-цитокинов превышает содержание Th2-цитокина ИЛ4. Те, можно констатировать гиперфункцию как ТЫ ответа, так и Th2 ответа. При этом ключевую роль играет повышение уровня ФНОа, его активация приводит к каскадному выбросу других Thl-цитокинов. Высокие уровни интерферонов" можно рассматривать как признак остроты процесса. Вместе с тем, результаты исследования! свидетельствуют о неоднозначном изменении продукции цитокинов у больных параноидной шизофренией при обострении заболевания в зависимости от типа течения болезненного процесса. Выявленный подъем содержания уровня, Thl-цитокинов (уИНФ, ФНОа) свидетельствует о запуске цитокиновой программы у больных приступообразной шизофренией. Можно считать, что у данной группы пациентов усиливается реактивность Thl-клеточного иммунного ответа с одновременным подъемом активности цитотоксических лимфоцитов. При непрерывном течении шизофрении наблюдается одновременная активация Thl- и ТЬ2-цитокинов, что свидетельствует об участии в развитии шизофренического процесса как Thl, так и Th2 иммунного ответа. Соотношение между Thl/Th2 звеньями демонстрируют особенность функционирования иммунной системы у этой категории больных, а именно — доминирование цитокинового профиля по пути Thl-клеточного ответа. Таким образом, недостаточная активация системы противовоспалительных цитокинов не может ликвидировать имеющийся цитокиновый дисбаланс у данной категории пациентов. Значительное повышение уровня sFasL независимо от типа течения шизофрении дает основание предположить его участие в патогенезе процесса и может выступать дополнительным критерием тяжести заболевания.

Разнообразные клинические проявления при шизофрении могут отражать различную интенсивность продукции цитокинов. Сравнение изменения- продукции уровней сывороточных цитокинов, а также взаимоотношений между Thl и Th2 звеньев иммунитета у больных шизофренией с различными психопатологическими проявлениями обнаруживает однонаправленные тенденции в изменениях этих показателей и варианта типа течения болезненного процесса: Пациенты с психопатологическими синдромами в структуре-приступообразного течения параноидной шизофрении характеризуются- значительным увеличением продукции ТЫ-цитокинов и практически нормальным уровнем ИЛ4 (уровень здоровых доноров), т.е. выявляется дисбаланс в продукции цитокинов со 4 сдвигом' В1 сторону Thl-ветви иммунитета. Это утверждение подтверждается достаточно высокой! цитокиносинтезирующей способностью мононуклеаров у данной категории* пациентов. В' группе пациентов с галлюцинаторно-бредовым синдромом можно констатировать относительное увеличение Thl иммунного ответа на фоне усиления'Th2 ответа. В-то время как пациенты с парафренией демонстрировали меньшую напряженность Thl-звена иммунитета и тенденцию к сдвигу цитокинового баланса в сторону Th2 ответа. При этом выявлено снижение спонтанной продукции Thl-цитокинов в этой группе и отсутствия усиления индуцированной выработки цитокинов, что можно считать следствием иммунной недостаточности, переходящей в ее несостоятельность. Это является дополнительным подтверждением снижения функциональных свойств иммунокомпетентных клеток у данной группы больных. Таким образом, сравнение изменения' продукции уровней сывороточных цитокинов у больных шизофренией с различными психопатологическими проявлениями обнаруживает однонаправленные тенденции в изменениях этих показателей и варианта типа течения болезненного процесса.

Анализ иммунологических показателей у больных шизофренией показал неоднозначность их изменений в зависимости от длительности и типа течения заболевания. У всех пациентов с обнаружено количественное и качественное изменение цитокинового профиля. При исследовании показателей с учетом длительности шизофренического процесса на основании полученных результатов было установлено, что у пациентов с относительно небольшой давностью заболевания наблюдается подъем всех цитокинов, с преобладанием Thl (уИНФ и ФНОа). Таким образом, можно сказать, что в период манифестации Т-клеточный иммунный ответ реализуется в направлении Thl'. В * последующем наблюдается тенденция к снижению содержания уИНФ на фоне нарастания содержания ИЛ4 и стабильно1 высоких значений ФНОа. Итак, у пациентов с небольшой длительностью шизофрении выявляется1 усиление продукции Thl цитокинов, а в дальнейшем нарастает дисбаланс в продукции иммунорегуляторных Thl-и ТЬ2-цитокинов с. усилением как Thl, так и Th2 цитокинов. При длительности шизофрении1 от 6 до 10 лет обнаруживается менее значимое изменение цитокинового профиля, с последующим увеличением продукции ФНОа в группе пациентов с длительностью заболевания свыше 10 лет. У пациентов с длительностью шизофрении-более 10 лет становится достоверно менее значимым подъем уИНФ на фоне значимого подъема ИЛ4 и проапоптотического цитокина ФНОа. Таким образом, с увеличением длительности шизофрении наблюдается тенденция к реализации иммунного ответа по пути Th2. Уровень sFasL нарастает по мере увеличения длительности болезненного1 процесса, достигая- максимальных значений в группе пациентов с длительностью шизофрении более-10 лет.

Выявлена определенная- закономерность, в изменении продукции цитокинов. в зависимости от длительности и типа течения шизофрении. Содержание ИЛ4 у пациентов с приступообразным течением существенно не изменялся во все периоды заболевания, оставаясь на уровне практически здоровых доноров. У пациентов с непрерывным течением болезни с увеличением длительности болезненного процесса существенно увеличивается его содержание, начиная с 5-ти летнего срока болезни. Таким образом, у пациентов с приступообразным течением шизофрении и у пациентов с непрерывным течением болезненного процесса с небольшой длительностью шизофрении превалирует Thl иммунный ответ, с гиперпродукцией Thl пула цитокинов. А у пациентов с непрерывной шизофренией с увеличением длительности заболевания значительно увеличивается содержание цитокина ИЛ4 на фоне стабильно высоких уровней уИНФ и проапоптотического цитокина ФНОа. Обращает на себя внимание, что содержание проапоптического цитокина ФНОа у пациентов с непрерывным течением шизофрении значительно повышено уже на небольших сроках заболевания, пациенты с приступообразным течением шизофрении демонстрируют схожие уровни ФНОа при длительности шизофрении свыше 6 лет. При приступообразном- течении шизофрении отчетлива тенденция к наличию более низких концентраций в сыворотке крови при стабилизации шизофренического процесса (от 6'до 10 лет). Таким образом, длительность шизофренического процесса до 5 лет ассоциирована с тенденцией к активации Thl цитокинов. При большей давности течения шизофрении начинают превалировать характерные для аутоиммунной патологии изменения.

У пациентов с приступообразным и непрерывным течения заболевания содержание sFasL при обострении болезненного процесса повышено независимо от длительности заболевания по сравнению с донорской группой. При этом при приступообразном течении параноидной' шизофрении с длительностью болезненного процесса более 10 лет обнаруживается тенденция к снижению содержания, этого показателя, в то время как у пациентов с непрерывным течением параноидной шизофрении более 10 лет этот показатель значительно повышается и превосходит значения пациентов с приступообразным течением. Обнаруженные изменения уровня этого показателя как у пациентов никогда ранее не получавших нейролептики, так и у пациентов, длительно страдающих шизофренией и ранее получавшие лечение по поводу этого заболевания позволяет предположить его участие в патогенезе как приступообразной, так и непрерывной шизофрении.

Таким образом, можно считать, что цитокиновая программа у пациентов с шизофренией развивается на уровне периферической иммунной системы. Вероятно, роль цитокинов в периферической крови двояка: в первом случае, повышение концентрации цитокинов в сыворотке может свидетельствовать о нарушении проницаемости РЭБ и об активации цитокин-продуцирующих клеток в ЦНС, с другой стороны цитокины, продуцируемые при любой активации иммунной системы, способны стимулировать обострение заболевания.

Общая динамика изучаемых показателей после проведения психофармакотерапии, представленная в главе 4 обнаруживает, что активность продукции Thl-цитокинов находится в зависимости от характера течения заболевания: она резко повышается при обострении и имеет тенденцию к снижению через 6 недель лечения. При этом содержание Thl-цитокинов незначительно' изменяется' по отношению к донорским показателям. В' ходе нашего исследования через 6 недель психофармакотерапии пациенты в большинстве демонстрировали слабые или умеренно-выраженные психические нарушения, о наступлении ремиссии не сообщается.

На фоне терапии динамика баллов по шкале CGI была следующей в этой группе пациентов с приступообразным и непрерывным течением шизофрении: среднее значение баллов по подшкале CGI-C 2,92±0,72 и 3,28±0,84 соответственно. Проведенное лечение в большей степени способствовало снижению выраженности психотических проявлений в процессе психофармакотерапии у пациентов с приступообразным течением заболевания (CGI-S под-шкала). Степень редукции по данному показателю составила 35% у пациентов с приступообразной шизофренией и 23% у пациентов с непрерывной шизофрений.

Более значимые результаты были получены при сравнительном изучении изменений уровней Thl (уИНФ, ФНОа) цитокинов, Th2-цитокина (ИЛ4) и уровня sFasL у больных шизофренией в процессе дифференцированной психофармакотерапии атипичным и традиционным антипсихотиками, которые представлены в главе 5. На фоне терапии рисперидоном наблюдается тенденция к снижению уровня как Thl, так и ТЬ2-цитокинов, те обнаруживается тенденция к восстановлению дисбаланса Thl/Th2 звеньев иммунитета. Улучшение психического состояния в процессе психофармакотерапии рисперидоном обнаружено у 66% пациентов, динамика баллов по шкале CGI составила: по подшкале CGI-C - 3,18±0,22 балла. У пациентов, получавших галоперидол обращает на себя внимание тенденция к дальнейшему увеличению Thl-цитокинов, таких как уИНФ и ТЬ2-цитокина ИЛ4. Показатель степени интенсивности апоптоза (sFasL) значительно выше у пациентов этой группы. Одновременно обнаружена тенденция к снижению содержания Thl-цитокинов как сыворотке, так и во взвеси мононуклеаров крови.

Улучшение психического состояния в процессе психофармакотерапии галоперидолом обнаружено у 64% пациентов, динамика баллов по шкале CGI: по подшкале CGI-C - 3,14±0,27. Обнаружена тенденция к повышению содержания Thl-цитокинов как сыворотке, так и во взвеси мононуклеаров крови. Это подтверждает достаточно высокую цитокинсинтезирующую способность мононуклеаров крови и их активное участие в дальнейшем формировании Thl-сдвига.

Вместе с тем, результаты исследования свидетельствуют о неоднозначном изменении- продукции цитокинов у больных параноидной шизофренией при обострении заболевания в зависимости от типа течения болезненного процесса. Выраженное улучшение психического состояния у пациентов, имеющих приступообразное течение заболевания, в процессе психофармакотерапии рисперидоном обнаружено у 75% пациентов (динамика баллов по шкале CGI: по подшкале CGI-C — 2,9±0,51) и у 72% пациентов, получавших лечение галоперидолом (динамика баллов по шкале GGI: по подшкале CGI-C - 2,72±0,63).

Описанные изменения со стороны цитокинового звена иммунитета и показателя апоптоза sFasL у пациентов с непрерывным течением шизофрении в клиническом плане характеризовались особенностями в редукции психопатологических изменений. Так, на фоне терапии галоперидолом значительное клиническое улучшение* наблюдалось у 42% пациентов. (CGI-C — 3,14±0,34 балла), другие пациенты этой группы демонстрировали, либо недостаточную терапевтическую эффективность, либо отсутствие эффекта от проводимой терапии. Вместе с тем значительное улучшение на фоне терапии рисперидоном в данной группе пациентов было зарегистрировано у 50,1% пациентов (значение по шкале CGI-C в процессе терапии: 3,3±0,76 баллов).

Клинические признаки эффективности проводимого лечения у пациентов с различными ' клиническими проявлениями в рамках непрерывного течении шизофрении находятся в. зависимости от варианта проводимой психофармакотерапии и характеризуются различиями в динамики исследуемых показателей.

У пациентов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой значительное улучшение психического состояния определялось у 58,9% больных, получавших лечение галоперидолом и у 56% больных, пролеченных рисперидоном. Значения по шкале CGI-C: 3,29±0,33 балла и 3,27±0,3 балла соответственно. Уровень sFasL у пациентов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой на фоне лечения рисперидоном снижался до уровня здоровых- лиц у 92% пациентов: Выявлен комплекс неблагоприятных тенденций, характеризующийся- совокупностью параметров: дальнейшее усиление цитокинового дисбаланса между уИНФ/ИЛ4 и ФНОа/ИЛ4 и незначительное изменение уровня sFasL в процессе психофармакотерапии.

Наибольшее число больных с низкой результативностью лечения было выявлено среди пациентов с парафренным характером бредовых переживаний в структуре непрерывного течения, получавших галоперидол. Характерным для таких пациентов явилось дальнейшее нарастание цитокина ИЛ4 и формирование тенденции к сдвигу Thl/Th2 цитокинового баланса в сторону Th2. Уровень sFasL у пациентов оставался высоким и существенно не изменялся в процессе терапии.

У пациентов, получавших лечение рисперидоном с преобладающей парафренной> симптоматикой на фоне лечения' выявлена тенденция к снижению Thl-цитокинов (ИНФу, ФНОа), ИЛ41 также достоверно снижался (р<0,05). У 93% пациентов концентрация sFasL в процессе терапии уменьшилась почти в 2 раза. Значительное клиническое улучшение было ' отмечено лишь у 44,3% больных этой группы, значения по шкале CGI-C 3,29±0,14 баллов.

На» фоне галоперидола динамики со стороны, интерферонового статуса замечено * не- было, а вот проапоптотический цитокин ФНОа обнаруживает трехкратное снижение, достигает уровня, доноров. Но -■ при этом отчетливо нарастает ИЛ4. Таким образом, можно констатировать косвенную недостаточность Thl звена иммунитета и сдвиг иммунного ответа в сторону Th2 ветви. Развитие иммунного ответа по ТЬ2-пути приводит к реализации аутоиммунных эффектов. Значительное клиническое улучшение было отмечено лишь у 25% больных этой группы, значения по шкале CGI-C 3,86±0,23 балла.

Обнаруженные изменения, как у манифестных, так и у ранее лечившихся пациентов с длительностью заболевания до 1'0 лет позволяют нам- говорить, что выявляемая динамика со стороны Thl и Th2 цитокинов является результатом вовлеченности системы цитокинов в патогенез изучаемого заболевания и практически не зависит от проводимой терапии.

В группе пациентов, имеющих длительность заболевания свыше 10 лет на фоне терапии галоперидолом лишь у 26% обследованных регистрировалось значительное улучшение психического состояния, большинство же пациентов либо давали недостаточный терапевтический эффект на проводимое лечение, либо были резистентны к нему. Уровень sFasL в этой группе пациентов практически не изменялся, оставаясь повышенным в 7 и более раз у 100% пациентов. В- группе пациентов, получавших с антипсихотической целью рисперидон, значительное улучшение психического состояния было обнаружено у 48,2% обследованных и это улучшение сопровождалось снижением содержания уровня всех групп цитокинов, тенденции к устранению выявляемого - ранее дисбаланса между Thl/Th2 цитокинами и снижением уровня sFasL в 2 и более раз у 86%. пациентов.

Выявленное взаимодействие клинических и иммунологических : характеристик находится в русле общепринятой в отечественной'психиатрии концепции шизофрении, предложенной и обоснованной А.В.Снежневским [53], постулирующей ведущее значение типа течения шизофренического процесса для прогноза и эффективности терапии данного заболевания.

Полученные в ходе данного исследования данные дают основание рассматривать особенности цитокиновых взаимоотношений, уровень sFasL у больных шизофренией как значимый критерий оценки характера психопатологических проявлений, их тяжести и прогноза эффективности терапии.