Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетическое обоснование применения кортексина у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией

На правах рукописи

Коновалова Наталья Александровна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОРТЕКСИНА У ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ БОЛЬНЫХ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ

14.00.16. - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Чита-2004 V-

Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Научный руководитель

Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор

Говорил Николай Васильевич

Официальные оппоненты:

Лауреат премии Совета

Министров СССР,

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Цыбиков Намжил Нанзатович

Бобров Александр Сергеевич

Ведущая организация:

Московский НИИ психиатрии МЗ РФ

Защита диссертации состоится "21" мая 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39-А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ Читинская государственная медицинская академия (672090, г. Чита, ул. Горького, 39-А).

Автореферат разослан '' /У 2004

г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н.

О.В.Кузьмина

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В структуре психической патологии шизофрения остается самым социально значимым заболеванием, которым страдает около 45 млн. человек в мире. Несмотря на внедрение новых психотропных препаратов влечение шизофрении, около 30% больных остаются резистентными к проводимой терапии, что нередко заканчивается их инвалидизацией (Ав-руцкий Г.Я. и др., 1990; 1994). Проблема формирования терапевтически резистентных форм шизофрении, изучение механизмов развития и эффективных способов преодоления устойчивости к лечению является весьма актуальной. Одним из важнейших факторов формирования терапевтической резистентности при шизофрении является наличие у больных "органически неполноценной почвы" или резидуально-органической церебральной недостаточности (Жис-лин СП, 1965; Говорил Н.В., 1992; Малин Д.И., 2000).

Наличие у больных резидуально-органической церебральной недостаточности вносит существенную атипизацию в течение шизофренического процесса и делает невозможным проведение адекватной психофармакотерапии (Нисс А.И., 1990; Корнилов А.Л. и др., 2001). Формирующиеся резистентные состояния у этих больных с самого начала характеризуются полиморфизмом продуктивных расстройств, сочетающихся с монотонностью и однообразием симптомов заболевания, ранним проявлением хронической экстрапирамидной симптоматики, усиливающейся при обострении психоза, и невозможностью получения качественной ремиссии (Трубкович М.Я., 1986; Недува А.А., 1988; Говорил Н.В., 1987 -1992).

В последнее время многими авторами высказывается мнение о введении в комплексное лечение эндогенных заболеваний головного мозга, в том числе и шизофрении, иммунокоррегирующих препаратов разного фармакологического действия: левамизола (Мосолов С.Н. и др., 1982), вакцины БЦЖ (Миколай-ский М.В. и др., 1982), туберкулина (Голубков О.З., 1983), имплантации взвеси плаценты (Битенский B.C. и др., 1984), пропермила (Тоомла О.Х., 1986), нуклео-натанатрия(СтукаловаЛ.А. и др., 1988),энтеросорбентаСУМС-1 (Никифорова О.А.,2001).

Было выявлено, что использование цитомединов тимуса (Т-активина, ти-малина, тимогена) способствует преодолению терапевтической резистентности у больных шизофренией, повышает восприимчивость к психофармакотерапии и нормализует иммунологические реакции (Невидимова Т.Н. и др., 1990; Краснов В.Н. и др., 1990). Рядом исследований установлено, что среди всех групп иммуномодулирующих препаратов наиболее привлекательными являются рскомбинантные цитокины (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. и др.,1983 -1999).

Основная функция этих соединений - передача сигналов между клетками в процессах формирования иммунореактивности. Обладая высоким биологическим действием не только на иммунитет, но и эндокришгую и нервную системы, цитокины вовлекаются практически во все жизненные процессы в норме, а также при развитии заболевания. Цитомедины головного мозга, в частности, кортексин - полипептид, выделенный из коры больших полушарий крупного рогатого скота, оказывают моделирующее влияние на активность лимфоцитов, систему комплемента, перекисное окисление липидов (Новиков B.C. и др., 1986; Папава К.М., 1995; Говорил Н.В., 1996). Рядом авторов установлено снижение уровня цитомединов в том органе, в котором активно протекает патологический процесс (Кузник Б.И. и др., 1989; Витковский Ю.А., 1992). Поэтому использование кортексина, являющегося цитокином нервной системы и имеющего максимальную тропность к тканям головного мозга, может оказаться перспективным в комплексном лечении терапевтической резистентности и оптимизации психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности.

В связи с вышесказанным, изучение состояния иммунитета при параноидной шизофрении, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, и изучение влияния кортексина на иммунные показатели и клинику заболевания, а также внедрение данного препарата в терапевтическую практику путём разработки показаний применения и поиска иммунологических маркеров при его использовании является актуальной задачей современной медицины.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение влияния мозгового цитомедина кортексина на показатели иммунитета и динамику клинических проявлений у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуалыю-органической церебральной недостаточности.

Для достижения цели последовательно решались следующие задачи:

1. Изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией.

2. Изучить содержание некоторых цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНОа)в плазме больных параноидной шизофренией.

3. Изучить влияние кортексина на показатели иммунитета и содержание цитокинов у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией.

4. Изучить влияние кортексина на клиническое течение терапевтически резистентной шизофрении.

5. Разработать практические рекомендации для применения кортексина у боль-

ных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-орга-нической церебральной недостаточности.

Научная новизна:

1. Впервые установлено, что у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией на фоне изменений со стороны состава иммунокомпе-тентных клеток, дисбаланса иммуноглобулинов и гиперпродукции ИЛ-1а,

нарушается способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами.

2. Впервые дана комплексная оценка нарушений в иммунитете и продукции тканевого фактора у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на "органически неполноценной почве".

3. Впервые показано, что назначение кортексина больным параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, нормализует показатели клеточного и отдельных факторов гуморального иммунитета, повышает лимфоцитарно-тромбоцитар-ную адгезию, снижает содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНОа.

4. Впервые для обоснования применения кортексина разработаны клинические показания к лечению терапевтически резистентных состояний у больных параноидной шизофренией, представлены особенности редукции психопатологической симптоматики и снижения экстрапирамидной недостаточности.

Теоретическая и практическая ценность работы. Впервые дана комплексная оценка иммунных изменений, в том числе содержания провоспалительных цитокинов и нарушения лимфоцитарно - тромбоцитарной адгезии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на "органически неполноценной почве". Впервые обосновано применение кортексина в лечении больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью. При этом установлено, что оптимизация психофармакотерапии происходит как за счёт устранения нейролепсии, так и собственно психо-фармакотерапевтического действия нейролептиков. Предложены лаборатор-но-клинические критерии для обоснования терапии кортексином.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в лечебную практику государственных учреждений здравоохранения Читинской области: областных психиатрических больниц № 1 и №2, а также использованы в учебном процессе на кафедре психиатрии, медицинской психологии и наркологии Читинской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на заседании общества психиатров и наркологов (Чита,

2003), межкафедралыюй конференции кафедры психиатрии, медицинской психологии и наркологии и кафедры нервных болезней (2004), научно-практической конференции, посвященной 80 - летию образования Областной клинической больницы (Чита, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов и указателя литературы. Работа содержит 20 таблиц и 7 рисунков. Указатель литературы включает 224 источника, в том числе 151 отечественный и 73 иностранных.

Положения, выносимые на защиту:

1. У терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, сформировавшейся на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, определяются иммунные нарушения, проявляющиеся снижением функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета, активацией гуморального звена иммунитета, нарушением ЛТА и гиперпродукцией цитокинов (ИЛ-1 а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНОсс).

2. Использование кортексина в комплексной терапии терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, сформировавшейся на фоне ре-зидуально-органической церебральной недостаточности, приводит к активации Т-клеточного иммунитета, повышению иммунорегуляторного индекса, а также снижению лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и уровня про-воспалительных цитокинов. Применение эпиталамина при терапевтически резистентных состояниях у больных параноидной шизофренией нормализует отдельные субпопуляции лимфоцитов, восстанавливает лимфоцитар-но-тромбоцитарную адгезию, но в значительно меньшей степени, по сравнению с кортексином, снижает уровень провоспалительных цитокинов.

3. Включение в лечебный комплекс у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией цитомедина головного мозга кортексина оказывает положительное влияние на оптимизацию психофармакотерапии за счет потенцирования эффекта психотропных препаратов и способности кортек-сина устранять нейролептический синдром.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВА

Доя исследования отбирались больные параноидной шизофренией непрерывного типа течения заболевания с признаками органической церебральной недостаточности и развившейся терапевтической резистентностью к адекватной психофармакотерапии. Диагноз шизофрении был установлен в соответствии с критериями МКБ-10, шифр F20.0.

Все больные проходили стационарное лечение на базе Читинского областного психоневрологического диспансера и Читинских областных психиатрических больниц № 1 и № 2.

В основную группу клинико-иммунологического наблюдения вошло 65 больных, го них 40 женщин и 25 мужчин в возрасте от 18 до 48 лет, с давностью заболевания от 6 месяцев до 21 года. Полученные данные сравнивались с результатами исследований, проведенных у 30 здоровых людей, включённых в контрольную группу обследования. Ограничения по возрасту были введены для того, чтобы исключить из исследования злокачественные юношеские варианты шизофрении (больные с манифестацией психоза до 18 лет). Больные после 48 лет также не были включены в исследование из-за возможности влияния возрастного сосудистого фактора на течение заболевания и клинико-иммуно-логические показатели.

До начала исследования все больные были проконсультированы терапевтом и неврологом. Рассеянная очаговая неврологическая симптоматика была диагностирована врачом невропатологом при наличии 5 и более патологических знаков. Для выявления гидроцефального синдрома и синдрома внутричерепной пшсртетии проводилась ЭхоЭГ, ЭЭГ. Для исключения иммунных нарушений, сопровождающих соматическую патологию, все больные были проконсультированы терапевтом.

Иммунотропная терапия больных проводилась с использованием следующих иммуномодуляторов:

• Кортексин (комплекс полипептидов серого вещества головного мозга, ошо-сящийся к цитомединам нервной системы, препарат регулирует соотношение уровня серотонина и дофамина, оказывает ГАМК - позитивное влияние, обладает антиоксидантной активностью). Разработан Санкт-Петербургским институтом биорегуляции и геронтологии, разрешен к применению Министерством здравоохранения РФ (флаконы по 10 мг);

• Для сравнения эффекта мозговых цитомединов использовался эпиталамин (комплекс полипептидов эпиталамуса, относящийся к цитомединам эндокринной системы, является нейроэндокринным регулятором). Разработан Санкт-Петербургским институтом биорегуляции и геронтологии, разрешен к применению Министерством здравоохранения РФ (флаконы по 10 мп).

• В качестве контрольного (эталонного) лекарственного средства использовался глицин (заменимая аминокислота), естественный центральный медиатор тормозного действия, действующий как в пределах головного, так и спинного мозга. Ноотропный эффект препарата сочетается с мягким седативным действием, обладает некоторой анксиолитической активностью, снижает повышенный мышечный тонус, имеет противосудорожный эффект, улучшает

метаболические процессы в тканях мозга. Является наполнителем в препаратах кортексин и эпиталам ин. В зависимости от получаемой терапии больные были разделены на 4 клинические подгруппы:

1 подгруппа- 15 человек, получали только стандартную терапию*.

2 подгруппа - 30 человек, получали кортексин** и стандартную терапию*.

3 подгруппа -10 человек, получали эпиталамии*** и стандартную терапию*.

4 подгруппа-10 человек, получали глицин**** и стандартную терапию*.

Клиническое изучение проводилось с помощью методики формализации истории болезни, полученные данные клинико - психопатологического исследования заносились в карты, созданные на основе методических рекомендаций НИИ психиатрии МЗ РСФСР (Авруцкий Г.Я., Зайцев С.Г., 1975), а также "Карты эпидемиологического обследования", разработанной институтом психиатрии АМН СССР (Либерман Ю.И., Шмаонова Л.М., 1973).

Эффективность иммунотропной терапии оценивалась по шкале позитивных и негативных синдромов - PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Шкала составлена S.R.Kay, L.AOpler, A.Fiszbein (1986). Данная шкала состоит из 3 разделов. Шкала позитивных (positive) расстройств (Р), шкала негативных (negative) расстройств (N), шкала общих (general) синдромов (G). Каждый из психопатологических и феноменологических признаков, входящий в структуру всех трех шкал в PANSS, оценивается по степени выраженности в градациях о г 1 до 7 баллов.

Также эффективность иммунотропной терапии оценивали при помощи Шкалы общего клинического впечатления CGI (подшкала: степень улучшения состояния в процессе терапии). Подшкала состоит из 7 пунктов, каждый из которых субъективно оценивает улучшение психического состояния пациента в процессе терапии.

Степень выраженности экстрапирамидной симптоматики регистрирова-

* стандартная терапия нейролептическими препаратами: традиционная терапия, являющаяся на сегодняшний день основным ме! одом фармакотерапии шизофрении и имеющая неоспоримое преимущество перед друг ими методами лечения. Применя-лись нейролептики аминазин, галоперидол, тизерцин, мажептил, трифтазин - выбор препарата и его дозировка зависели от струкгу ры и характера ведущего психопаго-логи-ческого синдрома;

** иолипептидный препарат кортексин в дозе 10 мг внутримышечно I раз в день, в течение 10 дней;

*** полипептидный препарат эпифиза-апи галамин в дозе 10 мг внутримышечно 1 раз вдень, в течение 10 дней;

**** глицин в дозе 30 мгЗ раза в день, в течение 10 дней.

ли в соответствии со специальной шкалой SAS. Шкала составлена G. Simpson., J. Angus (1970). Шкала (SAS) состоит из 10 симптомов, каждый из которых оценивается по 5-балльной системе, отражающей степень выраженности (тяжести) экстрапирамидной симптоматики (ЭПС).

Показатели клеточного и гуморального иммунитета исследовали до начала терапии и на 10 день от начала лечения. Для иммунологического обследования использовались следующие лабораторные методы исследования: Иммунологические методы исследования*

Методы определения количества иммунокомпетентных клеток. П одсчет общего числа лейкоцитов проводили стандартным методом в камере Горяева. Мазки крови фиксировали метанолом в течение 10 мин и окрашивали по Романове кому-Гимза. Подсчет клеток крови осуществляли под иммерсионным объективом х90, окуляр х 15.

Определение субпопуляций лимфоцитов. Субпонуляции лимфоцитов определяли методом непрямой поверхностной иммунофлуоресценции с использованием моноклональных антител ТОО "МедБиоСпектр" (Москва) (Барышников А.Ю., 1990).

Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА). Определение показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, относящегося к функциональным тестам оценки иммунокомпетентных клеток, проводили по методу, предложенному Ю.АВитковским и соавт. (1999). Свежую гепаринизирован-ную кровь обследуемых больных наслаивали на градиент урографин-фикол (плотность 1,077) и выделяли лимфоциты как описано выше. Собирали интерфазное кольцо, содержащие клетки и кровяные пластинки, однократно промывали фосфатно-солевым буфером (рН 7,4) и центрифугировали при 1000 об/ мин в течение 3-4 мин. Надосадочную жидкость сливали, осадок микроскопи-ровали в камере Горяева. Подсчитывали число лимфоцитарно-тромбоцитар-ных коагрегагов на 100 клеток.

Определение уровней иммуноглобулинов. Иммуноглобулины классов А, М, G у больных людей определял» методом радиальной иммунодиффузии (Манчини G.,1965). В качестве образца для сравнения использовали стандартные сыворотки с известным содержанием иммуноглобулинов.

. Определение концентрации цитокинов. Для определения концентрации цитокинов использовали наборы реагентов ТОО

"Цитокин" (Санкт-Петербург). Измерение уровня цитокинов проводили методом твердофазного ИФА с помощью двойных антител и применением перок-

* данный раздел работы выполнен при консультативной помощи профессора Ю.А. Витковского

сидазы хрена (КФ 1.11.1.7). В качестве стандарта для сравнения в каждой реакции служили реко.мбинантные ИЛ-1а, ИЛ-lß, ИЛ-8 н ФНОа, входящие в состав набора. По данным титрования стандартных образцов строили калибровочные графики для каждого из цитокипов, по которым определяли концентрацию ИЛ-1а, ИЛ-1 ß, ИЛ-8 и ФНОа в опытных образцах сыворотки или плазмы.

Статистическая обработка материала проводилась методами вариационной статистики с использованием однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона. В случае ненормального распределении вариационного ряда для сравнения использовался Т-критерий Манна-Уитни с поправкой Йетс а па непрерывность. Полученные данные обработаны при помощи Microsoft Excel for Windows XR

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХИССЛЕДОВАНИЙ 1. Особенности психопатологических и иммунных нарушений у больных параноидной шизофренией с развившейся терапевтической резистентностью

Анализ клинико-иммунологических показателей проводился на разных этапах течения заболевания. У всех больных в процессе психофармакотерапии сформировалась терапевтическая резистентность, проявляющаяся сохраняющейся активностью продуктивных психических нарушений, в том числе галлю-цинаторно-параноидных, аффективных, а также бредовой напряжённостью, формальностью контакт и нейролептическим синдромом различной степени выраженности.

Толерантность к проводимым лечебным мероприятиям у больных параноидной шизофренией проявлялась невозможностью проведения адекватных лечебных мероприятий вследствие выявляемой в процессе терапии резидуаль-но-органической недостаточности ("патологически измененной почвы"). Клинические проявления при данной патологии характеризовались полиморфизмом продуктивных психопатологических образований в сочетании с монотонностью и однообразием проявлений заболевания.

Присутствие "патологически измененной почвы" обуславливало раннее появление выраженных экстрапирамидных расстройств, чаще переходящих в затяжные и хронические экстрапирамидные синдромы, а также токсико-аллер-гических и сосудисто-вегетативных реакций.

О развитии резистентности психопатологической симптоматики к действию стандартных нейролептических препаратов, наряду с клинико-психопатологи-ческой оценкой, свидетельствовали полученные данные по шкалам CG1 и PANSS.

В фоновом обследовании всей группы больных шизофренией на основа-

нии клинического анализа получены следующие результаты: по шкале глобального клинического впечатления (CGI) получены данные о том, что 43 больных шизофренией (64%) имели среднюю степень выраженности тяжести заболевания, а 22 больных (36%) имели выраженную (тяжелую) степень эндогенного процесса.

Об этом же свидетельствовали данные шкалы PANSS (средняя суммарная оценка подшкал позитивных расстройств, негативных расстройств и общепсихопатологических симптомов среди пациентов основной группы составила 95,0 ± 6,8 балла). При сопоставлении полученных данных психометрических шкал CGI и PANSS было выявлено, что у группы больных со средней степенью выраженности заболевания позитивная симптоматика оценивалась в 17,3 балла; негативная симптоматика в 19,6 балла; общепсихопатологическая в 39,9 балла (общий балл по шкале PANSS 76,8 балла). У больных с выраженной тяжестью состояния эти показатели составили: позитивная симптоматика 22,9, негативная 25,4 балла и общепсихопатологическая 50,3 балла соответственно (общий балл по шкале PANSS 98,6 балла).

Степень выраженности экстрапирамидной симптоматики определяли по шкале SAS. Средний балл но данной шкале составил 28,3 ± 5,0 баллов.

Критерием резистентности являлось отсутствие ожидаемого эффекта (редукция симптоматики по шкале PANSS менее 20%) от проведения курса адекватной, дифференциованной психофармакотерапии длительностью не менее 4 недель, с использованием нейролептиков широкого спектра действия в сочетании с антипаркинсопическими корректорами.

Иммунологические исследования у больных были выполнены до начала лечения. Установлено, что в группе обследованных больных параноидной шизофренией число лейкоцитов было незначительно снижено и составило 5,6 ± 0,21, по сравнению с результатами здоровых людей, где этот показатель составил 6,5 ± 0,28 (р < 0,05). Абсолютное количество лимфоцитов у пациентов с параноидной шизофренией всех клинических вариантов также было снижено по отношению к показателям в контрольной группе с 2,3 ± 0,03 у здоровых до 2,0 ± 0,02 у больных шизофренией (р < 0,05).

При изучении отдельных субпопуляций лимфоцитов у больных с параноидной шизофренией нами были выявлены значимые отличия в содержании Ти В-Л1шфоцитов. По сравнению с показателями здоровых людей у пациентов с параноидной шизофренией выявлено снижение численности клеток с маркерами CD3+ (зрелые Т - лимфоциты) с 1,48 ± 0,03 х 107л до 1,1 ± 0,02 х 107л (р<0,05), CD4+ (Т-хелперы-индукторы) с 1,05 ± 0,01 х 107л до 0,68 ± 0,01 x 107л (р<Ю,05) и СВ22+(В-лимфоциты)с0,37±0,01 х 107л до 0,24+ 0,01 х 107л (р<0,05).

Абсолютные величины числа лимфоцитов с маркером CD8+ (супрессо-

ры/цитотоксические (киллсрные Т - лимфоциты)) при этом имели достоверные отличия: у больных людей уменьшались по сравнению со здоровыми с 0,64 ± 0,05 х 107л до 0,55 ± 0,02 х 107л (р<0,05).

Абсолютное содержание субпопуляции лимфоцитов естественных киллеров, несущих маркеры СБ 16+, у пациентов с параноидной шизофренией было значительно выше, чем у преде гавителей контрольной группы: 0,49 ± 0,02 х 107 л в клинической группе у больных параноидной шизофренией против 0,37+0,01 х 107л в контрольной группе у здоровых (р<0,05).

Снижение числа хелперно-индуцирующих лимфоцитов и отсутствие изменений количества супрессорно-индуцирующих клеток закономерно привело к уменьшению иммунорегуляторного соотношения клеток СБ4+/СБ8+ с 1,6 + 0,07 у здоровых людей до 1,27 + 0,04 у пациентов с параноидной шизофренией (р<0,001).

Таким образом, на развитие клеточного иммунодефицита у больных параноидной шизофренией указывают обнаруженные сдвиги в содержании отдельных субполяций лимфоцитов.

У больных параноидной шизофренией нами выявлено достоверное повышение содержания 2,76 + 0,05 г/л против 1,8 ± 0,2 г/л в контрольной группе (р<0,05). Получены данные о повышении концентрации ^в: с 12,4 ± 1,6 у здоровых до 14,28 ± 0,33 у больных (р < 0,05). Концентрация ^М у больных не отличалась от таковой у здоровых.

При изучении функции лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у больных параноидной шизофренией с резидуально-органической церебральной недостаточностью было выявлено понижение способности лимфоцитов образовывать коагрегаты с тромбоцитами. Средний показатель лимфоцитарно-тром-боцитарной адгезии у пациентов изучаемой группы составлял 67% от контроля.

Однако сравнивая показатель ЛТА в каждом конкретном случае со средними значениями у больных и здоровых, нами выявлено, что у больных шизофренией способность лимфоцитов к образованию коагрегатов с тромбоцитами полярно различается. В таблице 1 приведены результаты анализа ЛТА у пациентов в зависимости от возраста и длительности течения заболевания.

У больных параноидной шизофренией обнаружено, что концентрация ИЛ-1 а в среднем увеличивается в 1,5 раза (в опыте 29,0 1 1,8, в контроле 19,3 ±2,1; р<0,05); концентрация ИЛ-1 р также имеет тенденцию к повышению своих показателей (в опыте 49,42 ± 1,43, в кошроле 32,6 ± 3,4; р<0,05). Концентрация ИЛ-8 увеличилась в 3,5 раза (в опыте 82,97 ± 6,56 к 25,9 + 1,1 в контроле; р<0,05). Наиболее выраженные сдвиги отмечены со стороны ФИОа, по сравнению со здоровыми людьми у больных параноидной шизофренией это г показатель уйе-

Таблица ]

Показатель лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у больных параноидной шизофренией в зависимости от возраста и длительности течения заболевания (М + т)

Контрольная группа (п = 30) 1 группа (п = 41) 2 группа (п = 24)

ЛТА% 0,33 ± 0,02 0,46 ± 0,02 р,< 0,001 0,12 ±0,01 р, < 0,001 р,< 0,001

Длительность течения заболевания 8,2 ± 2,3 3,6 ±0,9 р2< 0,001

Средний возраст 29,7 ±4,1 32,8 ± 2,7 24,6 ± 1,7 р, < 0,001

Примечание: р, - достоверность различий но сравнению с контролем; р2- достоверные различия между группами.

личивается более чем в 16 раз (в опыте 199,67 ± 9,1; в контроле 12,3 ± 1,1; р<0,05)

Таким образом, обнаруженные сдвиги в иммунном статусе терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на органически неполноценной почве, служат обоснованием для проведения иммуно-коррегирующей терапии с помощью иммунотропных препаратов.

2. Влияние различных вариантов пммуномодулирующей терапии на клинические проявления заболевания и на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных параноидной шизофренией

При применении кортексина улучшение в психическом состоянии пациентов начинало развиваться к началу второй недели терапии. По шкале PANSS на 7 сутки терапии кортексином отмечалась некоторая редукция психопатологической симптоматики, при этом наибольшую тенденцию к обратному развитию наблюдали со стороны позитивных расстройств.

Статистически достоверную редукцию (от фоновых значений) претерпели все оценочные показатели шкалы PANSS: позитивная симптоматика на 22,1 %, негативная на 20 %, общая психопатологическая на 23,3 %. Общая оценка всех показателей редуцировалась на 22 %. Оценка шкалы CG1 показала у 63 % (19 чел.) пациентов выраженное улучшение, у 30% (9 чел.) - незначительное улучшение, без динамики - 7 % (2 чел.), ухудшения состояния не наблюдалось ни в

одном случае.

Останавливаясь на клинических закономерностях терапевтического действия кортексина, следует отметить, что лечебный эффект от введения препарата развивался постепенно, литически начиная с 5-х суток терапии и достигал своего максимума на 10 - 14 сутки лечения. При этом начало терапевтического эффекта совпадало с началом редукции экстрапирамидной симптоматики.

Профиль клинической активности кортексина в целом характеризовался равномерным влиянием на весь ряд продуктивной психопатологической симптоматики. При этом вначале наступало уменьшение психического напряжения и пациенты становились более упорядочены в поведении. Затем, к концу 2 недели наблюдения, начала редуцироваться галлюцинаторно-параноидная симптоматика, причём не только за счёт снижения интенсивности галлюцинаторных расстройств, но и их бредовой интерпретации. Наряду с этим бредовые переживания теряли аффективную окраску, становились менее значимыми для больных, появлялась тенденция к их исчезновению. По сравнению с продуктивной, редукция негативной симптоматики была значительно меньшей. К концу 2 недели наблюдения можно было отметить небольшое повышение психической активности больных, снижение их эмоциональной отгороженности, улучшение коммуникативных свойств.

В тоже время в 3 и 4 экспериментальных группах, где применялись эгпита-ламин и глицин, убедительная положительная динамика отсутствовала как со стороны экстрапирамидной, так и со стороны психопатологической симптоматики. Оценка шкалы CGI показала, что у 3 пациентов, получавших эпитала-мии, зарегистрировано незначительное улучшение; без динамики осталось состояние 6 человек; ухудшения состояния наблюдалось в одном случае. В группе больных, получавших глицин, без динамики осталось состояние 2 человек; незначительное ухудшение состояния было зарегистрировано у 8 человек.

Как показали результаты исследования, кортексин уже при краткосрочном применении в течение 2-х недель вызывает статистически значимое снижение выраженности экстрапирамидной симптоматики, о чём можно судить по редукции баллов по шкале SAS. Если перед началом терапии коргексином во 2 экспериментальной группе выраженность нейролептического синдрома превосходила данные контрольной группы (22 балла в контроле, против 35 баллов в опыте), то, начиная с 7 дня терапии, клиническая картина начала меняться. На рисунке 1 представленадинамика экстрапирамидной симптоматики по шкале SAS.

У больных контрольной группы, использовавших только стандартную терапию, нейролептический синдром постепенно нарастал до 24 баллов и к кон-

цу исследования максимально увеличивался до 29 баллов. Во 2 экспериментальной группе (кортексин) произошла выраженная редукция нейролептического синдрома. На 7-е сутки наблюдения проявления экстрапирамидной симптоматики начинали уменьшаться и составили 26 баллов, к концу исследования, на 14 сутки, происходило их максимальное снижение до 19 баллов (р<0,05).

При проведении сравнительного анализа выраженности нейролептического синдрома и его динамики в зависимости от вида иммуномодулирующей терапии было обнаружено, что наряду с кортексином, эпиталамин также в незначительной степени обладает способностью купировать проявления экстрапирамидной симптоматики. В 4 ^упте наблюдения (глицин) положительного терапевтического эффекта не наступило, а, наоборот, произошло некоторое нарастание проявлений нейролептического синдрома, что соответствовало клинической картине в контрольной группе наблюдения (1 группа, стандартная терапия).

Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что положительный эффект кортексина наблюдается более чем у половины больных клинической группы. В качестве сравнения 30% редукция по шкале PANSS, отмечаемая в ходе сравнительного исследования между кортексином, эгшталамином и гли-

40 35 30 25

баллы 20 15 10 5 0

1-й день 7-и день 14-и день

день терапии

□ стандартная терапия ■ кортексин И эпиталамин S глицин

Рис. 1. Сравнительный анализ динамики экстрапирамидной симптоматики по шкале Симпсона-Лнгуса (SAS) в зависимости от вида имчуномодули-рующей терапии

цином, была достигнута только при использовании кортексина, тогда как эпи-таламин и глицин существенного положительного клинического эффекта не имели.

Показатели клеточного и гуморального иммунитета исследовали до начала терапии и на 10 день от начала лечения. Динамика изучаемых показателей была неодинаковой и зависела от вида проводимой комплексной терапии.

Установлено, что лечение с помощью стандартных нейролептических препаратов не оказывало нормализующего действия на относительное содержание субпопуляций лимфоцитов с маркерами СБ3+, СБ4+, СБ8+, СБ 16+, СБ22+.

Однако под влиянием стандартной терапии увеличились значения СБ3+ (с 1,1 ± 0,02 до 1,22 ± 0,03 (р<0,05)). Значение СБ8+ сохранилось на уровне показателей до лечения (0,66 ± 0,01 и 0,64 ± 0,05 (р>0,05)), показатели СБ 16+ клеток увеличились (с 0,49 ± 0,02 до 0,63 ± 0,02 (р<0,05)). Иммунорегуляторное соотношение до и после лечения также осталось неизменным: 1,27+0,04 и 1,15+0,06 (р<0,05).

При лечении коргексином абсолютное количество клеток изменялось неоднозначно. Так, мы обнаружили положительную тенденцию увеличения общего числа лейкоцитов (до лечения 5,6 ± 0,21, после 6,1 ± 0,32 (р>0,05)) и лимфоцитов (до 2,0± 0,02, после 2,07 ± 0,07 (р>0,05)). Однако более выраженые изменения произошли в различных субполяциях лимфоцитов. У больных параноидной шизофренией, получавших кортексин, увеличивалось абсолютное количество СБ3+ лимфоцитов по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию (с 1,22 ± 0,03 до 1,34 ± 0,03 (р<0,05)). При этом более заметно повышалось и абсолютное содержание хелиеров с маркерами СБ4+ (до 0,89 ± 0,03 (р<0,05)), хотя и не достигало уровня здоровых людей. Одновременно с этим появилась тенденция к уменьшению абсолютного числа естественных киллеров с маркерами СБ 16+(до 0,54 ±0,01 (р<0,05)).

При использовании эпиталамина по сравнению с показателями до лечения незначительно увеличилось содержание клеток, несущих маркеры СБ3+ (до 1,32 ± 0,03 (р<0,05)) и СБ4+ (до 0,85 ± 0,03(р<0,05)). По сравнению с больными, получавшими стандартную терапию, число СБ16+ клеток осталось практически неизменным (0,49 ± 0,01 (р>0,05).

У больных, получавших глицин, мы не обнаружили изменений содержания общего числа лейкоцитов и лимфоцитов по сравнению с периодом до лечения и со стандартной терапией. Число зрелых Т-лимфоцитов, несущих маркеры СБ3+ практически не превышало аналогичный показатель у больных, получавших стандартное лечение (1,28 ± 0,03 х 109/л, р<0,05). Аналогичные изменения выявлены для хелперно-индуцируюших клеток (СБ4+), их абсолютное количество также соответствовало показателям больных, находив-

шихся на стандартной терапии, и незначительно превышало показатели больных до лечения (0,73 ± 0,02 х Ю/л, р<0,05). Тем не менее, применение глицина у больных шизофренией на фоне стандартной терапии по сравнению с показателями группы до лечения приводило к снижению числа клеток с поверхностными маркерами СБ16+ до 0,45 ± 0,01 х 107л (р<0,05).

При изучении динамики показателей В-лимфоцитов в зависимости от вида иммунотропных препаратов было установлено, что кортексин (0,31 ± 0,01 (р<0,05)) и в незначительной степени эпиталамин (0,29 ± 0,01 (р<0,05)) оказывают нормализующее действие на клетки с поверхностными маркёрами СБ22+ по сравнению с результатами до лечения. Применение глицина соответствовало результатам группы, получавшей стандартную терапию. Нами не обнаружено динамики содержания 1&А, ^М, IgG у пациентов с параноидной шизофренией при различных вариантах комплексной терапии. Следует отметить, что ни иммунотропные препараты, ни обычная терапия, ни глицин не оказывали нормализующего влияния на концентрацию и IgG, которая оставалась высокой по сравнению с показателями в контроле и не зависела от вида проведенной терапии.

Проведенное лечение неоднозначно влияло на показатели лимфоцитар-но-тромбоцитарной адгезии и зависело от варианта комплексной терапии. Стандартная терапия шизофренического процесса, по нашим данным, не оказывала нормализующего действия на уровень лт1фощгггрно-тромбоцитарной адгезии пациентов с параноидной шизофренией: абсолютное число лимфоцитов, образующих розетки, колебались в пределах, характерных для больных людей до начала лечения: 0,24 + 0,02 х КР/л (р>0,05 - по сравнению с исходными показателями; р<0,05 - по сравнению с показателями здоровых людей). Вкшоченис в состав комплексной терапии иммунотропных препаратов кортексина и эпита-ламина приводило к активации реакции лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

По нашим наблюдениям, кортексин в большей мере чем эпиталамин стимулировал розеткообразование лимфоцитов с тромбоцитами. Так абсолютная величина числа "розеток" после лечения кортексином была наибольшей во всех сравниваемых группах больных и составила 0,42 +0,02 х 107л (р<0,05) против 0,38 + 0,02 х 107л при лечении эпиталамином (р>0,05); 0,25 ± 0,04 х 107л (р>0,05) при лечении глицином; 0,24 + 0,02 х 107л у получавших стандартную терапию (р>0,05).

Следует отметить, что применение глицина не влияло на процесс ЛТА и данные, полученные после применения глицина, были сходными с показателями группы, получавшей стандартную терапию.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что реакция лимфоци-

тарно-тромбоцитарного розеткообразования может служить оценочным критерием степени иммуносупрессии у пациентов с параноидной шизофренией и использоваться для оценки эффективности проводимой терапии. Включение в комплексную терапию цитомединов кортексина или эпигаламина, в отличие от обычного способа лечения, способствует нормализации розеткооб-разующей способности лимфоцитов.

Установлено, что у больных шизофренией уровни изучаемых цитокинов существенно отличаются от показателей здоровых людей. У пациентов, получавших только стандартную терапию, произошло наибольшее увеличение всех уровней концентрации цитокинов. Концентрация ИЛ-1а с29,0 ± 1,8 пкг/мл увеличилась до 31,15 ± 1,9 нкг/мл (р<0,05); ИЛ-1 р с49,42 +1,43 пкг/мл до 52,86 ± 1,56 пкг/мл (р<0,05); ИЛ-8 с 82,97 ± 6,56 пкг/мл до 124,64 ± 10,92 пкг/мл (р<0,05); ФНОа с 199,67 ± 9,1 пкг/мл до 284,26 ± 14,2 пкг/мл (р<0,05).

После проведенного лечения при определении уровней цитокинов полученные результаты зависели от вида иммуномодулирующего препарата.

У больных шизофренией, получавших наряду со стандартной терапией коотексин. псоизошло существенное снижение всех усовней кониентоации цитокинов. Так концентрация ИЛ- 1а с 29,0 + 1,8 пкг/мл до начала терапии снизилась до 23,46 ± 1,94 пкг/мл (р<0,05); ИЛ-1 р с 49,42 ± 1,43 пкг/мл до 32,0 ±

I,56 пкг/мл (р<0,05) и ИЛ-8 с 82,97 ±6,56 пкг/мл до 63,6 ± 2,69 пкг/мл (р<0,05) соответственно. Продукция ФНОа также получила тенденцию к снижению с 199,67 + 9,1 пкг/мл, до 167,5 ± 10,32 пкг/мл (р<0,05).

У тех пациентов, которые наряду со стандартной терапией получали эпи-таламин. уповень ттитокинов также незначительно снизился. Эти показатели составили:ИЛ-1 а 33,89±2,0пкг/мл(р>0,05);ИЛ-1р60,0±7,75 пкг/мл (р>0,05); ИЛ-8 81,67 ± 16,27 пхг/мл (р>0,05); ФНОа 167,2 ±28,7 пкг/мл (р<0,05) по фавне-нию с показателями до лечения.

Изменения концентрации уровня цитокинов у группы больных шизофренией. получавших глипин. были неоднозначны. Так уровень ИЛ-1 а повысился до 40,50 ± 4,68 пкг/мл (р<0,05), а ИЛ-1(5 (49,0 ± 6,9 пкг/мл (р>0,05)) и ИЛ-8 (80,0 ±

II,15 пкг/мл (р>0,05)) остался практически на уровне до лечения. Продукция ФНОа также получила тенденцию к увеличению и составила 284,4 ± 25,0 пкг/мл (р>0,05) по сравнению с результатами, полученными до лечения.

Проведенные наблюдения показали, что у терапевтически резистентных больных шизофренией, протекающей с резидуально-оргаттческой церебральной недостаточностью, происходят выраженные изменения показателей клеточного иммунитета, что является показанием для иммунокоррекции.

Концепция цитомединовой регуляции физиологических функций предполагает, что цитомедины оказывают действие на тот орган, из которого они вы-

Рис. 2. Точки приложения действия кортексина и эпиталамина у терапевтически резистентных больных шизофренией.

делены (рис. 2.). Однако прямому влиянию кортексина на кору головного мозга препятствует гематоэнцефалический барьер. Как было показано ранее, препарат оказывает влияние на Т-лимфоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки.

Ведущей эфферентной клеткой гематоэнцефалического барьера является эндотелиальная клетка, афферентные сигналы к которой в виде цитокинов поступают от макрофагов, Т-лимфоцитов, ЦТЛ, NK-клеток и др., проявляя регулирующее влияние на проницаемость оси кровь - сосудистая стенка - кора полушарий. Второй возможный механизм влияния кортексина, проявляющего высокую тропность к структурам ЦНС, - непосредственное влияние на функции глиальных клеток и нейронов коры полушарий. В этом случае, возможно, наряду с пептидной модуляцией функций нервных клеток осуществляется обратная связь со структурами гематоэнцефалического барьера, опосредуемая цитокиновыми сигналами глиальных клеток. В конечном итоге, благодаря кор-тексину, нормализуются местные иммунологические, микроциркуляторные и нейрональные процессы, которые сказываются на течении патологического процесса и клинической картине шизофрении.

Эпиталамин, являясь комплексом пептидов эпифиза, проявляет тропность к структурам промежуточного мозга, не относящихся к компетенции гематоэнцефалического барьера. Наряду с иммунотропным влиянием, эпиталамин оказывает свое действие на нейроэндокринную рефляцию. Подобно кортекси-ну, эпиталамин, воздействуя на макрофаги, лимфоциты и эндотелиальные клетки, способен изменять функции гематоэнцефалического барьера, однако не проникая через него и не оказывая непосредственного влияния на функции нейронов. Этим, вероятно, обуславливается и его слабый клинический эффект.

У глицина не обнаружены свойства оказывать влияние на иммунитет, а отсутствие клинического эффекта, вероятно, связано с затрудненной проницаемостью препарата через ГЭБ. Поэтому иммунотропная и клиническая эффективность кортексина и эпиталамина может быть объяснена действием ци-томедшгов.

ВЫВОДЫ

1. У терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, сформировавшейся на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, снижается количество Т-лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, СБ4+, увеличивается число клеток СБ 16+, усиливается продукция провос-палительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1Р и, особенно, ИЛ-8, ФНОа. Со стороны гуморального иммунитета у больных шизофренией падает число В-лим-фоцитов (CD22+), увеличивается содержание IgA.

2. При параноидной резистентной шизофрении, протекающей на фоне резиду-

ально-органической церебральной недостаточности с выраженными явлениями нейролепсии, повышается способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами, при этом увеличение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии коррелирует с возрастом пациентов и длительностью заболевания.

3. Применение кортексина в комплексной терапии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, сформировавшейся на фоне ре-зидуально-органической церебральной недостаточности, приводит к увеличению числа клеток субпопуляций лимфоцитов СБ3+, СБ4+, снижению числа клеток субпопуляции СБ16+, повышению иммунорегуляторного индекса, а также снижению лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и уровня провос-палительных цитокшюв.

4. Использование эпиталамина при терапевтически резистентных состоянияху больных параноидной шизофренией с резидуально-органической церебральной недостаточностью нормализует субпопуляции СБ3+, СБ4+, восстанавливает лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию, но в меньшей степени, чем кортексин, снижает уровень провоспалительных цитокинов.

5. Включение в лечебный комплекс кортексина оказывает существенное положительное влияние на оптимизацию психофармакотерапии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией с резидуально-орга-нической церебральной недостаточностью; терапевтическое влияние кор-тексина выражается, главным образом, в его способности устранить нейро-лепсию и оптимизировать эффект психотропных препаратов, воздействуя как на продуктивные, так и дефицитарные психопатологические расстройства.

ПРАХТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, рекомендуется проведение иммунологических исследований: определение количества лимфоцитов, несущих маркеры СБ3+, СБ4+, СБ 16+, СБ22+; содержание IgA и IgG; изучение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1 а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНОа, а также проведение теста лимфоцитарно-тромбо-ци гарной адгезии.

2. Диагностическими параметрами данной патологии является снижение коли-

чества лимфоцитов, несущих маркеры СБ3+,СБ4-»-, увеличение СБ 16+, снижение СБ22+, повышение IgA и усиление продукции ировоспалитель-ныхциюкинов ИЛ-1а,ИЛ-1р, ИП-8, ФНОа, увеличение ЛТА

3. Для оптимизации психофармакотерапии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией с резидуально-органической церебральной

недостаточностью кортексин следует назначать в дозировках 10 мг внутримышечно, 1 раз в сутки в течение 10 дней, после изучения иммунологического статуса больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коновалова Н.А Применение кортексина у больных параноидной шизофренией, протекающей на органически неполноценной почве/ Н.Л.Коновалова, Н.В.Говорин// Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: Сб. науч. тр. / НИИ психического здоровья.- Томск., 2001.- Вып. 10.- С. И 7.

2. Коновалова Н.А Оптимизация психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией/Н.АКоновалова, Н.В.Говорин, Ю.А.Витковский//Забай-кальский медицинский вестник.- 2002.- №3.- С. 42-43.

3. Коновалова Н.А Иммунологическая коррекция резистентных состояний у больных параноидной шизофренией, протекающей на органически неполноценной почве/ Н.АКоновалова, Н.В.Говорин; Чит. гос. мед. акад.-Чита, 2002.- 8 с- Деп. в ВИНИТИ 15.10 02.-№1743-В2002

4. Коновалова Н.А К вопросу о влиянии цитомединов на нейроиммунные процессы при психоневрологической патолопш./ Н.А.Коновалова; Чит. гос. мед. акад.-Чита,2002.-14 с-Деп. в ВИНИТИ 15.10.02.-№1744-В2002.

5. Коновалова Н.А Патогенетическое обоснование применения кортексина у больных шизофренией с интолерантностью к психофармакотерапии/Н.А.Коновалова, Н.В.Говорин//Медицина Забайкалья: достижения и перспективы. Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования Областной клинической больницы. - Чита, 2004. - С. 286 - 289

6. Коновалова Н.А Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией протекающей на фоне резидуалыю-органической церебральной недостаточности. // Медицина Забайкалья: достижения и перспективы. Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию образования Областной клинической больницы.- Чита, 2004.- С. 289 - 291.

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 08.04.04. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 1/16. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 442004.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

-78 0 3

Актуальность проблемы. В структуре психической патологии шизофрения остаётся самым социально значимым заболеванием, которым страдает около 45 млн. человек в мире. Несмотря на внедрение новых психотропных препаратов в лечение шизофрении, около 30% больных остаются резистентными к проводимой терапии, что нередко заканчивается их инвалидизацией (Авруцкий Г.Я. и др., 1990; 1994). Проблема формирования терапевтически резистентных форм шизофрении, изучение механизмов развития и эффективных способов преодоления устойчивости к лечению является весьма актуальной. Одним из важнейших факторов формирования терапевтической резистентности при шизофрении является наличие у больных «органически неполноценной почвы» или резидуально-органической церебральной недостаточности (Жислин С.Г., 1965; Говорин Н.В., 1992; Малин Д.И., 2000).

Наличие у больных резидуально-органической церебральной недостаточности вносит существенную атипизацию в течение шизофренического процесса и делает невозможным проведение адекватной психофармакотерапии (Нисс А.И., 1990; Корнилов А.А. и др., 2001). Формирующиеся резистентные состояния у этих больных с самого начала характеризуются полиморфизмом продуктивных расстройств, сочетающихся с монотонностью и однообразием проявлений заболевания, ранним проявлением хронической экстрапирамидной симптоматики, усиливающейся при обострении психоза, и невозможностью получения качественной ремиссии (Трубкович М.Я., 1986; Недува А.А, 1988; Говорин Н.В., 1987- 1992).

В последнее время многими авторами высказывается мнение о введении в комплексное лечение эндогенных заболеваний головного мозга, в том числе и шизофрении, иммунокоррегирующих препаратов разного фармакологического действия: левамизола (Мосолов С.Н. и др. 1982), вакцины БЦЖ (Миколайский М.В. и др. 1982), туберкулина (Голубков О.З., 1983), имплантации взвеси плаценты (Битенский B.C., и др. 1984), пропер-мила (Тоомла О.Х., 1986), нуклеоната натрия (Стукалова JI.A., 1988; и др.), энтеросорбента СУМС-1 (Никифорова О.А., 2001).

Было выявлено, что использование цитомединов тимуса: Т-активина, тималина, тимогена способствует преодолению терапевтической резистентности у больных шизофренией, повышает восприимчивость к психофармакотерапии и нормализует иммунологические реакции (Невидимова Т.Н. и др. 1990 г., Краснов В.Н. и др. 1990). Рядом исследований было установлено, что среди всех групп иммуномодулирующих препаратов наиболее привлекательными являются рекомбинантные цитокины (Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., и др.1983 -1999). Основная функция цитокинов - это передача сигналов между клетками в процессах формирования иммунореактивности. Обладая высоким биологическим действием не только на иммунитет, но и эндокринную и нервную системы, цитокины вовлекаются практически во все жизненные процессы в норме и при развитии заболевания. Цитомедины головного мозга, в частности кортексин - полипептид, выделенный из коры больших полушарий крупного рогатого скота, оказывают моделирующее влияние на активность лимфоцитов, систему комплимента, перикисное окисление липидов (Новиков B.C., и др., 1986; Папава К.М., 1995; Говорин Н.В., 1996). Рядом авторов установлено снижение уровня цитомединов в том органе, в котором активно протекает патологический процесс (Кузник Б.И. и др., 1989; Витковский Ю.А., 1992). Поэтому использование кортексина, являющегося цитокином нервной системы и имеющего максимальную тропность к тканям головного мозга, может оказаться перспективным в комплексном лечении терапевтической резистентности и оптимизации психофармакотерапии у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности.

В связи с вышесказанным, изучение состояния иммунитета при параноидной шизофрении, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, и изучение влияния кортексина на иммунные показатели и клинику заболевания, а также внедрение данного препарата в терапевтическую практику путём разработки показаний применения и поиска иммунологических маркеров при его использовании, является актуальной задачей современной медицины.

Цель исследования. Изучение влияния мозгового цитомедина кортексина на показатели иммунитета и динамику клинических проявлений у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние клеточного и гуморального иммунитета у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией.

2. Определить содержание некоторых цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ- 1(3, ИЛ-8, ФНОа) в плазме больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью.

3. Исследовать влияние кортексина на показатели иммунитета и содержание цитокинов у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией.

4. Изучить влияние кортексина на клиническое течение терапевтически резистентной шизофрении.

5. Разработать практические рекомендации для применения кортексина у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности.

Научная новизна:

1. Установлено, что у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией на фоне изменений со стороны состава иммунокомпетентных клеток, дисбаланса иммуноглобулинов и гиперпродукции ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНОа, нарушается способность лимфоцитов к адгезии с тромбоцитами.

2. Впервые дана комплексная оценка нарушений в иммунитете и продукции тканевого фактора у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на «органически неполноценной почве».

3. Показано, что назначение кортексина у больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, нормализует показатели клеточного и отдельных факторов гуморального иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию, снижает содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1 (3, ИЛ-8, ФНОа.

4. Впервые для обоснования применения кортексина разработаны клинические показания для лечения терапевтически резистентных состояний у больных параноидной шизофренией, представлены особенности редукции психопатологической симптоматики и снижения экстрапирамидной недостаточности.

Практическая ценность работы.

Впервые дана комплексная оценка иммунных изменений, в том числе содержания провоспалительных цитокинов и нарушения лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на «органически неполноценной почве». Впервые обосновано применение кортексина в лечении больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью. При этом установлено, что оптимизация психофармакотерапии происходит как за счёт устранения нейролепсии, так и собственно психофармакотерапевтического действия нейролептиков. Предложены лабораторно-клинические критерии для обоснования терапии кортексином.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в лечебную практику Государственных Учереждений Здравоохранения Читинской области, Областных психиатрических больниц №1 и №2, а также использованы в учебном процессе на кафедре психиатрии, медицинской психологии и наркологии Читинской Государственной медицинской академии.

Апробация диссертации.

Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на заседании общества психиатров и наркологов (Чита, 2003), на межкафедральной конференции кафедр психиатрии, медицинской психологии и наркологии и кафедры нервных болезней (Чита, 2004), научно-практической конференции, посвященной 80 - летию образования Областной клинической больницы (Чита, 2004).

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных параноидной шизофренией с терапевтической резистентностью, сформировавшейся на фоне резидуалыю-органической церебральной недостаточности, определяются иммунные нарушения, проявляющиеся снижением функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета, активацией гуморального звена иммунитета, нарушением JTTA и гиперпродукцией цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНОа).

2. Использование кортексина в комплексной терапии терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, приводит к активации Т-клеточного иммунитета, повышению иммунорегуляторного индекса, а также нормализации лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и уровня провоспалительных цитокинов,

3. Включение в лечебный комплекс у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией цитомедина головного мозга кортексина оказывает положительное влияние на оптимизацию психофармакотерапии за счет потенциирования эффекта психотропных препаратов и способности кортексина устранять нейролептический синдром.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, указателя литературы и приложения. Работа содержит 20 таблиц и 7 рисунков. Указатель литературы включает 224 источника, в том числе 151 отечественный и 73 иностранных.

Практические рекомендации:

1) У терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией, протекающей на фоне резидуально-органической церебральной недостаточности, рекомендуется проведение иммунологических исследований: определение количества лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, CD4+, CD 16+, CD22+; содержание IgA и IgG; изучение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1|3, ИЛ-8, ФНОа, а также проведение теста лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии.

2) Диагностическими параметрами развития резистентности является снижение количества лимфоцитов, несущих маркеры CD3+, CD4+, увеличение CD 16 снижение CD22+, повышение IgA и IgG усиление продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНОа, увеличение ЛТА.

3) Для оптимизации психофармакотерапии у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией с резидуально-органической церебральной недостаточностью, кортексин следует назначать в дозировках 10 мг внутримышечно, 1 раз в сутки в течении 10 дней, после изучения иммунологического статуса больных.

Данные рекомендации адресованы врачам психиатрических стационаров, интернам и ординаторам кафедры психиатрии, медицинской психологии и наркологии Читинской Государственной Медицинской Академии.