Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения системы гемостаза в оценке активности хронического гломерулонефрита и возможности их медикаментозной коррекции

1-е ОЯ 9®

АКАДЕМИЯ ВДЩИНСКИХ НАУК СССР СИБИРСКОЕ ОТДЕПШЕ ИНСТИТУТ ТЕРАПИИ

На правах рукописи УДК 616.6П-0СЕ.2:617.151.5-(7?]-08

САВИЦКАЯ Ирина Владимировна

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГИПОСТАЗА В ЩЕНКЕ АКТИВНОСТИ

хрсшчвскаго глсщтаашвгим. и всшаюосзи их

МВДШЕНТСБНСЙ КОРРЕКЦИИ 14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1990

Работа выполнена в институте терапии Сибирского отделения АШ СССР и Новосибирске® ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте.

Научные руководители: член-корреспондент АМН СССР,

доктор медицинских наук, профессор Л.Д. Сидорова доктор медицинских наук, профессор Л.З. Баркаган

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.Г. Л ы ч е в кандидат медицинских наук В.й. Совалкин

Ведущее учреждение - I Московский ордена Ленина медицинский институт имени И.И.Сеченова

Защита диссертации состоится "¿У" 1990 г.

в V часов на заседании Специализированного совета К 001.31.01 в институте терапии Сибирского отделения АМН СССР (630003, г.Новосибирск, Владимировский спуск, 2а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института терапии Сибирского отделения АШ СССР

Автореферат разослан " (¿^Щ-С/и2- 1990 г.

Ученый секретарь Специализированного совета -кандидат медшданских наук ~

Н.А.ЛЕША-

j:m;:£ i общая характеристика работы

I. j p 1

I.I.Дгвиз| Актуальность исследования. Хронический гломерулонефрит ■ч>ргл§$Ят является 0СН0ВЯ°8 проблемой современной клинической яе-ф^'сиюгии. Заболевание поражает преимущественно лвдей молодого возраста, характеризуется неуклонным прогрессированием и, по общему признании, является самой частой причиной хронической почечной недостаточности. Все это определяет медико-социальную значимость ХГН и делает его изучение весьма актуальным (МуХин h.a., Тареева и.е., 1985; Пыриг i.a., Мельдан Н.Я. , 1982; Ратнер МЛ. и соавт., 1989; Гареев Е.М., 1976; Cameron I.S. , 1972; Glassock E.G. , 1979).

В настоящее время значение иммунологических процессов как решающих пусковых факторов в развитии большинства форм ХГН не вызывает сомнения. В то же -время течение и исход заболевания во многом обусловлены яеимцуняыми механизмами. В частности значительная роль отводится воспалительным реакциям и нарушениям гемостаза-^ибринолиза (Плоткин В.Я., 1989; Тареева И.Е., 1988; Cameron i.s. , iö77; Counser Я. G., Ваг-iaat d.i. , 1980). Несмотря на значительные усилия, направленные в последние годы на изучение механизмов участия основных звеньев системы гемостаза в патогенезе ХГН, выраженность гемостатическшс изменений при различных клинических формах заболевания, вклад в реализацию обострений и сохранение активности патологического процесса изучены недостаточно. Особое значение в связи с этим приобретает динамическое исследование различных параметров системы гемостаза, определение которых позволяет оценить течение болезни и определить показания для коррегирующей терапии. Определенным недостатком изучения гемостаза при ХГН до сих пор является разрозненность исследований гуморального и клеточного его звеньев (Варшавский В .А. и соавт., 1980; Мухин H.A. и ооавт., 1988; Полян-цева Л.Р. и соавт., 1978; XUcjaraing IT. et al. , 1987; Bennett А., Саше го n i.s. , 1987; Jackson C.JL. et al. , 1982; Bemmuzzi G. et al., 1979). Практически не исследованы При ХГН фактор Вилаебравда и простацикдия-тромбоксаяовая система. До настоящего времени остается открытым вопрос о влиянии различных методов патогенетической терапии при ХГН на систему гемостаза. Исследования изменений гемостаягческих параметров

на фоне современны! лечебных программ лри ХГН единичны, носят противоречивый характер и яе могут считаться завершенными (Алексеенко И.Ф., Топчубеков Т.Т., 1978; Благосклонная Я.В. и соавт., 1982; СЬааага М., Mitra M.R. , 1982; Chixiiside H. et al. , 1981). Актуальность перечисленных проблем не вызыва-' -ет сомаения, так как только четкая оценка характера течения и активности ХГН может способствовать проведению адекватной терапии и тем самым тормозить прогрессирование заболевания.

Педь и задачи исследования. Целью работы являлось изучение нарушений основных звеньев системы гемостаза при ХГН, их связи с активностью заболевания и возможности медикаментозной коррекции выявляемых нарушений.

В задачи исследования входило:

1. Изучить состояние сосудастсмгромбоцитарного, коагуля-ционного звеньев гемостаза и системы фабринолиза при различных клинических формах ХГН.

2. Определить связь между характером нарушений в системе гемостаза и активностью заболевания.

3. Изучить возможности коррекции выявленных нарушений при проведении комплексной патогенетической терапии, включающей цитостатики, глюкокортиковды, аятикоагулянгы и адтиагре-гантн.

4. Изучить возможности применения различных антиагре-гаятных препаратов и хх комбинаций при ХГН.

5. Изучить влияние лечебного шшзмафереза на систему гемостаза при ХШ.

Научная новизна. На основании комплексного динамического исследования основных звеньев система гемостаза при ХШ на базе высокочувствительных, стандартизированных, информативных тестов показано, что при всех клинических формах ХГН выявляются гемостапгческив нарушения, причем обнаружена ведущая роль тромбоцитов в этих изменениях. Впервые для оценки активности течения ХГН использованы такие, показатели гемостаза, как фактор Виллебравда, ХПа-зависимый фабринолиз, продукты деградации фибрина/фибриногена, растворимые $ибриа-мономеряне комплексы, параметры аутокоагуляционного теста. Впервые показана недостаточность аятиагрегангного эффекта дипиридамола у больных ХГН и обоснована целесообразность _ примен ения комбинации дапирвдашла и.ксаятннола никотината или трентала. Цроде-

монстрировано разнонаправленное влияние лечебного шгазмафере-за на систему гемостаза у боль них ХГВ.

Кроме того, полученные данные показали целесообразность проведения комплексного динамического исследования параметров гемостаза с целью индивидуальною подбора патогенетической терапии, оценки ее эффективности и своевременной коррекции проводимого лечения.

Практическая значимость работы. Результаты работы позволяют применять в клинической практике для оценка активности ХГН показатели системы гемостаза, при этом продемонстрировано преимущество параметров гемостаза перед традиционными клияико-лабораторными показателями активности заболевания. Использование в динамике высокочувствительных и информативных тестов, выявляющих наиболее существенные изменения в системе гемостаза, позволяет осуществлять индивидуальный подбор терапии каждому больному, оценивать ее эффективность, используя для коррекции нарушений тромбоцитарного звена гемостаза трентал или комбинации дипирждамола и ксантинола никотината.

На защиту выносятся следующие положения:

1. При хроническом гломерулонефрите у всех больных выявляются нарушения в системе гемостаза независимо от клинической формы и активности заболевания, проявляющиеся в гиперагрегации и активации тромбоцитов с высвобождением тромбоксана ускорением "запального" троыбинообразования, депрессией Ша--зависи-мого фибринолиза с повышением уровня продуктов деградации фиб-

. рияа/фибриногеяа и растворимых фибринмономерных комплексов.

2. При активном течении ХГН дополнительно к вышеперечисленным изменениям выявляются повышение уровня фактора Вилле-бранда, истощение антитромбинового потенциала крови, более выраженное угнетение ХПа-зависимого фибринолиза с накоплением в плазме компонентов фзбрияогеновохо пула.

3. Дипиридамол не оказывает достаточного антиагрегантного действия у больных ХГН, в связи с чем целесообразно применение трентала или комбинации дигшрвдамола и ксантинола никотината, оказывающих эффективное влияние на тромбоцитарное звено гемостаза.

Личное участие автора. Проведение комплексного исследования системы гемостаза, интерпретация результатов обследования, коррекция проводимой терапии, статистическая обработка и ана-

лиз полученных результатов.

Практическое внедрение. В практику работы неврологического отделения Областной клинической больница Т.Новосибирска внедрено комплексное исследование системы гемостаза для оценки активности ХГН; в практику центральных районных больниц Новосибирской области внедрен метод амбулаторного наблцдения за больными ХГН, получающим аятиагрегантную терапию. Материалы работы представлены на ВДНХ СССР. Оформлено рационализаторское предложение.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Апробация работы. Апробации работы прошла на совместном заседания кафедры внутренних болезней для субординаторов лечебного факультета Новосибирского ордена Трудового Красного Знамени медицинского института и кафедры терапии факультета усовершенствования врачей этого же института, объединенной с МИ терапии Сибирского отделения АМН СССР. Материалы диссертации докладывались на областной научно-практической конференции (Новосибирск, 1987), республиканской конференции молодых ученых Латвийской ССР (Рига, 1987), УП пленуме Правления Всесоюзного научного общества нефрологов (Новосибирск, 1988), заседании научно-практического общества терапевтов г.НОвосибирска (1988), П Международном симпозиуме нефрологов социалистических стран (Ленинград, 1989).

Объем и структура работы. Работа изложена на 174 страницах машинописною текста и состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 130 отечественных и 177 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 28 таблицами'и 3 рисунками.

Характеристика больных и методы исследования. В исследование включено 140 больных первичным ХГН, находившихся на лечении в нефрологическом отделении Областной клинической больницы г.Новосибирска в 1986-1989 гг. Среди больных было 93 мужчины и 47 женщин в возрасте от 15 до 64 лет. Клинический диагноз устанавливался по классификации Е.М.Тареева (1972) с дополнительным выделением гематурической формы. Клинические формы ХГН распределились следующим образом: гемагурическая форма --------диагностирована у 25 человек, латентная - у 45, гипертоническая - у 35, нефротическая - у 21, смешанная - у 14 больных. Оценивалась активность заболевания, признаками которой счнта-

ли: I) остронефротнческпй синдром, 2) нефротичеокий синдром, 3) снижение клубочковой фильтрации на 15 ил/мин и более в течение 2-х месяцев, 4) признаки почечной недостаточности при нормальных размерах почек и отсутствии фибропластическнх изменений в биоптате, 5) усиление суточной протеияуряи в 2 раза п более, но не менее чем на I т/сутки, 6) СОЭ свыше 20 мм/час, 7) уровень к-тлобулинов крова выше 20 %. В соответствии с этим в группу с неактивным течением ХГН вошли 88 больных (63 %) с гематурической, латентной и гипертонической формами заболевания, а группу активного ХГН составили 52 пациента (3? %) о преимущественно яефротической и смешанной формами ХГН. ,

Для лечения больных ХГН применяли различные методы терапевтического воздействия. Комплексная терапия проводилась 43 больным (30,7 %) и включала комбинацию препаратов: цнклофос-фан (2-3 мг/кг), или азатиоприн (2-3 г.т/кг), или хлорбупш (0,2 мр/xv) в течение i месяца с последующим снижением дозы до I кг/кг (циклофосфан, азатиоприн) или 0,1 мг/кг (хлорбу-тин); преднязолон - начальные дозы 30-60 мг/суткя в течение 4-6 недель с переходом на поддерживающие дозы 10-20 мг/сутки; гепарин применялся в течение 3-4 недель в дозе 20-30 тысяч £Д в сутки; в качестве антиагрегаята применяли дшшридамол (400 мг/сутки), или трентал (300-600 мг/сутки), или комбинацию ди-пиридамола (400 г/сутки) и коаятинола шкотината (900 мг/сутки). У 15 больных (10,7 %) проводилось лечение комбинацией гепарина и антиагрёгантов в указанных выше дозах. 35 больным (20,5 %) проведена ионотерапия аятиагрегаяташ. По показаниям проводилась симптоматическая терапия. Ллазшферез (ПА.) включался в терапевтическую программу у 23 больных (16,4 %).

Состояние системы гемостаза оценивалось с помощью следующих методов: I) подсчет количества тромбоцитов в камере по В.С.Ронину (1983), 2) геможзат-агрегавдонный тест (ГАТ) по Л.З.Баркагану и Б.&.Архипову (1980), 3) количественное определение фактора виллебравда (©) микрометодом по Л.В.Марамзи-ной и Л.З.Баркагану (1982), 4) измерение уровня тромбоксана В2 (TXBg) радаоиммуннЫм методом с использованием rja

KIT, 5) протромбшовый -гест (ИГ) по quick (1935) с суммарным расчетом факторов протромбинового комплекса по кривой разведения по Л.З.Баркагану (1983), 6) аутокоагуляцдошшй

тест (АКТ) по Вегаахйа. ей а1. (1962) в модификации Л.3.Бар-кагана (1972, 1978), 7) количественное определение фибриногена ($Г) по Р.А.Рутберг (1963), 8) ХПа-зависимый фибрин сишз до Г.Ф.'Еремину, А.Г.Архипову (1981), 9) количественное определение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) -ортофенантралиновый тест по В.А.Едакомову, А.П.Момоту (1986),

10) количественное определение продуктов деградации фибрина/ фибриногена (ПД$) тестой склеивания, стафилококков по Нгяаеег лЪ аХ. в моди<|шсаоди А.П.Момога, Г.В.Черкадшна (1986),

11) этаноловый тест (ЭТ) по <ЬхЗа1 вt а1. (1971), 12) црота-ийнсудьфагный тест (ПТС) по 1вЪа11о et аХ. (1971).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСШЕННЫХ ИССЛВДВАНИй

- Изучение основных показателей системы гемостаза позволило выявить изменения при всех клинических формах ХШ.

Исследование числа тромбоцитов в плазме выявило тенденцию к уменьшению их количества при гематуричесной, латентной, гипертонической и невротической формах (0,05 <Р <0,1), а при смешанной форме НН снижение числа кровяных пластинок было статистически достоверный (Р<0,05). При всех клинических формах ХШ выявлены гиперагрегация и активация тромбоцитов, о чем свидетельствовало увеличение по сравнению с норной агрвта-цишной активности тромбоцитов (ААТ) в ГАТ в 1,6-2,2 раза при стимуляции их максимальными дозами гемолизата и в 2,8-3,6 раз при добавлении субдороговых доз индуктора, повышение индекса активации тромбоцитов (НАГ) в 1,7-1,85 раза. В 10 случаях (9,4 %) была зарегистрирована крайняя степень активации дровяных пластинок - появление в циркуляции спонтанных тромбоцигар-ных агрегатов.

Активации тромбоцитов способствует синтез и выделение ими тромбоксана уровень которого косвенно оценивался по содержанию его стойкого метаболита ЧЗЗ^, являицегося маркером реакции "освобождения" в плазме. Уровень У больных ПН превышал его содержание у здоровых лиц в 1,5-3,1 раза (Р<0,05) и был наибольшим при нефротической и смешанной формах заболева-------------------ния._______________

Сравнение показателей троыбоцитарного звена гемостаза при активной и неактивном течении ХШ (табл.1) не позволило

Таблица I

Изменения показателей системы гемостаза в зависимости от активности ХГН (X *ш.)

Показатели Здоровые лица Неактивный ХГН, п-60 Активный ХГЕ а=47 [, р

Количество 604,1*17,7 553,2*10,9 547,6*12,6 >0,05

тромбоцитов,

х109/л

ГАТ: ВА яа 13,8*0,5 11.1*0,4* 10,4*0,4* >0,05

разведение

Х0~2, сек

ВА на разве- 46,8*1,4 23,4*1,0* 21,1*1,1* >0,05

дение, ГСГ^сек

ААТ на'разве- 100,0*2,4 172,7*12,9* 194,7*12,9* >0,05

денке 10"*.%

ААТ на разве- 100,0*1,7 297,1*20,2* 330,2*18,2 >0,05

дение 10 ,5?

ИАТ 0,99*0,03 1,73*0,05х 1,74*0,07* >0,05

ТХВ2,мг/шх 182,5*20,6 307,5*38,5* 465,4*77,4* >0,05

% 103,7*4,3 140,7*11,6х 231,4*19,3* <0,001

ПС, % 100,0*2,8 100,8*2,4 9?,*0Лз,4 >0,05

«Г, мр/л 3000,0*200,0 4155,8*167,0х 6713,1*307,5*'<0,001

АКТ: А^» 2 22,5*2,4 58,3*2,8* 66,1*3,2* >0,05

Ш, % 99,8*1,0 95,4*1,0х 98,3*1,0 >0,05

Т, мин 10,0*0,0 9,2*0,2* 8,3*0,8 <0,01

йот 0,23*0,06 0,60*0,03* 0,71*0,03* >0,05

шт. 2,10*0,05 1,89*1,03* 1,70*0,03* <0,001

АЛЛ, % 100,0*2,0 81,3*2,4* 63,7*2,6* <0,001

ХПа-аавис. 6,5*1,04 13,7*1,10* 34,4*3,30* <0,001

лизис, мин

ЦП», мг £ 1,03*0,1 1,68*0,2* 8,11*1,1* <0,001

рааш.хю^/л 3,55*0,04 5,45*0,49* 11,37*0,93* <0,001

ЭТ.большее 0 0 Ы

ПСТ,больных 0 0 9

Примечание: х — отличия по сравнении со здоровыми .титут достоверны; Р - различия мевду активным и неагсгив-ш ХГН

выявить статистически значимых различий ни в количестве кровяных пластинок, ни в их функциональном состоянии (Р>0,05). Отсутствие достоверных отличий в уровне ТХВ2 при неактивном и активном ХГН (Р>0,05) подтвердило активацию тромбоцитов независимо от активности патологического процесса. Установлена обратная коррелятивная связь мевду уровнем ТЖ^. ш/ш и временем агрегации (В!) тромбоцитов, сек ( г=-0,46; Р<0,05}.

Важным является выявленный факт увеличения уровня © при всех клинических формах ХГН, содераание которого в среднем почти в 2 раза превышало норку (Р<0,001). Отмечено нарастание уровня ФВ в зависимости от тяжести течения ХГН от 147,5* 17,4 % при гематурической до 273,6*41,0 % при смешанной форме заболевания. При этом при гематурической форме ХГН, традиционно считающейся неактивной, повышение уровня ФВ до 160-299 % у 4-х больных сопутствовало выраженной гематурии или макрогематурии, в то время как у других 4-х пациентов с микрогематурией содержание © не превышало НО %. Установлено, что ХГН с активным течением соответствовал достоверно более высокий уровень ® в плазме по сравнении с неактивным: 231,4*19,3 % и 140,7*11,6 % соответственно (Р<0,001). Эти данные позволили использовать определение уровня ФВ в качестве одного из критериев активности заболевания. Выявлена обратная коррелятивная связь между уровнем ФВ и ВА тромбоцитов ( г=-0,32; Р<0,05), что подтвердило сопряженность эндотелиального повреждения и активацию громбоцигарного звена гемостаза.

Исследование свертывающей системы крови показало наличие гияерфибриногенемии при всех клинических формах ХГН(В<0,001), наиболее выраженной при нефротической и смешанной формах заболевания, при отсутствии значимых изменений в уровне факторов протроыбинового комплекса (Р>0,05). ' -

Изучение динамики образования и инактивации тромбина по параметрам АКТ не позволило установить отчетливого "сродства" выявляемых коагуляцаонных нарушений к определенным формам ХГН. В то ке время анализ средних величия показателей АКТ позволил выявить при всех клинических формах ХГН значительное в 2,4-3 раза ускорение образования первых "запальных" порцай тромбина (параметры и ИОТ;, что отражает влияние тромбоцитов на свертывание крови. Установленная обратная коррелятивная связь мевду 'временеш~агрёгации~кровяных"пластинок и"параметром ^,%

( га-0,43; Р<0,001) подтвердила тромбоцит арное влияние на ге-мокоагуляцию. Максимальная свертывающая активность крови (МА, %) была несколько'понижена у больных с латентной и гипертонической формами ХГН (Р<0,05) и не отличалась от нормы при гематурической, нефротическойк смешанной формах заболевания. Несмотря на невысокую тксимальную свертывающую активность, время ее достижения по параметру Т, мин было достоверно сокращено при всех клинических формах ХГН (Р<0,05 - Р<0,001).

Уменьшение индекса инактивации тром5ина (ИНТ) в АКТ и расчетного уровня антитромбина И (АТ Ш) наблюдалось при всех клинических формах ХГН и свидетельствовало о дефиците физиологических антикоагулянтов. Средний уровень АТ Ш составил 85,03,0 - 62,4*4,9 % (Р<0,001) и был наименьшим при нефротической и смешанной формах заболевания.

Сравнение параметров крагуляциояного гемостаза при неактивном и активном ХГН (табл.1) позволило установить, что активному патологическому процёссу соответствует более высокий свертывающий потенциал, однако, статистически значимые различия были выявлены лишь по параметрам Т и ИИТ. Повышенной готовности к громбообразованию при активном течении ХГЙ способствует достоверное снижение антитромбинового потенциала крови (Р <0,001).

При исследовании фибринолитической активности крови была выявлена значительная ее депрессия при всех клинических формах ХГН, что проявлялось в увеличении времени ХПа-зависимого лизиса в. 1,4-5,4 раза в зависимости от тяжести заболевания. Блокада контактного фибринолиза была ассоциирована с накоплением в крови Щф и РШК, содержание которых превышало аналогичные показатели у здорозых лиц в 1,5-9,7 раз и в 1,3-3,7 раз соответственно -и также зависило от тяжести клинических проявлений.При этом активно текущему ХГН (табл.1) соответствовала значительно более выраженная депрессия ХПа-зависимого фибринолиза и достоверно более высокий уровень ЦДф и РФМК (Р<0,001). Кроме того, у больных с активным ХГН были выявлены положительные паракоа-гуляционные реакции: этаноловый тест - у II человек (25,6 %), протаминсульфагяый тест - у 9 больных (20,9 %).

Динамика изменений параметров гемостаза была прослежена в процессе "естественного" течения ХГН и на фоне лечения. При этом выявлено, что у больных, не получавших патогенетической

терапии (16 человек), возможно спонтанное изменение гемоста-тических'показателей. Индивидуальная оценка показала отсутствие -значимых изменений у 56,3 % больных, спонтанное улучшение, параметров гемостаза - у 4 человек (25 %) с неактивным течением ХГН, спонтанное ухудшение ~ у 3 больных (18,7 %) с признаками активности патологического процесса. В 'то же время анализ средних показателей гемостатических параметров у больных, не долучавэшх патогенетического лечения, не позволил вы- ■ явить статистически значимых изменений по всем изученным параметрам (Р>0,05). Это бесспорно свидетельствовало о сохраняющейся активации громЗоцитаряого и коатулящошюго звеньев гемостаза, снижении антитромбинового потенциала крови и бло- -каде фибринолиза у больных ХГН в процессе естественного гече- • ния заболевания, что, ло-видимовд-, способствует поддержанию, ■ а в ряде случаев и прогрессированию микротромбообразоваяйя'в почках и несомненно ухудшает течение заболевания. Полученные данные.послужили основанием для изучения влияния патогенетического лечения на параметры гемостаза при ХГШ.

Оценка результатов комплексной терапии, включавшей цито-отатик, преднизолоя, гепарин и кураятил, показала, что положительных клинических результатов удалось добиться в состоянии 27.больных (67,5 %), у 13 человек (32,5 %) проводимое лечение оказалось'неэффективно. Определенные сдвиги на фоне ле- -чения наблюдались во всех звеньях системы гемостаза.

На фоне комплексной терапии незначительно повысилось количество тромбоцитов, в среднем на 17,7^0,7х109/л, увеличилось время их агрегации и соответственно снизилась агреганионная активность. Однако эти изменения не были, статистически значимыми и признаки тшерагрегации и активации кровяных пластинок сохранялись: ААТ превышала норму в 1,7-3 раза, ИАТ в 2 раза (Р<0,001). Изменения коагуляционжЯо звена гемостаза нашли свое выражение в достоверном увеличении показателей 1ГГ, % (Р<0,05) и снижении уровня фибриногена (Р<0,01). Статистически незначимо изменились значения параметров ¿2» ИОТ, [ДА. В то же время наблюдалось увеличение времени наступления максимальной свертывающей активности крови по параметру Т (Р<0,05;. Уровень физиологических антитромбинов по ИИТ и

^расчетному АТ ТП~значит ельно повысился,-не достигая нормальных------

цифр (КО,001). Наибольшие сдвиги в. процессе проведения комп-

лексной .терапии наблюдались в системе фибринолиза, что проявилось ускорением в 1,7 раза ХПа-зависимого лизиса, а также снижением уровня ЦДЛ 6 3 раза и РФМК почти в 2 раза (Р0,001). У 9 из II больных исчезли паракоагуляционяые сдвиги, что выразилось в отрицательных результатах ЭТ и ПТС.

Динамическое исследование ®В на фоне комплексной терапии показало, что в II случаях (52,4 %) благоприятное клиническое течение сопровождалось снижением содержания ФВ в среднем о 287,7*50,7 % до 162,7*20,7 % (Р<0,05), вплоть до его нормализации у 4-х больных. У 10 человек (47,6 %) наблвдали увеличение уровня © в среднем от 154,1*17,1 % до 296,0*35,5 % (Р<0,05), что сопутствовало йрогреосироваяил болезни и отражало возрастание активности,ХГН.

Таким образом, изменения в основных звеньях системы гемостаза выявлены при всех клинически формах ХГН и характеризуются гиперагрегацией и. активацией тромбоцитов, повышением уровня ТХВ2 и содержания © в плазма, ускоренны« образованием первых "запальных" порций тромбина, укорочение« времени наступления максимальной свертывающей активности крови, снижением антитромбинового потенциала крона, блокадой контактного фибри-нолиза и накоплением в крови ЦЦФ и РФМК. При этом активному ХГН соответствует более высокий свертывающий потенциал крови и более выраженное угнетение фибринолитической системы. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза выявляются независимо от активности патологического процесса. Принципиально важный является то, что исследование параметров гемостаза позволило выявить наличие гемостатических нарушений, отражающих актив- ■ ность иммуяо-воспалительных реакций не только при активною ХГН, но и у 72,7 % больных о неактивида течением заболевания, в том числе, когда клинические проявления болезни были минимальными. Это выгодно отличает их от традиционных клинико-лн-бораторных методов.

Полученные данные показывают, что для контроля за течением ХГН необходимо использовать исследование гемостатических нарушений с помощью современных высокочувствительных тестов, наиболее информативными из которых являются микрометад определения фактора Виллебранда, аутокоагудяшонннй тест, орхофенан-тролиновнй тест, теот склеивания стафилококков, ХПа-зависжмый лизис.

Результаты исследования позволяют прийти к выводу, что наиболее постоянными при 2ГН являются тромбоцитарные и коагу-ляционные изменения. Это послужило основанием для более углубленного изучения аятикоагулянтяой и антиагрегантной терапии при ХШ, эффективность которой контролировалась динамикой клинической симптоматики и показаниями стандартизированных гестов.

Включение гепарина в лечебные программы у 49 больнкх с различными клиническими формами ХГН вызывало умеренное гипо-коагуляционное действие (Ш' снизилась от 96,2*1,32 до 88,1* 1,8 %\ Р<0,05). Однако действие этого аятикоаГулянта был б кратковременным и при продолжении лечения без гепарина показатели АКТ возвращались к исходным.

Динамическое изучение показателей тромЗоцитарного звена гемостаза на фоне применения дипиридамола в дозе 400 мг/сутки (39 человек) выявило, что этот препарат при ХГН яе оказывает достаточного антиагрегантного эффекта (Р>0,05). Учитывая это, 28 больным проведено лечение с использованием комбинации дипиридамола (400 мг/сутки) и ксаятинола яикотияата (900мг/ . . сутки). Результаты исследования показали (табл.2), что достаточный антиагрегантный эффект был получея'у 92,9 % больных, вплоть до развития в 14,3 % случаев гипоагрегации тромбоцитов. Время агрегации кровяных пластинок увеличивалось в 1,51,6 раза, соответственно уменьшилась ААГ как при стимуляции максимальными, так и.субпороговыми дозами нндукгора(Р<0,001). Клинический эффект этой комбинации препаратов выразился в уменьшении протеинурии от 2,75*0,48 г/сутки до 0,81*0,3 г/ сутки (Р<0,01) и снижении гематурии с 202,5*70,1хЮ3/мл до 14,7*7',1х10^/йл (Р<0,05).

Аналогичные результаты получены при использовании трен-тала (600-300 мг/сутки) у 14 больных (табл.2): нормализовалось ВА тромбоцитов на максимальные дозы индуктора (Р<0,01) и в 1,5 раза уменьшилась ДАТ (Р<0,01). Желаемого антиагрегантного эффекта яе бшю достигнуто лишь у I больной (7,1 %) со смешанной формой ХГН. Выявлена положительная динамика суточной протеинурии (снизилась в среднем от 2,87*0,67 г до

-----------------0,95*0,43 г; Р<0,05) и гематурии (уменьшилась с 416,3* -

163,2х10^/л до 15,7*6,3х10^/л; Р<0,05). " 7

Исходя из полученных данных, расширенная антиагрегантная

Таблица 2

Эффективность применения антиагрегантов у больных ХГН (X * п)

Дипиридамол+ксаятинола никотинат Параметры ГАТ ———--- р.

Треятал

и

сл

Количество тромбоцитов, х109/л

ВА на разведение Ю~®, оек

ВА на разведение Ю"6, сек

АА!Г на разведение Ю"2, сек

ААГ на разведение Ю"6, оек

Ш

до лечения на фоне лечения до лечения на фоне ле-_~_чения_

533,0*13,1 5-16,0*13,6 >0,05 533,1*21,7 553,7*20,1 >0,05

9,8*0,6 ■ 14,5*0,6 <0,001 9,8*0,6 13,1*0,8 <0,С1

19,9*1.6 32,5*1,6 <0,001 20,3*2,4 30,6*3,5 <0,01

202,4*12,4 121,8*6,9 <0,001 201,3*18,3 141,2*20,4 <0,01

340,1*18,3 199,6*14,8 <0,001 347,4*35,9 231,6*35,5 <0,05

1,77*0,08 1,65*0,10 >0,05 1,77*0,10 1,63*0,1 . >0,05

терапия может быть рекомендована для более широкого применения при ХГН.

Оценка г емостатических показателей на фоне лечебного плазмафереза (ПА) показала его разнонаправленное влияние на систецу гемостаза у больных ХГН. Было выявлено снижение числа тромбоцитов, которое становилось достоверны» после проведения трех процедур ПА, в среднем на 50,2*2,8х109/л (Р<0,05). Цри этом наблюдалось повышение агретационной активности кровяных пластинок, что завнсило от количества проведенных сеансов; после курса ПА отмечалось возрастание ААГ в 1,5-2 раза по отношению к исходным показателям (Р<0,01), вплоть до выявления у 9 больных максимальной степени активации тромбоцитов - появления тркушрупщщх в плазме их опоягаяншс агрегатов.

Существенные изменения псщ влиянием ПА претерпевали показатели свертывающее системы крови. Выявлено постепенное снижение содержания фибриногена в средни* более чем да 40 % от исходного уровня (Р<0,001). Уровень факторов протромЗино-вого комплекса яе претерпевал существенных изменений(Р>0,05). Анализ параметров АКТ позволил выявить возрастание коагуляди-онао! активности жронигяа фоне ПА. При этом, несмотря на отсутствие статистически достоверных изменений в скорости начального тромбинообразовашга Ц2, %•, Р>0,05), шясимальяая свертывающая активность возросла от 95,1*2,5 % до 102,3*1,1 %> что превышало как исходные (Р<0,01;, тйк и нормальные значения (Р-С0.05). Выявлено существенное снижение антитроыбиново-го потенциала крови, соответствующее количеству проведенных сеансов ПА: в среднем ШТ уменьшался от 1,81*0,04 до 1,540,06 (Р<0,С11), т.е. содержание АТ Ш снижалось в 1,5 раза по сравнению с исходными значениями и достигало 50 %'<п его нормального уровня (Р<0,01). На фоне лечебного ПА выявлено про-гредиентное снижение урОвая ЦЩ> (от 9,66*2,60 че% до 1,75* 0,31 Р<0,01) и РФМК (от 13.32Й.74х10"^г/л до 6,69* 0,61х10г/л; Р<0,01). Одновременно положительные ларакоагу-ляционнне тесты, выявленные исходно у 2 больных, перешли в страдательные. Отмечалось умеашение времени ХПа-зависамого лизиса от 40,0*7.7 мин до 22,5*4,6 мин (Р<0,05).

Таким образом, ПА оказывает активирующее влияние ва

трсвзЗоцетарное и коагудяционное звенья гемостаза и одновре----------

ценно способствует положительным сдвигам, вызывая сяикеяие

уровня фибриногена, ЦЦф и РШС, снишя блокаду контактного фибринолиза. Внявляенне положительные и отрицательные эффекты Ш. на систецу гемостаза необходимо учитывать при включении этой процедуры в лечебные программы у сольных ПН.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим гломерулонефритом закономерно развиваются нарушено« в системе гемостаза, затрагивавшие со-судисто-^громЗоцитарное, коагуляционное звенья и систему фиб-ринолиза, характер которых зависит от клинической форш, активности заболевания и применяемой терапии.

2. Гиперагрегация и активация тромбоцитов, сопровождающиеся высвобождением в плазму тромбоксана А^, наблвдаются при всех клинических формах хронического гломерулонефрита и на зависят от активности патологического процесса.

3. Установлено, что повышенный уровень фактора Виллебрая-да может наблюдаться, при всех клинических фораах афонического гломерулонефрита, отражая обострение нефритическою процесса, фактор Виллебранда может быть использован в качества важного критерия активности заболевания, являясь практически единственным показателем обострения гемагурического гломерулонефрита.

4. Состояние коагуляционного звена гемостаза, оцененное по параметрам аутокоагуляционного геста, при хроническом гло-мерулояефрите характеризуется выраженным ускорением начальных этапов свертывания крови, тесно связанным с активацией тромбо-цитарного звена, и не зависит от форш и активности заболевания.

5. Показатели максимальной свертывающей активности и времени ее достижения могут носить раз ненаправленный характер, отражая фазность течения патологического процесса. Уровень антитромбина ш и индекс инактивации тромбина, рассчитанные по показателям аутокоагуляционного теста, отражают активность заболевания в большей степени, чем параметра Т и МА.что позволяет использовать их в оценке динамики заболевании.

6. Наиболее точно отражают активность хронического гломерулонефрита показатели система фибринолиза: депрессия ХПа-за-висимого фибринолиза, повышение уровня продуктов деградации

Г7

фибрина/фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов.

7. Комплексная патогенетическая терапия, включающая вд-госгатики, предшзолоя, гепарин и курантил, подавляет активность заболевания, что проявляется положительными сдвигами в состоянии системы гемостаза: повышением уровня физиологических антигромбинов, уменьшением максимальной свертывающей активности, снижением уровня продуктов деградации фибрина/ фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов. Комплексная терапия не оказывает влияния яа троыбоцитарное звено гемостаза: при ее проведешш сохраняются гиперагрегация и активация тромбоцитов.

8. Выявлено воздействие лечебного плазыафереза на систему гемостаза при хроническом гломерулонефрите: сникая уровень фибриногена, продуктов фибринового пула, сниьзая блокаду ХПа-зависимого фибринолиза, плазмаферез одновременно активирует агрегационяую функцию тромбоцитов, стимулирует гемокоагуля-цшэ, истощает антитромЗиновый потенциал крови.

9. Дшшридаыол, используемый в качестве ионотерапии или в комплексе с цитостатиками, преднизолоном и гепарином, не оказывает достаточного аятиахрегангного действия у больных хроническим гломерулонефритом. Вместе с тем, применение трен-тала в дозе 600-300 мг/сутки или сочетааное применение дипи-ридаиола (400 мг/оутки) и ксавтинола никотшата (900 мг/сут-кн) оказывает эффективное действие на троыбоцитарное звено гемостаза, уменьшая активацию кровяных пластинок у 92,9 % больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЖОМЕВДАЦШ

1. Для оценки активности и оценки течения различных клинических форм хронического гломерулонефриха необходимо проведение комплексного исследования системы гемостаза при помощи доступных, высокочувствительных и информативных тестов: микрометода определения фактора Виллебравда, аутокоагуляцаошюго теста, ортофеяантролияового теста, теста склеивания стафилококков, ХИа-зависиыого лизиса.

2. С целью индивидуального подбора терапии, оценки ее ----------

эффективности и своевременной коррекции проводимого лечения

целесообразно динамическое исследование параметров гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом.

3. При хроническом гломерулонефриге показана расширенная антиагрегантная терапия с использованием дшшридаыола в дозе 400 мг/сутки в комбинации о ксантинола никотинатом в дозе 900 мг/сутки или применение трентала в дозе 600 мг/сутки с переходом на поддерживающую дозу 300 мг/сутки. Проведение ан-тиагрегантной терапии должно осуществляться под лабораторным контролем по геыолизат-агрегационноцу гесту.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ '

1. Тов Н.Л., Некипелова В.И., Савицкая И.В. Современные подходы к оценке активности и эффективности лечения хронического гломерулонефрита // Тезисы докладов Ш республиканской конференции молодых ученых-медиков Латвийской ССР. - Рига,

1987. - C.I80-I8I.

2. СидороваЛ.Д., Валеятик М.Ф., Лаптева Г.Ф., Мовчан Е.А, Несина И.А., Некипелова В.И., Савицкая И.В., Тов Н.Л., Черяя-кин Ю.Д. Комплексный подход к изучению проблемы гломерулонефрита в Западно-Сибирском регионе // Волл. Сиб. отд-ния АМН СССР. - 1987. - № 6. - С.46-52.

3. Савицкая И.В., Кулемияа Т.В., Тов Н.Л. Состояние свертывающей системы крови и фибринолиза при хроническом гло-иерулонефриге // Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний. - Новосибирск, 1987. - С.133.

4. Дорофеев С.Б., Савицкая И.В. Динамика! гематурии и показателей коагуляциошгого и тромбоцитарного гемостаза на фоне лечебного ллазмафереза // Тезисы докладов УП пленума Правления Всесоюзного научного общества нефрологов. - Новосибирск,

1988. - С.22.

5. Сидорова Л.Д., Валентин М.Ф., Тов Н.Л., Мовчан Е.А., Некипелова В.И., Савицкая И.В., Вакулин Г.Ы. Клшшко-патогене-тическая характеристика геттурических гломерулонефритов // Там же. - С.67.

6. Савицкая И.В., Дорофеев С.Б. Изменения параметров гемостаза при длазмаферезе у больных хроническим гломерулонефритом // Тезисы докладов.объединенной научной конференции молодых ученых-медиков Латвийской ССР. - Рига, 1988. - C.II7-II8.

7. Савицкая И.В., Tob Н.Л., Мовчан EJL, Баркаган Л.З., Сидорова л.Д. Значение состояния коагуляционной и фибриноли-тической систем крови в оценке активности гломерулонефрита // Клин. мед. - 1989. - Л 2. - С.49-53.

8. Тов н:Л., Некипелова В.И., Савицкая И.В., Черных Е.Р., Мовчан S.A., Валенгик М.Ф., Вакулин Х.М., Останин A.A., Шу-бинскийГ.З., Баркаган Л.З., Сидорова Л.Д. Клинико-патогене-тическая характеристика гематурического гломерулонефрита // Тер. арх. - 1989. - & 6. - С.19-24.-

9. Савицкая И.В. Состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и возможности его коррекции ари хроническом гломерулонефрите // Тезисы докладов 50-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 1989.-С.79-80.