Автореферат и диссертация по медицине (14.00.44) на тему:Нарушения системы гемостаза у больных хронической ишемической болезнью сердца и методы ее коррекции после аорто-коронарного шунтирования в раннем послеоперационном периоде

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ЮТЕДОВАТаЛЪСИЙ ИНСТИТУТ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИ

На правах рукописи ЕЛХОБИЩШНОВЛ Арзигуль шорабутдановна,

НАРУШЕНИЯ СИСТЗ.К ГЕМОСТАЗА У БОЛЫПД ХР01ЕИЕСГЮЙ ИИЕЛНГОКО-: БОЛЕЗНЬЮ СЕРДД Й МЗГОДЫ Е2 КОРРЗКЦМ ПОСЛЕ АОРТО -КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПИРЙЗДЗ

С а рдсчно-сосудкст ая хирургия - 14.00.44 Патологическая физиология - 14.00.1С

АВТОРЕФЕРАТ.

диссертации на соискание ученой стошки кандидата медицинских яаук

К я е в - I 9 9 I

Работа выполнена з Киевском научно-исследовательском институте сердечно-сосудистой хирургии Министерства здравоохранения УССР, на кафедре обтай патологии и патологической физиологии Центрального ордена Ленина института усовершенствования врачей Министерства здравоохранения СССР.

Научные руководители: доктор медицинских наук,профессор, лауреат Государственное премии УССР Г.В.Кншгав

доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственной премии РСФСР А.А.Кубатнев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, лауреат Государственной премии УССР Л.Л.Ситар доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственной премии РСФСР Г.И.Сушкевич

Ведущее учреждение Институт сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н.Бакулева.

Зашита диссертации состоится 1991 г. в

(У^ часов на заседании Специализированного совета Д 088.22.01 при Киевском яаучно-иссладоватольском институте сердечно-сосудистой хирургии Мшжоирсгва. здравоохранения УССР по адресу:' 252601, г.Киев, ГСП--1, спуск Степана Разина, II.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского научно-исследовательского института сердочно-сосудистой хирургии УССР.

7ченш секретарь специализированного совета, кандидат модицинских наук,

старшие научнш сотрудник Л.В.Рудонко

* 'Три -

таол ■с-т^ил

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблеш. Течение хроятаской ишеынческой болезни сердца (ХИБС) поело операции аортокоронэрного шунтирования (АКШ) в раннем поелоогюрационном периоде ео многом определяется функцией собственно шунтов, а тякяе степепьга прогрессирования атеросклероза венечных артерий. .

Баянуто роль в имплантации и последующем функционировании гюртокорочаряого шунта у больных с ИБС в послеоперационном периоде играет агрегатное состояние кроев и состояние шкро-циркулпцки в окружающих тканях миокарда.

Б настояаее в рог/я общепризнанно, что начальной стадией многих сосудистых поражений, включая тромбозы, является нарушение целости экдотелиального покрытия сосудистой стенки, приводящее к обнажению коллягеповой подлоляи (В.Н.Смирнов и соавт., 1933). Последняя, как л измененных аторосхслеротическим процессом эндотелий, являются сильшгмп стимуляторами активации и адгезии тромбоцитов ( НпгЧег ег , 1978; Миэ^гй .т.? ег

1978). Фибриллярный коллаген и гладкомылвчше клотки из субэндо-тслиального слоя сосудистой стенки индуцируют необратимую агрегацию тромбоцитов, всладстшо того, что концентрация наиболее мощного ингибитора агрегации и тромбообразованяя проотациклина 12 > также как и простациклинсинтатозы, уменьшается в направлении от люыинальной и адваатациольной поверхности сосуда. 3 том же направлении уменьшается в сосуде активность сдениидк?ос?отазк (АДФ-азн), еншеьлпай уровень АДФ и предотвращающей агрегацию тромбоцитов. Следовательно, оперативное шеаагельстзо на сосудах приводит к увеличению вероятности контакта субэндоголизльнкх структур. Ото, помимо исходного нарушения гемостаза у больных с аторосклеротическжи иовреяденизы :шт::ми сосудов и с Х!3>С,

является дополнительным мощным стимулом доя активации систем

• регулирующих агрегатное состояние крови и тромбообразование, определяющих переживание имплантированного аутотрансплантата и состояние микроциркуляции в контролируемом тканевом регионе.

После оперативной рекаиализации сосудов на протяжении первого послеоперационного года, функции шунтов нарушаются примерно у 30;? (Зольных с наибольшей вероятностью этой патологии в течение первых дней и первого месяца посла хирургического вмешательства. Установлено, что механизмом, определяющим характер возникающих осложнений, является диссвмпнированяое внутрисосудистое свертывание. У пациентов о ХИБС патология системы гемостаза реализуется за счет активации агрегационной способности тромбоцитов. Активация агрегации тромбоцитов и последующий тромбоз шунта, наряду со структурными изменениями стенок аутотрэнсплантатов, играют важную роль в функционирования коронарного шунта и влияют на исход операции и состояние больного. Поэтому правомочно расчитывать, что применение препаратов, уменьшающих агрегацию тромбоцитов, будет в той или иной мера эффективно для профилактики дисфункции шунтов.' •

Б связи с изложенным , целью настоящей работы -явилась разработка оптимальных методов фармакологической коррекции и методов профилактики изменений со стороны плазменного.,и тромбоцитарного звеньев гемостаза у больных ХИБС в раннем послеоперационном периоде посла АШ с учетом особенностей исходного гемостаза и состояния аутотрансплантата.>

• Зярачи исследования:

I. Изучить состояние плазменного и тромбоцитарного гемостаза у больных ХИБС.

2« Определить патогяомоничнооть нарушений системы гемостаза при ; неослсжненном течении после АКШ в раннем послеоперационном • периоде у больных ХИБС.

3. Выделить особенности изменений плазменного и тромбоцитариого гемостаза у пациентов о ХИБС при осложненном течении в раннем : послеоперационном периоде АКШ.

4. Разработать комшгеко лечебно-профилактических меэдриятий, направленных на восстановление физиологических-параметров системы гемостаза и мякроцаркуяяции у "больных ХИБС после АКШ. ^ Научная новизна. В работе впервые не основании комплексного

изучения динамики показателей системы гегостаза у (Зольных ХИБС при операции АКШ, определены основные патогенетические принципы фармакологической коррекции и профилактики их нарушений при помощи комплексного применения препаратов, влияющих как на плазменное, так и сооудисто-тромбоцитарнов звено гемостаза» Дана оценка сопряженности изменений состояний плазменного й сооудисто-тромбо-цигарного гемоотаза с особенностями течения раннего поалаопера- . ционного периода.'

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработан комплекс лечзбяо-профилактических-шроприятий ..по предотвращению тромбоза шунтов, что способствует улучшению результатов хирургической коррекции основного заболевания. Сформирован^ соогветзтвуо-пше практические рекомендаций» которые внедрены в клиническую ' деятельность ШШ мрдочно-сооудяотой хирургии.

Положения, выносимые на защиту I. Гиперагрегация тромбоцитов является важным патогенети-" ческим звеном нарушений в системе гемостаза у больных хронической ишамичвекой болезни сердца.

2. Сопряженность основных клинических проявлений неосложненной в раннем послеоперационном периоде после операции Л1СН1 о изменениями громбоцитарных факторов гемостаза,

3. Осложнения у больных ХИБС после АКШ обусловлен глубокими изменениями как плазменного, так и сосудисто-троыбоцитарного звена гемостаза,

4. -Комплексное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и антикоагулянтов непрямого действия является эффективным способом профилактики и тераиии ДОС-синдрома после АКЫ.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и выводы диссертации используются с практической работе отделения реанимации и отдел хирургического лечения коронарных нодостагочносгей, ШШИ сердечно-сосудистой ' хирургии, а также внедрены в отделении сосудистой хирургии' КНИИ клинической й экспериментальной хирургии.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на 1Усьездв врачей-лаборантов Украины (1939), на Всесоюзной конференции биохимии 1988), на Всесоюзной конференции молодых ученых ВНЩ А1-.Е СССР, .

Структура и обьем диссертации: Диссертация излажена на страницах'мзшинописи, состоит из введения, 6-ти глав, заклкь-чения, выводов и списка литературы, содержащего Но ' отечественных и ИЪ работ иностранных авторов. Работа иллюстрирована 3 .рисунками и 19 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И ЫЕЮда ИССЛЕДОВАНИЯ С целью выработки концепции лечения малшш дозами аспирина нами предварительно.бил проведан клинико-статистический анализ истории болезни 123 больных мужского пола, которые оили опери-

активность антитромбина-Ш (АТ-Ш) находилась, примерно, на уровне В1,9 - 01,4%, что, в среднем, на ниже физиологической нор-

мы у здоровых людей. Я юнцу операции в 1-й и во П-ой группах больных уровень АТ-Ш падал на П-12%, а к началу 1-х суток в I группе происходит дальнейшее падение и достигает 25,2$ от исходного уровня. Во второй группе к аналогичному сроку активность АТ-Ш падает на '¿%. К концу 10-х суток потребление антитромбина-Ы значительно замедляется, я активность его медленно возвращается к норме и в I И во П группах, хотя во второй группе, где больные не получали аспирин, этот процесс протекает значительно медленно.

Другие показатели, изучавшиеся нами (плазменный лизис, про-тамин-сульфатный тест) в динамики были менее демонстративными.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Нами проведено исследование агрегатной способности тромбоцитов у больных с ХИЕС накануне операции АШД и в динамике наблюдения после вмешательства на фоне малых доз аспирина (1-я группа, 60 больных) и антиноагулянта финилина в комплексе с куранти-лом (П-я группа, 40 больных).

Анализ показываетчто исходное количество кровяных пластинок в I микрометре крови у больных с ХИБС 1-й и П-й группы были одинаковым и равнялось в среднем 273,1 ± 6,7 ' 10 /л. К концу операции число их резко упало, до 50,1 % от исходного уровня (Р< 0,001). К началу 3-х суток, в группе больных, которым были назначены, 251) мг аспирина и £00 мг курантила в сутки, продолжалось снижение числа тромбоцитов по отношению к уровню их в конце операции и в течение суток, соответственно, на 32,% и 26,55а, тогда как у больных П-гр^ппы к началу 3-х суток после операции АКШ падение числа тромбоцитов достигало, соответственно, 51,5% и '18,9;ь, что, примерно, в 1,7-1,6 раза больше, чем в первой группе (Р <0,001).

Вшшо, что к исходу Ю-х суток у больных'после АШ, полу-' •<ы,<иих малые дозы аспирина, восстанавливается уровень тромбоци-. .тон в количестве 91,ЬХ от исходного уровня, тогда как у анало-ыпнь'х больных, но получаьших только ант и коагулянты,' к исходу 10-х суток сосудисто-тромбоцитарный гемостаз продолжает оставать-ся.в значительном напряжении, в результате численное'восстанов-, ленио кровяных пластинок идет крайне замедленно и к 10-м суткам достигает всего лишь СИ,4. %.

Ними изучена агрег а-лт тромбоцитов в ответ на все типы эк-осгсиммх индукторов агрегации (ДЦФ-1 и 3 мкм, адреналин 0,5 мкм, коллегой £ мкп и ристамишш 1,2 мг/мл, однако наиболее показательными бши эффекта тромбоцитов в ответ на адреналин и и мало значимое - на коллаген и риетамищии.

А;шиз исследспалия показывает, исходная агрегация тромбоцитов и сумарный индекс эгрегалии тромбоцитов в I и И-й группах е ответ на малые до.-'ы -Д1Ц> (I мкм) в средним колеблется в пределах зу,',> + 4,4 и 51,4 £ 6,1 %, соотватственно, что значительно ире?.шаае,г агрегационние способности тромбоцитов у здоровых доноров (13.У ^ 1,1 % и «,и 1.Й) (Р<и,аЦ). К копну операции и • г. перегч двое суток после нее гииерагрегацил продолжала нарастать д копну 1-х суток послеоперационного периода, когда больные с аутотраи.'-пяантатом еще не полу чачи фармакологических средстЕ, термоз.чмих энтитром^опигарную активность, агрегашш тромбоцитов к О.иТ позко ьоарасла (в среднем 102,155 в обоих группах). Н началу суток послеоперационного периода на фоне приема больными рэ&лг. .¡»'ид Мрмакологчческих средств начинает происходить мед-лека.н1 г;«чвнк8 активности тромбоцитов, так, в группа больных, полу ■•«стих мш;!'« дозы аспирина и куролтнд, к гтому времени, проходило спн'кет'е агрегашоннон активности тромбоцитов по сраь-

1ению с уровнем ее в первые оугки на 10,3$, л. Г.ИАГ - на 21,3%. io 11 группе оти показатели такие ппели тендея:нй> к спадению, од-1ако это снижение о'ылс недостоверным (р>0,0о). К" концу 10-х су-'ок в группе получавших мание дозы аспирина агрсгыгля и ШАТ в шачителыюй мере восстанавливались, приближаясь к показателям Ьиэиологической нормы, чего не наблюдалось у больных второй группе.

Очевидно, высокая потребляемость тромбоцитов отмеченная на-«i ранее, зависит как от выраженности агрегационний активности грембоцитов, так к сумарного индекса агрегации. Ш этом свидетельствует и тот факт, что у больных, получавших малые дозы аспирина -и агрегационная активность, и потребляемость тронбогигой окапались невысокими. Во второй группе имело место противоположная зависимость. -

Уровень троыбоксана Б^ к 6-кето-простаглг;нд;:на.

Проведенный нами анализ показывает, что у больных с хронической ишемнческой болезнью седаца накануне предстоящей операшл показатели вазоактивных проеганоидов резко отличны от таковых у здоровых доноров. Так, если у доноров уровень 6-крто-ГГ12по) сравнению с больными выше в 5,1 раза, то тромбоксан % - в 7,5 раза ниже. Отношение HPiîji' к ГХА^ у доноров составляет 3: £, у болышх с ХИЕС накануне операции 1:12. Последнее говорит с чрезвычайно высокой трокбоцитарной активности.

Первые ощутимые признаки изменения уровней исследованных простаноидов отмечается к началу 1-х суток, когда иге соотношение становится 1:9 у больных I группы, и 1:10 у больных П группы,.■■ Все это свидетельствует о том, что гтеуактивность тромбоцитов в данной группе несколько повышается.

На 10-е сутки послеоперационного периода уровень простаi&îiî-лина в крови больных 1-й группы был достоверно гме, чом у больных П-ой группы (55,7 + 3,4 пг/мл претив 34,Ь ± 2,2 пг/чл)

(р< 0,001), что убедительно доказывает правильность выбора нами патогенетической терапии для функционирования AIÍiU. Одновременно уровень тромбоксана у больных 1-й группы снизился по сравненш с исходным уровнем на 63,5$ (р<0,001), тогда как у больных П-ой группы - да II,(p<ü,05), что обеспечило соотношение к

ТХА2 б 1-й группе как 1:3, во П-ой как 1:6. Уровни 4 фактора и Ej-тромбоглобулина (В^-ТГ) в тромбоцитах.

Накануне операции AJÜ11 у больных ХИБС содержание 4 фактора и Bg-^ в троыбоцитарных гранулах превышает донорский уровень соответственно в 5,2-5,4 раза. Несмотря на назначения аспирина в комбинации с финилином заметного снижения уровня обоих показателей в раннем сроке после АШЛ у больных ХИБС ненаблюдаяась. Только к началу 3-х суток, как в 1ой, так и во Пой группах отмечалось незначительное падение уровней В£-ТГ (в среднем на 14% и и 4 фактора (на 18% и 9%) с последующим нарастанием указанной тенденции в более позднее сроки после операционного периода.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований ряда зарубежных авторов, показавших благоприятное влияние оральных антикоагулянтов и аспирина на функциональное состояние и метаболизм тромбоцитов in vitro . В то же время (Petragnani et al, 1987) они свидетельствуют о том, что реакция тромбоцитов на указанные препараты в условиях in vivo далеко не однозначно и имеет свои особенности. Последнее связаны прежде всего с дозировками вводимых препаратов, а также такими факторами как исходное функциональное состояние тромбоцитов, степен) развития атеросклеротического процесса, интенсивность поражения пэченочной ткани и много другого. При этом важно отметить, что для достижения антиагрегационного эффекта необходимо назначение

больным низких доз аспирина. Высокие дозы яцетглсалициловой кислоты чрезвычайно опасны в силу того, что вмешиваясь в метаболизм арахидоновой кислоты она блокирует не только тромбоиитарный пул циклооксигеназы, приводящие к подавлению синтеза проагреган-та тромбоксана А^, но и, что очень нежелательно, сосудистого пула этого фермента, в результате чего резко снижается антиаг-регационная активность эндотелия кровеносных сосудов ( Lewis

К.В. Junior, 1985 ) . В такой ситуации естественно можно ожидать возникновения рикошетного тромбоза.

Не менее опасным является и тот факт, что при введении больным .ХИВС с сопутствующей патологии печени высоких доз аспирина происходит быстрое его деацетилирование в гепатоштах с высвобождением в кровоток свободной салициловой кислоты, обладающий мощным проагрегирующим действием (А. А.Кубатиев, 1988). Все эти данные свидетельствуют о правильности выбранной нами тактики ведения больных после АШ на низких долах аспирина. Такая тактика позволяет избежать побочных эффектов указанного препарата, сохранив его высокие антиагрегационные свойства.

. Особенно эффективно по налим данным комплексное применение малых доз аспирина с курангилом ( v/eksler з.в. et al, 1985 ). Потенцирующее действие последнего связано, повидшому, с тем, что, блокируя фермент <ВДЗ УАШг, он способствует накоплению в тромбоцитах циклинического 3,5-аденозинмонофосфата, характеризующего с я. активным ант и аг per дай о н ным и вазодилятаторным действием.

Таким образом, результаты исследований тромбоцитарного звена гемостаза на фоне действия малых доз аспирина в сочетании с курантилом является значительно более эффективными для функционирования аорто-коронарного шунта у больных с хронической ишекн-ческой болезнью в раннем послеоперационном пор;:оде, чем просто назначение непрямых антикоагулпнтсв, которое пргкти^.уьтсл в

учреждениях сердечно-сосудистой и общей хирургии. , ' ВЫВОДЫ

I. ХИБС сопроволдается существенными изменениями не только плазменного , но и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза»

II, Изменения показателей гемостаза у больных ЛИБО после АКШ в раннем послеоперационном периоде зависят от трех ключевых факторов:

1. исходного состояния гемостаза;

2. степени атеросклеротического поражения сосудов;

3. функционального состояния самого аутотрансплантата.

Ш. Наиболее достоверными критериями, способствующими формированию послеоперационного тромбоза у больных ХИЬО являются:

а) снижение фибринолитической активности крови (удлинение эуглобулинового и Х11-А зависимого лизиса) за счет уменьшения уровня плазминогена;

б) уменьшение активности антитроыбина-Ш;

в) повышения агрегации тромбоцитов на низкие концентрации индукторов;

г) троыбоцитопения;

д) усиленный выброс гранулярным, аппаратом тромбоцитов троы-боксана В^-ТГ и 4 фактора;

е) снижение уровня простацикяина (6-кето-ПГФ^х ) в плазме крови. . .:..■■ '■'

1У. Наилучшем способом формакологической профилактики тромбоза у оольных ХШ; после АКК! являются введение малых доз аспирина, особенно в сочетании с курантилом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РШОМЩЦАЦЩ

Больным ХИБС, которым предстоит операция аортоксронаркого шунтирования за 1-2 недели до операции и на 2-3 сутки послеоперационного периода рекомендуется назначать малые дозы аспирина из расчета 2,9 - 3,6 мг/кг м.т./сутки в качестве ингибитора тромбоксан-синтетазы и синтеза ТХА^ тромбоцитами в сочетании со стимулятором синтеза тромбоцитарного ЦАЬЦ курантилом в дозе 2,1 - 2,9 мг/кг м.т./сутки. Дополнительное назначение фенили-на проводить в зависимости от показателей протромбинового индекса.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. О механизме нарушения системы гемостаза в раннем послеоперационном периоде. // Биохимия - медицина. Тез. докл. Всесоюз. биохимическое общество. Ленинград. - 19&&. Соавт. Н.А.Медвин-ская.

2. Лабораторная диагностика осложнений послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. // Новое в лабораторий диагностики болезней внутренних органов. Тез. докл. 1У съезд республиканского научного общества врачей-лаборантов. Ворошиловград. - 1989. Соавт. А.А.Саламанина, С.Г.Клименко.

3. Состояние системы гемостаза после аортокоронарного шунтирования (АКШ). // Актуальные проблемы торакальной и сердечнососудистой хирургии. Тез. ^окл. Всесоюз. йколы-семинар молодых ученых и специалистов.-М. - 1990, Соавт. С.Н.Фуркало.

4. Нарушение систем гесостаза у больных ХИБС и методы их коррекции после аорто-коронарного шунтирования в раннем послеоперационном периоде. // Врачебное дело. - 1991. - № 9. - С.36-33.

5. Способ коррекции системы гемостаза у больных хронической ише-мической болезнью сердца в раннем послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования. // Информационное письмо. Министерство здравоохранения УССР. Республиканский центр научной мед. информации. - 1991.

Подписано в печать 1.11.81. Формат 60x84/18. Бум.офс. Офс.печ. Усл.печ,л, 0,В.Уч.-изд.л. 1,0. Тираж 100 яз, Зак. № 271, Бесплатно.

Полиграфический участок Ии-та ековомики АН УССР. 252011, Киев-11, ул.Пянаса Мирного,26.