Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени и пути их медикаментозной коррекции

,0 ' * МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

/"/ ЧЕЛЯБИНСКИЙ ГОСУДАРСТВШШ ывдщинский ИНСТИТУТ

На правах рукописи

СЕРОВ Николай Андреевич

УДК

616.36:616-005.1-06 : 615.015

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ДЖМУЗНЫШ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧШИ И ПУТИ ИХ ВДШШЕНТОЗНСЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТ0РЕ2ЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 1989

Работа выполнена в Свердловском государственном ордена Тру -дового Красного Знамени медицинском институте.

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор А.В.Лирман

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор С.Д.Лодымова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор П.Д.Синицын,

доктор медицинских наук, профессор В.В.Трусов

Ведушая организация I Московский медицинский институт.

Зажита диссертации состоится "¿0" 1989 г. в_

часов на заседании специализированного Совета К.084.04.02 при Челябинской медицинском институте МЗ РСФСР (454092, Челябинск, ул.Воровского, д.64).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "/У " -М- 1989 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доцент

Л.В.Кривохижина

. ; ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

-г- ' '

, Актуалы )сть проблем. До настоящего времени в ъяре со -* храняётся устойчивая тенденция к росту хронических заболеваний печени, занимающих существенное место среди причин нетрудоспо -собности и смертности (А.С.Логинов, 1979; Л.И.Шляхтешсо, ' 1983 ; . С.Д.Подымоза, IS84; А.С.Логиков с сопит., 1985).

Одним из наиболее частих осложнений хронических прогресси-pynssîx заболеваний печени, особенно цирроза, является развитие геморрагического синдрома. Согласно литературным данным, частота различных проявлений геморрагического синдрома у больных хроническим гепатитом составляет 10-28 %; у больных циррозом печени 40-65 % (3.А.Бондарь, 1970; О.М.Левантовская с соавт.,1971 ; В.М.Кохов, 197I; А.И.Федотов, 1979; А.Ф.Елгогер, 1984; Н.Г.Ква -шилава, 198*1; KsU у Д.A. et ai., 1986). По данным -Schiicil-■ Unq Petal , 1983 кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода является главной причиной смерти больных циррозом. В настоящее время, в связи со снижением летальности данных больных от инфекционных осложнений, удельный вес геморрагического синдрома в танатогенезе возрастает (Е.Ы.Тареев, 1970; А.С.Логинов с соавт., 1987).

В то же время далее незначительные проявления геиоррагиче -ских осложнений способствуют прогрессировашю печеночной кедо -статочности, оказывая отрицательное влияние на течение патоло -гкческого процесса (О.М.Левантовская с соавт., 1971; Д. Алад -жиль с соавт., 1982; А.С.Логинов с соавт., 1987), а s/лссизная кровопотеря провоцирует развитие печеночной комы.

Более редким, но не менее грозным осложнением цирроза печени является тро..;боз печеночно-воротной системы ( И.Мадьяр, 1962;И.В.Лыс, 1974; М.Д.Пациора, 1974; С.Д.Подимова, IS84 ; 7S stc/f Or. , 1932), частота которого варьирует от I % (А.Л.Мясников, 1949) до 16,6 % < beiJi цех ai , 1986). Эти осложнения обусловлены патологическими сдвигами в системе гемостаза, расстройствага кровообращения в печеночно-воротной системе (Д.П. Павловский, 1976; Б.И.Кузник с соавт., 1978; Б.М.Щепотин с соавт., 1985; З.С.Баркаган, 1988; Keiiy D Д . et ai , 1986).

В настоящее время отсутствуют эффективные средства предупреждения и коррекции этих тяжелых наруа^ний системы геьгастаза

у больных хроническими заболеваниями печени, о чем свидетель -ствует увеличение частоты геморрагически и троуботических осложнений и связанной с ними летальности. С другой стороны,этот факт подчеркивает недостаточность наших знаний механизмов из -ненений системы гемостг а у данной категории больных. Так, не изучена взаимосвязь внутрисосудистых нарушений микроцярнулятор-ного русла печени и состояние гемокоагуляцш в системном кро -вотоке в динамике патологического процесса; не выявлена основная причина развития геморрагического синдрома при хронических з. .¡оле.ваниях печени, недостаточно изучена взаимосвязь наруше -ния синтеза витамин К-эависишх факторов и нарушения всасыва -кия витамина К; не исследована степень влияния фибринолиза на процессы гемокоагуляции. Отсутствует единая точха зрения на профилактику и лечение начальных проявлений геморрагического синдрома. Предлагаемая рядом авторов терапия обычно направлена на купирование уже развившихся тяжелых проявлений геморрагического и троиботического синдромов (Е.М.Тареев с соавт., 1970 ; И.Д.Падиора, 1974; Э.И.Гальперин с соавт., 1978; А.С.Логинов с соавт., 1937; belli L>. et Ul , 1980, 1986; bufrOüphS A.U, 1988), или профилактику портальной гипертензии ( Conn Н.О., 1984; Bosch J 1985; ßeuiX J. et al, 1985; Pascal J P. et al , 1987; Ssuierbruich T. et al 1986; burroughs A.U, 1988).

Цель исследования: изучить механизмы нарушений различных звеньев системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени и с помощью медикаментозной коррекции выявленных нарушений повысить эффективность лечения данной категории больных. Для реализации поставленной цели предстояло ре » шить следующие задачи:

1.- Выявить закономерности и направленность изменений системы гемостаза при хронических заболеваниях печени.

2. Изучить внутрисосудистые изменения микроциркуляторно--го русла печени.

3.- Установить взаимосвязь изменений функционального состояния печени и системы гемостаза в динамике патологического процесса.

4. Разработать медикаментозный комплекс воздействия на узловые звенья выявленных нарушений системы гемостаза, внутри-сосудистых расстройств и оценить его эффективность.

2

Научная новизна. В работе впервые сопоставлено исследо » вание внутрисосудистого свертывания крови в ыихроцирхулято^нон русле печени с патологическими сдвигами системы гемостаза пе -риферической крови при хронических диффузных заболеваниях пе -чени.

Впервые проведено прижизненное определение фибрина в мик-роциркуляторкоы русле печени и подтверждено наличке локального внутрксосудистого свертызакия кропи при хронически гепатитах и циррозах печени.

Впервые в клинкческуз практику предлохен новый диагностический критерий оцен::и функционального состояния печени - И2СП

(ГГГИд/Реь кр.) %,

Впервые для оценки бедоксинтетической функции печени ис -пользовано определение протрсмбикового индекса (ПГИд) в уело -виях исключения дефицита витамина К.

Впервые у больных хроническими диффузными заболеваниями печени выявлена тенденция к гипокоагуляции крови с развитием геморрагических осложнений в системном кровотоке наряду с ги -перкоагуляциеЕ и наклонностью к тромбозу в сосудистом русле печени.

Впервые изучено влияние фибринолиза на процессы свертывания по пере прогрессировать гепатопатий.

Обоснована рациональность применения мини-доз гепарина, викасола, дезагрегантоэ (курпнтил) в комплексной терапии хронических • заболевания печени, особенно на стадии цирроза.

Практическая значимость работы и внедрение.

Проведенное исследование позволило:

во-первых, с помощью разработанной лечебно-профилактической схе;/м коррекции различных звеньев системы гемостаза достоверно снизить частоту геморрагических осложнений у больных хроническими заболеваниям! печени;

во-вторых, практическим врачам предложены простые и дос -таточно информативные способы оценки функционального состояния печени и эффективности проводимого лечения.

Результаты лечения больных хроническими гепатитами и циррозами печени позволили внедрить методы коррекции системы ге -мостаза в практику гастроэнтерологических отделений 40 город -с ко Я клинической больницы г.Свердловска, ТВ г. Краснотурьин -ска.

з

Положения, выносимые на оадсту

1. У больных хроническими диффузными заболеваниями печени имевт место сложные нарупения системы гемостаза, характеризующиеся одновременно тенденцией к гипокоагуляции крови в системном кровотоке с риском развития у больного геморрагического синдрома и тенденцией я гиперкоагуяяции крови (с риском раз -вития тромбоза) в сосудистом русле печени. Эти процессы усиливаются во взаимнопротивопологном направлении по мере прогрес -с: х>вания печеночной недостаточности и достигавт максимальной выраженности на стадии декомпенсации цирроза.

2. Основной причиной геморрагического синдрома при данной патологии является нарушение в тромбоцитарном звене системы гемостаза: тромСоцитопения как следствие гиперспленизма и по -требления тромбоцитов в процессе локального внутрисосудистого свертывания крови с одновременным нарушением их прокоагулянт -ной функции.

3. Нарушение плазменного гемостаза у больных хроническими заболеваниями печени обусловлено не только дефицитом факторов

свертывания вследствие их гипопродукции печенью, но и функцио -нальной неполноценность» вследствие дефицита витамина К.обус -ловленного преимущественным нарушением всасывания.

4. Активированный фибринолиз оказывает угнетающее влияние на процессы гемокоагуляции у больных хроническими диффузными заболеваниями печени на стадии декомпенсированного цирроза.При компенсированных гепатопатиях влияние фибринолиза на процессы гемокоагуляции и развитие геморрагии несущественно.

5. Комплексная медикаментозная коррекция различных звеньев системы гемостаза, включающее мини-дозы гепарина, викасол, дезагреганты оказывает положительное влияние на частоту проявлений геморрагического синдрома, а также течение основного заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях врачей городской клинической больницы Я 40 г.Свердловска (1985, 1986, 1988), годичных научных сессиях Свердловского мединститута (1986, 1987), на со -вместных заседаниях обществ терапевтов и гастроэнтерологов г.Свердловска (1988), Рабочем совещании правления Всероссий -схого научного общества гастроэнтерологов и проблемной коыис-

сии по патологии органов пищеварения (Калинин, 1987), XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент-Москва, 1987), Республиканской конференции гастроэнтерологов Литовской ССР (Вильнюс,1988).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, оформлено и внедрено б рационализаторских предложений по Свердловскому медицинскому институту и 40 городской клинической больнице.

Объем работы. Диссертация излояена на 162 страницах ма -□иг.описного текста (текстовая часть III стр.) и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы иссле -дования", трех глав собственных иаблдцений, заключения, bebo" -дов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография: 90 источников отечественной и 100 иностранной литера -туры. Работа иллюстрирована 27 таблицам- 14 рисунками и 4 примерами клинических наблюдений.

Материал и методы исследования

Для реализация поставленных задач обследовано 130 Больных хроническими диффузными заболеваниями печени, в тон числе 70 больных хроническим гепатитом и 60 - циррозом печени в период с 1985 по 1988 г.г.Все больные были разделены на четыре груп -пы: I - хронический персистирующий гепатит (25 больных) ; 2 -хронический активный гепатит (44 больных); 3 - компенсирован -ныЯ цирроз (31 больной); 4 - декомпенеированный цирроз ( 29 больных). Диагнозы в 81,2 % случаев хронического гепатита и компенсированного цирроза были верифицированы морфологически согласно классификации (Логинов A.C., Аруин Л.И., 1985). У больных декомпенсированным циррозом диагноз носил преимущест -венно клинически'» характер, дополняясь радиэизотопкыки,ультразвуковыми методами, в ряде случаев лапароскопией. Из 130 больных яенщин было 108, иузхчин 22 человека. В группе больных хроническим гепатитом преобладали больные*зрелого (43,0 +1,0 лет), а в группе больных циррозом - среднего возраста (48; 8+1,4 лет). Контрольную группу составили 50 практически здоровых лиц (44,6 +1,6 лет). Вирусная этиология заболевания.выявлена у 67,7 %, алкогольная - 3,1 %. "Криптогенные" гепатиты и цирро -зы - в 29,2 %. Все больные были достаточно активны,лица с проявлениями преномы из обследования был- исключены. Клиничес -кие проявления гепатита и особенно цирроза печени были доста -

5

точно характерны; сопутствующие заболевания были выявлены у 22,6 % больных хроническим гепатитом и у 48,3 % больных циррозом печени. Во всех случаях сопутствующие заболевания являлись компенсированными и не оказывали существенного влияния на те -чение основного процесс-.

Геморрагический синдром отсутствовал у больных хроничес -кик персистирующим гепатитом. У больных активным гепатитом был выявлен в 15,9 %, компенсированным циррозом в 25,8 декомпен-сированным - в 75,9 %,

Клиническими проявлениями геморрагического синдрома яви -лись (в порядке частоты симптомов): носовые кровотечения, пе -техии, кровоточивость десен, маточные, ректальные кровотечения, келудочно-гощеводные, в том числе из варикозно-расширенных вен, кровохарканье. Тромботические осложнения отсутствовали.

Специальные методы исследования включали оценку морфо -функционального состояния печени, системы гемостаза, изучение процессов внутрисосудистого свертывания крови в микроциркуля -торном русле печени. Методы морфологического исследования ге -патобиоптатов включали обзорную гистологи» с окрасками гематоксилином и эозином, по ван Гизону; Н Ь^Ад выявляли по Шиката, альдегидфуксином; липофусцин методом Шморля. Морфометрические исследования проводили по 100 точечной сетке Г.Г.Автандилова в Ю шлях зрения на 5 срезах печени каждого больного (5.000 точек). Определяли основные критерии гепатоцитов: индекс альте -рации и ядерно-цитоплазматическое отношение. Контроль составили кусочки печени 10 людей зрелого возраста, погибших в результате острой неалкогольной травмы и не имевших морфологических признаков заболеваний печени (норма: <М±<5 56,2 + 12,3 ; 220 + 10,37 соответственно).

Процессы внутрисосудистого свертывания крови в микроцир -куляторноы русле печени изучали с помощью методики, предложенной Д.Д.Зербино и Л.Л.Лукасевичем (1984).

Функциональное состояние печени оценивали посредством традиционно применяемых "печеночных" проб (билирубин по 1елс/шУ11< к. активность ферментов переаминирования по КеаепаП Рглпке! , щелочная фосфатаза по ЬоЙАПЗку тимоловая проба по

Ниег^О 1 , Роррек белковый спектр крови методом электрофореза на бумаге); а также с помощью разработанного нами интегрального показателя функционального состояния печени (И2СП),

е

представляющего собой отнояение протромбинавого индекса (ПГИ), определяемого после нагрузки викасолон с целью исключения влияния на этот показатель дефицита витамина К, связанного с нару -пением его всасывания ÍПТИд) к показателя задеряки бенгальского розового, меченого в крови (Ret крови) - (Л.И.Иашуха -метов, 1979), выражаемое в процентах СПГИ/Reí крови) %. Данный показатель был выбран в качестве наиболее объективного количественного критерия функционального состояния печени при анализе с помощьо ЭК'Я EC-I020 кетодом сравнения средних двух выборок различных сочетаний традиционных печеночных тестоз. Исходя из по -лученных данных обследования здоровых лиц и больных непрогрес -сирутзщики и прогрессирующим! заболеваниям! печени, были выведены количественные критерии нормы и патологии функционального состояния печени. За "норку" были приняты величины И2СП свыше 150 %; величины индекса в пределах 101—149 % свидетельствовали об уверенно выраженных изменениях; 71-100 % - среднетласелых; менее 70 % - тяжелых нарушениях функционального состояния печени.

Исходя из целей и задач исследования, в работе были использованы методики, позволяющие выявить общие тенденции и законо -мерности изменений системы гемостаза у данной категории больных, их взаимосвязь с фибринолитической системой, а также оценить эффективность лечения.

Геыостазиологическое обследование вклвчало комплекс ието -дов, объективно характеризуемое систему гемостаза и пригодных для динамического контроля. Все методики изучения процессов свертывания были основаны на рекальцифниации цитратной крови.

На коагулографе исследовали геыохоагуляцио в условиях нио-коконтяятной активации по методу Я. (1954) в кодифи-

кациях (В.А.Суханов с соавт., 1985) полного восстановления ис -ходной концентрации кальция - (Г и создания дефицита

кальция (Гщд j-j) ; одновременно на коагулографе исследовалась общая коагуляцнонная способность крови а условиях высококон -тактной активации, создаваемой каолином ъ модификациях (3.А.Суханов с соавт., IS82).

Оценивали такие параметра троибоэластогракма- как "К" -степень нарастания тро?.:бина, величина, зависящая от количества тромбоцитов, нх прокоогуляитноЯ функция, ипа"-ыеха1глчес:гал резистентность сгустка, величина, зависящая от количества тром -

боцитов, их прокоагулянтной способности, фибриногена плазмы и ХШ фактора ( Па,г chai Geia.1, 1962; Tu man К J et ai 1987; BlKd R.R. et ai , I9S8). Поскольку снижение ХШ фактора наблюдается у больных с патологией печени редко (Г.В.Туыко, 1978 ; Keily Л-A. et ai, I9P"?), ТО величина "ша" главным образом зависит от функции тромбоцитов и фибриногена. Подсчитывали число тромбоцитов по brechzr С.(1953), методом фазово-контрастной микроскопии; определяли величину 1У тро:.:боцитарного фактора в плазме по Fuite К V. étal, 1974; величину гематокрита методом ц_лтркфугирования. Концентрацию факторов протромбинового комплекса (П,Х,1Х,УП) оценивали по величине протрокбинового индекса (ПТИ) по Qvick (1943) в модификации (В.А.Суханов с соавт., 1987). С целью исключения влияния на данный показатель дефицита витамина К, 1£ГИ определяли до и после парентерального вве -дения викасола в суточной дозе 0,03 в течение 3-5 дней.

Концентрацию фибриногена в плазме определяли по Р.А.Рут -берг (1980) гравиметрическим способом.

Интенсивность процессов внутрисосудистого свертывания крови оценивали по концентрации в плазме растворима комплексов фибрин-мономеров (ф-ы) и ранних продуктов деградации фибрина (цдф) методом серийных разведений протаминсульфата по &U ¿'6 -

wich V,'HutchiasûiiEi97i.

Антитромбу... Ш оценивали по Sà.S et ai , 1975.

Оценка состояния фибринолитической системы включала ис -следование времени лизиса плазмы и ее эуглобулиновой фракции (уровень плазминогена). По разнице времени лизиса плазмы и ее эуглобулиновой фракции судили об активности быстродействующих антиплазминов (ингибиторов фибринолиза). Кроме того, изучалась степень влияния фибринолиза на процессы гемокоагуляции путем добавления к цитратной крови в условиях низкоконтактной активации с созданием дефицита кальция in vitго ингибитора ферментативного фибринолиза-ЭЛКК (В.А.Суханов с соавт., 1988).Так же оценивали реакцию гемокоагуляции на локальное высвобождение активатора фибринолитической системы ~ "активацию" фибринолиза путем добавления к цитратной крови в условиях высококонтактной активации in vitro стрептокиназы.

Полученные результаты обрабатывались методом вариационной статистики (Н.Бейли, 1963).

Результаты исследования и юс обсуждение

Проведенная корфометрия гепатоцитов свидетельствовала о прогрессирующем ухудшении их морфофункционального состояния : достоверно в сравнении с контролем увеличивалось количество безъядерных клеток на единицу измерения, что выражалось увеличением индекса альтерации: (р 0,05) у больных хроническим гепатитом; (р 0,01) у больных циррозом, а также снижением ядерно-цитогатазматического отношения: (р < 0,05; р ^ 0,01) соответственно.

Исходя из разработанной градации оценки функционального состояния печени по данным И5СП, все больные персистирующям гепатитом (1-ая группа) имели либо легкую степень печеночной недостаточности (И5СП ^101 %) - 87 % случаев, либо значения И5СП оставались в пределах нормы - 13 %. В группе больных активным гепатите:.! (2-ая группа) легкая степень печеночной не -достаточности диагностирована в 85 %; средне-тяжелая (И5СП>71$)-в'15 %, У больных компенсированным циррозом (3-ая группа) легкая степень была выявлена в 56 %, средне-тяжелая в 40 55; в А.% значения И£СП соответствовали нормальным. У больных деномпен-сированным циррозом (4-ак группа) легкая степень была диагностирована в 24 %, средне-тяжелая в 64 %, тяжелая (ИССП 70 %) в 12 %. Проведенное исследование подчеркнуло значимость функ -циональной оценки органа с объективными количественными характеристиками в рамках нозологического диагноза.

Исследование система гемостаза (таблица) выявило четкую тенденцию к ослаблению общей коагуляционной способности крови - в системном кровотоке по мере прогрессирования патологического процесса, что особенно убедительно прослеживалось в условиях высококонтактной активации. Необходимо отметить, что в условиях низкоконтактной активации модификация полного восстановле -ния концентрации кальция (Гщ^ ^ - силиконовое время) не выявила различий данного параметра в исследуемых группах больных. Гипер!:очгул ятя выявлялась в единичных случаях и лучше в условиях низкоконтактной активации.

При изучении плазменного компонента во везх группах больных был выявлен дефицит витамина К, обусловленный преимущест -венным нарушением его всасывания, о чем свидетельствовало достоверное повышение ПГИ (ПТИц) после парентеральной нагрузки

Таблица

Основные параметры системы гемостаза у больных хроническими диффузными заболеваниями печени М +

Пока -затель Контроль 1-я группа 2-я группа | 3-я группа 4-ая группа

I 2 3 4 | 5 б

ГНКАП сек 1006,4+15,4 Не проводилось 939,1 + 46,0 1216,1 + 69,5 1301 + 76,6

рх < 0,01 РЗ-2 ^ °-01 рх -с 0,001 р4-г< 0,001

ГВКА1 сек 95,4 + 1,52 98,3 + 2,2 101,5 + 3,8 107,9 + 3,55 рх < 0,01 РЗ-1 ^ °'05 123,5 + 5,7 рх < 0,001 Р4_1 ^0,001 р4_2 <0,01 Р4-3 <°.°5

пги1 % 95,0 + 1,2« : 78,9 + 1,3. 72,9 + 1,9 68,8 + 1,3 62,3 + 1,8

рх <0,001 рх <- 0,001 Р2-1 < 0,05 рх < 0,001 РЗ-1 < 0,001 рх ^0,001 „ р 4-1< 0,001 Р4-2 <0|001 Р4-3 <0,01

ПГИд % 95,0 + 1,22 86,1 + 1,9 рх < 0,01 80,7 + 1,7 рх < 0,001 Р2-1 <0,05 75,6 + 2,4 рх < 0,001 -'РЗ-1 <0,001 72,2 + 1,7 рх <0,001 Р4-1 <0,001 Р4-2 <0,001

I. 2 3

Фибриноген г/л 2,95 + 0,09 1,74 + 0,12 рх ^ 0,001

пдф (г/л 0 не опреде -ляются 0,026 + 0,0038

АТ-Ш % 100,0 + 2,3 705 + 2,9 р* ~ 0,001

Число тромбо -цитов х Ю9/л 288 + 7,0 • 182,0 + 6,8 рх <ГЬ,001

Продолжение таблицы

4 5 6

1,68 + 0,10 1,51 ± 0,18 1,18 + 0,16

рх ^0,001 РХ 2 0,001 рх ~ 0,001

р4_! ¿.0,01

Р4-2

0,068 + 0,01г 0,087 + 0,012 0,090 ± 0,016

р2_! ~ 0,01 РЗ-1 0,001 р4_х ¿.0,001

70,3 + 4,8 59,4 ± 2,7 35,8 + 3,4

рх ¿~0,001 РХ Г 0,001 рх ^ 0,001

?3-1 0,01 р4^ .¿0,001

РЗ-2 ¿.0,01 Р4-2 ¿0,001

Р4-3 ¿0,001

152,0 + 9,4 101, 5 + 6,9 74,2 + 5,5

рх ¿~0,001 РХ «¿0,001 рх " 0,001

р2_1 ^ 0,05 РЗ-1 ¿.0,001 Р4_1 .¿0,001

РЗ-2 0..001 р4_2 ¿0,001

р4_3 ^0,01

Продолжение таблицы

I ! 2 ■ 3 4 5 6

"К" сек 218,6 + 13,1 209,4 4 8,7 258,3 ± 13,2 296,9 + 14,0 302,9 + 26,6

РХ ¿.0,01 рх <0,001 рх <0,001

- Р2-1 < 0,01 РЗ-1 ^0,001

"а" мм 58,5 + 1,0 56,2 + 0,9 53,2 + 1,15 49,7 + 1,5 44,7 + 1,9

РА < 0,0х рх ^0,001 рх 0,001

Р2-1 0,05 РЗ-1 Р4-1 0,001

Р4-2 ¿.0,01

Примечание: рх - достоверность различия сравниваемых показателей с нормой.

Р2-1* Р4-1 ~ достоверность различий показателей между собой.

Зикасолом в течение 3-5 дней, в то время как прием викасола внутрь не влиял на данный показатель. Максимально дефицит ви -тамина К, определяемый по разнице величин ПГИд и ПТИ|, был выражен в группе больных декомпенсированным циррозом печени. Одновременно определялась прогрессируягцая гипофибриногенемия,снижение биологической активности антитроглбина Ш, максимально выраженное у больных циррозом, при относительной сохранности в группах хронического гепатита.

Изучение фибрин-мономеров и ранних продуктов деградации фибрина выявило значительную диспропорция метду ними. Так, ф-м. определялись только у больных активным гепатитом и декойпенси-рованным циррозом печени в 10 - 7,5 % соответственно и в очень низких концентрациях. В то же время пдф были выявлены во всех группах больных и со значительно большей частотой: от 27 % у больных 1-ой группы до 75 % в 4-ой, б концентрации, возрастающей по мере прогресскрования гепатопатий. Такое несоответствие между ф-м. и пдф в системном кровотоке можно было объяснить с позиций локальности процесса внутрисосудистого свертывания

£. , 1971). Результаты исследования процессов коагуляции крови в микроцирхуляторном русле печени с помощью методики Д.Д.Зербино подтвердили этот вывод. При морфологическом исследовании гепатобиоптатов больных в отдельных синусоидах и сосудах портальных трактов во всех случаях был выявлен "молодой" и "средний" фибрин в виде коротких палочек, игольчатых структур, что соответствовало по данным авторов методики локализованной форме внутрисосудистого свертывания. Увеличение концентрации и частоты выявления пдф свидетельствовало об уси -лении данного процесса по мсрч прогрессирования, гепатопатий.

Изучение троыбоцитарного звена выявило четкое снижение чис -ла тромбоцитов, высоко коррелирующее (г* 0,7) со снижением их прокоагулянтной функции по данным "К" тромбоэластограмм. Блокирование агрегации тромбоцитов дипиридамолом, проведенное 10 больным циррозом печени, сопровождалось достоверным увеличени -ем их числа в периферической крови (р ^ 0,05). Пос-ольку кон -центрация 1У тромбоцитарного фактора у больных циррозом оставалась в нижних пределах нормы (что свидетельствовало против ак -тивации агрегации тромбоцитов •в системном кровотоке), увеличение числа тромбоцитов можно было объяснить их деблокированием

13

а микроциркуляции печени (и печеночно-воротной сиотеш), т.е. в том ыесте, где было выявлено внутрисосудистое свертывание. В то ко время сплензктоыия, проведенная у ряда больных, сопровокда -лась нормализацией числа тромбоцитов, что подчеркивало ведущую роль гиперспленизма при значительно менее выраженном потреоле -нии в генезе трокбоцитопении.

При изучении фибринолитической системы бша выявлена большая степень сшдаения антиплазмкнов, чем плазшногена, что под -черкивало факт активации фибринолиза. Об этом ке свидетельствовало исследование цктратной крови в условиях высококонтактной активации при добавлении ¡п VIIКО стрептокиказы. Изучение влияния фибринолиза на процесс свертывания крови показало, что при . компенсированных гепатопатиях оно несущественно (р ^ 0,05 ). Лишь у больных декомпенсированным циррозом было выявлено ста -тистнчески достоверное (р 0,01) угнетающее влияние фибрино -лиэа на данный процесс (в среднем на 27 %). В то же время лиаь ,, двух больных этой группы удлинение времени свертывания крови под влиянием фибринолиза превышало 50 % и фибринолиз являлся основной причиной гипоноагуляции крови в системном кровотоке.

При сравнении двух однородных групп больных циррозом пе -чени с и без проявлений геморрагического синдрома, были выяв -лены достоверные различия только в числе тромбоцитов, величи -нах "К" и "та" (р ^-0,05). Поскольку концентрация фибриногена в группах была приблизительно равной, различия величин "К" и "та" объяснялись различием их прокоагулянтного потенциала.Проведенный ане-из позволил сделать вывод о ведущей роли тромбо -цитопении с нарушением прокоагулянтной функции (способности -ромбоцитов участвовать в формировании сгустка) в генезе геморрагического синдрома.

В результате проведенного корреляционного анализа была выявлена достоверная прямая связь ыеяду степенью печеночной недостаточности по данным ИЗСП и степень» гипокоагуляции крови в системном кровотоке ( г « 0,40); и такая ке связь (и » 0,45 ) ыеяду степень» печеночной недостаточности и интенсивностью процессов внутрисосудистого свертывания крови по данным пдф в М1к-роциркуляции печени.

Таким образом, выявленные нарушения системы гемостаза у больных хроническими ааболерпнияыи печени ¡ложно было продета -вить в вике следующей схемы (рисунок).

14

Рис. 14. Основные механизмы нарушений системы гемостаза у больных ХДЗП

Следовательно, ситуация, складывающаяся у больных, особенно на стадии цирроза исключала односторонний подход к коррекции нарушений различных звеньев системы гемостаза. Исходя из вьшв -ленных механизмов этих нарушений, был разработан и апробирован комплекс специальных лечебно-профилактических мероприятий, проводимых на фоне базисной терапии хронических диффузных заболе -ваний печени. Больным помимо традиционных методов лечения (эс -сенциале, карсил, иммуносупрессанты) назначали мини-дозы гепа -рина (10-15 тыс.ед. в сутки) подкожно в 2-3 приема, викасол 0,03 в сутки внутримышечно однократно в течение 2-2,5 недель, курантил по 0,05 4 раза в сутки внутрь в течение 2-3 (и более) месяцев.

Комплекс вышеописанных лечебно-профилактических мероприятий был проведен 35 больным циррозом печени к 23 - хроническим гепатитом. Больные циррозом печени получали сочетание мини-доз гепарина, викасола, курантила, а больные хроническим гепати •• том - гепарин с викасолом на фоне базисной терапии (1-ая группа).

Контрольную группу составили 20 больных циррозом и.16 -хроническим гепатитом, получавших только аналогичную базисную терапию. Клинические и лабораторные различия между группами отсутствовали.

Параметры системы гемостаза исследовали с интервалом в 2,5 недели в стационаре, а затем с интервалом I раз в месяц по сокращенной схеме.

В 1-оР группе среди 58 больных частота проявлений гемор -рагического синдрома до лечения составила 38 %; во второй -среди 36 больных 25 %. Достоверные различия в частоте геморрагических осложнений до лечения в 1-ой и П-ой группах отсутст -вовали (р> 0,05).

При сравнении параметров системы гемостаза до и после лечения в опытной и контрольной группах было выявлено, что в 1-ой группе достоверно повысились такие показатели как ПГИ (р^0,01); число тромбоцитов (р 0,01). Было выявлено,что максимальное увеличение последнего параметра происходило спустя 2 месяца и более с начала лечения курантил ом. Достоверно (р-^0,01) снижалась частота выявления и концентрации пдф.Име-

лась тенденция к укорочению времени свертывания, улучшению па -раыетров "К" и "¡па" тромбоэластограмм, уменьшалась и станови -лась несущественной степень влияния фибринолиэа на процессы ге-мокоагуляции у больных декомпенсированным циррозом печени. В то же время не наблюдалось снижения активности антитромбина - Ш.

У больных П-ой группы динамика показателей.системы гемо -стаза отсутствовала.

Использование мини-доз гепарина и дезагрегантов у больных 1-й группы блокировало агрегацию тромбоцитов в иикроциркуяятор-ном русле печени. Уменьшение органических препятствий в синусоидах и сосудах печени в виде агрегатов клеток и ма кроыо л е кул я р-ных комплексов цдф способствовало улучшению печеночной микро -циркуляции, являясь мерой профилактики троыбообразования.С другой стороны, улучшались прокоагулянтные свойства факторов про -тромбинового комплекса (за счет уменьшения дефицита винамина К и элиминации " 01'»с а "), а также уменьшался дефицит тромбоцитов периферической крови.

Проведенное лечение привело к исчезновению проявлений ге -моррагического синдрома у всех больных 1-ой группы, тогда как во второй частота геморрагических осложнений снизилась только на 8 %. Тем самым было доказано достоверно (р 0,01) влияние проведенных мероприятий на снижение частоты геморрагического синдрома. Положительная динамика функциональных печеночных тестов наблюдалась в ходе лечения в обеих группах и была выражена одинаково, кроме показателя общего билирубина, который досто -пер..о (р ^ 0,05) снизился у больных 1-ой группы.

Таким образом, анализ ближайших результатов показал, что разработанный комплекс лечебго-профилактических мероприятий оказывал положительное влияние не только на основные параметр., системы гемостаза, но и полностью купировал проявления гемор -рагического синдрома. Кроме того, назначение его на фоне ба -зисной терапии хронических диффузных заболеваний печени оказывало положительное влияние и на течение основного заболевания, что позволило рекомендовать использование разработанной схемы коррекции гемостаза в комплексной терапии хронических гепати -тов и циррозов печени.

выводы

I. У вольных хроническими диффузными заболеваниями пече -ни имеют место сложные нарушения системы гемостаза, характеризующиеся одновременно тенденцией к гипокоагуляции крови в системном кровотоке с риском развития геморрагического синдрома и тенденцией к гиперкоагуляции крови с риском развития тромбоза в сосудистом-русле печени. Эти процессы усиливаются во взаимопротивоположном направлении по мере прогрессирования печеноч -ной недостаточности и достигают максимальной выраженности на стадии декомпенсации цирроза.

П. Основной причиной геморрагического синдрома у больных являются нарушения тромбоцитарного звена системы гемостаза: тромбоцитопения как следствие гиперспленизма и потребления тромбоцитов в процессе локального внутрисосуд'истого свертыва -ния крови с одновременным нарушением их прохоагулянтной фунн -ции.

Ш. Нарушение плазменного гемостаза обусловлено не только дефицитом факторов прогромбинового комплекса вследствие их ги~ попродукции печенью, но и функциональной неполноценностью вследствие дефицита витамина К.

"1У. Ак.ивированньй фибринолиэ оказывает угнетающее действие на процессы гемокоагуляции у больных хроническими диффуз -ныш заболеваниями печени на стадии декомпенсированного цирроза. При этом лишь у незначительной части больных фибринолиэ может быть ведущей причиной геморрагического синдрома. В слу -чае компенсированных гепатопатий влияние фибринолиза на процессы свертывания несущественно.

У. Разработанная схема коррекции системы гемостаза, включающая мини-дозы гепарина, викасол, дезагреганты достоверно сникает частоту геморрагических осложнений у больных хрониче -сними диффузными заболеваниями печени и оказывает положитель -ное влияние на течение основного заболевания. Данная схема носит лечебный характер, а также может использоваться профилак -тически в качестве составной части комплексной терапии гепатитов и циррозов печени.

Практические рекомендации

I. У больных хроническими диффузными заболеваниями печени для оценки состояния белоксинтетической функции печени необходимо использовать показатель ПТИ, определяемый в условиях исключения дефицита витамина К (ПТИд) (после 3-5гдневного курса викасола в суточной дозе 0,03 ). '

П. Для количественной оценки функционального состояния печени целесообразно использовать показатель ИС5СП - (ПТИ^/Ре крови (усл.ед.) %. При значении ИХП свыше 150 % состояние печени оценивается как нормальное; при 101 - 149 % имеет -место легкая степень печеночной недостаточности; при 71 % - 100 % среднетяжелое, при И2СП ниже 70 % - тяжелое.

III. Больным хроническими диффузными заболеваниям печени : помимо базисной терапии геяатопротектэрными, мембраностабили -эирущими или иммуносулрессивными препаратами, рекомендуется назначение следующего комплекса лечебных мероприятий:

- мини-дозы гепарина (10-15 тыс.ед. в сутки) в 2-3 приема подкожно в течение 2-2,5 недель;

- викасол 0,03 внутримьяечно 2-2,5 недели. Курантил (дн -пиридамол) 0,05 4 раза в сутки в течение 2-3 месяцев внутрь.

Больным хроническим гепатитом показано назначение гепарина с викасолом, а больным циррозом печени, особенно с выраженной тромбоцитопенией - комбинация всех препаратов. У больных с проявлениями геморрагического синдрома данная схема носит ле -чебкый, а при их отсутствии - профилактический характер.

IV. Больным с декомпенсированным циррозом необходимо ис -следовать степень влияния фиб^инолиза на процесс гемокоагуля -ции. В случае, если на фоне гипокоагуляпии в системном крово -токе этот показатель превышает 50 %, разработанную схему кор -рекции системы гемостаза необходимо сочетать с назначением препаратов антифибринолитического ряда.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I. Клинико-морфологические параллели при хронических за -болеваниях печени /Дез.докл. и сообщений 5 научно-практичес -кой конференции врачей городской клшической больницы № 40. Свердловск, 1982. - С.25 (соавт. Д.М.&лигиль, Г.Ю.Назаренко).

ю

2. Коррекция троыбоцитопении у больных циррозом печени// Тез.докл. и сообщений 19-го Всесоюзного съезда терапевтов. -М., 1987. - Разд.4. - С.396-397 (соавт. В.А.Суханов).

3. Интегральный показатель тяжести патологического про -цесса в печени // Тез.докл. и сообщений годичной научной сессии медицинского института. - Свердловск, 1987. - С.10—II (соавт. В.Л.Суханов, А.Н.Дмитриев, Р.Л.Иилявская).

4. Способ опенки состояния белоксинтезирующей функции печени и определения нарудения всасывания витамина К в кишечнике // Лаб.дело. - 1988. - № I. - С.25-27 (соавт. В.А.Суханов,А.А. Лившиц).

5. Лабораторные критерии дифференциальной диагностики хронических диффузных заболеваний печени // Рукопись депонирована во ВШШ Р ¿-14.290, MFE 1988, р.22.- № I (соавт.Р.Л.Миляв -екая, А.А.Лившиц).

6. 'Коррекция системы гемостаза у больных циррозом пече -ни // Материалы Республиканской научной конференции при учас -тии ВЮГ. - Вильнюс, 1988. - Часть 3.- С.417-418 (соавт.В.А.Суханов).

7. Индекс функционального состояния печени // Сов.медицина. - 1989. - }? 3. - С.13-15 (соавт. В.А.Суханов, Л.А.Лившиц).

* 8. Профилактика и лечение нарушений гемостаза у больных циррозом печени //Клин, медицина. - 1989. - $ 5. - С.III—113 (соавт. С.Д.Подымова, В.А.Суханов).

НС 30028 ПОДПИСАНО К ПЕЧАТИ 4/Х1 1080 г. ФОРМАТ 60x84 1/10

ОГУЬЕМ 1.0 ПГЧ.Л._ТИРАЖ 100 ЗАКАЗ 1722

ЧЕХ N° 4 ОБЪЕДИНЕНИЯ 'ПОЛИГРАФИСТ', СВЕРДЛОВСК, ТУРГЕНЕВА, 20