Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения системы гемостаза при инфекционном эндокардите

На правах рукописи

М и л ь т о Анна Сергеевна

&

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997 г.

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней медицинского факультета Российского университета дружбы народов и кафедре госпитальной терапии Новосибирского медицинского института.

Научный руководитель:

1

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты;

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация:

1 Московский медицинский стоматологический институт им. Н.Л. Семашко

Зашита диссертации состоится " 1997 г,

в /^час. на заседании диссертационного совета К 053.22.07 в Российском университете дружбы народов (117292, Москва, ул. Вавилова, 61, клиническая больница № 64).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов. (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6). я ■

Автореферат разослан / » ^¿¿Л/'/'У? т1 г

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент В.К. Алышдовский

А.А.Демин

Н.А. Мухин Б.Я. Барт

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальнос ть проблемы.

Инфекционный эндокардит (ИЭ) и в настоящее время остается серьезном проблемой п клинике внутренних болезней в связи с высоким уровнем заболеваемости, смертности и тяжелыми осложнениями. Несмотря на успехи антибактериальной терапии и хирургического лечения, летальность при инфекционном эндокардите составляет 14 -85% (Йуткевич О.М., 1988; Гогин Е.Е., Тюрин В.П.,1991; Nunley D.L. et al„ 1993).

Клинические и экспериментальные исследования позволили уточнить некоторые патофизиологические механизмы развития инфекционного эндокардита (Демии A.A., Демин Ал.А.,1978; Бслокршшцкая O.A. с соавт., 1991,1995; Виноградова Т.Л., 1996; Durack D.T., 1975; Johnson СМ. et al., 1986; К aye D„ 1992; Sullam P.M., Sande A.M., 1992, 1993; Manning J.E. et al., 1994). Тромбоэмболии во многом определяют течение болезни и прогноз, так как остаются частым» (до 75 - 84,8% больных) п угрожающим жизни осложнением (Тареев Е.М., 1979; Мухин H.A. с соавт., 1989; Rahinitoola S.H., 1983; Mansur A.J. et al.,1992; Durack D.T., 1995). Согласно экспериментальным данным, вегетации на клапанах представляют собой депозиты из бактерий, тромбоцитов и фибрина. Показано, что адгезия и агрегация зромбоцитов усиливают вирулентность микроорганизма, а сами тромбоциты являются важнейшим фактором патогенеза эндокардита. Появляются новые данные о роли фактора Виллебранда в развитии экспериментального инфекционного эндокардита у животных. По всей видимости, активация системы коагуляции, как местная, так и генерализованная, является наиболее важным механизмом, вызывающим тромбоэмболнче-ские осложнения.

В последнее время в литературе все большее внимание уделяется клиническим исследованиям тромбоэмболического и тромбогеморра-f-ического синдромов, однако мело изученным разделом остается ком-тиексный анализ всех звеньев системы гемостаза для определения характера нарушений и их вклада в развитие инфекционного эндокар-хита. В частности, практически не проводились исследования фактора Виллебранда, который является универсальным маркером поврежде-1ия эндотелия сосудов.

В свяш с тгнм представляется актуальным комплексное динамическое исследование параметров системы свертывания крови, которое позволяет оцепить характер нарушений системы гемостаза при инфекционном эндокардите и определить показания и объем коррегн-рующеп 1срапии.

Цель исследования: изучить нарушения в системе гемостаза при инфекционном эндокардите с использованием современной методологии, оценить их роль в патогенезе этого заболевания, разработать подходы к фармакологической коррекции возникающих изменений.

В соответствии с поставленной целыо решались следующие основные задачи :

1. И зучить состояние сосуднсто-тромбоцитарного и коагуляцион-ного звеньев системы гемостаза при инфекционном эндокардите.

2. Установить связь между активностью инфекционного эндокардита и характером изменений, возникающих в системе гемостаза.

, 3. Определить содержание в плазме крови фактора Виллебранда как маркера повреждения эндотелия сосудистой стенки.

4. Изучить уровень и динамику выявленных нарушений свертывания крови на фоне лечения инфекционного эндокардита.

5. Уточнить показания и разработать подходы к фармакологической коррекции нарушений системы гемостаза прн инфекционном эндокардите.

Научная новизна:

- Впервые у больных инфекционным эндокардитом с использованием набора современных чувствительных стандартизованных тестоI комплексно оценено состояние системы гемостаза, обнаружены моле кулярные маркеры громбинемин и внуфисосудистого свертыванш крови.

- . Показано важное значение системы свертывания крови в пато генезе инфекционного эндокардита, а также связь возникаюнгих гемо стазнологпчсских сдвигов с активностью этого заболевания.

- Определены различные формы возникающих нарушений в сис теме гемостаза: внугрисосудистая активация тромбоцитов с развити ем гиперкоагуляциониого статуса и хронический ДВС-снндром, чте необходимо учитывать при назначении дополнительной антитромбо тнческойзерапии.

- Предложен дифференцированный подход к коррекции тромбо-тических сдвигов в сиаеме гемостаза е использованием дезагреган-тон, гепарина и свежезамороженной плазмы.

Практическая значимость работы,

В результате проведенного исследования установлено, что появление геморрагических и тромбоэмболических осложнений оказывает значительное влияние на течение и прогноз инфекционного эндокардита. Рекомендовано использовать п клинической практике предложенный набор стандартизованных быстро выполнимых тестов для определения уровня нарушении в системе гемостаза. Полученные результаты обеспечивают возможность индивидуального подбора анти-тромботической терапии в зависимости от характера нарушений свертывания крови и позволяют оценить эффективность лечения в соответствии с предлагаемыми критериями.

Вщдршш;.

Материалы диссертации используются с 1990 года при обследовании и лечении больных в терапевтическом филиале больницы скорой медицинской помощи №2 г. Новосибирска, а так же в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии Новосибирского медицинского института.

Апробация работы проведена 5 июля 1995 г. на заседании кафедры внутренних болезней Российского Университета дружбы народов.

Основные положения диссертации доложены на межвузовской научной конференции "Интеллектуальный потенциал Сибири" в г. Новосибирске (1994г.), научно-практических конференциях врачей г. Новосибирска (1991-1994гг.), итоговых конференциях молодых ученых и студентов Новосибирского медицинского института (19901994гг.).

Публикации,

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 89 страницах машинописного гекста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. В тексте содержатся 19 таблиц и 4 диаграммы. Библиография включает 170 источников литературы, из них 95 на русском и 75 на иностранных языках.

Автор выражает глубокую благодарность споим первым учителям и научным руководителям профессору A.A. Демину и доненгу

В.П. Дробышевой за постоянное внимание к работе и полезное обсуждение.

Считаю споим долгом высказать признательность профессору B.C. Моисееву и профессору A.B. Чупровой за неоценимую методическую и консультативную помощь.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В обследование было включено 114 человек: доноры (30) и больные инфекционным эндокардитом (84), находившиеся па лечении в клинике госпитальной терапии Новосибирского медицинского института с 1989 по 1994 гг. Каждый рецидив инфекционного эндокардита (ИЭ) рассматривали как новый случай этого заболевания. Таким образом, в исследование включено 124 наблюдения.

Возраст больных колебался от 15 до 70 лет и составлял п среднем 43,7 ± 1,5 г. Большая часть больных - 76%- лица зрелого возраста.

Первичная форма ИЭ (согласно классификации А.А.Демина, Ал.А.Демина, 1978) наблюдалась у 32 (38%), вторичная - у 52 (62%) больных.

Из предрасполагающих факторов к возникновению вторичной формы ИЭ выявлены: ревматизм у 37 (71,2%) больных, дефект меж-предсердной перегородки у 4 (7,7%), атсросклеротические пороки у 3 (5,8%), чезаращенне артериального протока у 2 (3,9%), стеноз легоч-, нон артерии у 1 (1,9%), врожденный стеноз аорты у I (1,9"/«). дилата-ционная кардис шопатия у I (1,9%), декстракардия с дефектом межжелудочковой перегородки у I (1,9%), дефект межжелудочковой перегородки у I (1,9%), комплекс Эйзенменгера у 1(1,9%).

У 26 (31%) больных диагноз имел этиологическую характеристику: возбудителями заболевания являлись стафилококки (золотистый - у 16 больных, эпидермальный - у 7), стрептококки (зеленящий - у I больного, фекальный - у 1), дифтероиды - у I больного, выделенные из крови.

До начала исследования в 24 (19,3%) случаях была высокая (III) степень активности процесса, в 40 (32,3%) - умеренная (II), в 60 (48,4%) - минимальная (I).

. У 40 (47,6%) больных диагноз был верифицирован при ультразвуковом исследовании сердца. Из них бактериальные вегетации локализовались на митральном клапане у 17(42,5%) больных, на аортальном -у 14 (35%), одновременно на митральном и аортальном - у 5 (12,5%),

на трикуспилалмюм - у 2 (5%). на клапанах легочной артерии - у 1 (2,5'!"), одновременно на аортальном клапане и межпредсердной перегородке - I (2,5"'").

Клинические проявления нарушении системы гемостаза наблюдались и 92 (74,2"») случаях: гематурия - и 39 (43,3"..) наблюдениях, пятна Лукина - в 33 (36,7%), подногтевыс линейные геморрагии - в 28 (31,1%), узелки Ослера - н 21 (23,3%), пе гехиальные высыпания на коже

- и 14 (15,5%), подкожные кровоизлияния - в 13 (14,4%), кровохарканье

- в 10 (11,1%), тромбоэмболии периферических сосудов - в 8 (8,9%), фомбошболни сосудов головного мозга - в 6 (6,7"»), инфаркт миокарда - в 6 (6,7"о), петехнальпые высыпания на слизистой мягкого неба

- п 6 (6,7%), кровоизлияния п конъюнктиву - в 5 (5,5%), пятна Рота - в 5 (5,5""), змисклсрит - в 5 (5,5%), носовое кровотечение - в 3 (3,3%), инфаркт селезенки, выявленный при улыразвуковом исследовании, - в I (1,1%). У 25,8"" больных клинические проявления нарушений в системе гемостаза отсутствовали.

Всем больным в динамике выполняли стандартное клпнико-лабора торное обследование. При исследовании системы гемостаза использовали следующие методы: подсчет количества тромбоцитов в крови (фазовокон фастная микроскопия); гемолизаr-aiperauiioHHi»ifi тест (ГАТ) по Л. Ч.Баркагану и Б.Ф.Архппову (1986); определение фактора Виллебранда (ФВ) по Evans, Oustcn (1977) в модификации О.А.Цпгулевой, А.М.Архипова, К.М.Бншеиского (1982); протромби-новый тест по Qwick (1935); количественное определение фибриногена по Р.А.Рутберг (1961); аутокоагулиционный тест (АКТ) по Berkarda et al. (1962) в модификации Л.'З.Баркагаиа (1972, 1978); определение уровня ангифомбииа III (AT 111) по Abildgaard et al. (1970) и Л.З.Баркагану (1978) в модификации К.М.Бншевского (1983); количественное определение растворимых фпбринмономерных комплексов в плазме по ортофенантролиновому тесту (ОФТ) по А.П.Момоту и В.А.Елыкомову (1987); количественное определение ранних продуктов деградации фибриногена и РФМК в сыворотке по тесту склеивания стафилококков (ТСС) по А.П, Момоту, З.С.Баркагану, Г.В.Чсркашн-ну и др. (1987).

Для лечения больных ИЭ применяли комплексную терапию, которая включала тшофопное возденемте (антибиотики), нестероидные противовоспалительные и симптоматические средства, а для коррск-

ним системы гемостаза - антпзромбознчсские препараты (дезагре-ганты, свежеишорожспнан плазма, гепарин).

В качестве дезагреганта использовали тнклопндин 500 мг/сутки или пснтокснфиллин 300 - 600 мг/сутки, или аспирин 250 мг/сутки, или дипиридамол 400 мг/с>ткн, или ницерголин 30 - 60 мг/сутки. При плохой переносимости дипиридамола назначали меньшие его дозы -200-300 мг/сутки.

Гепарин применяли по 300 - 400 ЕД па килограмм массы тела п су. тки с индивидуальной коррекцией дозы в соответствии с показателем максимальной свертывающей активностью крови и аутокоагуляппон-ном 'гесте и уровнем антитромбина III.

Донорскую свежезамороженную плазму по 200 - 400 мл вводили внутривенно струино.

Критериями эффективности лечения считали значительное уменьшение пли полное исчезновение клинических проявлении внузрисосу-дистого свертывания крови, нормоагрегацию тромбоцитов по arpera-цнонным тестам, нормо- или умеренную гипокоагуляцию (удлинение показателя в 1,5-2 раза по сравнению с контролем) по данным ауто-коагуляционного теста, снижение уровня РФМК и ПДФ в плазме г сыворотке до нормальных значении и восаановление нормально!'! копией фации антитромбина III.

Дезагреганты использовали практически у всех больных активным ИЭ. При неэффективности лечения дополнительно назначали peono лиглюкнн и трансфузии свежезамороженной плазмы с гепарином.

Данные, полученные при исследовании , подвергнуш сгашстпче скоп обработке с вычислением средней арифметической (X), oiiihGki средней арифметической (т). Достоверность (р) различии полученные данных рассчитывали с использованием критерия Стьюдснга. Разли чня считались значимыми при р<0,05.

Результаты исследовании н их обсуждение

Илменения сосудисто-тромбоцитарного ¡веча системы ¿смоспшш j

больных ИЭ

Исследование количесша тромбоцитов при активном 1ГЭ (табл.1 выявляет статистически достоверное снижение их числа но сравнении с нормой (р<0,05). Наиболее отчетливая фомбоцпюпения выявлена \ больных с высокой степенью активное!и ИЭ.

Таблица 1

Показа гели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ИЭ

(Х±т)

Показатели Степень акшвносги ИЭ 11орма

1 II III

Количество тромбоцитов, х 10*/л 248.7±6,8 ' 223,9±14,9 " 183,5±9,8* 302,6±12,7

Время агрегации на разведение 10 -:, с 12,1 ±0,5' 10.3±1,0* 12.1 ±2.0 13,8±0,5

Время агрегации на разведение 10 с 32,4±2,4* 24.2±3,6* 33,7±8,5 46,8±1,4

ФН.% 181,7±21,1 * 200.7±3(),1 * 220,2±42,3* 103,7±4,3

* - раишчпе с нормой досшпсрмо.

Проведенные нами комплексные исследования показали, что при высокой степени активности ИЭ выявляются тяжелые нарушения тромбоцигарного знена системы гемостаза, как маркеры инугрисосу-дистои активации процесса свертывания крови: преимущественно максимальная степень гнперагрегацчн тромбоцитов с появлением спонтанных тромбоцит'арных агрегатов, а у части больных - гипоагре-гацня. При средней степени активности ИЭ также обнаруживали выраженные тйменения в виде гиперагрегации и спонтанной агрегации тромбоцитов. При минимальной степени активности нормоагрегация тромбоцитов отмечается только у 25,7% больных, у подавляющего большинства - гпперагрепщия и спонтанная агрегация тромбоцитов.

С учетом имеющихся представлении (Баркаган З.С., 1988; Иванов Е.П., 1991; Taha Г. et al., 1991), развитие спонтанной агрегации и гиперагрегации тромбоцитов при ИЭ объясняется действием инфекционного агента и его токсинов с активацией в сосудистом русле кровяных пластинок и повреждением эндотелия сосудов. Феномен гипоаг-эегацин тромбоцитов, видимо, обусловливается развитием тромбоци-гопатни потребления с последующим возвращением в циркуляцию из «икротромбов и агрегатов тромбоцитом, подвергшихся дегрануляцин [Баркаган З.С., 1980; Parcti F.I. et al., 1980). Тромбонитопсния при максимальной активности ИЭ связана, таким образом, с повышенным

потреблением этих клеток » процессе внутрисосудистого микротром-бообразовання.

Результаты исследования уровня ФВ в плазме даны в табл. I. Наиболее высокий уровень ФВ определяли у больных с максимальной степенью активности и выраженными клиническими проявлениями нарушений гемостаза. При минимальной активности ИЭ повышение количества ФВ наблюдали, в основном, у больных с гематурией.

Отмечались разнообразные клинические проявления нарушений в системе гемосгаза. При максимальной тяжести ИЭ наблюдали геморрагии (кожные, в слизистые оболочки, гематурию, носовые кровотечения, кровохарканье), сочетающиеся с тромбогическнмн осложнениями (инфаркт миокарда, инфаркт легкого, тромбозы периферических сосудов и сосудов головного мозга). У больных со средней степенью активности наиболее часто отмечали геморрагические осложнения. При минимальной тяжести ИЭ мы не всегда выявляли серьезные клинические проявления нарушении свертывания крови. Исключение составляли 12 больных (20%), у которых в остром периоде регистрировались почечные, легочные или носовые кровотечения.

Изменения коагуляционного звена системы гемостаза у больных ИЭ

Проведенные исследования коагуляционного гемостаза (|абл.2) показали, что во всех группах больных значительно уменьшалось время свертывания крови на второй минуте АКТ (Аг).

Таблица 2

Стартовые показатели коагуляционного гемостаза у больных ИЭ

(Х±т)

Показатели • Степень активности 1Г_) Норма

1 II III

ПТ, % 97,6±1,7 96,0±2.9 У4,7±2,7 КЮ,()±2,К

Фибриноген, г / л 4.1 ±0,2* 4,9±0,3' 6,1±0,$* 3,0+0,2

А А 2, % 45,1 ±3,3* $3,9±4,2 * 52,4±3,2* 22,5±2.4

К МА.% 97,9+1,4 95,9±2,2 93,1 ±4,2 99 8+1,0

.т Т, мин 9,0± 0,2 * 8,0+ 0,3* 7,9± 0,5* 10,0+ 0,0

* - различие с норм I достоверно

Максимальная свертывающая активность (МА) несколько снижалась у больных со II и 111 степенями активности ИЭ. Время достижения максимальной свертывающей акгинност (Т) также достоверно уменьшалось и зависело от тяжести заболевания.

Уровень фибриногена, как осфофазового. белка, был достоверно повышен во всех группах больных с активным ИЭ и пходился в прямой зависимости от степени активности процесса (табл.2).

Не было выявлено значимых изменении в протромбиновом тесте (ПТ).

Антитромбиновый потенциал крови определяли по индексу инактивации тромбина (ИИТ) в АКТ с расчетом процентного содержания анти тромбина III. Полученные данные представлены в табл. 3. .

Таблица 3

Стартовые показатели уровня АТ III в крови у больных ИЭ (X ± т)

Скчк'нь ан'пшноам ИНГ Л'Г 111. %

1 cieiicub 1,84+0,04* 76,3x3,4*

II степень 1,93+0,06* Н2,7±4,7*

III степень 1,71+0,04' 65,6±3,9*

Норма 2,10±0,05 100,0+2,0

* - различие с нормой достоверно

Снижение параметра ИИТ и расчетного уровня AT III наблюдалось у всех больных с активным ИЭ, но максимальное изменение этих показателей выявлено у наиболее тяжелых больных.

В табл. 4 представлены показатели, выявляющие тромбинемню и ннузрисосуднсгое свертывание крови.

Таблица 4

Стартовые показатели уровня РФМК и ПДФ в плазме и сыворотке у больных ИЭ (X ± m)

Степень активное!и ТСС, мкт / мл ОФТ. х 10-2 г /л

1 СК'ИСИЬ 4.0± 1.7 5,47+1.1

11 степень 35,0±15,9 12.Я7±2,5*

III степень 25,7±10,7* 14.77±2,5*

Норма 2,0+0,2 3,5510,04

* - различие с нормой достоверно

(1'ФМК - pat торимые фмбрннмономерные комплексы; ПДФ - продукт леграла-I1IU1 фибриногена / фибрина).

При всех степенях активности ИЭ у больных выявлялись как РФМК, так и НДФ. Их содержание значительно увеличивалось у больных со II н III степенями активности и достоверно отличалось от нормы.

Сопоставление клинических данных и изменении, выявленных по данным исследования тромбопитарного и коагуляцнонного звеньев системы гемостаза показываю!, чзо у клиболее тяжелых больных с признаками полиорганной недостаточности, сочетанием геморрагических и тромботических осложнении обнаруживаются онутрисосудн-стая активация тромбоцитов, волнообразные изменения в ГАТ (от спонтанной агрегации до гмпоагрегации тромбоцитов), а также в АКТ (от гипер- до гипокоагуляцин), отчетливое увеличение уровня ФВ, концентрации РФМК и ПДФ в плазме и сыворотке и феномен потребления АТ (II и кровяных пластинок. Аналогичные сдвиги отмечаются у больных со средней степенью активности ИЭ. Менее значимые изменения и системе гемостаза были отмечены при I степени активности заболевания. Однако даже у этих больных обнаружены признаки фомбинемин и внуфисосуднстого свертывания крови, сопровождающегося снижением уровня АТ III.

Под нашим наблюдением находились также 32 больных (25,8% случаев), у которых в остром периоде ИЭ не отмечалось клинически значимых эпизодов кровоточивости н зромбообразовании. При этом у 27 из них была I степень активности, у 4 -11 и у I - III степень активности ИЭ. При первичном исследовании системы гемостаза у 5 больных с I степенью активности изменений не выявлено, у остальных отмечались нормальные показатели количества тромбоцитов в крови, некоторое повышение их функциональной активности, нормальное содержание или незначительное повышение уровня ФВ, повышение в 1,5-2 раза нормы концентрации РФМК в плазме при отшщатсльных показателях ТСС, а также нормальное содержание АТ 111. Таким образом, у этой категории больных уровень нарушений в системе гемостаза был качественно иным, чем у большинства обследованных, что учитывалось нами при назначении анти фомботических препаратов.

Динамика показателей системы гемостаза на фоне этиотропного, патогенетического и антитромботического лечения ИЭ

Нами проведено динамическое исследование основных звеньев системы гемостаза у больных ИЭ разной степени активности, полу-

чапших комплексную зтнотропную, патогенетическую н антитромбо-тнческую терапию. Результаты исследований представлены в табл.5-7.

Таблица 5

Динамика показателей гемостаза у больных ИЭ I счепени активности на фоне лечения (X ± т)

Пока кнели Исходные На (|юне

знамения лечения

Колнч>.сгво фомбоннгов, х 104 / л 248,7±6.8 244,0± 11,5

Время агрегации на разведение 10 с 12,1+0.5 14,6±0,6 *

Нремя афспшми ми ра теленке ЮЛ е 32.412.4 36.7+2.2

Ф». "и 181,7121,1 121.8111,0'

п г, 97,6±1.7 9Х,6±2,2 '

Фибриноген, г/л 4,1 ±0,2 3,5+0,1 '

А;, 45,1 ±3,3 40,2+3,2 '

МЛ, % 97,911,4 99,610,8 *

Г, мин 9.010,2 9,010,3 *

ИИТ 1,8410,04 1,9710.03 '

ЛТ III, % 76.3±3,4 87,5±2,3 "

ТСС, мкз'/мл 4.0±1,7 3.0±1,|

()<1>Т, х 10-: г/.1 5,47+1,10 3,75+0,25

* • доа оперное п. различия измеряемых показа!елей динамике (р--0,05)

Таблица б

Динамика показателей гемостаза у больных ИЭ И степени активности на фоне лечения (X ± т)

Показатели Исходные На фоне

значения лечения

Количество фомбомитоп. х 10»/л 223.9+14,9 239.6±6,2

Время ¡п ри лини на рашеленне 10 •", с Ю.3±1,0 12,9±0,9 *

Время афегашп: на развелепме ЮЛ с 24.2±3,6 30,2±3.4

ФВ, % 200,7±30,1 169.3136,8

ИТ, 96,0 ±2,9 95.012.4

Фибрш ген, г /л 4,9+0.3 3,510,1 *

Л;, % 53,9^4,2 40,613.3'

МЛ, % 95,9±2.2 96,511.8 *

Т, мин 8.0+0,3 9,1 ±0.3 '

III1 Г ¡.93+0,06 1.99+0.04"

ЛГИ!, % 82.7+4.7 911.1+3.8 '

ТСС, мкг 1 м.ч 35.0+15.9 2.0+0.8 •

ОФТ. х 10 ■3 г / л 12.87 + 2.56 6.23+1.17 '

* • ;нк'юиер|1ос1Ь раиичия нпчряеммч нокаыкмем в чиничикс (р 0г05|

Таблица 7

Динамика показателей гемостаза у больных ЙЭ III степени активности на фоне лечения (X ± т)

Показатели Исходные II» фоне

значения лечения

Количество тоомбошпоп, х К) "/л 183,019,8 217,9112.5'

Время aipeummi на разделение 10 с 12,112.0 12,610,6

Время in pci шиш на ратедспис 10 Л с 33,718,5 32,512,0

ФВ, % 220,2142,3 148,4123,8

ИТ, "/., 94,712,7 96,313,7

Фибриноген, г/л 6,1+0,5 3,810,3 *

Л?, "о 52,4+3,2 52,014,0 *

МЛ, % 93,1 ±4,2 96,811,4 •

Т, мин 7,9±0,5 8,9+0,4 '

ИИ'Г 1,7110,04 1,9510,05'

ЛТШ. % 65,613,9 86,113,8'

* ТСС, мкг/мл 25,7+10,7 3,310.9'

ОФТ, х 10-2 г/л 14,7712,53 5,3610,66'

* - досюпериоаь различия измеряемых показателен в динамике (р- 0,05)

Из этих таблиц видно, что при II и III степенях активности И" среднее количество тромбоцитов, по сравнению с исходным, увелнчи лось. При этом афсгационноая активность тромбоцитов на максп мальные и субпороговые дозы гемолизата в ГАТ снизилась у все: больных ИЭ.

Динамическое исследование уровня фактора Виллебранда в плаз ме показывает (габл. 5 - 7), что в ходе лечения наблюдается постелен ное снижение средних значений этого показателя.

На фоне терапии определенные изменения произошли также коагуляционном звене гемостаза. Достоверно уменьшилось количест во результатов определения параметра МА в АКТ с гипокоагуляцис] (12,9%) н гиперкоа|-уляцисн (7,3%), увеличилось число наблюдете нормокоагуляннп (41,1%), а также нормокоагуляции по параметр МА с сохраняющимся ускорением начальных этапов свертывани крови (38,7%). Результаты исследований (таб. 5 - 7) свидетельствуют что в ходе терапии при всех степенях активности ИЭ уменьшилне средние показатели начальной свертывающей активности (Аз) кровт Однако по отношению к норме параметр А: в АКТ сохранялся повь шейным. В связи с тем, что А: отражает, главным образом, участи

тромбоцитов в образовании запальных доз тромбина, зо высокие его показатели свидетельствуют о сохраняющейся активации этих клеток в сосудистом русле.

Как видно из таблиц 5-7, концентрация основного физиологического антигромбина, АТ Ш, значительно повысилась и у всех больных достигла нормального уровня.

Содержание фибриногена (Табл. 5 - 7) в крови достоверно снизилось до контрольных величин.

По ТСС снижение содержания РФМК и ПДФ отмечалось при всех степенях активности ИЭ. У больных с умеренной и максимальной активностью ИЭ достигнуто также значительное уменьшение в плазме количества РФМК, однако полной нормализации ОФТ не произошло.

У большинства наших больных (73,4%), независимо от тяжести заболевания, обнаруживались изменения в системе гемостаза, наиболее характерными из которых являлись признаки внутрисосудистой активации тромбоцитов, повышение уровня ФВ и развитие тромби-немии (по данным ТСС и ОФТ). Эти нарушения отличались заметным упорством, а по данным ГАТ и АКТ отмечалось чередование эпизодов повышенной функциональной активности тромбоцитов и факторов свертывания крови с периодами их депрессии Если добавить, что зсс эти изменения сочетались с тромбоцитопенией и потреблением АТ III, то становится ясным, что основной формой патологии системы гемостаза при ИЭ является хроническое диссеминированное внутри-:осуднстое микротромбообразование (ДВС-синдром). Несмотря на л четливое улучшение общего состояния больного, исчезновение при-шакоп бактериемии и активности ИЭ, выраженные в той или иной гтепени гиперкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза регисгриро-»ались длительно, на протяжении трех и более месяцев, что позволяет ~оворитъ о наличии у них скрытой тромбинемии. Это согласуется с (моющимися критериями хронического ДВС-синдрома (Лычев В.Г., 1993).

Эти данные позволяют патогенетически обосновать целесооб-шность включения в лечебные программы дезагрегантов, а при критическом снижении уровня АТ III в крови ( ниже 80%) дополнительно тзиачать трансфузии СЗП вместе с гепарином (Баркаган З.С и соавг., 979). Абсолютным показанием к использованию заместительных 1ереливаний СЗП и гепаринотерапии являются инфаркт миокарда, ромбоэмболин сосудов головного мозга и периферических сосудов, в

том числе в сочетании с гематурией и кровохарканьем. Мы наблюдали 15 таких больных. Как показали наши исследования, именно у этих больных возникала наиболее выраженная депрессия АТ III, неминуемо приводящая к развитию и прогрессироманию тромбнпсмии и внут-рнсосудистого свертывания крови (габл. 8).

Таблица 8

Параметры коагулограммы у больных с громботическими осложнениями (X ± т)

Параметры Исходные В динамике

коагулограммы значения

Количество тромбоцитов, х 10ч / л 201,4115,1' 261,6+17,5"

Время агрегации на разведение НИ, с 7,8±0,9 * 11,9+1,4"

Время агрегации на разведение 10 \ с 28,3±6.1 * 42,4±3,0 "

ФВ, % 142,0±17,6* 104,4+7,3"

ИТ, % 90,2+2,7" 90,0±4,7

Фибриноген, г/л 5,4±0,6* 3;2±0,2"

А:, % 54,2±8,3* 35,0±4,5"

МЛ, % 96.9+4,0 97,2±1,6

. Т, шш 7,5+0,6 * 8,5±0,6

И ИТ 1,72±0,03* 2,08+0,08 "

ЛТ III, % 67,2±2,6* 97,2±6,3"

ТСС, мкг/мл 44,8±17,1" 4,1±1,1 "

ОФТ, х 10 I г/л 20,4+2,9' 4,95±0,72"

" - различие с мормон досюверно

"-достоверность различи» измеряемых показателен в динамике

В группе больных, у которых не отмечалось геморрагий и тромбозов (21,8%), а в системе гемостаза преобладали признаки внугрисо-судистой активации тромбоцитов без феномена их потребления и сохранялся нормальный уровень AT III, мы использовали дезагреганты, а в разгар заболевания - внутривенные, инфузии реополиглюкина. Такая терапия оказалась успешной практически у всех больных, о чем свидетельствовало быстрое (в течение 2-3 недель) восстановление изучаемых показателей до физиологического уровня. Учитывая качественно иной уровень нарушений процесса свертывания крови, кратко-' временность возникающих сдвигов, их концентрирование преимущественно в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза, можно говорить о том, что другой формой патологии свертывающей системы крови у больных ИЭ является гиперкоагуляционный статус, при кото-

ром тромбинемия носит обратимый характер. При этом использование летагреган гон патогенетически обосновано и является вполне достаточным.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения системы гемостаза являются важным звеном патогенеза инфекционного эндокардита и оказывают существенное влияние на его течение и прогноз.

2. Выраженность сдвигов в системе гемостаза коррелирует с тяжестью основного заболевания и достигает максимума у больных с III степенью активности инфекционного эндокардита.

3. У большинства больных (63,7%). наблюдается увеличение активности фактора Виллсбранда в плазме крови, что свидетельствует о закономерном повреждении эндотелия сосудов под воздействием инфекционных агентов и их токсинов.

4. Основной формой патологии системы гемостаза (у 73,4% больных) при ИЭ является хронический ДВС-синдром, характеризующийся чередованием геморрагических и тромботнчсски.ч осложнений, возникновением тромбоцитопенин, внугрисосудистой активацией кровяных пластинок и фактора Виллсбранда, повышением уровня РФМК в плазме по данным ортофенантролнновой пробы, РФМК и ПДФ в сыворотке по тесту склеивания стафилококков, потреблением антитромбина III, а также упорством и длительностью выявленных изменений.

5. Отмечается развитие гпперкоагуляцнонного статуса у 21,8% больных, при котором отсутствуют клинически значимые геморрагии и тромбозы, а нарушения в системе гемостаза ограничиваются внут-рнсосудистой активацией тромбоцитов и фактора Виллсбранда, умеренным повышением уровня РФМК в плазме при нормальных показателях теста склеивания стафилококков и антитромбина III.

6. В лечении больных ИЭ необходимо дополнительно использовать дезагреганты, а при угрозе развития или присоединения тромбо-гическнх осложнений осуществлять заместительные трансфузии свежезамороженной плазмы вместе с гепарином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Состояние системы гемостаза у больных ИЭ целесообразно оценивать на базе следующих быстро выполнимых и стандартизованных теегов: гемолизат-агрегационного, аутокоагуляционного с определением уровня АТ III, паракоагуляционной ортофенаитролиновой пробы и теста склеивания стафилококков.

2. Для оценки состояния сосудистого эндотелия необходимо дополнительно определять «содержание ФВ в плазме крови.

3. Возникновение у больных ИЭ геморрагий и тромботнческнх осложнений, сочетающихся с тромбоцнтопенией, внутрисосудистой активацией кровяных пластинок и ФВ, увеличением содержания РФМК в плазме, уровня РФМК и ПДФ в сыворотке, а также снижение концентрации АТ III следует рассматривать как проявления хронического ДВС-снндрома, а в терапии дополнительно использовать дезаг-реганты, реополиглюкин и трансфузии свежезамороженной плазмы с гепарином.

4. Отсутствие клинически значимых кровотечений и тромбозов одновременно с тем, что сдвиги в системе гемостаза ограничены внутрисосудистой активацией тромбоцитов и ФВ в сочетании с повышением уровня РФМК в плазме в 1,5 - 2 раза по сравнению с нормой квалифицируется как проявления гиперкоагуляциоиного статуса, коррекция которого осуществляется дополнительным применением де-зафегантов и реополнглюкнна.

5. Критериями эффективного лечения нарушений системы гемостаза являются исчезновение клинических признаков внутрисосуди-стого тромбообразовання и геморрагий, восстановление показателет гемолизат-агрегационного тсста, ФВ, АКТ, отрицательные результать ОФТ и ТСС, а также повышение активности АТ III ч плазме крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Нарушения коагуляции при инфекционном эндокардите / "Интеллектуальный потенциал Сибири": Тез. докл. межвуз. науч конф.- Новосибирск, 1994.-С. 15.

2. Тромбоцнтарный и сосудистый гемостаз при инфекционном эн докардите // 52 итоговая научная конференция студентов и моло дых ученых "Новое в медицине и биологии": Тез. докл.- Новоси бирск, I99l.-C.124.

Инфекционный эндокардит: дезагреганты в лечении нарушений гемостаза II Клин, фармакол. тер,- 1995.- №1.- С. 51-52. (соавт. Демин А.А., Дробышева В.П.)

Гемостаз при активном инфекционном эндокардите // Научная сессия,посвященная 100-летию Новосибирска: Тез. докл.- Новосибирск, 1994.- С.57. (соавт. Дробышева В.П.> Коалиционный гемостаз при инфекционном эндокардите // Научно-практическая конференция врачей "Актуальные вопросы современной медицины": Тез. докл.- Новосибирск, 1995.- том 1, С.200. (соавт. Дробышева В.П., Кравченко О.В., Григорьева Н.Н.) Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз у больных инфекционным эндокардитом // Клин, мед.- 149.5.- №6.- С.35-38. (соавт. Дробышева В.П., Демин А.А.)

Мильто Анна Сергеевна (Россия)

АРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ

ЭНДОКАРДИТЕ

У 124 больных инфекционным эндокардитом изучена динамики 1мененнй параметров системы гемостаза. Показана связь возникаю-их гемостазиологических сдвигов с активностью заболевания. Опре-:лены различные формы нарушений в системе гемостаза: внутрисо-дистая активация тромбоцитов с развитием гиперкоагуляционного атуса и хронический ДВС- синдром. Предложен дифференцирований подход к коррекции тромботических сдвигов.

Anna S. Milto (Russia)

ISORDERS OF HEMOSTASIS AT 1NFFCTIVE ENDOCARDITIS

At 124 patients with infective endocarditis dynamics of changes in jod coagulation is investigated. Connection arising hemostatic shifts with tivity of disease is shown. The various forms of disorders in hemostatic stem are determined: intravascular activation of platelets with develop-;nt of hipercoagulated status and chronic DIC-syndrom. Various ap-oaches to correction of tromboembolic disorders are offered.

5.03.97г.

OfaRM, In, л. Тдп. IGO

Тиц. РУ^Н.,|'-рпджотиткиля(ч, Я

пак.