Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Нарушения процессов адаптации организма в остром периоде травматической болезни при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме и их коррекция

На правах рукописи

ЛЕБЕДЕВА Елена Александровна

НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ ТЯЖЕЛОЙ СОЧЕТАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 о ОКТ 2013

Санкт-Петербург - 2013

005534472

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии с курсом токсикологии ФПК и ППС Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: Заслуженный врач Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор ¡Беляевский Александр Дмитриевич! Официальные оппоненты:

Гордеев Владимир Ильич доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», кафедра анестезиологии, реаниматологии и неотложной педиатрии, заведующий

Саввина Ирина Александровна доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное учреждение «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. профессора А. Л. Поленова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ведущий научный сотрудник

Корячкин Виктор Анатольевич доктор медицинских наук, профессор, Федеральное бюджетное государственное учреждение «Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р. Р. Вредена» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделение анестезиологии и интенсивной терапии, научный руководитель

Ведущая организация: Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации

диссертационного сс .....ртаций на соискание ученой степени

кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (194100, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская д.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская д. 16).

Автореферат разослан «¿Ззйз^^^О 13 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Мазур Виктор Григорьевич

Защита состоится

года в ¿%*шсов на заседании

Актуальность исследования

Травма признана Министерством здравоохранения Российской Федерации социально значимым заболеванием [Заболеваемость взрослого населения ... , 2012]. С одной стороны, в России в год получают травму более 10 млн. человек [Социально значимые заболевания ... , 2012]. С другой стороны, травма остаётся одной из ведущих причин смертности и инвапидизации населения [Decuypere, Klimo, 2012]. Наиболее тяжелыми видами травм являются множественные и сочетанные повреждения, число которых из года в год остается высоким [Мониторинг сочетанной травмы ... , 2006]. Именно у пациентов с множественными и сочетанными повреждениями высок процент системных осложнений (более 50%) [Relation between cytokine ... , 2003] и летальных исходов (более 60%) [Соколов, 2006].

Повреждения головного мозга утяжеляют состояние пациентов и сопровождаются длительным и тяжелым течением травматической болезни [The effect of head injury ... , 2007; The potential of melatonin ... , 2007]. Несмотря на увеличение познаний в области патофизиологии острой тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и травматической болезни, ее сопровождающей, совершенствование технологий интенсивного лечения в этот период, летальность в остром периоде травматической болезни достигает от 40,0 до 57,0% [SAFE Study Investigators ... , 2007; Trauma mortality ... , 2010].

Степень выраженности нарушений гомеостаза после политравмы определяется различными факторами: тяжестью травмы, состоянием реактивности, особенностями метаболизма и нейроэндокринной регуляции и другими [Кудлай, 2007], однако, вклад каждого из этих факторов в развитие патофизиологических сдвигов при политравме в настоящее время недостаточно изучен. Известно, что при сочетанных повреждениях «заметно ограничиваются возможности» адаптационных (защитно-приспособительных) реакций [Травматическая болезнь ... , 2004]. Данные об адаптационно-приспособительных реакциях при тяжелой сочетанной ЧМТ, имеющиеся в современной литературе, носят разрозненный характер.

Процессы, активирующиеся в результате повреждения, связаны с травматическим токсикозом, окислительным стрессом, запуском продукции провоспапительных цитокинов, воспалением, апоптозом, нарушением в системе иммунитета и коагуляции и имеют «отчетливое адаптивное значение» [Морозов, Хадарцев, Драгомрай, 2006]. Поэтому изучение указанных неспецифических защитно-приспособительных реакций при развитии травматической болезни, их взаимодействия и взаимозависимости помогут найти грань между течением болезни как типового патологического процесса с адаптационной направленностью и перехода его в критическое состояние со срывом системы адаптации, что является важнейшим разделом науки [Кондратьев, 2009; Белобородова, 2012].

Учитывая то обстоятельство, что организм - саморегулирующаяся система, новым направлением в терапии критических состояний является использование регуляторных веществ, в норме продуцирующихся в самом организме. К таким веществам относится цитокин - эритропоэтин (ЭПО)

и его синтетические аналоги. Согласно последним данным, ЭПО определен как мультифункциональный трофический фактор [Бакшеев, Коломоец, 2007]. Помимо эритропоэтических свойств данного препарата [Саморуков, Герасимов, 2011], выявлены нейро- и общепротекторные эффекты [Коттрелл, 2012; Endogenous erythropoietin ... , 2012; Erythropoietin alleviates ... , 2012]. Однако большинство исследований, показывающих внеэритропоэтические эффекты данного препарата, являются экспериментальными. В то же время плеотропные эффекты ЭПО обосновывают перспективность его клинического применения при тяжелых сочетанных повреждениях. Однако клинические исследования по применению ЭПО при тяжелых травмах крайне малочисленны [Применение эритропоэтина ... , 2012]. Несколько мультицентровых клинических исследований, посвященных применению ЭПО у травматологических пациентов, находятся в стадии разработки и характеризуются незавершенностью [Critical Care ... , 2007; Moore, Bellomo, Nichol, 2011].

Одним из путей сохранения реакций организма на защитно-приспособительном уровне является снижение эндотоксикоза, воздействие на метаболические и энергообразующие процессы в организме [Лукьянова, 2004]. Действие отечественного поликомпонентного препарата цитофлавин направлено на устранение тканевой гипоксии, нормализацию нарушенного метаболизма тканей, элиминацию токсических продуктов из сред организма [Фармакологическая коррекция ... , 2011]. Исследования последних лет показывают нейропротекторый [Использование цитофлавина ... , 2012; Конькова-Рейдман, Ратникова, 2012], антиоксидантный [Антиоксидантная и мембранопротекторная ... , 2011], цитопротекторый [Карпищенко, Жерегеля, Глушков, 2010; Терапевтическая эффективность ... , 2010] эффекты препарата при различных заболеваниях. Однако сведения об использовании цитофлавина в интенсивном лечении тяжелой сочетанной ЧМТ крайне разрознены, что требует дополнительного изучения.

Среди средств и методов лечебного воздействия, позволяющих напрямую повысить кислородонасыщение тканей, на первом месте стоит гипербарическая оксигенация (ГБО) из-за способности метода обеспечивать проникновение кислорода в слабоваскуляризированные ткани организма [Brain tissue ... ,2012] и тем самым профилактировать вторичное повреждение [Preventive strategies ... , 2010]. Адаптивное влияние ГБО на метаболические процессы в организме является фундаментальным постулатом [Леонов, 2008]. Однако вопрос об оптимальных режимах ГБО для реализации наилучшего адаптивного влияния при тяжелой сочетанной ЧМТ остается открытым.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных тяжелой сочетанной ЧМТ путем разработки и внедрения методов ранней диагностики и коррекции нарушений адаптационно-приспособительных реакций организма с учетом особенностей патогенеза острого периода травматической болезни.

Задачи исследования.

1. Провести анализ существующих критериев и шкал оценки тяжести повреждения и состояния для осуществления прогноза течения тяжелой сочетанной ЧМТ.

2. Установить критерии травматического повреждения, позволяющие определять риск летального исхода в разные стадии травматической болезни.

3. Изучить особенности течения системной воспалительной реакции, эндотоксического синдрома, функционирования систем про-и антиоксидантной защиты (АОЗ), скорости СРП, нарушений структурно-функционального состояния мембран и изменений конформационной структуры белка мембран в зависимости от сроков и исходов травматической болезни.

4. Определить значимость показателей цитокинового баланса, состояния про- и антиоксидантных систем и нарушений структурно-функционального состояния мембран в прогнозировании течения травматической болезни.

5. Определить возможность использования анализа скорости свободнорадикальных процессов (СРП) и активности ферментного звена АОЗ для оценки эффективности интенсивной терапии тяжелой сочетанной ЧМТ.

6. Выявить биомаркёры срыва адаптации на основании изучения неспецифических защитно-приспособительных реакций при тяжелой сочетанной ЧМТ.

7. Определить клиническую эффективность целевого использования эпоэтина альфа (ЭПО-а), цитофлавина и ГБО в режиме невысокого избыточного давления в барокамере в интенсивном лечении тяжелой сочетанной ЧМТ.

Научная новизна.

Установлены факторы первичного повреждения, которые влияют на риск развития неблагоприятного исхода тяжелой сочетанной ЧМТ. При этом прогностически значимыми они являются только в первые 6 суток после травмы. Начиная с 7-х суток посттравматического периода, эти факторы не позволяют оценивать риск развития летального исхода, и значимым критерием является только наличие аспирационного синдрома при поступлении.

Выявлено, что при тяжелой сочетанной ЧМТ независимо от характера травматического повреждения имеет место типовая патофизиологически обусловленная последовательность развития системных дисфункций. Первоначальное нарушение дыхательных функции, являющееся прямым следствием ЧМТ, усугубляет гипоксию и способствует последующей декомпенсации со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Последними формируются почечная и печеночная дисфункции.

Доказана возможность объективизации прогноза течения и исхода травматической болезни при тяжелой сочетанной ЧМТ в первые двое суток посттравматического периода путем оценки цитокинового баланса, уровней про- и антиоксидантов и структурно-функционального состояния мембран (Патенты на изобретение № 2178179 и № 2426992).

Для определения эффективности проводимой интенсивной терапии разработан способ, учитывающий показатели СРП и активность ферментного звена АОЗ (Патент на изобретение № 2441574).

Доказано, что использование некоторых клинических признаков тяжести первичного повреждения при тяжелой сочетанной ЧМТ не позволяет

объективно прогнозировать сроки срыва адаптации. Впервые выявлены биомаркёры этого события, учитывающие неспецифические защитно-приспособительные реакции.

Установлены оптимальные сроки прогнозирования развития ранней и отсроченной дизадаптации (2-е и 7-е сутки соответственно). При этом биомаркёры специфичны для каждого срока.

Доказано, что разработанный способ применения ЭПО-а в комплексном лечении сочетанной ЧМТ снижает частоту осложнений, сокращает сроки лечения, а также уменьшает летальность (Патент на изобретение №2446834).

Доказано, что использование метода ГБО в режиме невысокого избыточного давления в барокамере (1,2-1,5 ATA) при тяжелой сочетанной ЧМТ позволяет обеспечить более раннюю регрессию органных дисфункций, неврологического дефицита и воспалительной реакции при отсутствии развития неблагоприятных эффектов ГБО (Патент на изобретение № 2238071).

Теоретическая и практическая значимость.

Установлен комплекс клинико-лабораторных показателей, позволяющих объективно судить о состоянии адаптационных реакций, об эффективности проводимой терапии, а также о вероятном прогнозе тяжелой сочетанной ЧМТ.

Установлено, что 1-е сутки после травмы не являются определяющими в плане прогноза течения травматической болезни.

Определены временные границы оценки срыва адаптационных возможностей организма в зависимости от стадий травматической болезни. Оценивать адаптивное состояние организма в первые 6 суток после травмы оптимально на 2-е сутки постгравматического периода, после 6-х суток -на 7-е сутки посттравматического периода.

Разработаны электронные карты, позволяющие производить расчет срыва адаптации у конкретного больного с использованием указанных маркёров.

Рекомендована необходимость наиболее раннего (с 1-х суток после травмы) применения ЭПО-а при тяжелой сочетанной ЧМТ, позволяющего улучшить течение посттравматического периода.

Установлено, что применение цитофлавина в интенсивной терапии тяжелой сочетанной ЧМТ показано в наиболее ранние сроки (2-е сутки после травмы) при условии коррекции гемодинамики и дыхания.

Показано, что включение ГБО в режиме невысокого избыточного давления в барокамере (1,2-1,5 ATA) в лечение тяжелой сочетанной ЧМТ на 7-10-е сутки после травмы позволяет проводить эффективную интенсивную терапию при отсутствии отрицательных эффектов данного метода.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Проведенный анализ используемых критериев и шкал оценки тяжести повреждения и состояния показал недостаточную информативность у больных тяжелой сочетанной ЧМТ для прогноза сроков развития органных дисфункций и неблагоприятного исхода, что требует разработки новых прогностически значимых критериев оценки адаптационных возможностей организма.

2. Установленные факторы первичного повреждения при тяжелой сочетанной ЧМТ являются прогностически значимыми в плане прогноза риска развития неблагоприятного исхода только в первые 6 суток после травмы.

Начиная с 7-х суток посттравматического периода эти факторы не позволяют оценивать риск развития летального исхода, и значимым критерием является только наличие аспирационного синдрома при поступлении.

3. Выявленные изменения со стороны цитокинового баланса, эндотоксического синдрома, систем про- и антиоксидантной, скорости СРП, структурно-функционального состояния и конформационной структуры белков клеточной мембраны являются значимыми критериями для определения сроков и исходов травматической болезни и оценки состояния постагрессивных адаптационных реакций.

4. Закономерности изменения неспецифических защитно-приспособительных реакций при травматической болезни позволяют использовать их в прогнозировании течения травматической болезни, оценке эффективности интенсивной терапии.

5. Установленные маркёры срыва адаптации при тяжелой сочетанной ЧМТ являются специфичными для определенного периода травматической болезни (первые 6 суток и после б-х суток посттравматического периода).

6. Разработанный подход к лечению тяжелой сочетанной ЧМТ (с целевым использованием ЭПО-а, цитофлавина и ГБО) позволяет осуществлять коррекцию степени выраженности неспецифических защитно-приспособительных реакций организма, что сопровождается снижением числа случаев развития и сокращением сроков купирования органных дисфункций, увеличением количества выживших и количества больных, восстановивших свой соматический и неврологический статус.

Практическая реализация результатов работы.

Результаты исследования апробированы и внедрены в клиническую практику отделений анестезиологии и реанимации № 1, № 2 и № 7 Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи г. Ростова-на-Дону». Результаты диссертации используются при проведении практических занятий и чтения лекций на кафедре анестезиологии и реаниматологии с курсом токсикологии Факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Ростовского государственного медицинского университета.

Апробация работы.

Основные результаты исследования были доложены на VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002); II съезде анестезиологов и реаниматологов Юга России (Анапа, 2003); заседании IV научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2004); заседании, посвященном 65-летию 1602 Окружному военному клиническому госпиталю СКВО (Ростов на Дону, 2006); V конгрессе травматологических, хирургических, терапевтических, ревматологических, анестезиологических и неврологических обществ и ассоциаций юга России «Преемственность оказания неотложной медицинской помощи: районный центр - специализированный стационар -поликлиника - больница» (Ростов-на-Дону, 2006); Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Геленджик, 2006,

2007, 2008, 2009, 2010); научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 70-летию ГУ НИИ Общей реаниматологии (Москва, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2007); Научной конференции с международным участием «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 2007); заседании Ростовской областной Федерации анестезиологов и реаниматологов (Ростов-на-Дону, 2007, 2008); Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов с международным участием, посвященном 100-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Неговского (Москва, 2009); Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов (Омск, 2009); 9-м ежегодном международном симпозиуме на тему: «Жизнеобеспечение при критических состояниях» в рамках Российско-испанского инновационного бизнес-форума (Мадрид, 2011).

Личный вклад автора.

Автором лично выполнена разработка гипотезы и дизайна исследования, проведено многоэтапное исследование, включающее: изучение научной литературы по основным аспектам проблемы, интенсивное лечение 567 больных тяжелой сочетанной травмой, статистическая обработка, анализ, интерпретация и обобщение полученных результатов.

Достоверность полученных результатов достигнута использованием методов исследования, адекватным целям и задачам работы и применением статистических методов анализа результатов исследования.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 295 страницах текста и 42 страницах приложений. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы и приложений. Список литературы включает 359 источников, в том числе 182 работ российских авторов, 177 работ иностранных авторов. Работа иллюстрирована 95 рисунками, 103 таблицами.

На проведение исследования получено разрешение Локального Независимого Этического Комитета при Ростовском государственном медицинском университете (№ 53 от 05.02.2008 г.).

Характеристика больных.

Основу исследования составили 567 больных, проходивших лечение в Муниципальном бюджетном учреждении здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи г. Ростова-на-Дону». Диссертационная работа основана на трех исследованиях, схематически изображенных на Рисунке 1.

Число клинических наблюдений больше количества больных, принявших участие в исследовании, так как ряд больных был контролем наблюдения в двух проспективных исследованиях: 41 человек - в обсервационном продольном когортном и контролируемом рандомизированном (по оценке эффективности ЭПО-а); 27 больных — в контрольных рандомизированных по оценке эффективности цитофлавина и ГБО.

Материал исследования

\

/

Оценка эффективности эпоэтина альфа (число клинических наблюдений -77)

Оценка эффективности цитофлавина

(число клинических наблюдений - 101)

эффективности гипербарической оксигенации

(число клинических наблюдений - 59)

Рисунок 1 — Характеристика материала исследования

При проведении ретроспективного обсервационного поперечного исследования выполнен анализ данных 332 больных, находившихся на лечении в отделении реанимации с диагнозом тяжелая сочетанная травма, обязательным компонентом которой был ушиб головного мозга, основанный на изучении 321 карт статистического учета, 111 историй болезни и 137 протоколов судебно-медицинского исследования больных. Возраст больных был 39,0 (25,0; 56,0) лет. Количество мужчин превалировало в 3,1 раза (р<0,001) в структуре сочетанных травм над количеством женщин (75,6% мужчин и 24,4% женщин). Молодые люди в возрасте от 25 до 43 лет наиболее часто получали сочетанные ЧМТ (мужчины в 36,3% из 251 случая, женщины - в 25,9% из 81 случая). Значительный процент пострадавших отмечался среди мужчин пожилого возраста (15,1% из 251 случая) и женщин пожилого (17,3% из 81 случая) и старческого (18,5% из 81 случая) возрастов.

В течение первого часа после происшествия в стационар была доставлена большая часть пострадавших — 79,4% (85/107), в течение 2-х часов -7,5% (8/107). 4,7% пострадавших были доставлены в стационар от 2-х до 24-х часов после травмы (5/107).

6,5% из 107 пострадавших получили первую помощь в районных больницах области и в срок от 2-х до 18-ти суток были транспортированы реанимобилями в специализированное отделение города (отделение сочетанной травмы МБУЗ Городской больницы скорой медицинской помощи).

По данным KT [по шкале The Traumatic Coma Data Bank, 1991], проведенным в первые два дня после травмы, у 18,4% из 87 пациентов была зарегистрирована диффузная травма I степени. У 50,6% пострадавших (44/87) было визуализировано наличие очагов изменения плотности мозгового вещества со смещением срединных структур в пределах 0-5мм (диффузная травма II). 11,5% пациентов (10/87) имели признаки отека и дислокации мозгового вещества (диффузная травма III и IV степени). У 12,6% пациентов

(11/87) были диагностированы очаги повышенной плотности, требовавшие хирургической эвакуации.

Распределение пострадавших в зависимости от характера экстракраниальных повреждений представлено в Таблице 1.

Таблица 1 - Характер экстракраниальных повреждений

Характер повреждения Количество пострадавших Процент от общего числа

Травма груди 185 55,7

Травма живота 122 36,8

Повреждение таза 75 22,6

Повреждение органов мочеполовой системы 108 32,5

Повреждение позвоночника 40 12,1

Повреждение нижних конечностей 137 41,3

Повреждение верхних конечностей 113 34,0

Повреждение суставов 27 8,1

Разрыв сосудов 4 1,2

Отрыв конечностей 2 0,6

Размозжение тканей 1 0,3

65,8% пострадавших (73/111) поступали в состоянии травматического шока разной степени. Из них 25,2% (28/111) пациентов имели III и IV степень травматического шока.

Процент развития синдрома органных дисфункций в данной группе больных составлял 71,2% (79/111).

В проспективном обсервационном продольном когортном исследовании проведен анализ 66 историй болезни больных тяжелой сочетанной ЧМТ, находившихся на лечении в отделении реанимации. Критериями включения в данный этап исследования были: наличие тяжелого повреждения головного мозга с уровнем угнетения сознания, оцениваемым по шкале комы Глазго (ШКГ) не более 12 баллов; наличие сочетанного повреждения; время поступления в стационар не более суток после получения травмы. Критериями исключения из проспективного вида исследования являлись наличие беременности и тяжелых хронических заболеваний в стадии декомпенсации, выявляемых в период обследования пациента при поступлении или в процессе сбора анамнеза.

Возраст пациентов был 38,0 (25,0; 48,0) лет. Доля женщин была 21,2% из 66 больных. Среднее догоспитальное время составляло 1,81 (1,03; 2,59) часа. Уровень кровопотери составлял 730 (603; 857) мл. Уровень угнетения сознания (по ШКГ) был в среднем 7,91 (7,33; 8,49) балла. Тяжесть повреждения по шкале PTS (Polytraumaschlussel Scale) была 20,5 (17,0; 31,0) балла. Тяжесть состояния по шкале SAPS II (Simplified Acute Physiology Score) составляла 36,0 (31,0; 44,0) балла. По данным KT (шкала по Trauma Coma Data Bank), у 36,2% пострадавших (21/58) были диагностированы очаги повышенной плотности, требовавшие хирургической эвакуации. 59,1% из 66 больных поступали с признаками травматического шока.

Для исследования эффективности новых методов лечения проводились три проспективных контролируемых слепых рандомизированных

исследования (по изучению действия ЭПО-а, цитофлавина или ГБО), в которые были включены 210 больных тяжелой сочетанной ЧМТ. Общими критериями включения в указанные три исследования являлись сочетанный характер травмы; возраст - от 18 до 70 лет; время поступления в стационар - первые 8 часов с момента получения травмы; наличие тяжелого повреждения головного мозга с уровнем утраты сознания по ШКГ от 4 до 12 баллов; тяжесть полученных повреждений, оцениваемая по шкале PTS не менее 10 баллов; общая тяжесть состояния при поступлении, оцениваемая по шкале SAPS II в диапазоне 15-90 баллов.

Общими критериями исключения из контролируемых видов исследования являлись наличие беременности и тяжелых хронических заболеваний в стадии декомпенсации, выявляемых в период обследования пациента при поступлении или в процессе сбора анамнеза.

В связи с особенностями проводимого интенсивного лечения в трех независимых друг от друга исследованиях (с включением ЭПО-а, цитофлавина или ГБО) требовалось включение дополнительных исключающих критериев для каждого из исследования с учетом некоторых противопоказаний для применения препаратов или метода лечения.

При изучении влияния ЭПО-а в исследование не включались пациенты, имеющие в анамнезе тромбоз глубоких вен и тромбоэмболии.

В исследование с применением цитофлавина не включались больные с наличием ко 2-м суткам после травмы рефрактерности гемодинамики к введению вазопрессоров и/или респираторного дистресс-синдрома 4 степени.

При проведении исследования по изучению влияния ГБО дополнительно применялись следующие критерии исключения: на момент начала курса ГБО отсутствие признаков кровотечения и/или повышенного внутричерепного давления, сохранность или восстановление адекватного спонтанного дыхания (обусловлено отсутствием технической возможности проведения ИВЛ внутри барокамеры).

Несмотря на наличие дополнительных исключающих критериев группы, участвующие в указанных выше исследованиях были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести повреждения и состояния на момент поступления в стационар.

Для каждой из клинических групп была определена (с помощью рандомизации методом конвертов) своя контрольная группа, лечение которой проводилось стандартным способом.

Характеристика клинических наблюдений при проведении интенсивного лечения с применением эпоэтина альфа. В данный вид исследования было включено 77 человек в возрасте 35,0 (24,0; 50,0) лет. В I группу (41 человек) вошли пациенты, получавшие стандартное интенсивное лечение. Во II группе (36 человек) в комплекс интенсивного лечения был включен препарат ЭПОКРИН с действующим веществом эпоэтин альфа (международное непатентованное название). Данный препарат производится Федеральным государственным унитарным предприятием «Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» Федерального медико-биологического агентства, г. Санкт-Петербург.

Регистрационное удостоверение № Р 003686/01 от 17.11.2006 г. Свидетельство на товарный знак № 174045. Лечение этим препаратом осуществлялось начиная с 1-х суток посттравматического периода в курсовой дозе не менее 50000 МЕ (по 10000 МЕ в течение 5 суток). Препарат вводился внутривенно струйно. Начиная с 6-х суток продолжали выполнять общепринятую терапию, корректируя схему лечения в зависимости от состояния больного. Группы сравнения (I и II) были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести первичного повреждения и тяжести состояния при поступлении.

Характеристика клинических наблюдений при проведении интенсивного лечения с применением цитофлявина. В исследование был включен 101 человек в возрасте 40,0 (28,0; 52,0) лет. I группу (58 человек) составили пациенты, получавшие стандартное интенсивное лечение. Во II группе (43 человека) комплекс интенсивного лечения был дополнен введением препарата цитофлавин (производитель ООО «Научно-технологичесая фармацевтическая фирма «Полисан», Регистрационное удостоверение № Р 003135/01 от 21.01.2004 г., свидетельство на товарный знак № 178840). Цитофлавин начинали вводить со 2-х суток постгравматического периода (при достижения коррекции показателей гемодинамики и дыхания). До начала введения цитофлавина пациенты получали комплекс стандартного интенсивного лечения. 10 мл препарата цитофлавин в разведении на 200 мл 10% раствора глюкозы вводились внутривенно капельно со скоростью 140 капель (7 мл) в минуту в течение 7 дней. На 9 день посттравматического периода продолжали выполнять общепринятую терапию, корректируя схему лечения в зависимости от состояния больного. Анализируемые группы -контрольная (I) и исследуемая (II) - были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести повреждения и тяжести состояния как при поступлении, так и на 2-е сутки посттравматического периода.

Характеристика клинических наблюдений при проведении интенсивного лечения с применением ГБО. В данный вид исследования были включены 59 человек в возрасте 37,0 (25,0; 50,0) лет. В I группу (27 человек) вошли пациенты, получавшие стандартное интенсивное лечение. Во II группе (32 человека) комплекс интенсивного лечения был дополнен курсом ГБО (1,2-1,5 ATA). ГБО проводилась чистым медицинским кислородом, соответствующий стандартам (в нашем случае изготавливаемым ООО «Оксиген»), в барокамерах типа ОКА-МТ и БЛКС-303 МК. Продолжительность ежедневных сеансов — 45 минут, время компрессии и декомпрессии — по 15 минут. Курс кислородотерапии под повышенным давлением начинался с 7-10 суток и состоял из 7 ежедневных сеансов. Начало курса ГБО-терапии (7-10 сутки) и режим (1,2-1,5 ATA) определялись врачом-баротерапевтом. До начала курса кислородотерапии под повышенным давлением пациенты получали комплекс стандартного интенсивного лечения. После окончания курса ГБО продолжали выполнять общепринятую терапию, корректируя схему лечения в зависимости от состояния больного. Анализ данных показал однородность групп сравнения по возрастным, половым характеристикам, по степени первичного повреждения и тяжести состояния при поступлении и на момент начала курса ГБО.

Группу контроля составили 14 здоровых добровольцев, подписавших согласие на участие в исследовании и сопоставимых по полу и возрасту с больными каждого из исследований.

Все пациенты получали сопоставимый по объему курс интенсивного лечения согласно отечественным рекомендациям по лечению сочетанной ЧМТ [Царенко, 2006; Пасько, 2008; Кондратьев, 2009].

В качестве критериев исхода болезни фиксировались выживаемость больных, летальность, сроки восстановления сознания, частота возникновения гнойно-септических осложнений, частота возникновения и сроки регресса органных дисфункций, сроки нахождения в отделении реанимации, сроки госпитализации, степень медицинской реабилитации на момент выписки из стационара.

Методы исследования.

Оценка степени тяжести повреждения осуществлялась по шкале PTS (Polytraumaschlussel Scale, ФРГ, 1982) [Цыбуляк, 1995]. Степень нарушения сознания оценивалась по шкале комы Глазго - ШКГ [Teasdale, Jennett, 1974]. Оценка тяжести состояния больных в течение первых 24 часов после поступления в отделение реанимации проводилась по шкале оценки острых физиологических изменений - Simplified Acute Physiology Score - SAPS II [Le Gall, Lemeshow, Saulnier, 1993]. Оценка наличия и степени выраженности органной дисфункции в динамике проводилась по шкале оценки множественной органной дисфункции - Multiple organ dysfunction score -MODS 2 [Multiple Organ Dysfunction Score ..., 1995]. Оценка органной недостаточности, связанной с сепсисом, производилась в динамике по шкале Sepsis-related Organ Failure Assessments Score - SOFA [The SOFA ... , 1996; Application of SOFA ... , 1999]. Согласно стандарту исследования, диагностику сочетанных повреждений осуществляли инструментальными исследованиями в объеме (по показаниям): рентгенограмма черепа, шеи, конечностей, грудной клетки, таза; электрокардиограмма; ультразвуковое исследование грудной полости и/или брюшной полости для исключения наличия свободной жидкости и оценки состояния печени и селезенки; KT головного мозга результаты которой использовались для классификации тяжести ЧМТ [The Trauma Coma Data Bank, 1991]. Признаки наличия CCBP оценивали в соответствии с рекомендациями согласительной конференции SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference в 2001 году [2001 SCCM/ESICM/АССР/ATS ... , 2003]. Анализ исходов тяжелой сочетанной ЧМТ проводился на момент выписки пациентов из стационара по расширенной шкале исходов Глазго — Extended Glasgow Outcome Scale - ШИГ [Disability after severe ... , 1981]. Общепринятый лабораторный мониторинг включал в себя общий анализ крови, общий анализ мочи, кислотно-основное состояние крови и ее газовый состав, биохимические показатели крови: общий белок, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза, ионы калия и натрия, контроль за свертывающей системой крови.

Всем больным в динамике наряду с клиническими исследованиями проводились дополнительные исследования.

Дополнительные методы лабораторной диагностики включали в себя:

1. Исследование состояния цитокинового баланса по уровню провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ТГФ-pi) цитокинов в плазме. Определение проводили методом, основанным на твердофазном «сэндвич»-варианте иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов ИФА-Бест ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск (Россия) с помощью вертикального спектрофотометра «Униплан». Количественное содержание цитокинов выражали в пг/мл.

2. Изучение фагоцитарной активности по трем показателям: фагоцитарному числу (ФЧ), фагоцитарному показателю (ФП) и абсолютному фагоцитарному показателю (АФП) [Понякина, Лебедев, 2003]. ФЧ выражали в единицах (ед.), ФП - в процентах (%) и АФП - в ед/л.

3. Исследование уровня свободнорадикального окисления в плазме крови методом хемилюминесцентного анализа в системе Н202-люминол по В. А. Шестакову и соавт. [Шестаков, Бойчевская, Шерстнев, 1979] путем измерения интенсивности хемилюминесценции по 5 основным параметрам: Sm (спонтанная светимость биопробы), h (высота быстрой вспышки), Н (высота медленной вспышки), Sm (светосумма медленной вспышки), tga (тангенс угла наклона левого плеча медленной вспышки). Хемилюминесцентный анализ осуществляли на приборе «хемилюминометр ХЛ - 003» (Уфа).

4. Изучение интенсивности процессов ПОЛ в плазме крови и в эритроцитах по содержанию диеновых коньюгат (ДК), малонового диальдегида (МДА) и шиффовых оснований (ШО). Содержание ДК определяли по методу И. Д. Стальной [Стальная, 1977] и выражали в нмоль/мг гемоглобина, нмоль/мл плазмы крови. Содержание МДА определяли по методу И. Д. Стальной, Т. Д. Горишвили [Стальная, Гаришвили, 1977] выражали в нмоль/мл, в гемолизате - нмоль/мг гемоглобина. Содержание ШО определяли методом W. R. Bidlack и A. S. Tappel [Bidlack, Tappel, 1973] и выражали в относительных единицах флуоресценции на мг гемоглобина или мл плазмы крови. Оптическую плотность измеряли на СФ «Флюорат 2002. "Панорама" Санкт-Петербург».

5. Исследование состояния АОЗ по активности каталазы (Ка) в плазме и эритроцитах, активности супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах, супероксидустраняющей активность (СУА) плазмы и уровню церулоплазмина (ЦП) в плазме. Активность Ка определяли по методу М. А. Королюк и соавт. [Метод определения ... , 1988] и выражали в нмоль Н202/мл плазмы крови, нмоль Н202/НЬ. Активность СОД и СУА определяли по методу Т. В. Сироты [Сирота, 1999]. Активность СОД выражали в усл. ед./ мин. мгНЬ, СУА -усл. ед./ мин. мл плазмы крови. Активность ЦП определяли модифицированным методом Ревина [Камышников, 2000] и выражали в мкМ/л.

6. Оценку стабильности и структурно-функционального состояния мембран эритроцитов крови по уровню внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) и суммарной пероксидазной активности (СПА) в плазме крови. Содержание ВЭГ в плазме крови определяли по методу В. В. Меньшикова [Лабораторные методы ... , 1987] определяли колориметрически с помощью стандартного клинического набора реактивов производства «КлиниТест-Гем» (страна изготовитель - Россия, г. Санкт-Петербург) и выражали в мг/мл. Уровень СПА

определяли по методу А. А. Покровского [Биохимические методы ... , 1969] и выражали в единицах максимальной оптической плотности на 1 мл плазмы.

7. Определение уровня окислительной модификации белков эритроцитов по изменению флуоресценции аминокислотных остатков [Gutteridge, Wilkins, 1983] по следующим показателям: Obsh flu - общая флуоресценция, Trip flu -триптофановая флуоресценция, Golub flu - голубая флуоресценция и Shel flu -щелочная флуоресценция. Интенсивность флуоресценции выражали в единицах флуоресценции на мг белка.

8. Оценку наличия эндогенной интоксикации и степени её выраженности по клиническим признакам, а также по коэффициенту лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и уровню молекул средней массы (МСМ) в плазме крови и моче. ЛИИ определяли по форме, предложенной Я. Я. Кальф-Калифом [Кальф-Калиф, 1941]. Уровень МСМ определяли скрининговым методом, основанным на осаждении белков 10% раствором трихлоруксусной кислоты с последующей детекцией элюируемой жидкости по И. И. Габриэлян и соавт. [Скрининговый метод ..., 1985] на спектрофотометре СФ-46 Ломо. Содержание МСМ выражалось в единицах оптической плотности на мл пробы (ед.опт. пл./мл).

Специальные методы лабораторной диагностики проводились в лаборатории кафедры биохимии Южного Федерального Университета, лабораториях Городской больницы № 1 и Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» г. Ростова-на-Дону.

С целью изучения неспецифических защитно-приспособительных реакций в остром периоде травматической болезни общепринятые клинико-инструментапьные и специальные методы диагностики проводились в следующие этапы. 1-й этап — при поступлении больного в стационар (1-е сутки), 2-й - на 2-е сутки после получения травмы, 3-й - на 3-й сутки посттравматического периода, 4-й — на 7-е сутки после получения травмы и 5-й - на 10-е сутки посттравматического периода. Согласно стадийности острого периода травматической болезни [Травматическая болезнь, 1987] 1-й и 2-й этапы соответствовали стадии шока, 3-й и 4-й этапы - стадии неустойчивой адаптации (происходит декомпенсация одной или нескольких систем жизнеобеспечения, что создает благоприятные условия для развития ранних осложнении), 5-й этап - стадии относительной адаптации или стабилизации состояния. Учитывая особенность исследования с включением метода ГБО, а именно отсроченность применения метода, 1-е исследование проводилось перед 1-м сеансом ГБО, 2-е - после 3-го сеанса, 3-е - после 5-го сеанса и 4-е - после 7-го сеанса.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистического пакета STATISTICA 6,0 (StatSoft Inc., США). Проведение расчетов и интерпретацию результатов осуществляли согласно руководству О. Ю. Ребровой [Реброва, 2002] и В. П. Боровикову [Боровиков, 2003].

Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводили с применением критерия Шапиро-Уилка. Качественные данные представлены как абсолютные и относительные частоты

(проценты). Описательная статистика количественных признаков при нормальном распределении представлена в виде центральной тенденции -среднего (М) и доверительного интервала для среднего (ДИ). В тексте представлено в виде М (-95% ДИ; +95% ДИ). При распределении признака, отличающегося от нормального - в виде медианы (Me) и дисперсии -интерквартильного размаха (25 и 75 процентили). В тексте представлено как Me (LQ; UQ). Для исследования связей качественных признаков использовали метод построения таблиц сопряженности, знаков и заголовков с применением критерия % и %2 с поправкой Йетса. Сравнение независимых переменных в двух группах осуществляли непараметрическим методом с применением Манна-Уитни. Для оценки динамических изменений внутри групп применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. Сравнение независимых переменных в трех и более группах оценивали с помощью дисперсионного анализа методом Краскел-Уоллиса и медианного теста (модуль ANO VA). Оценку динамических изменений внутри групп при наличии трех и более величин производили ранговым дисперсионным анализом и конкордацией Кендалла (модуль ANOVA).

Для оценки статистической взаимосвязи двух признаков использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Силу корреляции оценивали по значению коэффициента корреляции (г): |г|<0,25 — слабая корреляция; 0,25<|г|>0,75 - умеренная корреляция; |г|>0,75 — сильная корреляция. Знак (плюс или минус) при коэффициенте корреляции указывает направление связи.

Для описания общего распределения времен отказов (смертности) использовали распределение Вейбулла. Оценку функции выживаемости проводили методом Каплан-Майера. Математическое моделирование осуществляли методами кластерного и дискриминантного анализа. Оценку точности диагностического метода осуществляли путем расчета его операционных характеристик: диагностической чувствительности и диагностической специфичности.

Критерием значимости при статистических расчётах в данной работе по общепринятым в медико-биологических исследованиях правилам являлось значение показателя вероятности ошибки, или вероятности принятия ошибочной гипотезы (р) - не более 5%, то есть р<0,05.

Результаты собственных исследований.

Доказано, что тяжелая сочетанная ЧМТ является чрезмерным по интенсивности и длительности воздействием на организм и сопровождается развитием синдрома органных дисфункций в 71,2% случаев (из 111). Так, дисфункция центральной нервной системы - ЦНС (то есть усугубление церебральной недостаточности в посттравматическом периоде) выявлялась в 61,3% от общего числа пациентов (68/111 случаев), дыхательная - в 67,6% (75/111 случаев), сердечно-сосудистая - в 54,1% (60/111 случаев). Нарушения функции почек констатировали у 34,2% пациентов (38/111 случаев), печени -у 20,7% (23/111 случаев). Нарушения со стороны свертывающей системы крови -у 21,6% (24/111 случаев).

Установлено, что повреждения груди с наличием пневмо-, гемоторакса и живота в 83,3% случаев сопровождались развитием множественных органных

дисфункций по сравнению с другими видами экстракраниальной травмы (р<0,036).

Выявлено, что при тяжелой сочетанной ЧМТ независимо от характера травматического повреждения имеет место типовая патофизиологически обусловленная последовательность развития органных дисфункций. Первой развивается (в 63% случаев) дыхательная дисфункция, являющаяся прямым следствием ЧМТ. Нарушение дыхательных функции усугубляет гипоксию и способствует последующей декомпенсации со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Последними формируются почечная и печеночная дисфункции.

Статистически значимой зависимости между увеличением тяжести повреждений и числом случаев развития почечной (р=0,099), печеночной (р=0,17) и гематологической (р=0,9) дисфункций не было выявлено. Сроки развития множественных органных дисфункций имели зависимость от степени травматического шока (г=0,38; р<0,001; п=80), объема кровопотери (г=0,31; р=0,007; п=80), степени снижения как систолического (г=0,41; р<0,001; п=79), так и диастолического (г=0,39; р<0,001; п=79) артериального давления при поступлении. Прогрессированию множественных органных дисфункций в более ранние сроки способствовала воспалительная реакция со стороны легких (г=0,37; р=0,001; п=80) и бронхов (г=0,5; р<0,001; п=80).

Несмотря на сказанное выше, при тяжелой сочетанной ЧМТ не выявлены корреляции между тяжестью травматических повреждений и состоянием при поступлении (шкала PTS и шкала SAPS II) и сроками развития множественных органных дисфункций (г=0,14; р=0,22 и. г=0,-15; р=0,58; п=80). Данный факт является свидетельством, что прогностическая информативность указанных шкал на малых выборках клинических наблюдений недостаточная, что снижает их практическую ценность для оценки индивидуальной реакции пациентов на травматическое повреждение.

Неблагоприятными признаками в плане прогноза исхода тяжелой сочетанной ЧМТ являлись степень травматического шока при поступлении (р<0,001), время вывода из шока (р<0,001), наличие аспирационного синдрома (р=0,0014), нарушение гемодинамики, требующее применения вазопрессоров (р=0,0018), и дыхательная недостаточность, для коррекции которой необходимо было проведение ИВЛ с 1-х суток посттравматического периода (р<0,001).

Однако указанные признаки являлись важными, но не абсолютными в плане прогноза течения тяжелой сочетанной ЧМТ. Так, количество пациентов, поступавших без признаков травматического шока, в группах с различным исходом травмы не отличалось (16,8% в группе выживших и 22,4% - в группе умерших; р=0,34). Количество выведенных из шока в течение 1-го часа после поступления в группе выживших и умерших больных статистически значимо не отличалось (37,1% в группе выживших и 40,5% -в группе умерших; р=0,056). Ко 2-м суткам посттравматического периода 50% умерших больных были выведены из шока. Более 3/5 умерших больных не имели аспирационного синдрома. Необходимость применения вазопрессоров более чем в половине случаев у больных с неблагоприятным исходом отсутствовала. Можно предположить, что наличие указанных

факторов являются отягчающими в плане прогноза, однако их отсутствие не исключает неблагоприятный исход.

Увеличение тяжести травматических повреждений (шкала PTS) приводило к росту числа летальных исходов (г=0,4; р<0,001; п=111). Наибольшее количество пострадавших (15,4% от 111) и наибольшее количество умерших (48,2% от 56) имели 2-ю степень тяжести полученных травм (по шкале PTS). Однако сроки наступления летального исхода не показали статистически значимой зависимости от тяжести полученной сочетанной травмы (г=-0,21; р=0,11) и состояния при поступлении (г=-0,06; р=0,8). Вероятно, это связано с тем, что тяжесть полученных повреждений (шкала PTS) не соизмерялась с тяжестью состояния пострадавших (шкала SAPS II) в 1-е сутки после травмы (г=-0,04; р=0,89). Можно предположить, что не только тяжесть полученных травм определяет прогноз для жизни пациента. Большое значение имеет реакция организма на травму, а именно - возможность организма адаптироваться к новому состоянию.

Степень нарушения функций систем организма в 1-е сутки после сочетанной травмы зависит не только от тяжести повреждения, но и от ответной индивидуальной реакции организма, обусловленной адаптационно-компенсаторными возможностями.

Выявлено, что риск наступления смертельного исхода максимальный в период от момента травмы и до 7-х суток посттравматического периода (Рисунок 2).

Время (сутки)

Рисунок 2 - Функция риска: описывает вероятность смерти за малый промежуток времени

Время 50% выживаемости составляло 28 дней (Рисунок 3).

1,0

0,9

л 0,8

о 0,7 О

2 0,6

3 0,3

0,1 0,0

Рисунок 3 - Выживаемость пациентов с течением времени

Установлено, что при тяжелой сочетанной ЧМТ факторы первичного повреждения (наличие травматического шока 2-й и более степени (р<0,001); угнетение уровня сознания при поступлении менее 10 баллов по ШКГ (р<0,001); наличие внутричерепной гематомы объемом более 25 смЗ (р=0,003); наличие травмы живота с повреждением органов брюшной полости (р=0,01) и переломов костей таза (р=0,04); развитие дыхательной дисфункции после травмы, требующей проведения искусственной вентиляции легких — ИВЛ (р=0,022)), являлись прогностически значимыми критериями риска летального исхода только в первые б суток после эпизода сочетанной ЧМТ. Начиная с 7-х суток посттравматического периода, эти факторы не позволяли оценивать риск развития летального исхода, и значимым критерием являлся только наличие аспирационного синдрома при поступлении (р=0,038).

Выявлено, что в зависимости от вариантов течения травматической болезни (неблагоприятный исход с 1-х по б-е сутки, неблагоприятный исход с 7-х по 28-е сутки и выжившие в течение 28-и суток после травмы) сроки развития церебральной (р<0,001), сердечно-сосудистой (р<0,001), дыхательной (р<0,001), почечной дисфункций (р<0,001) и сроки развития тяжелого сепсиса различаются (р=0,024).

С помощью кластерного и дискриминантного методов анализа определены временные границы срыва адаптационных возможностей организма (б-7-e и 28-29-е сутки посттравматического периода), а также установлены три варианта клинического течения травматической болезни согласно концепции адаптивного течения травматической болезни. В зависимости от сроков развития и структуры органных дисфункций, а также причин наступления летального исхода в остром периоде травматической болезни течение травматической болезни распределяется по следующим вариантам:

I) умершие в течение первых б-и суток;

II) умершие в срок с 7-х по 28-е сутки;

III) выжившие после 28-х суток.

Время (сутки)

Согласно классификации И. И. Дерябина и О. С. Насонкина [Травматическая болезнь, 1987], наступление смерти в первые 6 суток после травмы происходит в «стадию неустойчивой адаптации»; наступление летального исхода в период от 7-х до 28-х суток - в «стадию относительной адаптации». Пациенты, выжившие в течение 28-и суток после травмы, входят в «стадию устойчивой адаптации». По аналогии с классификацией стадий острого периода травматической болезни, предложенной И. И. Дерябиным и О. С. Насонкиным [Травматическая болезнь, 1987], умерших в первые 6 суток после травмы мы включили в группу ранней дизадаптации. Умерших в период от 7-х до 28-х суток в группу отсроченной дизадаптации. Больных, выживших в течение первых 28-и суток после травмы, то есть сохранивших «относительную адаптацию организма к новым условиям» [Травматическая болезнь, 1987], включили в группу относительной адаптации. Однако в III группе (выживших в течение первых 28-и суток после травмы) доля пострадавших с хорошим восстановлением соматического и неврологического статуса составляла 12,7% (согласно ШИГ). Доля пациентов с грубой инвалидизацией достигала 10,9%, с персистирующим вегетативным состоянием - 3,6%.

Определена роль неспецифических защитно-приспособительных реакций в адаптивном состоянии организма после перенесенной тяжелой сочетанной ЧМТ в условиях нарушенной центральной регуляции. Доказано, что системная воспалительная реакция с нарушением цитокинового баланса, нарушение соотношения про- и антиоксидантов приводят к изменениям в структурно-функциональном состоянии клеточных мембран и необратимым конформационным изменениям в структуре белка клеточной мембраны, что характеризуется срывом адаптационных возможностей.

Установлены отличия ответной реакции организма на травму в зависимости от вариантов адаптации (течения) острого периода травматической болезни головного мозга. Так, признаками ранней дизадаптации являлись:

1) гиперпродукция ИЛ-6 в плазме крови более 80 пг/мл и ФНО-а более 20 пг/мл в 1-е сутки, ИЛ-6 более 150 пг/мл и ИЛ-10 более 40 пг/мл ко 2-м суткам на фоне снижения уровня ТГФ-ßl ниже 0,08 пг/мл к 3-м суткам;

2) нарушение соотношения про- и антиоксидантов с ростом активности КА в плазме до 30 нмоль/мл на 3-й сутки приростом между 1-ми и 2-ми сутками в плазме крови уровня МДА более 35% и ШО более 20%; на фоне снижения активности СОД в эритроцитах ниже 1,5 у.е./мин мг Hb;

3) снижение выведения МСМ в моче на фоне роста МСМ в плазме крови как на 2-е, так и на 3-й сутки;

4) нарушения структурно-функционального состояния мембран (содержания ВЭГ в плазме крови превышает значение 30 пл г/л на 2-е и 35 пл г/л - на 3-й сутки) и конформационной структуры белка мембран (уровень Golub flu менее 0,1 ед.флу/мг и Sheloc flu- менее 0,13 ед.флу/мг).

Признаками отсроченной дизадаптации являлись:

1) длительная (7-10-е сутки) повышенная продукция ИЛ-1 и ФНО-а более 20 пг/мл, ИЛ-6 более 140 пг/мл;

2) сохранение уровня ДК в эритроцитах более 20 нмоль/мгНЬ на 10-е сутки после травмы;

3) нарушения структурно-функционального состояния мембран (уровень СП А в плазме крови превышает значение на 10-е сутки после травмы) и конформационной структуры белка мембран (уровень Golub flu менее 0,1 ед.флу/мг и Sheloc flu - менее 0,13 ед.флу/мг).

Относительная адаптация сопровождалась:

1) формированием к концу 1-й и началу 2-й недели посттравматического периода относительного баланса в цитокиновом статусе (нормализация уровня ростостимулирующего фактора - ТГФ-ßl на фоне снижения уровней ИЛ-1, ИЛ-10 и ИЛ-4);

2) постепенной нормализацией уровня про- и антиоксидантов начиная со 2-х суток посттравматического периода, сопровождающегося постепенным ростом значений показателей, характеризующих скорость протекания СРП в организме;

3) ранним восстановлением активности АОЗ (уровень Ка в эритроцитах выше 20 нмоль/мг Hb на 2-е сутки, а СОД выше 2,5 у.е./мин мг Hb на 3-й сутки, превышение уровня ЦП 2,4 мкМ/л на 7-е сутки).

На основании анализа неспецифических защитно-приспособительных реакций организма были получены 3 патента на изобретение, позволяющие произвести прогноз течения травматической болезни при тяжелой сочетанной ЧМТ и оценить эффективность интенсивной терапии.

Способы прогнозирования течения травматической болезни основаны на оценке цитокинового баланса (ИЛ-б и ИЛ 10), уровней продуктов ПОЛ в плазме (МДА и ШО), активности ферментного звена антиоксидантной защиты (СОД) и изменений структурно-функционального состояния мембран (СПА) в первые 2-е суток. Согласно 1-му способу (патент РФ №2178179, «Способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга»), снижение значений показателей ПОЛ в плазме на 2-е сутки после травмы по сравнению с 1-ми: МДА и СПА - менее чем на 30% каждого, ШО - менее чем на 15% прогнозируют неблагоприятное течение травматической болезни. Согласно 2-му способу, (патент РФ № 2426992, «Способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга») повышение содержания ИЛ-б более чем на 35% и ИЛ-10 - не более чем на 20% на фоне повышения уровня МДА более чем на 30% и СОД на 45% и менее между 1-ми и 2-ми сутками посттравматического периода, прогнозируют неблагоприятное течение травматической болезни. Благоприятным признаком в плане восстановления резевно-адаптационных возможностей организма являлось повышение на 2-е сутки (относительно 1-х) значений показателей, характеризующих скорость СРП: Sm - не менее чем на 25% , h - не менее чем на 10%, Н - не менее чем на 15%, Sm - не менее чем на 20%. При параллельном снижении, относительно исходных величин, значений показателей активности ферментов АОЗ: СОД - не более чем на 15%, КА - не более чем на 20%, проводимую интенсивную терапию оценивают как эффективную (патент РФ №. 2441574; «Способ оценки эффективности интенсивной терапии у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой»).

Определены корреляционные связи, показывающие зависимость между факторами первичного повреждения и неспецифическими защитно-приспособительными реакциями организма. Увеличение тяжести и обширности травмы сопровождалось ростом степени эндотоксикоза (г=0,59; р<0,001; п=59), гиперцитокинемией (ИЛ-6: г=0,43; р<0,001; п=64 и ФНО-а: г=0,86; р<0,001; п=59), снижением активности ЦП (г=-0,3; р=0,014; п=64) на фоне более значительной продукции вторичного продукта ПОЛ - МДА (г=0,31; р=0,016; п=59) в эритроцитах и степени образования внутри- и межмолекулярных сшивок в мембранных белках (г=-0,4; р=0,002; п=59).

Большая степень травматического шока сопровождалась более ранними и более значительными нарушениями структурно-функционального состояния мембран (ВЭГ: г=-0,26; р=0,043; п=59), ранним разрыхлением мембран на 2-е сутки (Obsh flu: r=-0,3; р=0,022; п=59), изменением конформации белка мембран в виде образования внутри- и межмолекулярных сшивок на 7-е сутки (г=-0,4; р=0,008; п=42), повышением уровня циклических аминокислот, подвергнутых окислительной модификации к 10-м суткам (г=-0,51; р=0,003; п=32) на фоне снижения активности СОД (г=-0,42; р=0,001; п=59) и Ка (г=-0,27; р=0,036; п=59) в эритроцитах.

Увеличение длительности пребывания пациента в состоянии травматического шока сопровождалось снижением скорости свободнорадикальных и соответственно метаболических процессов (Н: г=-0,42; р=0,027; п=64 и Sm: г=-0,65; р=0,013; п=32). С увеличением степени дислокации головного мозга (по данным KT) в первые 3-е суток происходило снижение выработки ИЛ-lß (г=-0,42; р=0,002; п=59), ИЛ-4 (г=-0,34; р=0,012; п=59), ТГФ-ßl (г=-0,41; р=0,004; п=53) на фоне более низкой скорости СРП (Н: г=-0,31; р=0,032; п=53).

Большая степень угнетения сознания во все периоды наблюдения сопровождалась более высокой степенью эндотоксикоза (МСМ плазмы: г=-0,53; р<0,001; п=53), более значительной продукцией ИЛ-6 (г=-0,51; р=0,003; п=32) на фоне более выраженных нарушений структурно-функционального состояния мембран (СПА: г=-0,42; р=0,002; п=53) и конформационных нарушений мембранных белков, сопровождавшихся образованием внутри-и межмолекулярных сшивок (Golub flu: r=0,47; р=0,001; п=53) и повышением уровня циклических аминокислот, подвергнутых окислительной модификации (Sheloc flu: r=0,42; р=0,001; п=64). Продукция ТГФ-ßl (r=0,46; р=0,001; n=53) и активность СРП (Sm: г=0,46; р=0,001; п=53) снижалось при большем угнетении уровня сознания.

Более длительное догоспитальное время сопровождалось ростом продукции ИЛ-10 (г=0,31; р=0,017; п=59) и ИЛ-6 (г=0,33; р=0,01; п=59), большей депрессией фагоцитарной активности нейтрофилов (г=0,51; р=0,045; п=16) и увеличением скорости распространения по молекуле белка соответствующих конформационных изменений (Triptof flu: r=-0,26; р=0,045; п=59).

Наличие аспирационного синдрома первоначально сопровождалось повышенной продукцией ИЛ-lß (г=0,26; р=0,033; п=65), пониженной продукцией ИЛ-4 (г=-0,33; р=0,011; п=59) на фоне высокой конформационной

модификации мембранных белков (Sheloc flu: r=-0,36; р=0,003; n=59) и нарушением структурно-функционального состояния клеточной мембраны (СПА: г=0,3; р=0,031; п=53). В дальнейшем наличие аспирационного синдрома сопровождалось длительной более низкой активностью ферментного звена АОЗ (Ка эритроцитов: г=-0,36; р=0,008; п=53) и понижением скорости свободнорадикальных (Н: г=-0,67; р<0,001; п=32), а следовательно, и метаболических процессов.

Выявлено, что для осуществления прогноза срыва адаптации при нарушенной регуляции со стороны ЦНС (тяжелая сочетанная ЧМТ) необходимо использовать данные индивидуальных неспецифических защитно-приспособительных реакций организма. На основании клинических признаков (тяжести первичного повреждения) статистически значимого прогноза срыва адаптации произвести не представлялось возможным.

Было установлено, что прогнозирование ранней дизадаптации возможно осуществлять на 2-е сутки после травмы. На 7-е сутки посттравматического периода можно осуществлять прогноз срыва адаптации в более поздние сроки.

На основании изучения неспецифических защитно-приспособительных реакций определены специфичные для определенной стадии травматической болезни (в первые 6 суток и после 6-х суток посттравматического периода) биомаркёры срыва адаптации при тяжелой сочетанной ЧМТ (Таблица 2).

Таблица 2 - Маркеры срыва адаптации

В первые 6 суток (определяются па 2-е сутки) После 6-х суток (определяются на 7-е сутки)

Показатель Сила влияния Значимость влияния Показатель Сила влияния Значимость влияния

ФНО-а 0,52 0,003 ФНО-а 0,79 <0,001

ИЛ-6 0,86 <0,001 ИЛ-1 0,56 0,005

h -0,56 0,008 h 0,67 0,005

ДК пл. 0,55 0,024 II -0,79 0,001

МДА пл. 0,89 <0,001 Golub Пи -0,89 <0,001

ШО эр. -0,63 <0,001

ШО пл. 0,54 <0,001

чувствительность 96,4% специфичность 93,8% чувствительность 100%, специфичность 94,1%

Маркёрами мониторинга срыва адапации в течение первых 6-ти суток после травмы являются степень снижения скорости СРП (показатель h при измерении XJI плазмы), уровни цитокинов (ФНО а и ИЛ-6) и продуктов ПОЛ в плазме крови (ДК, МДА и ШО) и ШО в эритроцитах.

Маркерами срыва адаптации в период от 7-х до 28-х суток постгравматического периода являются высокие уровни ФНО-а и ИЛ-lß, неравномерная скорость метаболических и свободнорадикальных процессов (h и Н) на фоне грубых конформационных модификаций мембранных белков (Golub flu).

Были разработаны электронные карты, позволяющие производить расчет срыва адаптации с использованием указанных выше маркёров (Рисунок 4 -в первые 6 суток после травмы; Рисунок 5 - с 7-х по 28-е сутки после травмы).

£айл Орали : 6с»авса *осв»г Сареш VI8 " ■ /к

£ * ! ЦРй]100^ " ** ^ ? Тггге»^еу>^отап..... » 12 ; Ж Г 3 ' Д Ж 3 .

• . В '

1 :Биомарк*р срыва адаптации ■ первые шес-гъ суток

2 после травмы_

3

МДАп

11] О ШОп; Ь

16 ,_

17 Констант«

Коэффициенты, показывающие сохранение

систем адаптации

3.22

3,132

5,942

-263,535

Коэффициенты, покапывающие срыв систем адаптации

С_2:1

4.472

4.363

4.739

5.095

■ 305.846

р О н 1 К 1 М N 0 р

Значе пни показателей, игполыуемш Полученные

в бяомаркере значения

ФИО-« ИЛ« ДКпл. МДАпл. ШОзр. ШОпл. Ь 52

11,65 30,2 39,8 16,48 23,56 72,35 346,55 327,56 18.98 Я1>52

8,04 26,5 39 11,(4 24 55,75 283,04 310,65 -г?,И

3,67 25,4 30.8 10,65 19 69,49 271,16 247,86 23,30 Я1»К1

14,07 27,5 22.6 11,0« 23.5 72,46 285,59 264,50 21,09 ЯМ!

4,96 26,5 22,6 12.8 22,65 69,98 276,63 247.46 29 17 ЯМ!

3.63 22,6 31.2 11.75 22.41 61,86 259,10 241.60 17.50 ЙМ!

32,45 29,8 34,7 12,9 25.8 56,21 298,43 333.68 Э 4 ЧМИ

3,67 25,7 27.4 11,47 22,48 68,38 266,32 242.30 24.02 51>Я!

22,62 34,5 44.2 12.45 25.4 62,59 279,00 300.91 -21.91 8М2

значение энач(ние

о • соответсвует соотеетсвует 22

и 1 » и\ бкмгркер с 7* по 28 е сутки \биомаркер со 2-к по 7-е сут**/ [ Дейсхеиа* V? ' Ает©*игя!в1- \ > □ О 'I С ;!) Ы ' [* Д * 53

гЖЛЛё

Рисунок 4 - Автоматизированный расчет биомаркера срыва адаптации в первые 6 суток после травмы: диагностическая чувствительность 96,4%, специфичность 93,8%

О И> гмоП . »МГЦ мр»га

| ¡ Псгг'Я 8ст|зка Фора** С®** ¿я« фсно £пр»М да-. .в X

J А 4. < J Л V л & -1 Л • 3 • ': ^ £ » ^ ' |4>| Ю0% ' -к/ Щ • Тп« Ротап - 12 ■ •! ж а в " "Д- к

УЭ5 !♦ 1

Г......А"....... : В с в ; Е ......1 1. . 6 н Т 1 I .1 1 N —

........................... Значения показателей, используемых Полученные

-Л. Биомаркер срыва адаптации после травмы с 1-х по 28-е сттки в 1 Иномарке те значения

И ФНО-а 1Ш-1 ] Ь Н Со1пЬ Па 51

21 Коэффициенты, 3.01 21,45 60,45 54,68 0,05 40,30 41,19 : -0.89 Я<82

22 Коэффициенты, 8,35 1.15 78,96 68,54 0,1 77,88 74,73 3,14 181>82

23 показывающие показывающие 8,45 3,43 72,58 76,85 0,08 79,04 73,02 6,02

24 Показатели сохранение грыв систем 11,65 0 62,59 76,54 0.1 76.551 66,46 10,09 81>82

25^ систем адаптации "1 12,45 17,56 60,49 58,74 0,11 58,51 55,21 3,30

26 ядятацни 7.24 18,56 63,49 68,26 0,07 62,44 58,75 3,69' Я1>52

27; 0 1:0 С 2:1 10.45 12,45 79,45 73,85 0,16 98,31 88.69 9,62

28 ФНО-в 0,095 0,527 33.79 12,35 69,48 61,35 0,09 64,51 73,90 -9,38 ЯсЯ!

29 11Л-1 0,097 0,195 10,25 6,58 72,75 66,54 0.1 71,99 68,70 3,29 Б1>£2

30 Н 0,642 0,952 | 20.53 84,25 57,46 62,78 0,04 53,39 65,21 ¡41,82 81«5!г

3?: Н 1,160 0,797

32 СоЬЬ Па 215,919 108,874

31 Константа -75,105 -71.149

значгние значение

?1 соответсвует 31 соответсвует 52 -

N ^ ► и\биомаркер с 7-* по 28-е сутки/ бионэркед со 2-х по 7-е сутки / !< >:Г

||дейс1вня- • ;аетоНуры- \ Ч □ С 4 0 111 III а а|

1 Готова N1*1

Рисунок 5 - Автоматизированный расчет биомаркера срыва адаптации с 7-х по 28-е сутки после травмы: диагностическая чувствительность 100%, специфичность 94,1%

Для расчета уравнения комплекса маркеров, показывающих развитие срыва адаптации у конкретного больного значения его индивидуальных показателей, входящих в модель, необходимо умножить на соответствующие значения коэффициентов, как для 1-го, так и для 2-го столбца. Затем следует найти общую сумму всех полученных значений. Затем, необходимо сравнить полученные свободные члены уравнения. Наибольшее значение в одном из столбцов характеризует функционирование систем неспецифической защиты: на уровне адаптивном (при наибольшем значении в 1-м столбце) и дизадаптивном (при наибольшем значении во 2-м столбце).

Пример вычисления значения показан при использовании коэффициента 1-го столбца расчета биомаркера срыва адаптации в первые 6 суток после травмы (см. Рисунок 4): Значение=1,472 ФНО-а + 0,142 ИЛ-6 + 5,942-И -5,152-ДК пл. + 3,220 МДА пл. + 7,069-Ш0 эр. + 3,132-ШО пл. - 263,535.

Принцип интенсивного лечения, основанный на целевом (влияющем на определенные звенья неспецифических защитно-приспособительных реакций организма) использовании методов лечения (ЭПО-а, цитофлавином и ГБО) позволил снизить число случаев развития множественных органных дисфункций в 1,3 раза (49,5% в исследуемой группе и 66,7% в группе контроля, р=0,012), сократить сроки купирования органных дисфункций в 1,3 раза (на 14,0 (12,0; 19,0) сутки в исследуемой группе и на 20,0 (13,0; 22,0) - в группе контроля, р=0,019), увеличить количество выживших в 1,4 раза (81,1% из 111 больных в группе с указанным интенсивным лечением и 57,6% из 99 -в группе контроля, при р<0,001). Количество пациентов, восстановивших свой соматический и неврологический статус, возрастало в 1,9 раз (31,1% из 90 в исследуемой группе и 15,8% из 57 в группе контроля, р=0,037).

Установлено, что ЭПО-а, включенный с 1-х суток в комплекс стандартного интенсивного лечения пострадавших с тяжелой сочетанной ЧМТ, влияет на скорость СРП (Таблица 3), способствует восстановлению баланса про- и антиоксидантов, регулирует степень выраженности системной воспалительной реакции путем коррекции гиперцитокинемии.

На 2-е сутки посттравматического периода наблюдался рост значений всех исследуемых цитокинов в обеих группах сравнения. Однако в группе с применением препарата ЭПО-а рост ИЛ-1Р (на 26,8%; р=0,016) и ИЛ-4 (на 19,6%; р<0,033) оказался не таким значительным, как в контрольной группе.

К 3-м суткам посттравматического периода во II группе отмечалось статистически значимое снижение уровня ФНО-а в плазме крови на 17,5% (р=0,004) по сравнению со 2-й сутками, в то время как у пациентов I группы данный показатель оставался практически на уровне 2-х суток, превышая значение II группы боле чем в 1,3 раза (р=0,008).

Статистически значимая разница (более чем на 50%; р=0,03) наблюдалась между уровнями показателя ИЛ-1Р на 3-й сутки посттравматического периода в двух группах наблюдения. Указанная разница особенно наглядна, так как ИЛ-1Р у пострадавших I группы не имел тенденции к изменению (р=0,9) по сравнению с предыдущими сутками наблюдения, в то время как во II группе он соответственно снижался на 30,7% (р=0,05).

Таблица 3 - Динамика показателей, характеризующих скорость свободнорадикапьных процессов, в зависимости от особенностей интенсивного лечения (введение эпоэтина альфа - ЭПО-а)

Сутки _Группы сравнения*_

Показатели взятия I группа II группа (с применением р

пробы (контрольная) (п=41) ЭПО-а) (п=36)

11 (от.ед.) 1-е 2-е 3-е 7-е 10-е 61,38 (59,48; 63,48) 63,89 (62,35; 67,91) 60,59 (56,49; 68,69) 69,07 (60,52; 73,76) 69,41 (60,59; 73,14) 62,90 (60,59; 66,40) 68,53 (65,49; 70,65) 69,58 (67,48; 70,54) 70,18 (68,19; 74,15) 72,10 (69,89; 74,00) 0,066 0,002 0,003 0,12 0,15

Н (от.ед.) 1-е 2-е 3-е 7-е 10-е 53,49 (50,59; 59,86) 62,59 (56,48; 71,24) 64,96 (61,35; 68,26) 66,54 (62,62; 73,17) 73,88 (65,88; 75,49) 55,37 (53,46; 58,70) 60,09 (58,46; 67,35) 62,18 (58,35; 66,13) 60,00 (53,47; 64,29) 59,93 (58,70; 65,42) 0,093 0,56 0,12 0,004 0,002

8 т (от.ед.) 1-е 2-е 3-е 7-е 10-е 327,9 (302,8; 362,7) 402,7 (326,5; 442,7) 465,7 (398,7; 475,6) 463,1 (377,1; 472,1) 432,7 (415,8; 448,9) 356.3 (326,7; 421,8) 393,5 (346,9; 426,8) 398.4 (329,9; 418,7) 355,7 (344,1; 385,5) 376,4 (350,9; 389,6) 0,06 0,79 0,001 0,003 <0,001

♦данные представлены в виде Ме (ЬО; Ц(3)

К 7-м суткам зарегистрирована статистически значимая разница между уровнем ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-10 у пациентов исследуемых групп. Так, продукция ФНО-а в группе с применением ЭПО-а была на 38,5% ниже, чем в I группе (р<0,001). Уровень ИЛ-4 в I группе оказался на 33,4% ниже, чем во II (р=0,024). На 30,9% значение ИЛ-10 было ниже в группе с применением ЭПО-а по сравнению со II группой (р=0,015). Значения указанных цитокинов и в I и во II группах превышали уровень здоровых добровольцев в указанный период наблюдения.

ЭПО-а обладает мембраностабилизирующим эффектом, сохраняя конформационную структуру мембранных белков (Таблица 4) и тем самым обеспечивая адаптивное течение неспецифическим защитно-приспособительным реакциям.

ЭПО-а оказывает нейро- и общепротекторные эффекты, способствуя более раннему восстановлению уровня сознания (р=0,018), снижению числа случаев развития сердечно-сосудистой (в 1,8 раза, р=0,024), дыхательной (в 1,5 раза, р=0,034) и печеночной (в 3,4 раза, р=0,04) дисфункций по сравнению с группой контроля.

По результатам данного исследования разработан способ лечения пострадавших с сочетанной ЧМТ (патент РФ №2446834), согласно которому включение ЭПО-а в интенсивное лечение тяжелой сочетанной ЧМТ с 1-х суток ее получения позволяет сократить сроки госпитализации в 1,4 раза (24,0 (2,73; 27,27) сутки в исследуемой группе и на 32,92 (25,04; 40,83) -в группе контроля, р=0,033) и повысить эффективность лечения пострадавших за счет снижения числа случаев возникновения осложнений (на 48,0%; р=0,001) и повышения выживаемости (Рисунок 6).

Таблица 4 - Динамика показателей, характеризующих окислительную модификацию мембранных белков, в зависимости от особенностей интенсивного лечения (введение эпоэтина альфа - ЭПО-а)

Группы сравнения*

Показатели ВЗЯТИЯ пробы I группа (контрольная)(п=41) II группа (с применением ЭПО-а) (п=36) Р

1-е 0,96 (0,90; 1,09) 0,96 (0,92; 1,02) 0,573

Тпр(оГ Пи (ед.флу/мг) 2-е 3-е 7-е 10-е 0,76 (0,73; 0,97) 0,68 (0,57; 0,90) 0,83 (0,63; 1,09) 0,95 (0,62; 1,05) 1,07(1,01; 1,14) 1,08 (1,01; 1,13) 1,05 (1,00; 1,10) 1,04(1,03; 1,10) <0,001 <0,001 0,011 0,008

(¡о|и1) Пи (ед.флу/мг) 1-е 2-е 3-е 7-е 10-е 0,09 (0,07; 0,11) 0,09 (0,07; 0,11) 0,11 (0,09; 0,12) 0,11 (0,09; 0,16) 0,14 (0,12; 0,15) 0,11 (0,09; 0,12) 0,11 (0,08; 0,13) 0,09 (0,07; 0,11) 0,11 (0,08; 0,12) 0,12 (0,11; 0,14) 0,001 0,077 0,064 0,3 0,29

8Ье1ос Пи (ед.флу/мг) 1-е 2-е 3-е 7-е 10-е 0,13 (0,11; 0,17) 0,14 (0,12; 0,19) 0,15(0,12; 0,17) 0,14 (0,13; 0,18) 0,21 (0,12; 0,24) 0,16 (0,13; 0,17) 0,17 (0,13; 0,22) 0,19 (0,15; 0,20) 0,22 (0,13; 0,27) 0,23 (0,15; 0,23) 0,13 0,05 0,002 0,004 0,7

* данные представлены в виде Ме (ЬС!; и(3)

- группа

контроля -•• группа 25 30 35 40 с применением эпоэтина альфа Время (сутки)

Рисунок 6 - Кумулятивная доля выживших (по Каплан-Мейеру) между группами сравнения: р = 0,035. о - наблюдения завершенные, + - наблюдения цензурируемые

Использование цитофлавина в комплексе интенсивного лечения тяжелой сочетанной ЧМТ со 2-х суток посттравматического периода при условиях коррекции гемодинамики и дыхания оказывает антиоксидантный и дезинтоксикационный эффекты, нормализует скорость свободнорадикальных и метаболических процессов (Таблица 5), способствует восстановлению баланса цитокинов.

Таблица 5 - Динамика показателей, характеризующих скорость свободнорадикальных процессов в зависимости от особенностей интенсивного лечения (введение цитофлавина)

Показатели Сутки взятия пробы Группы сравнения* Р

I группа (контрольная) (п=58) II группа (с применением цитофлавина) (п=43)

1-е 2,67 (2,48; 3,46) 2,86 (2,11; 3,62) 0,32

С 2-е 3,98 (2,58; 5,42) 3,75 (3,46; 4,95) 0,78

(от.ед.) 3-е 5,68 (4,68; 8,14) 5,78 (4,05; 9,78) 0,45

7-е 11,45 (8,47; 13,47) 6,85 (6,52; 7,67) 0,002

10-е 9,46 (8,54; 10,68) 6,75 (3,63; 8,64) 0,011

1-е 62,44 (60,59; 63,98) 62,48 (59,48; 64,85) 0,21

1] 2-е 63,54 (62,35; 68,59) 63,68 (63,46; 66,59) 0,35

(от.ед.) 3-е 60,32 (56,15; 68,47) 63,24 (62,24; 68,45) 0,009

7-е 69,68(61,48; 74,57) 73,53 (71,84; 74,10) 0,034

10-е 68,56 (65,85; 70,13) 73,56 (70,64; 73,85) <0,001

1-е 324,8 (308,8; 362,7) 325,8 (316,4; 355,7) 0,5

вш (от.ед.) 2-е 402,3 (359,7; 442,7) 400,9 (346,9; 438,5) 0,51

3-е 470,9 (415,8; 479,0) 403,8 (363,8; 438,8) <0,001

7-е 461,4 (404,8; 469,9) 413,3 (353,4; 454,1) 0,013

10-е 430,6 (399,1; 448,0 428,5 (372,9; 471,9 0,86

"данные представлены в виде Ме (Ь(3; иС>)

Так, в группе с применением цитофлавина уже на 3-й сутки отмечалась менее выраженная продукция ФНО-а и ИЛ-10 в плазме крови по сравнению с группой, где проводилось стандартное интенсивное лечение. На 3-й сутки в I группе продукция ФНО-а и ИЛ-10 была выше по сравнению с группой исследования (где применялся цитофлавин) в 1,1 раза (р<0,05).

На 7-е сутки разница между группами сравнения для уровня ФНО-а достигала 69,2% (р=0,001), для ИЛ-ф - 13,9% (р=0,02), для ИЛ-4 - 34,0% (р=0,008) и для ИЛ-10 - 14,8% (р=0,014).

К 10-м суткам статистически значимая разница сохранялась для показателей, характеризующих уровень ИЛ-10. В группе с применением цитофлавина сохранялась более низкая продукция указанного цитокина (на 22,8% ниже по сравнению с группой, которой проводилась стандартное интенсивное лечение, р=0,042). Использование цитофлавина позволило нормализовать уровень ИЛ-4 к 10-м суткам посттравматического периода.

Таким образом, применение цитофлавина привело к снижению гиперпродукции как про-, так и противовоспалительных цитокинов и способствовало восстановлению нормального уровня ИЛ-4.

Включение цитофлавина в комплекс интенсивного лечения пострадавших с тяжелой сочетанной ЧМТ уменьшало степень нарушений в структурно-функциональном состоянии мембран и восстанавливало конформационную структуры мембранных белков в более ранние сроки (Таблица 6), приводя к снижению степени выраженности дизадаптационных реакций.

Указанные эффекты привели к снижению числа случаев возникновения множественных органных дисфункций (с вовлеченностью трех и более систем) в 1,4 раза (р=0,04) в группе с применением цитофлавина (48,8% (21 из 43))

по сравнению с группой контроля (68,9% (40 из 58)) и сокращению числа случаев возникновения гнойно-септических осложнений в 1,7 раза (р=0,021).

Таблица 6 - Динамика показателей, характеризующих окислительную модификацию мембранных белков в зависимости от особенностей интенсивного лечения (введение цитофлавина)

Показатели взятия I группа II группа (с применением Р

пробы (контрольная) (п=58) цитофлавина) (п=43)

1-е 1,73 (1,59; 1,98) 1,76(1,68 1,91) 0,29

Obsh Пи (ед.флу/мг) 2-е . 1,67 (1,56; 1,86) 1,68(1,64 1,96) 0,1

3-е 1,76(1,63; 1,90) 1,80(1,76 1,98) 0,07

7-е 1,84(1,59; 2,04) 1,93(1,86 1,95) 0,38

10-е 1,75(1,61; 1,86) 1,95(1,87 1,98) <0,001

1-е 1,00 (0,91; 1,18) 1,02 (0,92 1,03) 0,28

Triptof Пи (ед.флу/мг) 2-е 0,74 (0,67; 0,98) 0,76 (0,74 1,02) 0,13

3-е 0,65 (0,59; 0,88) 0,86 (0,75 1,02) <0,001

7-е 0,82 (0,64; 1,08) 0,99 (0,95 1,06) 0,004

10-е 0,95 (0,66; 1,05) 1,05 (1,03 1,13) 0,002

1-е 0,13(0,12; 0,17) 0,14(0,13 0,17) 0,19

Sheloc Пи (ед.флу/мг) 2-е 0,14 (0,12; 0,19) 0,14(0,13 0,21) 0,13

3-е 0,15 (0,11; 0,17) 0,16(0,14 0,19) 0,003

7-е 0,14 (0,11; 0,18) 0,24 (0,13 0,26) 0,001

10-е 0,22 (0,15; 0,23) 0,21 (0,13 0,23) 0,59

* данные представлены в виде Me (LQ; UQ)

Включение в комплекс интенсивного лечения цитофлавина позволило увеличить долю пациентов, у которых регистрировалось хорошее восстановление функций при выписке из стационара (на 12,2%), и снизить количество больных с разной степенью инвалидизации (на 9,1%), р=0,044 (Таблица 7).

Таблица 7 - Исходы выживших больных, оцениваемые по расширенной шкале исходов Глазго, в зависимости от особенностей интенсивного лечения*

Градация расширенном шкалы _Группы сравнения_

неходов Глазго I группа II группа (с применением _(контрольная) (п=33) цитофлавина) (п=33)

Хорошее восстановление

соматического п неврологического 4(12,1%) 7(21,2%)

статуса - 8

Легкая инвалидизация - 7 15 (45,5%) 17(51,5%)

Умеренная инвалидизация - 6 9 (27,3%) 8 (24,2%)

Грубая инвалидизация - 5 5 (15,2%) 1 (3,0%)

_р_0,044_

* данные приведены в виде числа и процентного содержания от общего количества больных в группе___

Применение ГБО в режиме умеренной гипербарии (1,2-1,5 ATA) с 7-10-х суток посттравматического периода позволяло улучшить течение травматической болезни при тяжелой сочетанной ЧМТ, избежать развития

отрицательных эффектов и снизить формирование дизадаптационных реакций. Данные эффекты проявлялись общим снижением гиперцитокинемии после 7-го сеанса (Таблица 8) на фоне раннего восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов (Таблица 9).

Таблица 8 - Динамика цитокинового статуса в зависимости от особенностей интенсивного лечения (проведение гипербарической оксигенации - ГБО)

Группы сравнения*

Показатели Взятие пробы I группа (контрольная) (п=27) II группа (с применением ГБО) (п=32) Р

ФНО-а (пг/мл) перед 1-м сеансом ГБО после 3-го сеанса после 5-го сеанса после 7-го сеанса 8,26 (6,46; 9,65) 8,61 (7,32; 9,45) 7,65 (7,55; 9,35) 6,48 (6,45; 11,55) 8,41 (5,84; 11,36) 10,35 (8,51; 15,57) 7,18(4,12; 8,80) 5,78 (4,29; 6,45) 0,9 0,07 0,26 0,009

ИЛ-1Р (пг/мл) перед 1-м сеансом ГБО после 3-го сеанса после 5-го сеанса после 7-го сеанса 8,27 (7,46; 8,46) 7,34 (6,32; 7,76) 6,62 (6,41; 11,15) 6,66 (6,00; 11,75) 8,18 (5,63; 9,10) 8,52 (3,82; 11,51) 6,80(2,61; 16,65) 4,65 (3,65; 6,59) 0,47 0,59 0,9 0,044

ИЛ-10 (пг/мл) перед 1-м сеансом ГБО после 3-го сеанса после 5-го сеанса после 7-го сеанса 13,46(10,68; 14,75) 12,46 (6,79; 12,59) 11,35 (6,78; 11,55) 10,54(10,45; 11,47) 13,54 (9,11; 18,56) 14,45 (11,69; 16,11) 12,16 (9,82; 17,41) 9,57(8,65; 10,32) 0,95 0,018 0,09 0,032

*данные представлены в виде Ме (1,0; иО)

Таблица 9 - Динамика показателей, характеризующих степень фагоцитарной активности нейтрофилов в зависимости от особенностей интенсивного лечения (проведение гипербарической оксигенации - ГБО)

Группы сравнения*

Показатели Взятие пробы I группа (контрольная) (п=27) II группа (с применением ГБО) (п=32) Р

ФП (%) перед 1-м сеансом ГБО после 3-го сеанса после 5-го сеанса после 7-го сеанса 51,00 (51,00; 52,00) 50,00 (50,00; 52,00) 52,50 (50,50; 55,00) 51,50(51,00; 53,00) 51,00(50,00; 54,50) 55,00 (50,00; 58,00) 58,00 (56,00; 59,00) 58,00 (58,00; 59,00) 0,95 0,18 0,012 0,002

ФЧ (ед.) перед 1-м сеансом ГБО после 3-го сеанса после 5-го сеанса после 7-го сеанса 3,70 (3,60; 3,70) 3,65 (3,40; 3,90) 4,25 (3,75; 4,80) 4,05 (3,40; 4,20) 3,65 (3,40; 3,75) 4,05 (3,50; 4,20) 5,00(4,90; 5,10) 5,30 (5,10; 5,400 0,79 0,14 0,019 0,025

♦данные представлены в виде Ме (1,0; 00)

Включение ГБО в интенсивное лечение тяжелой сочетанной ЧМТ приводит к быстрой нормализации активности ферментного звена АОЗ. Так, уже после 3-го сеанса значения Ка в группе с использованием ГБО превышало уровень аналогичного показателя в группе контроля в 1,5 раза (р=0,002), СОД - в 1,3 раза (р=0,048). Указанный рост приводил к быстрой нормализации активности ферментного звена АОЗ (в частности СОД). Статистически значимого роста уровня таких показателей, как активность Ка в плазме и СУА в группе с применением ГБО по сравнению с группой

контроля нами зафиксировано не было ни в один из периодов наблюдения, что являлось косвенным признаком отсутствия дополнительного повреждения мембран при использовании данного метода лечения. Применение ГБО в указанных режимах не приводило к дополнительным нарушениям структурно-функционального состояния клеточных мембран и изменениям информационной структуры мембранных белков (р>0,05).

По результатам данного исследования разработан способ лечения пострадавших с сочетанной ЧМТ (патент РФ №2238071), согласно которому, проведение ГБО в указанных режимах позволяет сократить сроки нивелирования множественных органных дисфункций в 1,3 раза (р=0,048) и тем самым повысить эффективность лечения пострадавших.

Таким образом, в настоящем исследовании представлены уточненные данные о патогенезе и механизмах нарушения адаптационных способностей организма в остром периоде травматической болезни при тяжелой сочетанной ЧМТ. Выявлены отличия ответной реакции организма на травму в зависимости от вариантов адаптации (течения) острого периода травматической болезни. Доказано, что системная воспалительная реакция с нарушением цитокинового баланса и соотношения про- и антиоксидантов приводят к изменениям в структурно-функциональном состоянии клеточных мембран и необратимым конформационным изменениям в структуре белка клеточной мембраны, что характеризуется срывом адаптационных возможностей организма. Доказано, что прогнозирование срыва адаптации в течение 1-й недели посттравматического периода возможно осуществлять на 2-е сутки после травмы. С 7-х суток посттравматического периода можно осуществлять прогноз срыва адаптации в более поздние сроки. На основании изучения неспецифических защитно-приспособительных реакций определены специфичные для определенной стадии травматической болезни (в первые 6 суток и после 6-х суток посттравматического периода) биомаркёры срыва адаптации при тяжелой сочетанной ЧМТ. Обоснована рациональность целевого использования (основанного на целенаправленном воздействии на степень выраженности неспецифических защитно-приспособительных реакций организма) ЭПО-а, цитофлавина и ГБО в комплексном интенсивном лечении тяжелой сочетанной ЧМТ. Доказана эффективность включения в интенсивное лечение больных тяжелой сочетанной ЧМТ ЭПО-а с 1-х суток после травмы, цитофлавина со 2-х суток посттравматического периода при условиях коррекции гемодинамики и дыхания, ГБО в режиме умеренной гипербарии (1,2-1,5 ATA) с 7-10-х суток после травмы.

Дальнейшее изучение механизмов и путей поддержания адаптационных способностей организма, внедрение в клиническую практику новых диагностических тестов и технологий интенсивного лечения будут способствовать повышению эффективности лечения больных тяжелой сочетанной ЧМТ.

32

ВЫВОДЫ

1. Взаимозависимостей между сроками развития множественных органных дисфункций, сроками наступления летального исхода при тяжелой сочетанной ЧМТ и тяжестью травматических повреждений, тяжестью состояния пациента при поступлении не выявлено, что подтверждается отсутствием корреляционных связей.

2. Установлено, что факторы первичного повреждения при тяжелой сочетанной ЧМТ (наличие травматического шока второй и более степени; угнетение уровня сознания при поступлении менее 10 баллов по ШКГ; наличие внутричерепной гематомы объемом более 25 смЗ; наличие травмы живота с повреждением органов брюшной полости и переломов костей таза; развитие дыхательной дисфункции после травмы, требующей проведения ИВЛ) являются прогностически значимыми в плане прогноза риска развития неблагоприятного исхода только в первые 6 суток после травмы. Начиная с 7-х суток посттравматического периода эти факторы не позволяют оценивать риск развития летального исхода, и значимым критерием является только наличие аспирационного синдрома при поступлении.

3. Определены характерные, а в ряде случаев патогномоничные особенности динамики течения системной воспалительной реакции, эндотоксического синдрома, функционирования систем про-и антиоксидантной защиты, скорости СРП, нарушений структурно-функционального состояния мембран и изменений конформационной структуры белка мембран в зависимости от сроков и исходов травматической болезни при тяжелой сочетанной ЧМТ.

4. Оценка цитокинового баланса (ИЛ-6 и ИЛ-10), уровней продуктов ПОЛ (МДА и ШО), активности ферментного звена антиоксидантной защиты (СОД) и изменений структурно-функционального состояния мембран (СПА) в первые 2-е суток посттравматического периода по разработанным способам (патенты РФ № 2178179 и №2426992) позволяет прогнозировать течение травматической болезни.

5. Анализ динамики показателей СРП и активности ферментного звена антиоксидантной защиты (патент РФ № 2441574) позволяет оценивать эффективность проводимого интенсивного лечения. При повышении на 2-е сутки (относительно 1-х) значений показателей, характеризующих скорость СРП: Sra - не менее чем на 25% , h - не менее чем на 10%, Н - не менее чем на 15%, Sm - не менее чем на 20%, при параллельном снижении, относительно исходных величин, значений показателей активности ферментов АОЗ: СОД - не более чем на 15%, КА - не более чем на 20%, проводимую интенсивную терапию оценивают как эффективную.

6. Определены биомаркёры (в комплексе учитывающие несколько показателей цитокинового баланса, скорости СРП, уровня продуктов ПОЛ и изменения конформационной структуры белков мембраны), позволяющие прогнозировать срыв адаптации в остром периоде травматической болезни. Причем, большинство из них специфичны только для определённой стадии травматической болезни (первые 6 суток и после 6-х суток посттравматического периода).

7. Целевой подход (влияние на определенные звенья неспецифических защитно-приспособительных реакций организма) к лечению больных тяжелой сочетанной ЧМТ (ЭПО-а, цитофлавин и ГБО) с использованием разработанных способов лечения (патенты РФ № 2238071 и № 2426992) позволил снизить число случаев развития множественных органных дисфункций в 1,3 раза (49,5% в исследуемой группе и 66,7% в группе контроля, р=0,012), сократить сроки купирования органных дисфункций в 1,3 раза (на 14,0 сутки в исследуемой группе и на 20,0 в группе контроля, р=0,019), увеличить количество выживших в 1,4 раза (81,4% в исследуемой группе и 57,6% -в группе контроля, при р<0,001). Количество пациентов, восстановивших свой соматический и неврологический статус, возрастает в 1,9 раз (31,1% в исследуемой группе против 15,8% в группе контроля, р=0,037).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение мониторинга цитокинового профиля (ФНО-а, ИЛ-Iß и ИЛ-6), скорости СРП (h и Н), изменений структурно-функционального состояния мембран с уточнением конформационной модификации белковой составляющей (Golub flu) и степени выраженности ПОЛ в плазме крови (ДК, МДА и ШО) и в эритроцитах (ШО) позволяет выявить закономерности течения травматической болезни у конкретного больного тяжелой сочетанной ЧМТ и оценить состояние постагрессивных адаптационных реакций.

2. Назначение ЭПО-а показано больным тяжелой сочетанной ЧМТ с 1-х часов получения травмы внутривенно струйно в курсовой дозе не менее 50000 МЕ (по 10000 МЕ в течение 5 суток).

3. Дополнение цитофлавина к интенсивной терапии тяжелой сочетанной ЧМТ показано в наиболее ранние сроки при условиях коррекции гемодинамики и дыхания. 10 мл препарата цитофлавин в разведении на 200 мл 10% раствора глюкозы рекомендуется вводить внутривенно капельно со скоростью 140 капель (7 мл) в минуту в течение 7 дней 1 раз в день.

4. Включение метода ГБО в комплекс интенсивной терапии тяжелой сочетанной ЧМТ рекомендовано с 7-10-х суток посттравматического периода при отсутствии признаков кровотечения, повышенного внутричерепного давления и сохранности или восстановление к 7-м суткам посттравматического периода адекватного спонтанного дыхания (если отсутствуют технические возможности проведения ИВЛ внутри барокамеры) в режиме невысокого избыточного давления в барокамере (1,2-1,5 ATA). Продолжительность ежедневных сеансов - 45 минут, время компрессии и декомпрессии -по 15 минут. Количество сеансов - 7.

Публикации по теме исследования

1. О ходе реализации научной программы по совершенствованию интенсивной терапии при черепно-мозговой травме / А. Д. Беляевский, Н. Б. Кармен, Л. В. Климова и др. // Бюллетень гипербарической биологии и медицины. - 2002. -Т. 10, № 1-4.-С. 155-159.

2. Беляевский, А. Д. О влиянии биорегулирующей терапии на течение постгравматического периода у больных с сочетанной черепно-мозговой травмой / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, Е. А. Морозова // Сб. трудов науч.-практич. конференции: Актуальные вопросы хирургии, травматологии и анестезиологии-реаниматологии - Владикавказ: Иристон, 2002. - С. 76-77.

3. Некоторые патоморфологические, биохимические и иммунологические изменения в организме при тяжелой изолированной и сочетанной черепно-мозговой травме / А. Д. Беляевский, Н. П. Милютина, 3. Р. Уянаева и др. // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - № 5. - С. 7-8.

4. Оценка состояния ПОЛ и АОС при изолированной и сочетанной черепно-мозговых травмах в аспекте возможности использования ГБО в комплексной интенсивной терапии / А. Д. Беляевский, Э. Г. Маркарян, С. А. Беляевский и др. // II съезд межрегиональной ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада (сборник докладов и тезисов). — Архангельск. — 2003.-С. 305-308.

5. Нежелательные эффекты ГБО - пути коррекции / А. Д. Беляевский, А. С. Согикян, Е. Д. Суярова и др. // Вестник интенсивной терапии. - 2004. — № 5. — С. 81-83.

6. Итоги изучения адаптогенных свойств гипербарической оксигенации при лечении больных и пострадавших с различной патологией / А. Д. Беляевский, А. С. Согикян, С. А. Беляевский и др. // Труды IV научн. сессия Ростовского государственного медицинского университета. - Ростов-на-Дону, 2004. - С. 344-345.

7. Роль черепно-мозгового компонента патологической агрессии в формировании ответной реакции организма на гипербарическое воздействие / А. Д. Беляевский, О. И. Закаменный, Е. Д. Суярова и др. // Вестник интенсивной терапии.-2005.-С. 149-150.

8. Беляевский, А. Д. Параллелизм изменений в состоянии иммунитета и в течение свободнорадикальиых процессов как основа для формирования современной лечебно-диагностической концепции по отношению к сочетанной черепно-мозговой травме / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, Р. В. Попов // Актуальные вопросы медицины и анестезиологии-реаниматологии. - Ростов-на-Дону. -2005.-С. 20-22.

9. Зависимость лечебных эффектов эпиталамина, цитофлавина и берлитиона от вовлеченности в патологический процесс структур головного мозга / А. Д. Беляевский, П. Ж. Заварзин, Э. Г. Маркарян и др. // V конгресс травматологических, хирургических, терапевтических, анестезиологических и неврологических обществ и ассоциаций Юга России. - Ростов-на-Дону. - 2006. -С. 66-69.

10. Опыт применения кортексина в сочетании с цитофлавином в реаниматологии / А. Д. Беляевский, Р. В. Попов, С. Л. Трофимович и др. // Актуальные вопросы совершенствования методов диагностики и лечения раненных больных» (к 65-летию ОВКГ 1602 СКВО). - Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 135-138.

11.0 возможностях и методах воздействия на иммунореактивность организма путем коррекции нарушений в течении свободнорадикальиых процессов у реанимационного контингента больных / А. Д. Беляевский, Л. А. Исаян, А. С. Осипян и др. // Вестник интенсивной терапии. - 2006. - № 5. - С. 228-229.

12. Использование эффекта потенцирования при индивидуальном подборе антиоксидантных средств / А. С. Согикян, Е. А. Лебедева, Л. А. Исаян и др. // Вестник интенсивной терапии - 2007. - № 5. — С. 204-206.

13. Стандартизация и индивидуализация антиоксидантного воздействия -взаимосвязь и взаимозависимость понятий / А. Д. Беляевский, А. С. Согикян, Е. А. Лебедева и др. // Вестник интенсивной терапии. — 2007. -№ 5. — С. 184-186.

14. Стандартизация и персонализация антиоксидантного воздействия -альтернативность и однонаправленность понятий / А. Д. Беляевский, А. С. Согикян,

Е. А. Лебедева и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения»: Тезисы докладов. - Спб., 2007. - С. 374.

15. Влияние характера патологической агрессии на течение процессов ПОЛ и состояние АОЗ / Е. А. Лебедева, Д. И. Фрисс, М. Е. Белоусова и др. // Вестник интенсивной терапии. -2008. -№ 5. - С. 16-17.

16. Система «Перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита» при различных видах патологической агрессии / Е. А. Лебедева, А. С. Согикян, М. Е. Белоусова и др. // Актуальные вопросы интенсивной терапии. - 2008. -Выпуск 1, № 23. - С. 130-131.

17. Универсальные закономерности и индивидуальные особенности реакции системы ПОЛ/АОЗ на различные виды патологической агрессии / Е. А. Лебедева, А. С. Согикян, М. Е.Белоусова и др. // Всероссийский конгресс анестезиологов и реаниматологов и XI съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов: Сборник материалов. - СПб., 2008. - С. 636.

18. Избранные лекции по анестезиологии и реаниматологии: Учебное пособие / А. Д. Беляевский, Г. Д. Монченко, В. М. Женило и др. - Ростов-на-Дону : ГОУ ВПО РостГМУ, 2008. - 89 с.

19. Перекисное окисление липидов и компоненты цитокинового статуса при изолированной и сочетанной травме / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, М. Е. Белоусова и др. // Всероссийская научно-практическая конференция «Поленовские чтения»: Тезисы. - Спб., 2009. - С. 440.

20. Цитокиновый обмен и система ПОЛ/АОЗ при изолированной и сочетанной черепно-мозговых травмах I А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, Э. Г. Маркарян и др. // Вестник интенсивной терапии. - 2009. — № 5. - С. 136-138.

21. Анализ показателей цитокинового статуса, оксидантного стресса и системы антиоксидантной защиты у пострадавших с тяжелой изолированной и сочетанной черепно-мозговой травмой / Е. А. Лебедева, М. Е. Белоусова, А. Ю. Алуханян и др. // Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов: Тезисы докладов. -Омск, 2009. - С. 68-69.

22. Беляевский, А. Д. Цитокины, оксидантный стресс и антиоксидантная защита при изолированной и сочетанной черепно-мозговой травме / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, М. Е. Белоусова // Общая реаниматология. - 2009. - Т. 5, № 6. -С. 36-39.

23. Взаимосвязь между показателями ПОЛ/АОЗ и цитокиновым статусом при тяжелом травматическом повреждении головного мозга / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, М. Е. Белоусова, А. А. Куртасов // Вестник интенсивной терапии. -2010.-№ 5.-С. 155-156.

24. Выявление взаимосвязей между показателями цитокинового статуса, оксидантного стресса и системы антиоксидантной защиты у пострадавших с тяжелой изолированной и сочетанной черепно-мозговой травмой / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, М. Е. Белоусова и др. // V научная сессия Ростовского государственного медицинского университета, посвященная 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ: Сборник научных трудов. - Ростов-на-Дону, 2010. - Т. 1. - С. 245-246.

25. Корреляционный анализ тяжести состояния пострадавших тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы и интенсивности свободнорадикальных процессов плазмы / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, А. А. Олейников и др. // XII съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов: Научные тезисы. - Москва, 2010. - С.45-46.

26. Интенсивность свободнорадикальных процессов у пострадавших с тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмой / Е. А. Лебедева, Э. В. Андрианова, А. А. Олейников и др. // Актуальные вопросы интенсивной терапии. - 2010. - № 27. -С. 34-35.

27. Лебедева, Е.А. Специфика цитокинового статуса у пострадавших с сочетанной черепно-мозговой травмой / Е. А. Лебедева // Научно-практическая конференция анестезиологов-реаниматологов и хирургов Северо-Кавказского Федерального Округа с международным участием «Новое в анестезиологии-реаниматологии и хирургии»: Материалы. - Владикавказ, 2011. - С. 81-82.

28. Особенности течения свободнорадикального окисления липидов у пострадавших с изолированной и сочетанной черепно-мозговой травмой, выявляемые методом хемилюминесценции / Е. А. Лебедева, С. П. Дашевский, П. А. Житии и др. // Научно-практическая конференция анестезиологов-реаниматологов и хирургов Северо-Кавказского Федерального Округа с международным участием «Новое в анестезиологии-реаниматологии и хирургии»: Материалы. - Владикавказ, 2011. - С. 79-80.

29. Выбор оптимальных сроков начала антиоксидантного воздействия при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме / С. П. Дашевский, Е. А. Лебедева, А. А. Куртасов и др. // 13-я Всероссийская конференция «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и 1-я Всероссийская конференция молодых ученых «Инновация в анестезиологии-реаниматологии» посвященные 75-летию НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН: Тезисы докладов. - Москва, 2011. -С. 64.

30. Использование хемилюминесценции как метода изучения свободнорадикальных процессов при изолированной и сочетанной черепно-мозговой травме / Е. А. Лебедева, С. П. Дашевский, П. А. Житии и др. // 13-я Всероссийская конференция «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и 1-я Всероссийская конференция молодых ученых «Инновация в анестезиологии-реаниматологии» посвященные 75-летию НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского РАМН: Тезисы докладов. - Москва, 2011. - С. 105.

31. Анализ сроков развития осложнений в острый период травматической болезни при сочетанной черепно-мозговой травме / Е. А. Лебедева, С. П. Дашевский, А. А. Куртасов и др. // Десятая юбилейная всероссийская научно-практическая конференция «Поленовские чтения»: Материалы. - Спб., 2011. — С. 169.

32. Оптимизация сроков введения антиоксидантных препаратов в интенсивную терапию тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы / С. П. Дашевский, Е. А. Лебедева, Н. В. Алексеева и др. // Десятая юбилейная всероссийская научно-практическая конференция «Поленовские чтения»: Материалы. - Спб., 2011. -С. 152-153.

33. Интенсивность свободнорадикальных процессов при изолированной и сочетанной черепно-мозговых травмах / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский, С. П. Дашевский и др. // Общая реаниматология. -2011. - Т. 7, № 2. - С. 73-74.

34. Тяжелая сочетанная черепно-мозговая травма - современный взгляд на проблему / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, С. П. Дашевский и др. // Пленум правления Федерации анестезиологов и реаниматологов: Научные тезисы. -Геленджик, 2011.-С. 24.

35. Анализ структуры сочетанной черепно-мозговой травмы по материалам многопрофильной больницы / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский, В. А. Саркисян и др. //Анестезиология и реаниматология.-2011. — № 4, —С. 59-61.

36. Пути поддержания адаптационных механизмов при изолированной и сочетанпой черепно-мозговой травме / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский, М. Е. Белоусова и др. // Патогенез. - 2011. - Т. 9, № 3. - С. 42.

37. Структура сочетанной черепно-мозговой травмы на основе анализа материалов многопрофильной больницы / Е. А. Лебедева, А. А. Куртасов, С. П. Дашевский и др. // Межрегиональная научно-практическая конференция «Современные проблемы организации анестезиолого-реанимационной помощи в Южном федеральном округе»: Материалы. - Ростов-на-Дону, 2011. - С. 63-65.

38. Лебедева, Е. А. Особенности изменений цитокинового статуса при сочетанной черепно-мозговой травме / Е. А. Лебедева // Цитокнны и воспаление. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 56-60.

39. Лебедева, Е. А. Влияние эритропоэтина на цитокиновый статус при сочетанной черепно-мозговой травме / Е. А. Лебедева // Владикавказский медико-биологический вестник.-2011.-Т.13,№ 20-21.-С. 164-168.

40. К механизму реализации антиоксидантных эффектов некоторых нейропротекторов / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский, П. А. Житии и др. // Нервные болезни,-2012.-№ 1.-С. 28-32.

41. Анализ осложнений тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы по материалам многопрофильной больницы / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский,

B. А. Саркисян и др. // Медицинский альманах - 2012. - Т. 20, № 1 — С. 120-122.

42. Лебедева, Е. А. Пролонгированные эффекты эритропоэтина при использовании его в процессе интенсивной терапии сочетанной черепно-мозговой травмы / Е. А. Лебедева // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2012. - Т. № 2. - С. 43-47.

43. Лебедева, Е. А. Антиоксидантные эффекты эритропоэтина при лечении сочетанной черепно-мозговой травмы / Е. А. Лебедева // Сибирский медицинский журнал. - 2012. - Т. 109, № 2. - С. 17-20.

44. Дашевский, С. П. Использование показателей уровня свободнорадикальных процессов для оценки эффективности интенсивной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы / С. П. Дашевский, Е. А. Лебедева, П. А. Житии // Известия высших учебных заведений. Ростов. — 2012. - № 2. - С. 119-122.

45. Лебедева, Е. А.Особенности течения оксидативного стресса и развития адаптационных реакций организма в остром периоде травматической болезни / Е.А.Лебедева // Известия высших учебных заведений. Ростов. - 2012. - № 2. -

C. 122-126.

46. Лебедева, Е. А. Нейропротекторные эффекты эпоэтина альфа при травматическом повреждении головного мозга / Е. А. Лебедева // Вестник неврологии, психиатрии н нейрохирургии. - 2012. - № 6. - С. 50-54.

47. Лебедева, Е. А. Медико-статистические особенности сочетанной черепно-мозговой травмы и ее исходов / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский, А. А. Куртасов // Медицина и образование Сибири. - 2012. - № 3, С. 9; URL: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=715.

48. Беляевский, А. Д. Процессы адаптации и патологического воздействия в развитии травматической болезни / А. Д. Беляевский, Е. А. Лебедева, А. А. Куртасов, 3. А. Немкова // Современные проблемы науки н образования. -2012. - № 3, С. 82.; URL: http://www.science-education.ru/103-6442 (дата обращения: 18.06.2012).

49. Факторы риска летального исхода в остром периоде травматической болезни / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский, А. А. Куртасов, 3. А. Немкова //

Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 4; URL: http://www.sciencc-education.ru/104-6524 (дата обращения: 26.06.2012).

50. Лебедева, Е. А. Опыт применения эпоэтина альфа при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме / Е. А. Лебедева // Медицина катастроф. - 2012. - Т. 79, № 3. - С. 55-56.

51. Лебедева, Е.А. Варианты течения травматической болезни при сочетанной черепно-мозговой травме / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский, А. А. Куртасов // Бюллетень сибирской медицины.-2012.-Т. 11,№ 6.-С. 145-149.

52. Лебедева, Е.А. Эффекты эритропоэтина в клинике и эксперименте (обзор) / Е. А. Лебедева, А. Д. Беляевский, М. Е. Белоусова // Фундаментальные исследования.-2012.-№ 10.-С. 157-161.

53. Лебедева, Е. А. Комплексное интенсивное лечение, включающее применение эпоэтина альфа, при тяжелой сочетанной черепно-мозговой травме / Е. А. Лебедева, А. А. Куртасов, 3. А. Немкова // Медицинский вестник Юга России. — 2013-№ 1.-С. 33-36.

54. Лебедева, Е. А. Клиническая эффективность целевого интенсивного лечения тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмы с применением эпоэтина альфа, цитофлавина, и гипербарической оксигенации / Е. А. Лебедева, Э. Г. Маркарян, М. Ю. Каминский, С. А. Беляевский // Современные проблемы пауки и образования.-2013.-№ 2; URL: http://www.science-education.ru/108-8632.

55. Лебедева, Е. А. Маркёры срыва адаптации в остром периоде травматической болезни / Е. А. Лебедева // Современные проблемы науки и образования.-2013.-№3; URL: http://wvw.science-education.ru/109-8836.

56. Способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга : пат. 2178179 Рос. Федерация : МПК7 G01N33/92, G01N33/483 / Лебедева Е. А., Заварзин П. Ж., Белоусова М. Е. и др. ; заявитель и патентообладатель Лебедева Е. А., Заварзин П. Ж., Белоусова М. Е. и др. - № 2001106934/14 ; заявл. 14.03.2001 ; опубл. 10.01.2002, Бюл. № 1.

57. Способ лечения пострадавших с черепно-мозговой травмой в ранний посттравматический период : пат. 2238071 Рос. Федерация : МПК7 A61G10/02, А61 КЗ 1/4168, А61Р25/00 / Маркарян Э. Г., Беляевский С. А., Лебедева Е. А. ; заявитель и патентообладатель Маркарян Э. Г., Беляевский С. А., Лебедева Е. А. -№ 2002131990/14 ; заявл. 27.11.2002 ; опубл. 20.10.2004, Бюл. № 29.

58. Способ прогнозирования течения травматической болезни головного мозга : пат. 2426992 Рос. Федерация : МПК G01N33/50 / Белоусова М. Е., Лебедева Е. А., Трифанова О. 10. заявитель и патентообладатель Белоусова М. Е. -№ 2010121615/15 ; 27.05.2010 ; опубл. 20.08.2011, Бюл. № 23.

59. Способ оценки эффективности интенсивной терапии у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой : пат. 2441574 Рос. Федерация : МПК А61В5/00, G01N21/76 / Лебедева Е. А., Житин П. А., Дашевский С. П. и др. ; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации - № 2010138110/14 ; заявл. 14.09.2010 ; опубл. 10.02.2012, Бюл. № 4.

60. Способ лечения пострадавших с сочетанной черепно-мозговой травмой : пат. 2446834 Рос. Федерация : МПК А61М5/00, А61К38/22, А61Р25/00 / Лебедева Е. А., Беляевский А. Д., Каминский М. Ю. ; заявитель и патентообладатель Лебедева Е. А., Беляевский А. Д., Каминский М. Ю. - №2010124455/14 ; заявл. 15.06.2010 ; опубл. 10.04.2012, Бюл. № 10.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ антиоксидантная защита v

АТА абсолютные атмосферы

вэг внеэритроцитарный гемоглобин

ГБО гнпербарнческая окснгенацня

ДК диеновые коныогаты

ивл искусственная вентиляция легких

ил интерлейкин

Ка каталаза

КТ компьютерная томограмма

ЛИИ лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА малоновый диальдегид

МСМ молекулы средней массы

ОМ окислительная модификация

ПОЛ перекисное окисление липидов

РЭПО рекомбинантный эритропоэтин

сод супероксидднсмутаза

СПА суммарная пероксидазная активность

CPO свободнорадикал ыюе окисление

СРП свободнорадикальные процессы

ССВР синдром системной воспалительной реакции

СУА супероксидустраняющая активность

ТГФ-pi интерлейкин, фактор роста

ФНО-а фактор некроза опухоли

ФЧ фагоцитарное число

ФП фагоцитарный показатель

АФП абсолютный фагоцитарный показатель

ХЛ хемилюминесценция

ЦНС центральная нервная система

ЦП церулоплазмин

чмт черепно-мозговая травма

шиг шкала исходов Глазго (Extended Glasgow Outcome Scale)

шкг шкала комы Глазго

шо шиффовы основания

эпо эритропоэтин

ЭПО-а эпоэтин альфа

Golub flu голубая флуоресценция (показатель окислительной модификации белка)

h высота быстрой вспышки (показатель хемшноминесценции)

Н высота медленной вспышки (показатель хемилюминесценции)

Hb гемоглобин

MODS 2 шкала оценки множественной органной дисфункции (Multiple organ dysfun. score)

Obsh flu общая флуоресценция (показатель окислительной модификации белка)

PTS шкала определения тяжести сочетанных повреждений (Polytraumaschlussel Scale)

SAPS II шкала оценки острых функциональных изменений при поступлении (Simplified

acute physiology score)

Slid flu щелочная флуоресценция (показатель окислительной модификации белка)

Sm спонтанная светимость биопробы (показатель хемилюминесценции)

Sm светосумма медленной вспышки (показатель хемилюминесценции)

SOFA шкала оценка органной недостаточности, связанной с сепсисом (Sepsis-related

Organ Failure Assessments)

Trip flu трпптофановая флуоресценция (показатель окислительной модификации белка)

Подписано в печать 16.09.2013 г. Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 2.0 п.л. Заказ№ 3133. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОП//ЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88