Нарушения противоинфекционной защиты у детей на ранних этапах онтогенеза

Власова, Елена Викторовна

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Нарушения противоинфекционной защиты у детей на ранних этапах онтогенеза

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Власова, Елена Викторовна Челябинск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения противоинфекционной защиты у детей на ранних этапах онтогенеза

На правах рукописи

Власова Елена Викторовна

НАРУШЕНИЯ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ У ДЕТЕЙ НА РАННИХ ЭТАПАХ ОНТОГЕНЕЗА

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск, 2005

Работа выполнена в институте иммунологии и физиологии УрО РАН, на базе областной детской клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга

Научные руководители:

Академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Институт экологии и генетики м

Черешнев Валерий Александрович Тузанкина Ирина Александровна

Теплова Светлана Николаевна Дулькин Леонид Александрович

фганизмов УрО РАН, г. Пермь.

Защита диссертации состоится «_»_2005 года в_часов

на заседании диссертационного Совета Д208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»_2005 года.

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Телешева Л .Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последние года наблюдается рост заболеваний, основу которых составляют иммунопатологические процессы. Среди них - нарушения противоинфекционной защиты, особенностью течения которых у детей являются: раннее формирование хронического, вялотекущего процесса и торпидность к традиционным методам терапевтических воздействий (Труфакин В.А., 1994; Трунов А.Н., 2001; Тузанкина И.А., 2000; Хмелевская И.Г., 2003).

При этом, серьезной медико-биологической проблемой современности является инфицирование женщин фертильного возраста и беременных. Причем общей тенденцией инфекционно-воспалительных заболеваний половой сферы является преобладание смешанных вирусных, вирусно-бактериальных и грибково-бактериальных инфекций, что обусловливает развитие тяжелых гинекологических и акушерских осложнений, приводящих к внутриутробному инфицированию плода (Сухих Г.Т., 1998; Стрижаков А.Н., 2003; Кицак В.Я., 2004; Долгов Г.В., 2005; Корнева М.Ю., 2005).

Изменения первого экологического пространства ребенка - организма иммунокомпроментированной матери, приводит к развитию патологических процессов в антенатальном периоде и является частой причиной рождения функционально незрелых, маловесных и недоношенных детей. Они формируют основную часть структуры ранней неонатальной смертности и заболеваемости в родильных домах, а также в последующие периоды выхаживания новорожденных (Ершов Ф.И., 1999; Вельтищев Ю.Е., 2003; Володин H.H., 2004; Дроздова С.Г., 2004). Развитие инфекционно-воспалительных заболеваний у них связано с нарушениями механизмов естественной и специфической защиты (Володин H.H., 1999; Никулин Л.А., 2001; Беликова М.Э., 2005; Seghaye V.-C., 1998; Neubert R.T., 2000).

Нарушения функционирования центральных регуляторных систем у детей раннего возраста - нервной и эндокринной, приводит к иммунологическим изменениям, что влечет за собой развитие неадекватных воспалительных реакций и снижение адаптационных возможностей ребенка (Сучкова C.B., 2004; Созаева Д.И., 2005; Серкина Е.В., 2005; Beuer J., 2001).

По мнению ряда исследователей, результатом нарушения сложных, малоизученных нейро-эндокрино-иммунных взаимоотношений могут быть изменения центрального органа иммунной системы - тимуса (Ивановская Т.Е.; 1996; Ваганов П.Д., 2005). В настоящее время вопросы экзогенных и эндогенных воздействий на тимус, реактивных изменений нормально сформированного органа представлены фрагментарно, не определены пределы зависимости иммунологических параметров от состояния главного органа иммунной системы.

В последние годы перинатальной патологии центральной нервной системы (ПП ЦНС) принадлежит ведущее место среди причин инвалидизации детей раннего возраста. При этом, остается малоизученной роль аутоиммунных механизмов воспаления в формировании патологии ЦНС. Известно, что при патологическом повреждении ткани мозга, нарушении барьерных функций

мозга создаются условия для проникновения-антинейроналъных путоантител в 3 PUC НАЦИОНАЛЬНАЯ|

БИБЛИОТЕКА

¿-s»!

сосудистое русло. Однако, характер взаимосвязи циркулирующих аутоантител к различным структурным элементам мозга с активностью и течением нейродегенеративного процесса остаются невыясненными (Крыжановский Г.Н., 2003; Полетаев А.Б., 2003; Абросимова A.A., 2003).

В связи с вышеизложенным, изучение процессов формирования иммунной системы у детей на различных этапах онтогенеза, выявление экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на иммунную реактивность, представляется нам весьма актуальным и необходимым для повышения качества диагностики и снижения заболеваемости у детей. Это определило объем и характер проведенного нами исследования.

Цель исследования

Выявить особенности функционирования иммунной системы и характер взаимодействия ее с нервной системой у детей с нарушениями противоинфекционной защиты в различные периоды раннего онтогенеза.

Задачи исследования

1. Оценить характер клинических проявлений нарушений противоинфекционной защиты у детей в различные периоды раннего онтогенеза.

2. Дать комплексную оценку состояния иммунной системы у детей с нарушениями противоинфекционной защиты в различные периоды раннего онтогенеза.

3. Оценить влияние отдельных иммунных механизмов на тяжесть течения перинатального поражения центральной нервной системы у детей в различные периоды раннего онтогенеза.

4. Оценить состояние тимуса, определяемое методом УЗИ-сканирования, у детей в различные периоды раннего онтогенеза.

5. Оценить характер зависимости иммунологических параметров от состояния тимуса, определяемого УЗИ-сканированием.

Научная новизна исследования

Дана клинико-иммунологическая характеристика детей раннего возраста с нарушениями противоинфекционной защиты в различные периоды раннего онтогенеза.

Определена зависимость тяжести поражений центральной нервной системы от характера иммунологических изменений и компетентности иммунной системы у детей.

Оценено содержание аутоантител к основному белку миелина IgG- и IgE-классов у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы (ПП ЦНС) и их матерей. Выявлены совпадения содержания нейроантител IgG- и IgE-классов у детей в остром и раннем восстановительном периоде ПП ЦНС и их матерей, что может подтверждать зависимость тяжести течения неврологического процесса у детей от состояния здоровья матери.

. > f, i. -4 ew #ü> »

Предложен к применению и внедрен высокоинформативный метод ультразвукового сканирования тимуса. Впервые проведено комплексное клинико-лабораторное исследование детей с различными вариантами изменений ультразвуковых данных органа, позволившее подтвердить объективность предложенного метода.

Практическая значимость работы

Полученные результаты обосновывают необходимость тщательного изучения клинико-анамнестических данных у детей с нарушениями противоинфекционной защиты.

Оценка изменения иммунологических параметров у детей на различных стадиях онтогенеза позволяет выявить особенности функционирования иммунной системы при патологических состояниях, что влияет на характер, течение и исход воспалительного процесса.

Определение комплекса иммунологических параметров у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы, включающих содержание аутоантител к нейроспецифическим белкам, позволяет оценить характер и течение патологического процесса в динамике.

Доказана диагностическая значимость и высокая информативность УЗИ-сканирования вилочковой железы. Метод позволяет использовать его для диагностики первичной иммунной недостаточности в совокупности с клинико-лабораторными данными, оценки различных неблагоприятных воздействий на иммунную систему детей на ранних этапах онтогенеза.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушения противоинфекционной защиты у детей раннего возраста имеют иммунопатологические основания для формирования инфекционных процессов, характерные для различных периодов раннего онтогенеза.

2. Иммунные механизмы играют определяющую роль в развитии тяжести патологии центральной нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста с нарушениями противоинфекционной защиты.

3. Функциональное состояние иммунной системы у детей раннего возраста зависит от состояния тимуса, определяемого методом УЗИ-сканирования.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу отдела клинической иммунологии областной детской клинической больницы №1 г. Екатеринбурга и ОГУЗ НПЦ Детской дерматологии и аллергологии г. Екатеринбурга.

Апробация материалов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III и IV региональных научно-практических конференциях «Современные средства и технологии для лечения иммунореабилитации в педиатрии», г. Екатеринбург, 2000г. и 2001г., на международной научно-практической конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет», г. С.-Петербург, 23-26 июня 2002г., на I,

II и III конференциях иммунологов Урала, в г. Екатеринбурге, 4-6 декабря 2001, в г. Перми, 9-12 сентября 2002, в г. Челябинске, 16-17 октября 2003г., на Российском объединенном иммунологическом форуме, г. Екатеринбург, 31 мая-4июня 2004г., на республиканской научной конференции «Иммунология репродукции», г. Иваново, 11-14 2005г, на совместном заседании лаборатории иммунологии онтогенеза института иммунологии и физиологии УрО РАН и областного центра клинической иммунологии областной детской клинической больницы №1 г. Екатеринбурга.

По материалам исследования опубликовано 26 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 19 таблицами и 15 рисунками; состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, 2-х клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендации и указателя литературы, включающего 277 источников, в том числе - 182 отечественных и 95 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Проведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование 274 детей с нарушениями противоинфекционной защиты в возрасте от 10 дней до 18 месяцев и 137 их матерей. В исследуемую группу вошли 161 мальчик (58,8%) и 113 девочек (41,2%).

Клинические проявления нарушений противоинфекционной защиты имели место у всех детей. Патологические процессы вирусно-бактериальной этиологии с локализацией в органах дыхания (поствентиляционный трахеобронхит, пневмония, обструктивный бронхит) диагностировались у 188 детей (68,6% группы), с локализацией в органах пищеварения (энтероколит) -у 96 пациентов (35%), в органах мочевыделения (пиелонефрит) - у 27 детей (9,9%), в нервной системе (менингит, вентрикулит, менингоэнцефапит) - у 14 детей (5,1%).

Клинические проявления нарушений противоинфекционной защиты сочетались с синдромами перинатального поражения центральной нервной системы, такими как гидроцефальный, судорожный, синдром двигательных нарушений и задержки статико-моторного развития. Острый и ранний восстановительный период перинатального поражения центральной нервной системы тяжелой степени гипоксического и смешанного генеза имел место в 35,8% случаев у пациентов в возрасте от 10 дней до 3 месяцев (98 детей всей группы), средней степени тяжести - в 16,1% случаев. Поздний восстановительный период тяжелой степени - у 12% детей в возрасте до 12 месяцев (33 человека). Исход тяжелой перинатальной патологии ЦНС в виде задержки психомоторного развития, судорожного синдрома, детского церебрального паралича констатировался в 3,6% случаев (10 детей всей группы).

Всем наблюдаемым детям проводился комплекс общеклинических исследований в соответствии с клинико-экономическими стандартами,

используемыми для ведения больных с указанными выше нозологическими формами заболеваний. Всего выполнено 8042 лабораторных тестов по унифицированным стандартным методикам, утвержденным Российским Методическим центром по лабораторному делу (Москва, 1987). Верификация патогенов проводилась с помощью вирусологических и микробиологических лабораторных тестов, материалом для которых служили смывы из трахеи, кровь, копрофильтраты, гнойное отделяемое из пупочной ранки и т.д. Иммунологические исследования проводились в соответствии с медицинскими стандартами, рекомендованными Институтом иммунологии МЗ РФ (Хаитов Р.В. и соавт., 2000). Выполнено 4466 иммунологических тестов, включающих определение популяций и субпопуляций лимфоидных клеток методом иммунофенотипирования с использованием панели ФИТЦ-меченных моноклональных антител к мембранным CD-рецепторам, производства «Сорбент» (г. Москва), включенных в международный регистр и аттестованных в рамках V Международного рабочего совещания по дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека (Boston, USA, 1993), определение содержания иммуноглобулинов А, М, G методом иммунодиффузии по G. Mancini et al. (1964). Инструментальных методов исследования было выполнено 1778, их них УЗИ-сканирование тимуса - 424, УЗИ-сканирование брюшной полости - 365, нейросонография - 570, рентгенография грудной клетки - 376, магнитно-резонансная томография головного мозга - 43.

Анализ анамнестических данных матерей во всех возрастных группах детей с нарушениями противоинфекционной защиты выявил у большинства женщин сочетание неблагоприятных факторов, отягощавших течение внутриутробного периода развития плода. При этом, на первое место вышли инфекции половой сферы и обострения хронических инфекционных процессов. Соматическая экстрагенитальная патология констатировалась у матерей в значительной части случаев (до 89,4%), причем, большую долю составляла анемия. Осложненное течение родов имело место у большинства женщин.

О неблагоприятном течении внутриутробного периода и наличии наследственной генетически обусловленной патологии мультифакториальной природы свидетельствовали пороки развития у 70 детей (25,5% группы), наследственные болезни у 7 детей и соединительнотканная дисплазия, выявленная у 74 детей (27 %).

Для оценки характера клинических проявлений нарушений противоинфекционной защиты и иммунологических параметров в онтогенетическом аспекте все дети были разделены по возрастному признаку на 5 исследуемых групп. I группа - 107 детей в возрасте от 10 до 28 дней, II группа - 37 детей от 1 до 3 месяцев, III группа - 53 ребенка от 3 до 6 месяцев, IV группа - 42 ребенка от 6 до 9 месяцев, V группа - 35 детей от 12 до 18 месяцев.

Клинические признаки нарушений противоинфекционной защиты выражались в виде инфекционных процессов вирусной, бактериальной, грибковой и смешанной этиологии, особенностью течения которых являлись

рецидивирующий и вялотекущий характер и торпидность к традиционным терапевтическим мероприятиям.

Большая часть детей I группы была представлена либо недоношенными (52,8%случаев), либо функционально незрелыми детьми (41,2%группы), что может объясняться длительным воздействием гипоксии или инфекционного фактора на развивающийся плод. Период адаптации у них протекал с инфекционными заболеваниями, характеризующимися политопностью поражения различных систем организма. Инфекционный процесс локализовался преимущественно в респираторном тракте в виде поствентиляционного трахеобронхита, обструктивного бронхита и пневмонии - у 57 детей (52,8%), в пищеварительном тракте - энтероколит - у 32 (29,6%). Наличие 2-х и более инфекционных очагов выявлялась почти у половины детей (48,6% - 52 ребенка). Большинство детей при рождении имели тяжелую степень поражений центральной нервной системы, из них гипоксического генеза - 29 детей (27,1%), смешанного гипоксически-травматического - 43 ребенка (60,6%).

Большинство детей было инфицировано вирусами респираторной группы и вирусами простого герпеса. У матерей этих детей в 84,7% случаев были выделены различные вирусные агенты. О внутриутробном инфицировании детей свидетельствовало совпадение спектра инфекционных агентов с материнскими и признаки инфекционного процесса у детей в 42,2% случаев уже при рождении. Отличие спектра инфекционных агентов в 57,8% случаев от материнского спектра патогенов свидетельствовало в пользу послеродового инфицирования детей в раннем неонатальном периоде. Микробиологическое обследование выявило преобладание грамположительных микроорганизмов (Staph, aureus, hemol, Strept. spp.) и микробных ассоциаций в этиологической структуре инфекционно-воспапительных заболеваний у исследуемых детей.

Широкий спектр выделенных у детей инфекционных агентов, представленный в большинстве случаев ассоциацией бактерий и вирусов, затруднял определение ведущего этиологического фактора.

У этих детей были выявлены отличия иммунологических параметров от нормативных данных: снижение количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов, повышение относительного и абсолютного числа эозинофилов, относительного числа моноцитов. Наблюдалась дисиммуноглобулинемия -снижение концентрации сывороточного IgA, повышение концентрации IgM и IgG, что свидетельствовало об активности воспалительного процесса. Параметры нейтрофильного фагоцитоза отличались снижением относительного и абсолютного числа фагоцитирующих нейтрофилов в тестах спонтанного и стимулированного фагоцитоза, повышением спонтанной активности этих клеток, выражавшейся в увеличении фагоцитарного числа. Выявлено снижение абсолютного количества иммунокомпетентных клеток: CD3+, CD20+, CD4+, CD8+, С016+лимфоцитов, соотношения иммунорегуляторных субпопуляций.

Во II группе инфекционный процесс локализовался преимущественно в органах пищеварения - в 56,8% случаев. В 51,4% случаев поражался дыхательный тракт - диагностировались пневмонии, поствентиляционный трахеобронхит, обструктивный бронхит. Причем в 62,2% случаев в инфекционный процесс были вовлечены 2 и более системы организма. Тяжесть состояния была обусловлена сочетанием инфекционного процесса с перинатальным поражением центральной нервной системы в 70,3% случаев. Инфицирование вирусами определялось в 68,6% случаев, при этом основную долю составили вирусы респираторной группы. Матери были инфицированы различными вирусными агентами в 84,8% случаев (28 женщин). Спектр совпадений инфекционных агентов составлял незначительную часть (29,7% случаев), то есть имело место постнатальное инфицирование детей этой группы.

Среди бактериальных возбудителей преобладали грамотрицательные патогенны (E.coli, Klebsiella pneum. и др.). В большинстве случаев (86,4%) контаминация носила смешанный характер и была представлена ассоциацией бактерий и вирусов, бактерий и грибов рода Candida.

В целом в этой группе детей инфекционные процессы имели вирусную, бактериальную, грибковую или смешанную этиологию. Дети в этой группе неоднократно получали курсы антибактериальной терапии и инвазивных процедур, что нарушало биоценоз систем организма и повышало риск развития постнатального инфицирования.

Иммунологические данные имели следующие особенности: снижение количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, абсолютного числа моноцитов, повышение относительного и абсолютного количества лимфоцитов. Наблюдалась дисиммуноглобулинемия в виде снижения концентрации сывороточного IgA, повышения концентрации IgM и IgG. Отмечались изменения фагоцитарного звена иммунитета - снижение относительного и абсолютного числа фагоцитирующих нейтрофилов, повышение спонтанной активности этих клеток. Отмечались изменения количества субпопуляций лимфоцитов: повышение относительного и абсолютного количества СОЗ+клеток, снижение относительного и абсолютного числа С020+лимфоцитов, абсолютного числа CD4+, С016+лимфоцитов, повышение относительного и абсолютного количества С08+лимфоцитов, снижение соотношения иммунорегуляторных клеток. Выявленные изменения иммунологических параметров могут свидетельствовать об активности воспалительного процесса и об изменении иммунных функций у детей в возрасте от 1 до 3 месяцев жизни.

В III исследуемой группе в подавляющем большинстве случаев - 81,1% (43 ребенка) диагностировались заболевания респираторного тракта с поражением легких и бронхов. В отличие от предыдущих, в этой группе большей была доля детей, имевших признаки соединительнотканной дисплазии (30,2% детей) и пороков развития (41,5% детей), на фоне которых и развивался инфекционный процесс. Поздний восстановительный период тяжелой перинатальной патологии ЦНС отмечался в виде задержки статико-моторного развития, судорожного синдрома у 20 детей (37,7%).

Инфицирование вирусами преимущественно респираторной группы имело место в половине случаев. Незначительная доля совпадений инфекционных агентов с материнскими может свидетельствовать в пользу постнатального инфицирования этой группы детей. Микробиологическое исследование выявило инфицирование в 66% случаев (35 детей), преобладали грамотрицательные возбудители.

В указанной группе были выявлены следующие изменения гематологических и иммунологических параметров: снижение количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, снижение относительного и абсолютного числа фагоцитирующих нейтрофилов. Сохранялись дисиммуноглобулинемия в виде снижения концентрации сывороточного 1§А и повышения 1§М. Были выявлены количественные изменения субпопуляций лимфоцитов: снижение относительного и абсолютного количества СОЗ+, С020+лимфоцитов, абсолютного числа СЭ4+, С016+лимфоцитов, повышение относительного и абсолютного количества СБв+лимфоцитов, снижение соотношения иммунорегуляторных клеток.

В IV группе инфекционные заболевания локализовались в респираторном тракте в виде пневмонии и бронхита - в 90,5% случаев (38 детей) и в ЛОР-органах в виде синусита, отита в 30,9% случаев (13 детей), они носили преимущественно рецидивирующий характер. В позднем восстановительном периоде тяжелой степени перинатальной патологии ЦНС отмечались задержка статико-моторного развития и судорожный синдром в 35,7% случаев.

Также выявлен ряд иммунологических особенностей: увеличение относительного и абсолютного количества лимфоцитов и моноцитов, снижение количества лейкоцитов, относительного и абсолютного числа эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, изменение фагоцитарных параметров, снижение концентрации сывороточного и повышение

концентрации Отмечалось снижение относительного и абсолютного числа СБ20+лимфоцитов, повышение относительного и абсолютного количества СОЗ+лимфоцитов, абсолютного количества С04+лимфоцитов, относительного числа С08+лимфоцитов и соотношения иммунорегуляторных клеток, а также снижение относительного и абсолютного количества С016+лимфоцитов. Иммунологические изменения у детей 2-го полугодия жизни свидетельствовали о компенсаторных возможностях у детей этой возрастной категории.

В V группе инфекционные процессы локализовались в респираторном тракте (88,6% случаев) в виде пневмонии - в 42,9% случаев (15 детей), бронхита - в 45,7% случаев (16 детей), и в ЛОР-органах в виде отита, тонзиллита, риносинусита - в 34,3% случаев, они носили преимущественно рецидивирующий характер. В трети случаев у детей этой группы к инфекционному процессу присоединялись атопические. Отмечался исход тяжелой перинатальной патологии ЦНС в виде задержки стати ко-моторного развития, эпилепсии, детского церебрального паралича в 28,7% случаев.

У этих детей имело место снижение общего числа лейкоцитов, относительного и абсолютного числа эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, повышение относительного и абсолютного общего числа лимфоцитов и моноцитов. Фагоцитарные параметры приближались к нормативным значениям. Выявлено повышение относительного и абсолютного числа СОЗ+лимфоцитов, относительного числа СЭв+лимфоцитов, абсолютного количества С020+ и С04+лимфоцитов, соотношения иммунорегуляторных субпопуляций. Изменение иммунологических параметров у детей этой возрастной категории свидетельствовало о повышении компенсаторных возможностей иммунной системы.

Сравнительный анализ иммунологических параметров детей позволил нам выявить особенности функционирования иммунной системы детей с нарушениями противоинфекционной защиты в различные периоды жизни. У детей в позднем неонатальном периоде количество спонтанно фагоцитирующих и стимулированных нейтрофилов было самым высоким (р<0,001) по сравнению с детьми старших возрастных групп, но функциональная активность этих клеток в тестах стимулированного фагоцитоза, оцениваемая по фагоцитарному числу, была снижена. При этом, имело место достоверно значимое снижение как общего числа лимфоцитов (р<0,001), так и субпопуляций иммунокомпетентных клеток, таких как СОЗ+, С020+, СВ4+,СВ8+,СО 16+лимфоцитов (р<0,05), по сравнению с показателями детей старших возрастных групп. Отмечалось изменение гуморальных параметров иммунитета, о чем свидетельствовало снижение концентрации 1{>А и ^М в сыворотке крови (р<0,01), при этом, определялась высокая концентрация (р<0,001) по сравнению с показателями детей старших возрастных групп (рис.3). Выявленные изменения иммунологических параметров у детей младшей возрастной группы могут объясняться Иммунокомпрометированностью уже при рождении, на фоне которого развился инфекционный процесс. С возрастом изменялось соотношение иммунологических параметров. У детей от 3 до 6 месяцев жизни выявлено снижение относительного числа стимулированных нейтрофилов (р<0,05), фагоцитарной активности спонтанно фагоцитирующих и стимулированных нейтрофилов (р<0,001) по сравнению с аналогичными параметрами группы детей в возрасте от 9 до 18 месяцев (рис. 1).

Отмечалось снижение уровня в сыворотке крови за счет катаболизма материнских иммуноглобулинов в этом возрасте. Во втором полугодии жизни у детей появлялся синтез собственных иммуноглобулинов, о чем свидетельствовало повышение уровня (рис. 3). Постепенно возрастало значение клеточных механизмов - повышалось количество популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток, достигавшее максимального уровня во втором и третьем полугодии жизни (рис. 2). Данные изменения могут свидетельствовать о возрастающих компенсаторных возможностях иммунной системы детей.

Рис. 1 Абсолютное количество нейтрофилов (количество нетрофилов* 106/мл) в тестах спонтанного и стимулированного фагоцитоза у детей разных возрастных групп

«ООО 36 оо * со-а «ос. ________.__1 о ср-аоиРЕ,_ 1 * а СО-4 авс Т 1 -» СО-« аво 1 I. • со-28 тОс. -Т Т <* СО-вб тОс

2 ООО А * * --' ..........

----~'

1 2 3 4 6

Группы по Ю»р*сту

Рис.2 Абсолютное количество популяций и субпопуляций лимфоцитов у детей разных возрастных групп (количество лимфоцитов *106/мл)

ИЕИ1

» де/ю

1 2 3 4 5

Группы по ■оарасту

Рис. 3 Концентрация иммуноглобулинов (1£А, 1§М г/л, 10 /л) в сыворотке у детей разных возрастных групп

При анализе иммунологических параметров у детей с различной степенью тяжести неврологического процесса при перинатальной патологии ЦНС, была выявлена зависимость степени ее тяжести от иммунологических изменений. Так, у детей в возрасте от 10 до 28 дней со среднетяжелым поражением ЦНС отмечалось повышение концентраций 1§0 и 1(>А в сыворотке крови в отличие от детей с тяжелым течением указанного процесса, что может быть расценено как положительный признак, свидетельствующий о большей компетентности иммунной системы детей с более легким течением неврологического процесса.

У детей в возрасте от 1 до 3 месяцев в формировании воспалительных процессов приобретали большее значение клеточные факторы иммунитета. При тяжелом течении неврологического процесса отмечалось достоверное снижение количества иммунокомпетентных клеток СОЗ+лимфоцитов, сохраняющееся до конца первого года жизни, и СБ4~» лимфоцитов при увеличении числа С016+клеток. У детей после 3 месяцев жизни в позднем восстановительном периоде перинатального поражения ЦНС существенную роль играли фагоцитарные механизмы регуляции воспаления.

Дети третьего полугодия жизни с исходной стадией перинатального поражения ЦНС не имели большого спектра иммунологических отличий в группах с различной степенью тяжести течения неврологического процесса, в связи с завершением активного воспалительного процесса в нервной системе.

В настоящее время остается недостаточно изученным вопрос о роли аутоиммунных механизмов в развитии воспаления у новорожденных и детей раннего возраста, несмотря на известные данные о влиянии их на формирование тяжести течения неврологической симптоматики. Это обусловило проведение нами, совместно с лабораторией аллергологии института вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова (зав. лабораторией профессор, д.м.н. Гервазиева В.Б.), исследования содержания нейроспецифических аутоантител и ^Е-класса к основному белку миелина (ОБМ) в сыворотке крови детей в возрасте от 10 дней до 3 месяцев с перинатальным поражением ЦНС различной степени тяжести и у матерей этих детей.

Все дети с перинатальным поражением ЦНС различной степени тяжести в возрасте от 10 дней до 28 дней имели повышенные концентрации аутоантител к основному белку миелина и ^Е-класса. При этом, у детей с тяжелым течением она была выше, чем у детей с более легким течением неврологического процесса (рис.4,5).

У детей в возрасте от 1 до 3 месяцев концентрация аутоантител класса к основному белку миелина в сыворотке крови оставалась высокой в обеих подгруппах, снижаясь у детей с тяжелым течением патологического процесса (рис. 4, 5).

Рис. 4 Концентрация аутоантител к основному белку миелина ^в-класса (мкг/мл) в зависимости от возраста и степени тяжести поражения ЦНС

Рис. 5 Концентрация аутоантител к основному белку миелина ^-класса (Ке/л) в зависимости от возраста и степени тяжести поражения ЦНС

При сравнительном анализе уровня аутоантител 1£0- и ^Е-класса к ОБМ у детей в периоде новорожденности с перинатальной патологией ЦНС и их матерей были выявлены высокие уровни концентрации нейроспецифических антител в сыворотке крови обоих классов иммуноглобулинов у тех и у других. У детей в возрасте от 1 до 3 месяцев и их матерей отмечались высокие уровни к ОБМ в сыворотке крови. В то время как содержание аутоантител к ОБМ ^Е-класса у матерей было более высоким (Рис. 6).

Рис. 6 Концентрация аутоантител к основному белку миелина ^Е-класса (Ке/л) для детей и матерей в зависимости от возраста ребенка

Обращает на себя внимание тот факт, что у матерей в более позднем, отсроченном после родов периоде - через 1 - 3 месяца, сохранялся повышенным уровень специфических IgG и IgE к ОБМ. Причем, концентрация аутоантител IgE-класса к ОБМ в сыворотке крови матери повышалась, что позволяет предположить превалирование у них активности ТЬ2-пути иммунного ответа и наличие риска развития реакций гиперчувствительности. Выявленное повышение содержания нейроспецифических аутоантител IgG- и IgE-классов к ОБМ у матерей может индуцировать иммунологические нарушения у детей по типу иммунологического импринтинга, т.е. «запечатления» и закрепления синтеза патологического репертуара нейротропных антител иммунной системой ребенка.

Проведенные нами исследования вносят новые данные о зависимости течения патологических процессов у новорожденного ребенка от характера функционирования иммунной системы матери.

При проведении УЗИ-сканирования вилочковой железы у подавляющего большинства детей всех возрастных групп - 235 человек (85,7% всей группы) с нарушениями противоинфекционной защиты, были выявлены изменения органа. При этом, в 72,6% случаев (197 детей) имели место изменения размеров железы, в 38,3% (104 ребенка) - нарушения ее структуры. Большинство детей в неонатальном периоде (66,4% группы) имели место изменения размеров и структуры тимуса, преимущественно отмечалось увеличение его размеров I степени и значительная доля структурных изменений органа (46,7%). Изменения параметров вилочковой железы в периоде новорожденности могли являться следствием различных неблагоприятных воздействий, в том числе инфекционных, на систему мать-плод. У детей в возрасте от 1 до 3 месяцев преобладающими изменениями были: уменьшения размеров тимуса (21,6% случаев) и структурные изменения органа (56,8% случаев); в возрасте от 3 до 6 месяцев - уменьшение размеров тимуса (20,7% случаев), что может являться следствием неблагоприятного влияния различных

факторов на иммунную систему ребенка, в том числе, длительного течения инфекционного процесса.

У подавляющего большинства детей второго полугодия жизни (39 детей -92,8% группы) также отмечались изменения вилочковой железы. Была выявлена меньшая доля детей с физиологическими характеристиками тимуса (9,5%), преобладали дети с увеличением размера органа III степени (35,7%), отмечалось меньшее количество детей с диффузными изменениями органа.

Как и у детей предшествующих возрастных групп, у большинства детей третьего полугодия жизни (27 детей - 77,1% группы) выявлены изменения вилочковой железы. По сравнению с предыдущими группами, отмечалась большая доля детей с тимусом, имевшим физиологические характеристики и меньшая доля детей с диффузными изменениями, что может свидетельствовать о больших компенсаторных возможностях иммунной системы у детей этой возрастной категории, чем у детей более раннего возраста, что подтверждали и выявленные у них иммунологические особенности.

Анализ исследуемых параметров позволил нам получить объективные доказательства зависимости функционального состояния иммунной системы от состояния тимуса. Так, с помощью метода множественного сравнения LSD-тестом, выявлены статистически значимые различия между группами детей с радикально противоположными размерами тимуса - уменьшением и увеличением его размеров I, II и III степени - по абсолютному и относительному числу лимфоцитов, абсолютному количеству CD3+, CD20+, CD4+, CD8+ и CD 16+лимфоцитов.

Непараметрический метод Манна-Уитни позволил выявить достоверные отличия детей с увеличенными размерами тимуса по количеству лейкоцитов и абсолютному числу лимфоцитов. При увеличении тимуса определялись достоверно значимые отличия абсолютного количества CD20+ и CD8+ лимфоцитов от группы детей с физиологическими характеристиками органа. При сравнении параметров иммунной системы у группы детей с увеличенными размерами тимуса с нормативными данными выявлен широкий спектр достоверных отличий: повышение относительного числа лимфоцитов, СОЗ+лимфоцитов, относительного и абсолютного количества С08+клеток, снижение относительного и абсолютного количества С020+лимфоцитов.

Анализ указанных параметров в группе детей с уменьшенными размерами тимуса в отличие от группы с физиологическими размерами тимуса, выявил меньший спектр достоверно значимых отличий - определялось снижение абсолютного количества С020+ и СЭ16+лимфоцитов (рис. 7).

Рис. 7 Иммунологические параметры групп детей с гипоплазией и гиперплазией тимуса

Примечание: Индекс 1.0 соответствует медианам нормативных значений иммунологических параметров, по оси ординат указана кратность отличий медиан в опытной группе относительно нормативных значений, по оси абсцисс - иммунологические параметры. Достоверные отличия затушеваны.

Был выявлен широкий спектр высоко достоверных отличий иммунологических параметров детей с изменениями только размеров тимуса при нормальной эхоструктуре от нормативных данных: определялось повышение относительного числа СОЗ+ и СЮ8+лимфоцитов, снижение относительного и абсолютного количества С020+клеток, снижение общего числа лейкоцитов, относительного и абсолютного количества СП16+клеток.

При сравнении иммунологических показателей у детей с измененной эхоструктурой тимуса с нормативными значениями выявлено достоверное снижение относительного и абсолютного количества С020+клеток, абсолютного числа С016+клеток, изменение соотношения иммунорегуляторных клеток за счет повышения числа СБв+лимфоцитов.

Были выявлены достоверные отличия уровней содержания сывороточных иммуноглобулинов у детей при изменениях размеров вилочковой железы от нормативных значений: уровень концентрации IgA в сыворотке крови был снижен у детей во всех исследуемых группах, средние значения ^М и повышены, что может объясняться антигенной нагрузкой на иммунную систему и активностью воспалительного процесса у исследуемых детей.

Наличие только структурных изменений тимуса не оказывало влияния на уровень ^М у детей.

Полученные результаты позволили выявить высокую информационную значимость метода оценки состояния тимуса с помощью ультразвукового сканирования, позволяющего получить объективную характеристику состояния иммунной системы, активности воспалительного процесса и прогнозировать течение заболевания у детей на ранних этапах онтогенеза При проведении УЗИ-сканирования тимуса больных с труднодиагностируемыми формами первичной иммунной недостаточности в комплексе с клинико-иммунологическими данными был прижизненно поставлен диагноз «тяжелой комбинированной иммунной недостаточности» (ТКИН). В части случаев диагноз был подтвержден постмортально, в части - прижизненно, что позволило своевременно провести трансплантацию костного мозга.

Таким образом, проведенное комплексное клинико-лабораторное и инструментально-диагностическое исследование у детей, имевших клинические проявления нарушений противоинфекционной защиты, в различные возрастные периоды раннего онтогенеза позволило сделать следующие ВЫВОДЫ:

1. Инфекционный процесс у детей первых трех месяцев жизни характеризуется политопностью с последующей генерализацией и развитием тяжелых форм. У детей старше 3-х месяцев - локализацией преимущественно в респираторном тракте с рецидивирующим течением, во втором полугодии жизни - присоединением поражения ЛОР-органов, в третьем полугодии - сочетанием с атопией в трети случаев.

2. Совпадение спектра инфекционных агентов у детей и их матерей в комплексе с иммунологическими особенностями и характером изменений тимуса подтвердило внутриутробное инфицирование у 37,5% детей первых 3-х месяцев жизни.

3. Для всех детей раннего возраста с нарушениями противоинфекционной защиты характерно: наличие лейкопении с нейтропенией и изменениями нейтрофильного фагоцитоза; дисиммуноглобулинемии со снижением уровня сывороточного ^А и повышением 1^; дисбаланса иммунокомпетентных клеток в виде снижения С020+лимфоцитов и повышения количества СЭЗ+, С04+, С08+лимфоцитов.

4. Для каждого возрастного периода характерны иммунологические особенности: в первые три месяца жизни - повышение количества спонтанно фагоцитирующих нейтрофилов в тестах спонтанного и стимулированного фагоцитоза, в период с 3 до 6 месяцев - снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и концентрации сывороточных IgA и во втором и третьем полугодии жизни - увеличение количества иммунокомпетентных клеток и концентрации сывороточных ^А и

жизни приобретают значимость клеточные факторы: снижение количества СОЗ+лимфоцитов, сохраняющееся до конца 1-го года жизни, СБ4+лимфоцитов и повышение С016+лимфоцитов. Дети старше 1-го года с разной степенью тяжести перинатального неврологического процесса не имеют иммунологических отличий в связи с завершением активного воспалительного процесса, б У детей с перинатальными поражениями ЦНС и их матерей повышены концентрации нейроспецифических аутоантител и ^-класса к

основному белку миелина, сохраняющиеся в различные периоды течения заболевания.

7. Для подавляющего большинства детей всех возрастных групп с нарушениями противоинфекционной защиты характерны изменения размеров и структуры тимуса, определяемые УЗИ-сканированием. Для неонатального периода преобладающими изменениями являются увеличения размеров тимуса I степени и структурные изменения, в периоде от 1 до 6 месяцев - уменьшение размеров, после 6 месяцев - увеличение тимуса III степени, после 1-го года - нормализация размеров органа. Преобладание структурных изменений тимуса у детей характерно для первых трех месяцев жизни.

8. Изменение размеров тимуса отражает наличие активности инфекционно-воспалительного процесса, а структурные изменения - его продолжительность. Увеличение размеров тимуса определяет развитие относительного лимфоцитоза, повышение количества СШ+ и С08+лимфоцитов. Уменьшение размеров тимуса - снижение абсолютного количества СЭ16+лимфоцитов. Для всех вариантов изменений размеров тимуса характерно снижение С020+лимфоцитов и концентрации сывороточных иммуноглобулинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении клинических признаков иммунопатологических состояний необходимо проведение клинико-анамнестического обследования и-лабораторного иммунологического исследования, преследующего конкретные цели: определение стадии активности патологического процесса, его характера (нарушения противоинфекционной защиты, аутоиммунных процессов), определение спектра повреждающих агентов (инфекционные возбудители, лекарственные препараты), а также распространенность воспалительного процесса.

2. Для повышения эффективности лечебно-диагностических мероприятий у детей раннего возраста с перинатальными поражениями ЦНС тяжелой степени в остром и раннем восстановительном периодах необходимо тесное взаимодействие неврологов и иммунологов для определения характера изменений в ткани мозга и стадии активности воспалительного процесса.

3. При проведении дифференциальной диагностики иммунопатологических состояний, при оценке эффективности терапии и прогноза заболевания у детей раннего возраста необходимо проведение ультразвукового сканирования тимуса в динамике наблюдения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Власова Е.В. Нетрадиционная антибактериальная терапия и иммунотерапия детей с первичными иммунодефицитными состояниями /Власова Е.В., Тузанкина И.А., Писклакова Е.В., Каргаполов С.А. //Современные лекарственные средства для лечения и иммунореабилитации в детской пульмонологии: материалы областной науч.-практ. конф., Екатеринбург, 1998.-Екатеринбург, 1998.-C.I4-I5.

2. Диагностика иммунной недостаточности у детей, основные принципы их лечения и иммунореабилитации: методические рекомендации /И.А. Тузанкина, O.A. Синявская, JI.A. Уфимцева, Е.В. Власова. - Екатеринбург, 1998. - 18 с.

3. Лабораторные методы диагностики иммунной недостаточности у детей: методические рекомендации /И.А. Тузанкина, О.Г. Огурцова, Т.Ю. Азовская,

B.Н. Шершнев, Е.В. Власова. - Екатеринбург, 1998. - 18 с.

4. Власова Е.В. Проблемные вопросы специфической иммунотерапии инфекционных заболеваний /Е.В.Власова, И.А. Тузанкина //Современные средства и технологии для лечения и иммунореабилитации в педиатрии: материалы III регион, науч.-практ. конф., Екатеринбург, 2-5 февраля, 2000. -Екатеринбург, 2000. - С.20-24.

5. Власова Е.В. Проблемные вопросы специфической иммунопрофилактики полиомиелита /Е.В.Власова, И.А. Тузанкина //Современные средства и технологии для лечения и иммунореабилитации в педиатрии: материалы IV регион, науч.-практ.конф., Екатеринбург, 15-20 март, 2001. - Екатеринбург, 2001. - С.24-25.

6. Власова Е.В. Региональный регистр больных с первичными иммунодефицитными состояниями /Власова Е.В., Тузанкина И.А., Каргаполов

C.А., Писклакова В.Н. //Иммунология Урала. - 2001. ~№1 (1). - С. 136.

7. И.А. Тузанкина Бактериальные лизаты топического применения в 'иммунореабилитации детей с нарушениями противоинфекционной защиты / И.А. Тузанкина, Е.В. Власова //Аллергология и иммунология . - 2001. - Т.2 №2. -С. 68-69.

8. Тузанкина И.А. Выявление аутоантител у новорожденных детей с перинатальными поражениями нервной системы /И.А. Тузанкина, Н.Л. Воробьева, Е.В. Власова //Нейроиммунология: материалы Всероссийской конф., Санкт-Петербург, июнь, 2002г. - СПб., 2002. - С.287 - 288.

9. Власова Е.В. Иммунореабилитация новорожденных детей с нарушениями противоинфекционной защиты /Е.В. Власова, И.А. Тузанкина // Цитокины и воспаление. -2002. - Т. 1, № 2. - С. 158.

10. Власова Е.В Регистр больных с первичными иммунодефицитными состояниями, состоящих на учете в ОКИ /Е.В. Власова, И.А. Тузанкина, С.А. Каргаполов, В.Н. Писклакова //Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии' материалы итоговой науч.-практ. конф. ОДКБ №1. - Екатеринбург, 2002. - С. 28.

11. Тузанкина И.А. Аутоантитела к миелину у новорожденных детей с ППЦНС /И.А. Тузанкина, Е.В. Власова, H.H. Киселева, JI.A. Уфимцева //Актуальные вопросы педиатрии и хирургии детского возраста, анестезиологии и реаниматологии: материалы итоговой науч.-практ. конф. ОДКБ №1. -Екатеринбург, 2002. - С. 31.

12. Власова Е.В. Регистр больных с первичными иммунодефицитными состояниями Свердловской области /Е.В. Власова, И.А. Тузанкина // Иммунология Урала. - 2002. - № 1 (3) - С.99.

13. Черешнев В.А. Иммунопатологические механизмы воспаления ЦНС у детей первого года жизни /Черешнев В.А., И.А. Тузанкина, Е.В. Власова, В.Б. Гервазиева //Иммунология Урала. - 2003. - № 1 (3) - С.73.

14. Тузанкина И.А. Соотношение интрацеллюлярноопределяемых цитокинов у детей с нарушениями противоинфекционной защиты / И.А. Тузанкина, Л.А. Уфимцева, Е.В. Власова //Цитокины и воспаление. -2002. - Т.

1,№2.-С.64.

15. Вакцинация особых групп детей: методические рекомендации МЗ СО / И.А. Тузанкина, Р.Т. Бабина, Е.В. Власова. - Екатеринбург, 2003. - 15с.

16. Тузанкина И.А. Морфологическая характеристика вилочковой железы у детей первого года жизни с нарушениями противоинфекционной защиты /И.А. Тузанкина, Е.В. Власова //Аллергология и иммунология . - 2004. - Т.4, № 2. -С. 175.

17. Тузанкина И.А. Иммунологические механизмы нарушения противоинфекционной защиты у новорожденных и детей первого года жизни с перинатальным поражением ЦНС /И.А. Тузанкина, Е.В. Власова, Мальчиков И.А., Уфимцева Л.А. //Вестник Уральской медицинской науки. - 2003. - № 2. -С. 53-56.

18. Черешнев В.А. Иммунопатологические механизмы воспаления в ЦНС у детей раннего возраста /В.А. Черешнев, И.А. Тузанкина, Е.В. Власова //Нейроиммунология. - 2003. - Т. 1, № 2. - С. 156 - 157.

19. Власова Е.В. Применение топической бактериальной вакцины ИРС-19 у детей раннего возраста с нарушениями противоинфекционной защиты /Е.В. Власова, И.А. Тузанкина //Вестник Уральской медицинской науки. - 2004. - №

2. - С. 15-17.

20. Тузанкина И.А. Проблемы аутоиммунитета в клинической практике /И.А. Тузанкина, Л.А. Уфимцева, Е.В. Власова //Вестник Уральской медицинской науки. - 2004. - № 4. - С. 76 - 82.

21. Тузанкина И.А. Анализ иммунологических параметров у детей с поражением ЦНС /И.А. Тузанкина, Е.В. Власова //Всероссийский объед. форум, Екатеринбург, 31 мая - 4 июня, 2004г. - Rus. J. of Immunology. - 2004. - V. 9, S. 1.-C.93.

22. Власова Е.В. Особенности состояния иммунной системы у детей раннего возраста с нарушениями противоинфекционной защиты /Е.В. Власова,

Подписано в печать 18.05.2005. Формат 60x84/16. Объем 1,4п л. Тираж 100 экз. Заказ № 77 Размножение с готового оригинал-макета в типографии УрО РАН 620219, г Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, 18

»11090

РНБ Русский фонд

2006-4 14231

Оглавление диссертации Власова, Елена Викторовна :: 2005 :: Челябинск

Введение.

Глава I Обзор литературы.

1.1 Иммунологические особенности взаимодействия системы мать-плацента-плод, проблемы инфицирования женщин.

1.2 Особенности развития иммунной системы в онтогенезе.

1.3 Аутоиммунные механизмы в формировании патологии нервной системе у детей раннего возраста.

Глава II Объем исследований и методы диагностики, используемые в работе.

2.1 Клинические методы исследования.

2.2 Методы лабораторной диагностики, используемые в работе.

Глава III Клиническая характеристика выделенных групп.

3.1 Клиническая характеристика детей с нарушениями противоинфекционной защиты в возрасте от 10 до 28 дней.

3.2 Клиническая характеристика детей с нарушениями противоинфекционной защиты в возрасте от 1 до 3 месяцев.

3.3 Клиническая характеристика детей с нарушениями противоинфекционной защиты в возрасте от 3 до 6 месяцев.

3.4 Клиническая характеристика детей с нарушениями противоинфекционной защиты в возрасте от 6 до 9 месяцев.

3.5 Клиническая характеристика детей с нарушениями противоинфекционной защиты в возрасте от 12 до 18 месяцев.

Глава IV Иммунологические аспекты нарушений противоинфекционной защиты у детей раннего возраста.

4.1 Лабораторный «синдром» иммунной недостаточности у детей.

4.2 Онтогенетическая характеристика иммунной недостаточности у детей раннего возраста. Лабораторные параметры.

Глава V Иммунопатологические механизмы воспаления в ЦНС у детей раннего возраста.

5.1 Динамика иммунологических параметров у детей раннего возраста на различных этапах развития в зависимости от тяжести перинатального поражения ЦНС.

5.2 Аутоиммунные механизмы в формировании воспалительного процесса нервной системы.

Глава VI Характеристика тимуса у детей раннего возраста с нарушениями противоинфекционной защиты.

6.1 Характеристика тимуса, оцениваемая методом УЗИ-сканирования.

6.2 Иммунологические параметры при различных изменениях тимуса.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Власова, Елена Викторовна, автореферат

В настоящее время актуальной проблемой педиатрии является рост заболеваний, в основе которых лежат иммунопатологические состояния. Среди них - нарушения противоинфекционной защиты, особенностью течения которых является раннее формирование хронического и вялотекущего процесса, торпидность к традиционным методам терапевтического воздействия [154, 155, 156, 163].

Причины, способствующие формированию иммунной недостаточности, чрезвычайно многообразны, это и резкое ухудшение экологической обстановки, социально-демографические факторы, снижение иммунологической резистентности организма.

Интенсификация промышленности, химизация сельского хозяйства, урбанизация и, как следствие, ухудшение экологической обстановки в Свердловской области обуславливает уровень популяционного здоровья населения. По данным министерства здравоохранения Свердловской области общая заболеваемость детей в возрасте от 0 до 14 лет, начиная с 1992 г. имеет тенденцию к увеличению, причем темпы возросли в 2001 — 2003 гг. [132].

Антропогенное загрязнение окружающей среды поставило перед здравоохранением задачу анализа влияния экологических факторов на здоровье населения и, особенно беременных женщин и детей, учитывая их восприимчивость к действию экотоксинов. Воздействие экологического прессинга может реализовываться через изменение иммунного гомеостаза, индуцируя развитие иммунопатологических состояний, клинически проявляющихся рецидивирующими, вялотекущими и хроническими инфекционно-воспалительными процессами.

В настоящее время серьезной проблемой медико-биологической значимости является инфицирование женщин фертильного возраста и беременных. Причем общей тенденцией инфекционно-воспалительных заболеваний половой сферы является преобладание смешанных вирусных, вирусно-бактериальных и грибково-бактериальных инфекций, что обусловливает развитие тяжелых гинекологических и акушерских осложнений и приводит внутриутробному инфицированию плода. Развитию воспалительных и дистрофических процессов в репродуктивном тракте, обострению очагов хронической инфекции способствует снижение иммунной реактивности женщин.

Изменение первого экологического пространства ребенка — организма иммунокомпроментированной матери, приводит к развитию патологических процессов в антенатальном периоде и является частой причиной рождения функционально незрелых, маловесных и недоношенных детей. Они формируют основную часть структуры ранней неонатальной смертности и заболеваемости в родильных домах, а также на этапах выхаживания.

У недоношенных, физиологически незрелых новорожденных, а также у детей, перенесших тяжелую перинатальную гипоксию, отмечается повышенный риск возникновения бактериальной инфекции в связи с высокой частотой внутриутробного и нозокомиального инфицирования [22, 28, 242]. Развитие инфекционно-воспалительного процесса у данного контингента детей связано с нарушениями механизмов естественной и специфической защиты.

У большинства детей раннего возраста изменение иммунологических параметров сопровождается нарушением центральных регуляторных механизмов — перинатальным поражением центральной нервной системы, эндокринной системы, что приводит к развитию неадекватных воспалительных реакций, снижению адаптационных возможностей ребенка.

По мнению ряда исследователей, примером нарушения сложных, малоизученных нейро-эндокрино-иммунных взаимоотношений является изменение объемных и структурных параметров главного органа иммунной системы - тимуса. В настоящее время вопросы экзогенного и эндогенного воздействия на тимус, реактивное изменение нормально сформированного органа представлены фрагментарно. Не освещены вопросы состояния иммунной системы при тех или иных изменениях вилочковой железы, не определена зависимость иммунологических параметров от состояния главного органа иммунной системы.

Перинатальной патологии центральной нервной системы принадлежит ведущая роль среди причин смертности и инвалидизации детей раннего возраста. В настоящее время данная патология рассматривается как причина формирования как минимальных дисфункций головного мозга, так и тяжелых нарушений, таких как детский церебральный паралич, задержка нервно-психического развития [30, 31, 72, 183].

В настоящее время появились данные о возникновении аутоиммунного воспалительного процесса в нервной системе у детей с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы. При прогрессировании патологического повреждения ткани мозга, нарушении барьерных функций мозга создаются условия для проникновения антинейрональных аутоантител.

Изучение содержания этих белков дает возможность характеризовать деструктивный процесс в тканях мозга, что актуально при перинатальных поражениях центральной нервной системы у детей. Вопросы взаимосвязи циркуляции аутоантител к различным структурным элементам мозга с характером, активностью и хроническим течением нейродегенеративного процесса остаются невыясненными.

Дети с перинатальным поражением центральной нервной системы, перенесшие инфекционный процесс в периоде адаптации, формируют синдром нарушения противоинфекционной защиты, являющийся клиническим проявлением вторичной иммунной недостаточности в раннем возрасте. Иммунопатологические процессы характеризуются рецидивирующим течением с быстрым формированием хронического воспаления, политопностью поражения, а главное, торпидностью к проводимым терапевтическим мероприятиям [156, 157].

В связи с вышеизложенным изучение процессов формирования иммунной системы у детей на различных этапах онтогенеза, выявления целого ряда экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на иммунную реактивность, представляется нам актуальным и необходимым для повышения качества диагностики и снижения заболеваемости у детей.

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Оценено содержание аутоантител к основному белку миелина IgG- и IgE-классов у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы (1111 ЦНС) и их матерей. Выявлено совпадение содержания нейроантител IgG- и IgE-классов у детей в остром и раннем восстановительном периоде ПП ЦНС и их матерей, что может подтверждать зависимость тяжести течения неврологического процесса у детей от состояния здоровья матери.

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения противоинфекционной защиты у детей на ранних этапах онтогенеза"

Таким образом, проведенное комплексное клинико-лабораторное и инструментально-диагностическое исследования у детей в различные возрастные этапы раннего онтогенеза, имеющих клинические проявления нарушений противоинфекционной защиты позволило сделать следующие ВЫВОДЫ:

1. Инфекционный процесс у детей первых трех месяцев жизни характеризуется политопностью с последующей генерализацией и развитием тяжелых форм. У детей старше 3-х месяцев - локализацией преимущественно в респираторном тракте с рецидивирующим течением, во втором полугодии жизни - присоединением поражения JIOP-органов, в третьем полугодии - сочетанием с атопией в трети случаев.

3. Для всех детей раннего возраста с нарушениями противоинфекционной защиты характерно наличие: лейкопении с нейтропенией и изменениями нейтрофильного фагоцитоза; дисиммуноглобулинемии со снижением уровня сывороточного IgA и повышением IgM; дисбаланса иммунокомпетентных клеток в виде снижения СБ20+лимфоцитов и повышения количества CD3+, CD4+, С08+лимфоцитов.

4. Для каждого возрастного периода характерны иммунологические особенности: в первые три месяца жизни - повышение количества спонтанно фагоцитирующих нейтрофилов в тестах спонтанного и стимулированного фагоцитоза; в период с 3 до 6 месяцев - снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и концентрации сывороточных IgA и IgG; во втором и третьем полугодии жизни - увеличение количества иммунокомпетентных клеток и концентрации сывороточных IgA и IgG.

5. При тяжелом течении перинатального поражения ЦНС у детей с нарушениями противоинфекционной защиты в неонатальном периоде наиболее значимы гуморальные факторы - снижение концентрации сывороточного IgA и IgG, повышение концентраций аутоантител к основному белку миелина IgG- и IgE-классов. У детей старше 1-го месяца жизни приобретают значимость клеточные факторы: снижение количества СОЗ+лимфоцитов, сохраняющееся до конца 1-го года жизни, С04+лимфоцитов и повышение CD 16+лимфоцитов. Дети старше 1-го года с разной степенью тяжести перинатального неврологического процесса не имеют иммунологических отличий в связи с завершением активного воспалительного процесса.

6. У детей с перинатальными поражениями ЦНС и их матерей повышены концентрации нейроспецифических аутоантител IgG- и IgE-класса к ОБМ, сохраняющиеся в различные периоды течения заболевания.

7. Для подавляющего большинства детей всех возрастных групп с нарушениями противоинфекционной защиты характерны изменения размеров и структуры тимуса, определяемые УЗИ-сканированием. Для неонатального периода преобладающими изменениями являлись увеличение размеров тимуса I степени и структурные изменения, в периоде от 1 до 6 месяцев - уменьшение размеров, после 6 месяцев — увеличение тимуса III степени, после 1-го года — нормализация размеров органа. Преобладание структурных изменений тимуса характерно для первых три месяца жизни.

8. Изменение размеров тимуса отражает наличие активности инфекционно- воспалительного процесса, а структурные изменения — его продолжительность. Увеличение размеров тимуса определяет развитие относительного лимфоцитоза, повышение количества CD3+ и С08+лимфоцитов. Уменьшение размеров тимуса — снижение абсолютного количества СБ16+лимфоцитов. Для всех вариантов изменений размеров тимуса характерно снижение С020+лимфоцитов и концентрации сывороточных иммуноглобулинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении клинических проявлений иммунопатологических состояний необходимо проведение клинико-анемнестического обследования и лабораторного иммунологического исследования, преследующего конкретные цели: определение стадии активности патологического процесса, его характера (нарушения противоинфекционной защиты, аутоиммунных процессов), определение спектра повреждающих агентов (инфекционные возбудители, лекарственные препараты), а также распространенность воспалительного процесса.

2. Для повышения эффективности лечебно-диагностических мероприятий у детей раннего возраста с перинатальными поражениями ЦНС тяжелой степени в остром и раннем восстановительном периодах необходимо тесное взаимодействие неврологов и иммунологов для определения характера изменений в ткани мозга, стадии активности воспалительного процесса.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Власова, Елена Викторовна

1. Абросимова В.В. Естественные нейротропные аутоантитела в сыворотках больных с ишемическим инсультом, эпилепсией и болезнью Паркинсона / В.В. Абросимова, М.А. Соколов, А.Б. Полетаев // Нейроиммунология. 2003. - Т. 1, № 2. - С. 9 - 10.

2. Айламазян Э.К. Этиология и патогенез важнейших инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии / Э.К. Айламазян, A.M. Савичева, М.А. Башмакова // «Мать и дитя»: материалы II Рос. форума, Москва, сентябрь, 2000г. М., 2000. - С. 448 - 449.

3. Алексеев В.В. Оценка состояния новорожденных, перенесших реанимационные мероприятия и искусственную вентиляцию легких /В.В. Алексеев, Е.В. Братченко, Г.Р. Овинова // Интенсивная терапия в неонатологии. Екатеринбург. - 2003. - № 3. — С.58 -61.

4. Андросова Л.В. Цитокины и пролиферативная активность Е-лимфоцитов у больных шизофренией / Л.В. Андросова, Т.П. Секирина // Цитокины и воспаление: материалы междунар. науч.-практ. школы-конф., СПб, июнь, 2002. -СПб, 2002.-Т.1,№2.-С. 54-55.

5. Артеменко К.А. Ультразвуковое исследование вилочковой железы у детей, проживающих на территории Белгородской области / К.А. Артеменко //Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2001. - №1. -С. 35-40.

6. Баранов А.А. О деятельности Научного центра здоровья детей РАМН / А.А. Баранов // Детский доктор. 2001. - № 1. - С. 8 - 10.

7. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. — М.: Триада-Х, 2001.-640 с.

8. Бейкин Я.Б. Клинико-иммунологическая оценка состояния здоровья детей при вакцинальных, инфекционных и инфекционно-аллергических процессах: дис.д-ра мед. наук / Я.Б. Бейкин. — Екатеринбург, 1998. — 348 с.

9. Беликова М.Э. Исследование цитокинов при неонатальных инфекциях / М.Э. Беликова, Т.В. Чаша, Н.Ю. Сотникова //«Иммунология репродукции»: материалы респуб. науч. конф., Иваново, апрель 2005г. -Rus. J. of Immunology 2005. - Vol. 9, sup. 2. - P. 254 - 255.

10. Белозеров E.C., Шаймарданов H.K., Змушко Е.И. Иммунодефициты и донозологические формы иммуносупрессии. Семипалатинск: РПО «Полиграфия», 1998. 272 с.

11. Беседина М.В. Прогнозирование состояния здоровья ребенка по содержанию ряда аутоантител в сыворотке матери во время беременности / М.В. Беседина, Е.И. Щекаева, А.А. Сидякин // Нейроиммунология. — 2003. -Т.1, № 2. С.22.

12. Богомильский М.Р. Опыт применения препарата ИРС-19 в лечении острых заболеваний верхних дыхательных путей у детей / М.Р. Богомильский, Т.И. Гаращенко, Е.Ю. Радциг // Детский доктор. 2000. - № 2. — С. 10-13.

13. Бочков И.А. Микробная колонизация и сукцессия в толстой кишке у новорожденных детей при совместном с матерью пребывании в родильном доме / И.А. Бочков, А.А. Семина, А.К. Кайтзманов //Антибиотики и химиотерапия. 1991. - № 36 (12). - С. 12 - 18.

14. Ваганов П.Д. Возрастные гормональные особенности у детей с синдромом увеличенной вилочковой железы / П.Д. Ваганов, М.И.

15. Мартынова, И.Г. Михеева //Мед. науч. и учебно-метод. журнал. — М.: 2001.-№4.-С. 120- 123.

16. Ваганов П.Д. Синдром тимомегалии у детей это сигнал врачу! // Сб. матер. X съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям». — М.: 2005. - С. 75.

17. Вартанова А.О. Состояние плода и новорожденного у пациенток с острым гестационным пиелонефритом / А.О. Вартанова //«Пути повышения эффективности медицинской помощи детям»: материалы X съезда педиатров России, Москва, февраль, 2005г. М.: 2005. - С. 81.

18. Вельтищев Ю.Е. Становление и развитие иммунной системы у детей. Иммунная недостаточность. Имму но диатезы: лекция для врачей № 21 / Ю.Е. Вельтищев. М., 1998. - С. 75.

19. Вельтищев Ю.Е. Низкая масса тела при рождении. Гипоксия плода и новорожденного: лекция для врачей / Ю.Е. Вельтищев, Г.М. Дементьева. -М., 2003.-С. 89.

20. Вирясова М.В. Инвалидность у детей с детским церебральным параличом: состояние проблемы / М.В. Вирясова, B.C. Полунин, Е.Г. Сологубов // Детский доктор. 2001. - № 3. - С.50 - 52.

21. Возрастные гормонально-метаболические нормативы: науч.-метод. пособие для педиатров и эндокринологов / Ю.А. Князев. М.: Филинъ, 1998. - 176с.

22. Волков С.JI. Характеристика показателей иммунитета у женщин с внутриутробной инфекцией плода и новорожденного/ Ю.А. Семенов // Конф. иммунологов Урала: материалы конф. иммунологов Урала, Екатеринбург, декабрь, 2001 Екатеринбург, 2001. — С. 45 - 46.

23. Володин Н.Н. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей / Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева, А.С. Симбирцев // Int. J. on Immunoreabilitation. 2000. —Vol. 2, № 1. -P.175 - 185.

24. Володин Н.Н. Опыт применения иммуномодулятора ликопид у новорожденных детей различного гестационного возраста с затяжным течение пневмонии / Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева // Мед. картотека. -2000, №3.-С. 24-26.

25. Володин Н.Н. Фармакотерапия в неонатологии / Н.Н. Володин //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2002. - Т. 1, № 1. — С. 23 - 27.

26. Володин Н.Н. Актуальные проблемы неонатологии / Н.Н. Володин. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. С. 34 - 44.

27. Воробьева H.JI. Антитела изотопов IgG и IgE к основному белку миелина при демиелинизирующих заболеваниях: автореф. дис.канд. мед. наук / H.JI. Воробьева. Москва, 1998. - 28 с.

28. Гаращенко Т.И. Результаты многоцентрового исследования применения ИРС-19 для профилакетики JIOP-заболеваний у часто болеющих детей / Т.И. Гаращенко, И.И. Балаболкин, В.А. Булгакова // Детский доктор.2001. -№ 1.-С. 24-28.

29. Герасимова Н.М. Особенности диагностики аэробного вагинита / Н.М. Герасимова, О.А. Воронова, Н.В. Башмакова // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. 2004. - № 5. — С.74 - 78.

30. Герасимова М.М. Органоспецифические антитела в прогнозировании геморрагического инсульта / М.М. Герасимова, Ю.В. Антипина // Нейроиммунология. 2003. - Т. 1, № 1. - С. 25 - 27.

31. Гервазиева В.Б. Роль респираторных вирусов в развитии аллергии / В.Б. Гервазиева, В.В. Сверановская, Ю.А. Штерншис // Цитокины и воспаление. 2003. - Том 2, № 3. - С. 3 - 8.

32. Гольцфарб В.М. Хронический цервицит: иммунологические и морфологические аспекты / В.М. Гольцфарб, В.П. Евтушенко, В.А. Тупиков // Конф. иммунологов Урала: материалы конф. иммунологов Урала, Челябинск, октябрь, 2003. Челябинск, 2003. - С. 27 - 28.

33. Грудень М.А. Участие аутоантител к факторам апоптоза — HLDF и S-100 в развитии артериальной гипертензии и атеротромботическогоинсульта / М.А. Грудень, Е.И. Елистратова, И.С. Денещук // Нейроиммунология. 2003. - Т. 1, № 2. - С. 41 - 42.

34. Демин В.Ф. Значение соединительнотканных дисплазий в патологиии детского возраста / В.Ф. Демин, С.О. Ключников, М.А. Ключникова //Вопросы совр. педиатрии. 2005. - Т. 4, № 1. - С.50 - 56.

35. Долгих Т.Н. Распространенность и диагностика цитомегаловирусной инфекции в Омской области / Т.Н. Долгих, В.А. Черешнев // Южно-Рос. Мед. журнал. 1999. - № 2. - С. 20 - 22.

36. Долгих Т.Н. Клинико-лабораторные аспекты инфекции, вызываемой вирусом простого герпеса 2-го типа, у детей первого года жизни / Т.Н. Долгих, Е.А. Гашина // Педиатрия. 2003. - № 3. - С. 14—18.

37. Долгих Т.И. Герпетическая и цитомегаловирусная инфекции у детей первого года жизни: оптимизация диагностики и лечения / Т.И. Долгих, Е.А. Гашина, Н. Ю. Власенко // Вестник Урал. мед. академ. науки. — Екатеринбург. 2004. - № 4. с. 24 - 28.

38. Долгов Г.В. Современная иммунотерапия инфекций (от бесплодного брака до послеродового периода) / Г.В. Долгов //«Иммунология репродукции»: материалы респуб. науч.конф., Иваново, апрель 2005г. -Rus. J. of Immunology. 2005. - Vol. 9, sup. 2. - C. 20 - 23.

39. Дроздова С.Г. Внутриутробные инфекции в структуре заболеваемости и смертности новорожденных Городского клинического перинатального центра / С.Г. Дроздова, Т.И. Долгих, JI.H. Белослюдцева // Детские инфекции. 2004. - № 1. - С. 60 - 62.

40. Ершов Ф.И. Возможен ли контроль острых респираторных заболеваний у детей / Ф.И. Ершов, Т.И. Гаращенко // Российская ринология. 1999. - № 2. - С. 20 - 28.

41. Журавлева Н.С. Клинико-патологические аспекты сочетанной патологии органов мочевой и гепатобиллиарной систем у детей: автореф. дис.канд. мед. наук / Н.С. Журавлева. Екатеринбург, 2002. - 24 с.

42. Журавлева Н.Е. Клинико-иммунологические параметры тяжелопротекающего воспалительного процесса / Н.Е. Журавлева //«Иммунология репродукции»: материалы респуб. науч.конф., Иваново, апрель 2005г. Rus. J. of Immunology - 2005. - Vol. 9, sup. 2. - C. 258.

43. Закирова JI.P. Современные аспекты формирования ранних анемий у новорожденных и их коррекция: автореф. канд. мед. наук. / JI.P. Закирова. Екатеринбург, 2002. - 26 с.

44. Иванов Д.О. Особенности соматического и неврологического статусов детей, перенесших неонатальную реанимацию / Д.О. Иванов, К.И. Пшеничная, Л.И Вассерман // Интенсивная терапия в неонатологии. — Екатеринбург. 2003. - № 3. - С.62 - 69.

45. Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В., Леонова Л.В., Волощук И.Н. Патология тимуса у детей. С-Пб.: СОТИС, 1996. 271 с.

46. Ивановская Т.Е. Морфология лимфоидной системы в перинатальном периоде при антигеном воздействии / Т.Е. Ивановская, JI.E. Кокшунова // Арх. Патол. -1979.-Т. 41 (10).-С. 15-22.

47. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. М.: Издатель Мокеев, 2001.368 с.

48. Калманова В.П. Результаты исследования новорожденных на TORCH — комплекс / В.П. Калманова, М.П. Костинов, Е.А. Лебедева // Rus. J. of Immunology. -2004.- Vol. 9 (1). P. 314.

49. Кальметьева Л.Р. Иммуногенетические параметры здоровых новорожденных промышленного района / Л.Р. Кальметьева, P.M. Хайруллина, Р.Ш. Хасаниов // Материалы Объед. иммун. Форума, Екатеринбург, июнь, 2004. Екатеринбург, 2004. - С. 315.

50. Карташова О.М. Лучевая диагностика образований грудной клетки у новорожденных / О.М. Карташова, Я.Я. Вутирас, Л.Г. Фечина // Интенсивная терапия в неонатологии. Екатеринбург, 2003. - № 3. — С. 14 -23.

51. Каширская Н.Ю. Значение пробиотиков и пребиотиков в регуляции кишечной микрофлоры: лекция для врачей / Н.Ю. Каширская. М., 2002. -24 с.

52. Кветной И.М. Нейроиммуноэндокринология — химическая общность регуляторных систем. // Цитокины и воспаление: материалы межд. науч.-практ. школы-конф., СПб., июнь, 2002. СПб, 2002. - Т.1, № 2. — С. 55 -56.

53. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов / С.А. Кетлинский // Rus. J. of Immunology. 1999.- Vol. 4 (1). - P. 46 - 52.

54. Кетлинский С.А. Явление толерантности на интерфейсе мать плод / С.А. Кетлинский //«Иммунология репродукции»: материалы респуб. науч.конф., Иваново, апрель 2005г. Rus. J. of Immunology. — 2005. — Vol. 9 (sup. 2). -34 -36.

55. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье / Е.Ф. Кира //Журнал акушерства и женских болезней. — 1999. — №. 2. — С.71 -78.

56. Кицак В.Я. Вирусные инфекции беременных: патология плода и новорожденного. М.: Кольцово, 2004. — 83 с.

57. Клименко В.М. Цитокины в мозге: поведение и гомеостатические реакции / В.М. Клименко, О.Е. Зубарева // Цитокины и воспаление: материалы межд. науч.-практ. школы-конф., СПб., июнь, 2002. — СПб, 2002.-Т.1, №2.-С. 56.

58. Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Е.И. Соколов, П.В. Глан, Т.И. Гришина и др.; Под ред. Соколова Е.И. М.: Медицина, 1998. - 270 с.

59. Ковальчук JI.B. Отсутствие прайминга лейкоцитов у новорожденных / Л.В. Ковальчук, Г.В. Ганковская, Г.И. Клебанов // Иммунология. 2000. -№ 3. — С. 12-15.

60. Ковтун О.П. Принципы диагностики и лечения перинатальных повреждений нервной системы у детей: методические рекомендации / О.П. Ковтун, Н.Е. Громада, О.А. Львова. Екатеринбург, 2001. - 42 с.

61. Концепция охраны здоровья населения Российской Федерации на период до 2005 г. Одобрена распоряжением Правительства РФ от 31августа 2000г. Вестник обязательного медицинского страхования, М.: 2001. -№ 1.-С. 32-37.

62. Коровина Н.А. Патогенетические основы применения и эффективность Рибомунила у детей / Н.А. Коровина, A.JI. Заплатникова // Вопросы современной педиатрии. — 2002. Т. 1, № 2. - С. 19 - 24.

63. Кравцов А.Н. Нейрональные и поведенческие эффекты медиаторов иммунной системы / А.Н. Кравцов, А.Е. Умрюхин // Иммунология и аллергология.- 2004. -Т.5, № 1. -С. 194-195.

64. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология: руководство / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева, С.В. Макаров, Сепиашвили Р.И. М.: Изд-во НИИ общ. патологии и патофизиологии РАН. - 2003. — 438 с.

65. Куваева И.Б. Микробиологические и иммунные нарушения у детей: диетическая коррекция / И.Б. Куваева, К.С. Ладодо. М.: 1991. - 286 с.

66. Левчик Н.К. Содержание секреторного IgA во влагалищном отделяемом у пациенток с инфекционными вагинитами / Н.К. Левчик, О.А. Воронова, Н.М. Герасимова // Вестник Уральской медицинской академической науки. Екатеринбург. - 2004. - № 2. — С.43 - 45.

67. Лисяной Н.И. Иммунологическая классификация нервных заболеваний и виды иммунных нарушений при них / Н.И. Лисяной // Аллергология и иммунология. 2004. - Т.5, № 1. - С. 195 - 196.

68. Лисяной Н.И. Нервные клетки и их иммунные функции / Н.И. Лисяной // Аллергология и иммунология. 2004. - Т.5, № 1. - С. 193 - 194.

69. Литвак О.Г. Прогнозирование исхода лаапароскопической коррекции трубно перитониального бесплодия: автореф. дис. канд. мед.наук / О.Г. Литвак. - М., 2000.

70. Мажейко Л.И. Вертеброневрологические аспекты поражений кранио-вертебральной области у детей: автореф. дис. канд. мед. наук / Л.И. Мажейко. Пермь, 1997.- 24 с.

71. Малкова Е.М. Внутриутробные инфекции у новорожденных: использование генодиагностики, клинические особенности и подходы к лечению / Е.М. Малкова, А.П. Помогаева, Е.Г. Кравец // Педиатрия. — 2003. № 1.-С. 36-40.

72. Мальцев С.В. Клинико-иммунологические цитомегаловирусной и смешанной с ней инфекции у детей грудного возраста / С.В. Мальцев, A.M. Ожегов, Л.С. Мякишева // Казанский мед. журнал. 1998. - Т.79, № 6. — С.411 -415.

73. Матаев С.И. Иммунопатогенез при различных урогенитальных инфекциях у женщин / С.И. Матаев, Л.Ф. Чернецова, А.В. Болтович //«Мать и дитя»: материалы II Российского форума «Мать и дитя», Москва, сентябрь,2000. М., 2000. - С. 250.

74. Михайлова Н.В. Катамнез часто болеющих детей к школьному возрасту / Н.В. Михайлова, В.Н. Касаткин // Школа здоровья. 1996. - № 4. — С. 76 -78.

75. Михайлов И.Б. Применение про- и пребиотиков при дисбактериозе кишечника у детей: Методическое пособие для врачей-педиатров / И.Б. Михайлов, Е.А. Корниенко. СПб., 2004. - 23с.

76. Назаров П.Г. Врожденный иммунитет и защита от инфекций / П.Г. Назаров //«Иммунология репродукции»: материалы респуб. науч.конф., Иваново, апрель 2005г. Rus. J. of Immunology. - 2005. - Vol. 9 Sup. 2. — P.51-55.

77. Найденова H.H. Уровень цитокинов при нервно-психических заболеваниях / H.H. Найденова, Т.П. Ветлугина, Т.И. Невидимова // Цитокины и воспаление: материалы межд. науч.-практ. школы-конф., СПб., июнь, 2002. СПб - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 57.

78. Намазова Л.С. Применение Имудона у детей с острой респираторной инфекцией / Л.С. Намазова, Н.И. Вознесенская, К.Е. Эфендиева // Вопросы современной педиатрии. 2003. - Т.2, № 1. - С. 5 - 9.

79. Никулин Л.А. Эффективность ронколейкина в комплексной терапии врожденных пневмоний у недоношенных детей / Л.А. Никулин, О.В.

80. Боровиков, JI.А. Левченко // Мед. Иммунология. 2001. - Т. №3, № 1. — С. 95-98.

81. Новиков П.В. Роль наследственности в патологии детского возраста: методы диагностики, терапии, профилактики / П.В. Новиков, Ю.В. Вельтищев. М., 2004. - С. 22 - 23.

82. Нисевич Л.Л. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети / Л.Л. Нисевич, А.Г. Талалаев, Л.Н. Каск и др.// Вопросы современной педиатрии. 2002. - Т. 1, № 4. - С. 9 - 13.

83. Петров P.B. Регуляция особенностей иммунного статуса и аллергических заболеваний населения России. Региональные проблемы населения России / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, И.В. Орадовская. М., 1992. -С. 175 -185.

84. Полетаев А.Б. Состояние системы естественного аутоиммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушений развития эмбриона и плода / А.Б. Полетаев, Н.К. Вабищевич // Вестник Росс. Ассоц. акуш. гинек. 1997. - № 4. - С. 21 - 24.

85. Полетаев А.Б. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза / А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. — М.: Медицина, 2002. 168 с.

86. Полетаев А.Б. Естественные нейротропные аутоантитела и патология нервной системы / А.Б. Полетаев, В.В. Алферова, А.А. Абросимова // Нейроиммунология. 2003. - Т. 1, № 1. - С. 11 - 17.

87. Прилепская В.Н. Генитальный кандидоз. Современные подходы к лечению / В.Н. Прилепская //Акуш. И гинек. 1996. - № 6. - С. 28 - 29.

88. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции / В.Н. Прилепская М.: МЕДпресс, 1999. — 432с.

89. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей: методические рекомендации. — М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 96 с.

90. Пустотина О.А. Диагностика внутриутробной инфекции (компоненты последа и амниотической жидкости) / О.А. Пустотина, Н.И. Бубнова //Акуш. гинек. 1999. № 4. - С. 3 -5.

91. Рокицкий М.Р. Хирургический сепсис у детей: клинико-бактериальные аспекты / М.Р. Рокицкий, П.Н. Гребнев, А.А. Ахунзянов // Росс. Мед. журнал. 2000. - Т. 2, № 1. - С. 21 - 24.

92. Романенко О.П. Врожденные пороки развития: методические рекомендации / О.П. Романенко, С.К. Клюева. С.-Пб., 2004. - С. 18 - 24.

93. Самсыгина Г.А. Антибиотикотерапия в неонатологии / Г.А. Самсыгина // Педиатрическая фармакология. 2003. - Т.1, № 1. — С. 66 - 70.

94. Самсыгина Г.А. Антимикотическая и иммуннокорригирующая терапия тяжелых форм какдидоза / Г.А. Самсыгина // «Человек и лекарство»: материалы VII нац. конг. Межд. журнал мед. подготовки. - 2000. - № 4. — С. 16-18.

95. Самсыгина Г.А. Больничные пневмонии у детей: этиология и клинико-морфологические особенности / Г.А. Самсыгина, Т.А. Дудина, М.В. Чебышева // «Человек и лекарство»: материалы VII нац. конг. Межд. журнал мед. подготовки.- 2000. - № 4. — С. 27 - 28.

96. Самсыгина Г.А. Этиология гнойно-воспалительных заболеваний у новорожденных / Г.А. Самсыгина, Н.В. Герасимова, Г.Д. Першина // «Человек и лекарство»: материалы VII нац. конг. Межд. журнал мед. подготовки. - 2000. - № 4. - С. 28 - 30.

97. Семенов Ю.А. Клинико-иммунологические критерии прогноза преждевременных родов у женщин с воспалительными заболеванияминижнего отдела гениталий: автореф. дис. канд. мед. наук. / Ю.А. Семенов. Челябинск, 2001. - 23 с.

98. Семина Н.А. Состояние антибиотикорезистентности грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Информационное письмо / Н.А. Семина, JI.C. Страчунский, Р.С. Козлов. Смоленск: Амипресс, 1997.

99. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности: автореф. дис.канд. мед. наук. / О.Ф. Серова. М., 2000. -23 с.

100. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И. Сепиашвили. М.: Медицина-Здоровье, 2003. - 240 с.

101. Сидельникова В.М. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией / В.М. Сидельникова, А.В. Ледина // Гинекология. 2000. - № 3.- С. 72 -76.

102. Сидоренко С.В. Динамика антибиотикорезистентности возбудителей госпитальных инфекций в отделении реанимации / С.В. Сидоренко //Consilium Medicum. 2001. - Экстренный выпуск. — С. 6 - 10.

103. Скворцов И.А. Детство нервной системы / И.А. Скворцов.- М.: МЕДпресс-информ., 2004. С. 80 - 84.

104. Скляр М.С. К проблеме управления здоровьем детского населения Свердловской области / М.С. Скляр // Вестник Урал. мед. академ. науки. — Екатеринбург, 2005. № 1. - С. 31 - 34.

105. Скрипченко Н.В. Поражение нервной системы при врожденных инфекциях / Н.В. Скрипченко, А.П. Скоромец, М.Н. Сорокина. — СПб, 2003. —С.29-35.

106. Сметник В.П. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей /

107. B.П. Сметник, Л.Г. Тумилович. СПб.: СОТИС, 1995. - 35с.

108. Смирнова Г.И. Опыт применения Синупрета и Тонзилгона Н для профилактики и лечения острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей / Г.И. Смирнова // Детский доктор. 2001. - № 4. — С. 25 -29.

109. Сотникова Н.Ю. Нейроиммуномодулирующие свойства Церебролизина / Н.Ю. Сотникова, О.А. Громова, Е.А. Новикова // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 34 - 39.

110. Сотникова Н.Ю. Иммунные аспекты беременности / Н.Ю. Сотникова //«Иммунология репродукции»: материалы респуб. науч.конф., Иваново, апрель 2005г. Rus. J. of Immunology. — 2005. - Vol. 9, sup. 2. —79 — 84.

111. Старченко А.А. Сепсис — нейроиммунологическая проблема / А.А. Старченко // Цитокины и воспаление. Материалы межд. научно-прак. школы-конфер. СПб - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 58 - 59.

112. Страчунский JI.C. Антибактериальная терапия синуситов у детей / Л.С. Страчунский, М.Р. Богомильский // Детский доктор. 2000. - № 1. - С. 32 -33.

113. Стрижаков А.Н. Генитальные инфекции / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, О.Р. Баев, П.В. Буданов. М.: Династия, 2003. - 55 с.

114. Сухих Г.Т., Ваньков Л.В., Кулаков В.И. Иммунология репродукции // Материалы 2-го Нац. конг. РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии». -М.,1998. С. 645-654.

115. Сухих Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, Л.В.Ваньков, В.И. Кулаков. Н.-Новгород, 1997. - 221 с.

116. Сухих Г.Т. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности / Г.Т. Сухих, Л.В.Ваньков //«Иммунология репродукции»: материалы респуб. науч.конф., Иваново, апрель 2005г. Rus. J. of Immunology. - 2005. - Vol. 9, sup. 2. - C. 103 - 107.

117. Таболин В.А. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии / В.А. Таболин, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева // Int. J. on Immunoreabilitation. — 1998. -№ 10.-РД12-122.

118. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции: автореф. дис. д-ра мед. наук / Т.Г. Тареева. Москва, 2000. — 32с.

119. Теплова С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. -УрО РАН, Челябинск, 2002. 200 с.

120. Трунов А.Н. Патогенетические принципы иммунореабилитации при хронических инфекционно — воспалительных заболеваниях / А.Н. Трунов, А.В. Ефремов, О.В. Тихонова // Аллергология и иммунология. 2001. -Том 2, № 1. -С.105 - 109.

121. Труфакин В.А. Иммунологические показатели формирования экологически обусловленной патологии / А.Н. Трунов, Л.А. Трунова //Вестник РАМН, 1994 18 с.

122. Тузанкина И.А. Иммунопатологические состояния в педиатрической практике / И.А. Тузанкина, О.А. Синявская, В.Н. Шершнев. -Екатеринбург, 1998. — 135 с.

123. Файзуллин Л.З. Современные принципы диагностики урогенитальных инфекций / Л.З. Файзуллин, Г.Т. Сухих //«Иммунология репродукции»: материалы респуб. науч.конф., Иваново, апрель 2005г. Rus. J. of Immunology. - 2005. - Vol. 9, sup. 2. - 115 - 117.

124. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М., 1995. - С. 15 - 25.

125. Хаитов М.Р. Острые респираторные вирусные инфекции и бронхиальная астма. Клеточные и молекулярные аспекты проблемы / P.M. Хаитов // Жур. микробиол. эпидемиол. и иммунобиология — 2002. № 4. — С. 84-93.

126. Хаитов М.Р. Риновирусная инфекция при атопической бронхиальной астме у детей / P.M. Хаитов, Д.Ю. Трофимов, Т.В. Петрова // Рос. аллергологический журнал. 2004. - № 4. — С.ЗО — 36.

127. Цинзерлинг В.А. Перинатальные инфекции. Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений / В.А. Цинзерлинг, В.Ф. Мельникова. СПб.: ЭЛБИ-СПБ., 2002.- 325с.

128. Черешнев В.А. Иммунофизиология / Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Лебедева Е.В.- УрО РАН, 2002. С. 84 - 111.

129. Чернышов А.К. Динамика микробного пейзажа ОРИТ многопрофильного детского стационара за 10 лет / А.К. Чернышов, З.Г. Закирова, Т.В. Пядочкина // Интенсивная терапия в неонатологии. — 2003. № 3. - С. 37-39.

130. Шабалов Н.П. Сепсис новорожденных / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов, Н.Н. Шабалова // Новости фармакотерапии. 2000. - № 7. - С. 62 - 69.

131. Шакина Л.Д. Становление эндокринной регуляции иммунного гомеостаза у детей и подростков / Л.Д. Шакина, Т.Н. Сорвачева, Н.В. Юхтина //Вопросы современной педиатрии. — 2005. — Т. 4, № 1. — С. 58 61.

132. Шарова Н.И. Результаты взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro. Активация и апоптоз / Н.И. Шарова, А.Х. Дзуцев, М.М. Литвина//Иммунология.-2000. -№3.-С. 7-11.

133. Шарова Н.И. Выработка интерферона у- и интерлейкина-4 тимоцитами человека in vitro / Н.И. Шарова, М.М. Литвина, С.В. Шевелев // Цитокины и воспаление. 2002. -Т.1, № 4. — С. 12—16.

134. Шиляев P.P. Дисплазия соединительной ткани и ее связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых / P.P. Шиляев, С.Н. Шальнова //Вопросы совр. педиатрии. 2003. - Т. 5, № 2. - С. 67.

135. Яблонева B.H. Местная антибактериальная терапия препаратом Биопарокс острых риносинуситов у детй (результаты многоцентрового исследования) / В.Н. Яблонева // Детский доктор. 2001. - № 4. - С. 30 — 31.

136. Яковлев С.В. Клиническое значение резистентности микроорганизмов для выбора режима антибактериальной терапии в хирургии / С.В. Яковлев // Consilium Medicum. 2001. - Экстренный выпуск. - С.11 -14.

137. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-С. 74-82.

138. Яцык Г.В. Нервно-психическое развитие глубоко недоношенных детей / Г.В. Яцык, Е.П. Бомбардирова, Е.И. Токовая // Детский доктор. 2001. - № 3.-С. 8-10.

139. Akira S. The role of IL-18 in innate immunity / S. Akira // Curr Opin. Immunol. 2000. - Vol. 59. - P. 12.

140. Adam E.J. Sonography of the thymus in healthy children: frequency of visualization, size and appearance / E.J. Adam, P.I. Ignotus // AJR. 1993. — Vol. 161.-P.153- 155.

141. Alford C. Breast milk transmission of CMV Infection / C. Alford // Adv Exp. Med. Biol. 1991. - Vol. 310. - P. 293 - 299.

142. Baker C.J. Inadequacy of rapid immunoassays for intrapartum detection of group В streptococcal carriers / C.J. Baker // Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 88. -P. 51-56.

143. Baron R.L. Computed tomography of the nomal thymus / R.L. Baron, J.K.T. Lee, S.S. Sagel //Radiology. 1982. - Vol.142. - P. 121 - 125.

144. Bauer J. Inflammation in the nervous system: the human perspective / J. Bauer, H. Rauschka, H. Lassman // Glia. 2001. - Vol. 36 Sup. 2. - P. 235 -243.

145. Bessler H. Effects of Dexmethasone on IL-lb, IL-6 and TNF- a Production by mononuclear cells of neuborns and adults / H. Bessler, C. Mendel, R. Straussberg // Biology of the Neonate. 1999. - Vol.75 (4). - P. 225 - 233.

146. Bezirdzoglu E. The interstinal microflora during the first weeks of life / E. Bezirdzoglu //Anaerobe. 1997. Vol. 3. - P. 173 - 177.

147. Bone R. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and not know about cytocine regulation / R. Bone // Critical Care Medicine. 1996. - V. 24 (1). - P. 163 -172.

148. Brandtzaeg P. Mucosal immunity in the female genital tract / P. Brandtzaeg // J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 36. - P. 23 - 50.

149. Calhoun D.A. Disribution of granulocyte colony-stimulating factor and G-CSF-Receptor mRNA and protein in the human fetus / D.A. Calhoun, W.H. Donnelly, Y. Du // Ped. Research. 1999. - 46 (3). - P. 35 - 37.

150. Campbell MJ. Trends in asthma mortality / MJ. Campbell, S.T. Holgate, S.L. Johnston //DMJ.- 1998.-Vol. 315.-P. 1012-1015.

151. Carding S.R. The importance of gamma delta T cells in the resolution of pathogen-induced inflammatory immune responses / S.R. Carding, P.J. Egan // Immunol. Rev. 2000. - Vol. 173. - P. 98 - 108.

152. Cauci S. Specific immune response against Gardnerella vaginalis hemolysin in patiens with bacterial vaginosis / S. Cauci, F. Scrimin, S. Drussi, S. Ceccone // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. -Vol. 175 (6). - P. 1601 - 1605.

153. Corrigan E.M. Cellular immunity in recurrent vulvovaginal candidiasis / E.M. Corrigan, R.L. Clancy, M.L. Dunkley // Clin. Exp. Immunol. 1998. -Vol. Ill (3).-P574 — 578.

154. Cimolai N. Utilization of Herpes simplex PSA asseys for cerebrospinal fluid in a pediatric health care setting / N. Cimolai, E.E. Thomas, R. Tan, A. Hill // Can. J Microbiol. 2001. - Vol. 47 (5). - P. 392 - 396.

155. Creange A. Cytokines and peripheral neuropaties / A. Creange, J.P. Lefaucheur, F.J. Authier, R.K. Gherardi //Rev. Neurol. 1998. - Vol. 154 (3). -P. 208-216.

156. Dame J.B. The Distribution of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and its receptor in the developing human fetus / J.B. Dame, R.D. Christensen, S.E. Juul // Ped. Research. 1999. - 46 (4). - P 27 - 29.

157. Daniel E. Early predictors of neurodevelopment outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection / E. Daniel, J. Gail, T. Cristopher // J. Pediatr. -2001. 138.-P. 325-331.

158. Davies M. Pregnancy-associated nonspecific immunosupression: mechanism for the activation of the immunosupressiove factors / M. Davies, C.M. Browne // AJRIM. 1985. - Vol. 9. Sup. 3. - P. 84 - 90.

159. Deneus V. Lymphocyte countation as a function of age / V. Deneus, P. Lydyard, M. de Broyere // Immunology today . — 1996. -№1.- p. 1-113.

160. Delgado M. VIP and PACAP induce shift to a Th2 response by upregulating В 7.2 expression / M. Delgado, J. Leceta, W. Sun // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2000.-Vol. 921. P. 68-78.

161. Domato E. J. Citomegalovirus infectio: perinatal implications / E. J. Domato, C.W. Winnen // J. Obstet. Ginecol. Neonatal. Nurs. 2002. - Vol. 31 (1). - P. 86 - 92.

162. Donders G.G. Definition of a type of abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis: aerobic vaginitis / G.G. Donders, A. Vereecken, E. Bosmans // BJOG. 2002. - Vol. 109 (1). - P 34 - 43.

163. Durst R. Innate Immunity to Heipes Simplex Type 2 / R. Durst // Viral Immunology. 2003. - Vol. 16 Sup. 4. - P. 475 - 490.

164. Finotto S. Moleculare Phatogenese und Immuntherapie bei allergischem Asthma / S. Finotto, M. Hausding, T. Tigenbrod // Allergologie. 2003. - Vol. 26 (1). - S. 15-23.

165. Francis I.R. The thymus: reexamination of age-related changes in size and shape / I.R. Francis, G.M. Glanzer, F. L. Bookstein, B.H. Gross // AJR. 1985. -Vol. 145.-P. 249-254.

166. Gavin M. Homeostasis and anergy CD4+CD25+suppressor T cells in vivo / M. Gavin, S.R. Clarke, E. Neugrou, A. Gallegos // Nature Immunology. 2002. -Vol.3.-P. 33-41.

167. Gern J.E. Mechanisms of virus-induced asthma / J.E. Gern // J. Pediatr. — 2003.-Vol. 142.-P. 9-14.

168. Givner L.B. Recombinant human GM-CSF for adjunctive therapy of Group В streptococcal sepsis in newborn rats / L.B. Givner, S.K. Nagaraj // Pediatr.Res. 1993.-Vol. 33 (4).-P. 45-46.

169. Gooch W.M. Potential infectius disease complications of upper respiratory tract infections / W.M. Gooch // Pediatr. Infect. Dis. J. 1998. - Vol. 17 (8). - P. 79 - 82.

170. Grey D.W.R. Typel Diabetes: the Facts Fit a Dificient Inhibitory Signal Given by MNC Class II / D.W.R. Grey // Diabetes Metab. Res. Rev. 1999. -Vol. 15.-P. 29-41.

171. Hamprecht K. Epidemiology of transmission of CMV from mother to preterm infants by breastfeeding / K. Hamprecht //Lancet. 2001. - Vol. 357 (17).-P. 513-518.

172. Han B.K. Normal thymus in infancy: sonographic characteristics / B.K. Han, D.S. Babcock, A.E. Oestreich //Radiology. 1989. - Vol. 170. - P. 471 - 474.

173. Hasselbalch H. Sonographic measurement of the thymus in infant / H. Hasselbalch, M.B. Nielsen, D. Jeppesen // Eur. Radiol. 1996. - Vol. 6. - P. 700-703.

174. Holmes K.K. Lower genital tract infections in women: cystitis, urethritis, vulvovaginitis and cervicitis. In: Holmes K.K., Mardh P.A., Sparling P.F.,

175. Wiesner P.J. Sexually transmitted diseases. New York McGraw-Hill, 1996. — P. 527 -545.

176. Holt P.G. Programming for responsiveness to environmental antigens thai trigger allergic respiratory disease in adulthood is initiated during the perinatal period / P.G. Holt // Environ Health Perspect. 1998. - Vol. 106 (3). - P. 795 -800.

177. Holt P.G. The development of the immune system during pregnancy and early life / P.G. Holt, C.A. Jones // Allergy. 2000. - Vol. 55. - P. 688 - 697.

178. Hyde R.M. Immunology. (National Medical Series for Independent Study). Philadelphia: Williams & Wilkinns, 1995. 316p.

179. Jenkins M.A. Faktors in childhood as predictors of asthma in adult life / M.A. Jenkins, J.L. Hopper, G. Bowes // BMJ. 1994. - Vol. 309. - P. 90 - 93.

180. Jones C.A. Predicting the outcome of symptomatic congenital cytomegalovirus infectin / C.A. Jones, D. Isaacs // J. Ped. Child Health. — 1995. -Vol. 31.-P. 70-71.

181. Johnston S.L. The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma, a time-trend analysis / S.L. Johnston, P.K. Pattemore, G. Sanderson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. -P. 654-660.

182. Johnston S.L. Experimental models of rhinovirus-induced exacerbations of asthma: where to know? / S.L. Johnston //Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 2003. -Vol. 168.-P. 1145-1146.

183. Kaiser L. First International Symposium on Influenza and Other Respiratory Viruses: summary and overview / L. Kaiser, R.B. Couch, G.J. Galasso // Antiviral Research. 1999. - Vol. 42. - P. 149 - 176.

184. Kaplan S.L. Bacteriemia and Septic Shock. In: Feigin R.D., Cherry J.D. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. Philadelphia: W.D. Sauders. — 1998. -V. l.-P. 23 -35.

185. Kizilcan M. Changes in normal thymus size during infancy: sonographic evaluation / M. Kizilcan, P. Bilaloglu, N.I. Tamac // Eur.J.Radiology. 1995. -Vol. 5.-P. 55-59.

186. Kulin M. Long-lasting sensitization to food during the first two years precedes allergic airway disease. The MAS Study Group, Germany / M. Kulin, R. Bergmann, U. Tacke // Ped. Allergy Immunol. 1998. - Vol. 9. - P. 61 - 67.

187. Landor M. Maternal fetal transfer of immunoglobulins / M. Landor // Ann. Allerg., Asthma and Immunology. -1995. - Vol. 74. - P. 279 - 283.

188. Lemaitre L. The sonographic evaluation of normal thymus in infants and children / L. Lemaitre, V. Marconi, F. Avni, J. Remy // Eur.J.Radiology. — 1987. -Vol. 7.-P. 130- 136.

189. Lu L. Functional maturation of mouse CD4+CD8+thymocytes inducend by medullary-type thymus ephitelial cells / L. Lu, W. Chen // Sci. China Life Sci. — 1996. Vol. 39. - P. 427 - 439.

190. Mansbach A.L. Control of recurrent ENT infections of children / A.L. Mansbach // Rev. Med. Brux. 1994. - Vol. 15. - P. 198 - 201.

191. Martius J. Hamolysierende Streptocokkeen der Gruppe В in der Geburtshilfe // Standardkommission "Infectionen in der perinatalen Medizin". — 1992. Vol. -P. 46-48.

192. Maschmann J. Cytomegalovirus infectin of extremely low birth weigth infants via breast milk / J. Maschmann // FEMS Immunology and Medical Microbiolody. 1997. - Vol. 18. - P. 91-98.

193. Mendling W. Immunological investigations in vaginal mucoses / W. Mendling, U. Koldovsky // Mucoses. 1996. - Vol. 39 (5 -6). - P. 177 - 183.

194. Meyer-Wegener J. Candida / J. Meyer-Wegener. GmbH, Mosaik Verlag, 1998.-P. 95.

195. Nankervis C.F. Granulocyte colony-stimulating factor for neutropenia in neonatal sepsis / C.F. Nankervis, J.H. Seguin //Arch. Pediatr. Adolesc. Med. -1994.-Vol. 149.-P. 218-219,

196. Neubert R.T. Assenssing lymphocyte functions in neonates for revealing abnormal prenatal development of the immune system / R.T. Neubert, I. Delgado, J.R. Webb // Teratog Carcinog Mutagen. 2000. - Vol. 20 (4). - P. 171-193.

197. Neuer A. Intrapartale Schnellerdiagnostik von Gruppe-B-streptokokken bei risikogruppen ein Methodenvergleich / A. Neuer, L. Zabel, A. Schubert // Clin. Lab. - 1996.-V. 42.-P. 1047-1051.

198. Nystad W. Reccurent respiratory tract infections during the first 3 years of life and atopy at school age / W. Nystad, A. Skrondal, F. Nja // Allergy. 1998. -Vol. 53.-P. 1189-1194.

199. Owens T. Immune response induction in the central nervous system / T. Owens, A. Babcock // Front. Biosci. 2002. - Vol. 7. - P. 427 - 438.

200. Papadopoulus N.G. Johnston S.L. Viruses and asthma exacerbations. // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 913 - 914.

201. Pattemore P.K. Viruses as precipitations of asthma symptoms: epidemiology / P.K. Pattemore, S.L. Johnston, P.G. Bardin // Clin. Exp. Allergology. 1992. -Vol. 22.-P. 325-336.

202. Patrizi A. The natural history of sensitizations to food and aeroallergens in atopic dermatitis: a 4-year follow-up / A. Patrizi, V. Guerrini, G. Ricci // Pediatr. Dermatol. 2000. - Vol. 17 (4). - P. 261 -265.

203. Raes M. Lymmphocyte subpopulatios in healthy newborn infants: comparison of cord blood values with values five days birth / M. Raes, P. Alliet, P. Gillis, A. Zimmermann // J. Pediatr. 1993. - Vol. 123 (3). - P. 465 - 467.

204. Pistoia V. Production of cytokines by human В cells in health and disease / V. Pistoia // Immunol Today 1997. - Vol. 18. - P. 343 - 350.

205. Rouse J.D. Strategies for the prevention of early-onset neonatal group В streptococcal sepsis: A decision analysis / J.D. Rouse, R.L. Goldenberg, S.P. Cliver // Obstet Gynecol. 1994. Vol. 86. - P. 56 - 68.

206. Sacks G. An innate view of human pregnancy / G. Sacks, I. Sargent, C. Redman // Immun. Today. 1999. - Vol. 20. - P. 114 - 118.

207. Sargent I. The role of the innate immune system in typel/type2 immunity shifts in normal pregnancy and pre-eclampsia / I. Sargent, J. Redcliffe, A. Borzychowski //AJRI. 2004. - Vol. 51. - P. 460 - 461.

208. Sigurs N. Asthma and Ig E antibodies after respiratory syncytial virus bronchiolitis: a prospective cohort study with matched controls / N. Sigurs, R. Bjarnoson, F. Sigurbergsson // Pediatrics. 1995. - Vol. 95. - P. 500 - 505.

209. Stagno S., Whitley R. Herpes infection in the neonate and children. // Sexually transmitted diseases / N.Y.: Ed. K. Holmse. 1990. - P. 863 - 888.

210. Stirling R.G. New immunological approaches and cytocine targets in asthma and allergy / R.G. Stirling, K.F. Chung // Eur. Resp. J. 2000. - Vol. 16, № 6. -P.1158 -1174.

211. Szekers-Barho J. The role gamma/delta cells in feto-maternal relationship / J. Szekers-Barho, A. Barakoyi, E. Miko // Semin. Immunol. 2001. Vol.13, N 4. -P. 229-233.

212. Teichtehl H. The incidence of respiratory tract infections in adults requiring hospitalization for asthma / H. Teichtehl, N. Buckmaster, E. Pertnikovs // Chrst. -1997.-Vol. 272.-P. 1947-1950.

213. The international Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Wordwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjuctivitis, and atopic eczema // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 1225 -1232.

214. Tomas P.T. Immunotoxicology: hazard identification and risk assessment / P.T. Tomas //Nutr.Rev. 1998. Vol. 56, Bd.l, Pt.2. - S. 131- 134.

215. Tu W. IGF 1 increases interferon-gamma and IL-6 mRNA expression and protein production in neonatal mononuclear cells / W. Tu, P.-N. Cheung, Y.-L. Lau // Ped. Research. - 1999. - Vol. 46 (6). - P. 45 - 57.

216. Van den Biggelaar A.HJ. Decreased atopy in children infected with Schistosoma Haematoboum: a role for parasite-induced interleicin-10 / A.HJ. Van den Biggelaar, R. Van Ree, L.C. Rodrigues // Lancet. 2000. - Vol. 356. -P. 1723 - 1727.

217. Van der Strate B.W.A. Viral load in breast milk correlates with transmission of human CMV to preterm neonates, but lactoferrin does not / B.W.A. Van der Strate // Clin. And Diagn. Laboratory Immunology. 2001. - Vol. 8 (4). - P. 818-821.

218. Villarubia N. T gamma-delta lymphocytes and their role in hypersensitivity processes in the digestive and respiratory mucosa / N. Villarubia, F. Leon, A. Bootello // Allergol. Immunopathol. 2002. - Vol. 30, № 5. - P. 273 - 282.

219. Vochem M. Transmission of CMV to preterm infants through breast milk / M. Vochem //Ped. InfectDis. J. 1998. - Vol. 17 (1). - P. 53 - 58.

220. Wald A. Reactivation of genital Herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons / A. Wald, S. Selce // N. Engl. J. Med. — 2000. Vol. 23. - P. 844 - 850.

221. Wills-Karp M. IL-12/IL-13 axis in allergic asthma / M. Wills-Karp // Clin. Immunol. -2001. -Vol. 107 (1). -P. 9 18.

222. Wood K. Regulatory TCells in transportation tolerance / K. Wood, S. Sakaguchi // Nature Rev. Immunol. 2003. - Vol. 3. - P. 199 - 210.

223. Wu Y. Viral induction of co-stimulatory activity on antigen-presenting cells bypasses the need for CD4+ T-cell responsecs / Y. Wu, Y. Liu // Current Biol. -1994.-Vol. 4.-P. 499-505.

224. Yang Y. CD40 ligand-dependetT cell activation: requirement of B7-CD28 signalling through CD40 / Y. Yang, J.M.Wilson // Science. 1996. - Vol. 273. -P. 1862- 1864.

225. Yokoe T. Analysis of IL-12 receptor beta 2 chain axpression of circulating T lymphocytes in patiens with atopic asthma / T. Yokoe, N. Suzuci, K. Minoguchi // Cell. Immunol. 2001. - Vol. 208 (1). - P. 34 - 42.

226. Zandvoort A. CD27 expression in the human splenic marginal zone: the infant marginal zone is populated by naive В cells / A. Zandvoort, M.E. Lodewijk, N.K. de Boer //Tissue Antigens. 2001. - Vol. 58. - P. 234 - 242.

227. Zdravkovic M. High interferon-a levels in plazenta, maternal and cord blood suggest a protective effect against intrauterine herpes simplex virus infection / M. Zdravkovic, N. Y. Knudsen, X. Liu // J. Med. Virusol. 1997. - Vol. 51, № 3.- P.210 - 213.

228. Zentay Z. Mechanism for dexamethasone inhibition of neutrophil migration upon exposure to lipopolysaccharide in vitro: role of neutrophil IL-8 release / Z. Zentay, M. Sharaf, M. Qadir // Ped. Research. 1999. - Vol. 46 (4). - P. 67 -75.

229. Zetterstrom R. Early infant feeding and micro-ecology of the gut / R. Zetterstrom, R. Bennet, K.E. Nord //Acta Paediatr. J. 1994. - Vol. 36. - P 562 -571.

230. Zlotnik A. Cytocine production and requirements during Tcell development / A. Zlotnik, T.A. Moore //Curr. Opin. Immunol. 1995 - Vol. 7. - P. 206 - 213.

231. Zu Y. Histatin 3 mediated killing of Candida albicans: effector of extracellular salt concentration on binding and internalization / Y. Zu, I. Ambudkar, H. Yamagushi // Antimicrob. Agents Chemater. - 1999. - Vol. 43, №9.-P. 2256-2262.