Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммунологические аспекты ранних этапов онтогенеза детей из социально неблагополучных семей

005014566

На правах рукописи

Истомина Екатерина Львовна

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАННИХ ЭТАПОВ ОНТОГЕНЕЗА ДЕТЕЙ ИЗ СОЦИАЛЬНО НЕБЛАГОПОЛУЧНЫХ

СЕМЕЙ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 [.у.? 2012

Екатеринбург-2012

005014566

Работа выполнена в лаборатории иммунологии воспаления Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института иммунологии и физиологии УрО РАН

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

ТУЗАНКИНА Ирина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской педиатрии №2 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова,

руководитель Московского городского центра детской иммунологии и аллергологии ДЗ г.Москвы

доктор медицинских наук, профессор кафедры ЛОР-болезней ГБОУ ВПО Башкирского государственного медицинского университета

ПРОДЕУС Андрей Петрович

АЗНАБАЕВА Лилия Фаритовна

Ведущая организация ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития России, г.Челябинск

Защита состоится докторских и кандидатских диссертаций Д

¿¿Л

:х диссег

012 г. в

часов на заседании Совета по защите 004.027.01 при ФБГУН Институте

иммунологии и физиологии УрО РАН по адресу: 620049, Российская Федерация, г.Екатеринбург, ул.Первомайская, 106.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке УрО РАН (620041, г.Екатеринбург, ул.С.Ковалевской, д.22/20).

Автореферат разослан

Ж

г-

2012 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 004.027.01 при ФБГУН Институте иммунологии и физиологии УрО РАН, доктор медицинских наук, профессор

И. А. Тузанкина

Актуальность проблемы

Известно, что дети являются своеобразным индикатором состояния человеческой популяции, а ранний детский возраст определяет состояние здоровья во все последующие возрастные периоды.

В первые три года жизни наблюдается наибольший темп развития человека. От того, как они протекают, зависит функционирование важнейших регуляторных систем организма, в том числе иммунной.

Многообразие негативных влияний, действующих в перинатальном периоде онтогенеза, приводит к нарушениям развития регуляторных систем организма в постнатальном периоде, в том числе иммунной, нервной, эндокринной (Berg А.Т., 1998; Пальчик А.Б., 2002; Вельтищев Ю.Е., 2004; Carli G., 2004; Громада Н.Е., 2009). При длительном действии повреждающих факторов возникает состояние дезадаптации, приводящее в раннем детском возрасте к замедлению темпов роста организма (Доскин В.А., 1998; Bos A.F., 2000), формированию иммунопатологии (Корнева Е.А., 2002). Клиническим выражением этих изменений чаще всего становится так называемый «инфекционный» синдром, или синдром нарушений противоинфекционной защиты, для которого характерны частые повторные эпизоды инфекций респираторного, пищеварительного, мочеполового трактов, кожи, протекающих атипично, с быстрым формированием хронической патологии (Юрьев В.В., Симаходский A.C., 2003; Тузанкина И.А, Аронскинд Е.В., 2008). По мнению ряда исследователей, результатом нарушений нейроиммуноэндокринных взаимодействий, имеющих место при дезадаптации, являются изменения центрального органа иммунной системы - тимуса (Воеводин С.М., 1999; Aspinall R., 2001; Jeppesen D.L., 2003).

В настоящее время патологию характеризуют два взаимосвязанных и взаимообусловленных процесса: рост хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микроорганизмами и «снижение иммунологической реактивности» населения (Вельтищев Ю.Е., 1991; Хаитов P.M., Пинегин Б.В, 1995; Костинов М.П., 2001). При этом, социальные факторы, являясь важнейшей составляющей окружающей среды, вносят значительный вклад в формирование иммунопатологии.

Проблема развития детского организма в условиях депривации (устойчивой ситуации, в которой длительно не удовлетворяются существенные потребности ребенка, необходимые для его полноценного физического и психического развития)

актуальна по многим аспектам. В отечественной и зарубежной литературе широко представлены исследования состояния здоровья детей из закрытых детских учреждений. Однако, малоизученным контингентом являются дети, воспитывающиеся в социально неблагополучных семьях. Выявление и учет семейного неблагополучия определяются по медико-демографическим, социальным и юридическим критериям в соответствии с «Регламентом межведомственного взаимодействия по выявлению семейного неблагополучия, организации работы с семьями, находящимися в социально-опасном положении», 2011. По данным Г.А.Самсыгиной, 2007, А.А.Яйленко, 2004, нарушения в состоянии здоровья детей наиболее выражены в социально неблагополучных семьях вследствие ряда причин: низкий социо-культурный уровень, значительное количество нежелательных беременностей, протекающих вне врачебного наблюдения, криминальных вмешательств, злоупотребления матерями во время беременности алкоголем, курением; нарко- и токсикомания; высокий уровень социально обусловленных заболеваний (туберкулез, сифилис, ЗППП, алиментарнозависимые заболевания); нерациональное вскармливание и недобросовестный уход за детьми раннего возраста; несоблюдение врачебных рекомендаций при лечении острых и хронических заболеваний.

Количество социопатических семей остается стабильно высоким как в целом по России, так и в Свердловской области, в частности, по данным доклада «О состоянии здоровья населения и деятельности учреждений здравоохранения Свердловской области» 2009 - 2010г.г. до 13% детей находятся в условиях социальной депривации.

В педиатрической практике недостаточно активно используется комплексная оценка состояния иммунной системы у детей раннего возраста, а именно: оценка конституциональной предрасположенности организма к определенному типу реакций на изменяющиеся условия окружающей среды, неинвазивные методы исследования центральных и периферических органов иммунной системы в процессе развития организма, в сочетании с исследованиями лабораторных иммунологических и нейрохимических параметров.

Нуждается в корректировке и замене устаревших терминов с позиций современных иммунологических знаний иммунологическая характеристика течения критических периодов развития в раннем возрасте - понятие, предложенное Ю.Е.

Вельгшцевым в 1983 году, получившее дальнейшее развитие В.В.Ботвиньевой, 2000, Л.В.Квашниной, 2003.

Это обусловило необходимость проведения нашей работы. Цель исследования:

Выявление особенностей функционирования иммунной системы у социально неблагополучных детей раннего возраста в критические периоды развития. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать течение перинатального периода развития детей из разных социальных условий и выявить его особенности в условиях социальной депривации, оценив ее роль в формировании иммунных нарушений.

2. Провести иммунологическую оценку детей из разных социальных условий в постнатальные периоды раннего возраста.

3. Сопоставить показатели здоровья, физического и нервно-психического развития детей первых трех лет жизни в разных социальных условиях с состоянием иммунной системы.

4. Провести сравнительный анализ результатов ультразвукового сканирования органов иммунной системы детей из разных социальных условий.

5. Охарактеризовать возрастные изменения иммунологических лабораторных данных детей из разных социальных условий с частыми инфекционными эпизодами в раннем возрасте.

Научная новизна

Дана современная характеристика течения отдельных критических периодов раннего детского возраста.

Получены новые данные об особенностях функционирования иммунной системы детей раннего возраста, находящихся в разных социальных условиях.

Впервые получены объективные подтверждения замедления сроков физиологического развития центральных регуляторных систем у детей из социально неблагополучных условий. Практическая значимость

На основании полученных в результате исследования данных определены объективные критерии оценки состояния иммунной системы и ее органов в критические периоды развития детей раннего возраста, что имеет практическое значение для здравоохранения, в частности для клинических иммунологов, педиатров и неврологов.

Положения, выносимые на защиту

1. Социальная депривация влияет на созревание и функционирование иммунной системы в раннем детском возрасте, критические периоды онтогенеза протекают различно в зависимости от характера депривации.

2. Основным проявлением иммунопатологии, формирующейся в результате задержки физиологического развития у детей из социально неблагополучных условий, является синдром нарушений противоинфекционной защиты, своевременное выявление которого позволит обеспечить преодоление критических периодов раннего возраста.

3. Использование предлагаемой диагностической программы, учитывающей конституциональные особенности организма, наличие клинических проявлений иммунопатологии, результаты ультразвукового сканирования тимуса и определения уровня нейроспецифической енолазы (маркер апоптоза глиальных клеток), позволяет оптимизировать процесс реабилитации детей из условий социальной депривации.

Внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются при диагностике, прогнозировании, диспансерном наблюдении детей раннего возраста в областных дошкольных учреждениях закрытого типа, в том числе Свердловском областном специализированном доме ребенка для детей с поражением центральной нервной системы и нарушением психики, в Уральском научно-исследовательском институте охраны материнства и младенчества Минздравсоцразвития России, включены в лекции и семинарские занятия курса «Клиническая иммунология» факультета профессиональной переподготовки и повышения квалификации Уральской Государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на научно-практических конференциях УГМА «Дни педиатрии» (Екатеринбург, 2006), «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2008), Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008),VII конференции иммунологов Урала (Архангельск, 2009), X Международном Конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), VIII конференции иммунологов Урала (Сыктывкар, 2010), XIV Международном иммунологическом конгрессе (Япония, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 6 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах, иллюстрирована 18 таблицами и 12 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 303 отечественных и иностранных источника (210 и 93 соответственно).

Материалы, методы и результаты исследования

Для решения поставленных в работе задач проводился анализ течения ранних периодов развития 174 детей, проживающих в разных социальных условиях с иммунологической оценкой их в критические периоды развития. Проведена ретроспективная оценка течения антенатального периода, раннего неонатального и постнатального периодов у 120 детей из разных условий социальной депривации (закрытые детские учреждения и социально неблагополучные семьи, признанные таковыми органами социальной защиты населения) и у 54 детей из социально благополучных семей.

Математическая обработка полученных данных проводилась с помощью критерия Стьюдента при сравнении групп по количественному признаку, для сравнения выборок между собой использовались непараметрические критерии (Манна - Уитни, Уилкоксона), при описании качественных признаков использовался квартальный анализ, сравнение групп по качественным признакам проводилось с использованием метода Пирсона (критерий у2).

Течение перинатального периода достоверно отличало группу социального неблагополучия от благополучных семей по наличию гестоза, урогенитальных инфекций, анемии во время беременности, угрозы прерывания беременности, наличию у матерей вредных привычек, которые наблюдались у 78,5% женщин данной группы, из них 23,1% употребляли наркотики, женщин из социально благополучных семей, имевших вредные привычки (курение) было 11,1%. Наличие урогенитальной патологии, не санированной перед наступлением беременности, выявлено у 82,5% женщин из социопатических семей против 18,8% женщин из социально благополучных семей. Дети из условий социальной депривации чаще рождались недоношенными (56,4% в группе из закрытых детских учреждений и 41,5%) в группе из социопатических семей), в социально благополучных семьях -16,8%). Только треть детей, попавших в закрытые детские учреждения, в отличие от 79,4%> из социально благополучных семей родились в срок (таблица 1).

При оценке интранатального периода выявлены достоверные отличия не только между группами детей из социально неблагополучных и социально благополучных семей, но и между детьми из разных условий депривации. Достоверно более низкие показатели массы и длины тела при рождении имели дети, от которых матери отказались уже в родильных домах или оставили их сразу после рождения. Влияние инфекционных и токсических факторов в период беременности было наиболее выражено у «нежеланных» детей, которые в дальнейшем попадали в закрытые детские учреждения.

Таблица 1 - Распределение доношенных и недоношенных новороизденных в

группах детей из различных социальных условий (% от группы)

Степень доношенности Дети из закрытых детских учреждений, п=55 Дети из социопатических семей, п=65 Дети из соц. благополучных семей, п=54 Достоверные отличия между указанными группами, р<0,01

1 группа 2 группа 3 группа

Недоношенность Нет. 18,2 24,6 5,7 1-3, 2-3

Недоношенность I ст. 38,2 16,9 11,1 1 -2,1 - 3

Роды в срок 34,5 50,8 79,4 1 -2, 1-3, 2-3

Переношенность 9,1 7,7 3,8 1 -з, 2-3

У всех детей из условий социальной депривации в раннем неонатальном периоде наблюдались клинические проявления дезадаптации уже при рождении, что отразилось в низких значениях при оценке по шкале Апгар: 5,6±1,8, по сравнению с детьми из социально благополучных семей, у которых оценка по Апгар на первой минуте жизни была достоверно выше 7,6±0,5. У четверти детей состояние при рождении требовало проведения реанимационных мероприятий.

Все дети из социально неблагополучных условий имели поражение ЦНС средней и тяжелой степени, синдром задержки внутриутробного развития (СЗВУР) имели 65% детей из условий депривации против 9,2% детей из социально благополучных семей (р<0,01), кардиореспираторный дистресс-синдром (КРДС) -15,8% детей из социопатических условий против 1,7% детей из социально благополучных семей (р<0,01), синдром угнетения ЦНС встречался только в группе детей из социопатических условий, сочетание нескольких синдромов имели 75% детей, в отличие от 22,2% у детей из социально благополучных семей (р<0,01).

Наличие тяжелой степени перинатального поражения ЦНС приводило к формированию неврологической патологии в последующие периоды развития.

Таким образом, большая часть группы детей, находившихся в социопатических условиях, представлена недоношенными (48,3%), либо функционально незрелыми детьми (80,8%), как результат длительного эмбриотоксического действия на плод в виде инфекционных процессов у матери во время беременности, токсическими факторами неинфекционного характера.

Известно, что физическое развитие является одним из наиболее значимых маркеров онтогенеза ребенка и зависит от многих факторов: характера течения перинатального периода, наличия интранатальных повреждений, типа вскармливания, своевременной коррекции возникающих отклонений в развитии, телесного и эмоционального контакта с матерью и т.д. (Альбицкий В.Ю., 1994; Binkin N.J., 1998; Доскин В.А., 1998; Стуколова Т.И., 2006).

Оценка физического, нервно-психического развития и клинического состояния проводилась в возрасте 3,6 месяцев, 1 год, 2 года и 3 года.

Дети из условий депривации в течение первого года жизни имели достоверно более низкие показатели массы и длины тела по сравнению с детьми из социопатических и социально благополучных семей. Так, средняя масса тела детей из закрытых детских учреждений в возрасте 3 месяца составила 4890,7±245г, у детей из социопатических семей - 5242±180г, что достоверно отличало их в этом возрастном периоде от детей из социально благополучных семей (5740±247г). В год отставание сократилось: средняя масса тела детей из закрытых учреждений составила 9174,8±319,8г, у детей из социопатических семей - 9878,4±199,2г, а у детей из социально благополучных семей - 9945±210г.

Важным биологическим показателем дизонтогенеза является гетерохрония развития. Снижение темповых прибавок массы тела часто является первым донозологическим проявлением болезни (Beaton G., 1999; Доскин В.А., 2001; Mora J.O., 2003; Яйленко A.A., 2004).

Достоверные различия между группами по гетерохронии развития из разных условий социальной депривации выявлены на первом и, особенно, втором годах жизни: в группе детей из закрытых детских учреждений отмечен более высокий по сравнению с группой детей из социопатических семей уровень физического развития, что связано с лучшими условиями вскармливания и ухода за детьми в домах ребенка. У детей из социопатических семей на первом году жизни были

снижены темпы прибавки массы тела, а на втором и третьем годах - снижена скорость роста. Так, дети из условий социальной депривации в возрасте 12 месяцев не имели достоверных отличий между собой по длине тела (71,3±0,7см и 71,7± 1,1 см соответственно), достоверно отличались от детей из благополучных семей (74,4±0,8см), в 18 месяцев у детей из закрытых учреждений появилась тенденция к опережению - 77,8± 1,0см, у детей из социально неблагополучных семей - 76,6±0,8см (р<0,1); в 24 месяца дети из закрытых учреждений достоверно опережали в росте детей из социопатических семей (83,2±1,0см и 81,6±0,8см соответственно).

Таким образом, влияние разных условий социальной депривации приводило к различным результатам. Дети из закрытых детских учреждений в раннем детстве имели при рождении достоверно более низкие массу и длину тела, но более высокие темпы физического развития по сравнению с детьми из социопатических семей.

На протяжении первого полугодия жизни у всех детей из условий социальной депривации сохранялись выраженные клинические признаки перинатального поражения ЦНС, во втором полугодии такие клинические проявления как мышечная дистония и патологические рефлексы, уменьшились. Однако, активность патологического процесса в ЦНС продолжалась, что подтверждено достоверным увеличением в группах социального неблагополучия уровня маркера апоптоза глиальных клеток. В возрасте 6 месяцев уровень нейроспецифической енолазы (НСЕ) у детей из социопатических условий был достоверно выше, чем у детей из социально благополучных семей, при этом в группе детей из закрытых учреждений он был самым высоким (35,43±3,25 и 26,21±2,18 соответственно против 14,32±1,62мкг/л у социально благополучных), к году в группах социальной депривации эти показатели уже не отличались, но ни нормативных значений (< 12мкг/л), ни уровня детей из социально благополучных семей (12,82±0,72мкг/л) не достигали.

К возрасту 3 года более половины детей из закрытых учреждений и более 80% детей из социопатических семей имели задержку психического развития с отставанием когнитивных, мнестических функций, формирования психоэмоциональных феноменов, среди детей из социально благополучных семей -только 3,7% случаев.

На современном уровне знаний комплексная оценка состояния здоровья невозможна без иммунологической составляющей. Иммунологические параметры у детей раннего возраста являются не только важными индикаторами текущего

состояния регуляторных систем организма, но и могут помочь в определении прогностических возможностей адаптации организма ребенка в онтогенезе и, особенно, при проявлениях дизонтогенеза, приводящего к формированию иммунопатологии.

В раннем детском возрасте наиболее часто встречающимися иммунопатологическими состояниями, требующими специализированной иммунодиагностики, являются нарушения противоинфекционной защиты (Ботвиньева В.В., 2006; Тузанкина И.А., 2007), клиническими критериями которых являются: упорство течения заболеваний, атипичность их проявлений, политопность поражений, торпидность к терапевтическим мероприятиям.

При проведении иммунологической оценки в нашем исследовании были использованы следующие методы:

1) подсчет количества повторных эпизодов острых респираторных инфекций и острых кишечных инфекций за год, определение тяжести их течения, наличие осложнений и формирование очагов хронической инфекции в организме, наличие глистно-протозойных инвазий, бактериальных и паразитарных инфекций кожи, торпидность к терапии;

2) определение объективных данных с помощью ультразвукового сканирования тимуса с оценкой структуры органа, селезенки и печени;

3) оценка лабораторных иммунологических параметров (определение общего количества лейкоцитов, популяций и субпопуляций лимфоцитов, метаболической активности нейтрофилов, бактерицидной активности нейтрофилов, активности комплемента, концентрации иммуноглобулинов классов А, М, в, концентрации циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, секреторного IgA и лизоцима в ротоглоточном секрете и в кале.

В результате проведенных исследований уже в раннем неонатальном периоде у 39,2% детей из условий социальной депривации были выявлены клинические признаки иммунопатологии в виде синдрома нарушений противоинфекционной защиты, они проявлялись острым энтероколитом и гнойной инфекцией (омфалит, менингит, сепсис) - у 20,8%, среди детей из социально благополучных семей случаев такого раннего развития иммунопатологии не наблюдалось.

Все дети из разных условий социальной депривации имели перенесенные на первом году жизни острые инфекционные эпизоды, из них респираторные инфекции у детей из закрытых учреждений в 96,4% случаев. В социопатических семьях,

несмотря на то, что треть детей успели получить материнское молоко, острые респираторные инфекционные эпизоды имели 60,8% из них, а среди находившихся на искусственном вскармливании с рождения - 70,8% против 34,5% детей из социально благополучных семей, которые получали грудное молоко в 68,5% случаев.

Характерными признаками течения острых эпизодов у исследуемых нами детей из условий социальной депривации на первом году жизни, отличавшими их от детей из социально благополучных условий, были: преобладание распространенных процессов над локальными, задействование нижних отделов дыхательных путей, торпидность к терапии - интенсивные мероприятия (инфузионная терапия, оксигенотерапия и т.д.) требовались в 90,9% случаев острых эпизодов инфекций респираторного тракта у детей из закрытых детских учреждений и в 58% случаев у детей из социопатических семей. Средняя продолжительность одного эпизода острого респираторного заболевания у детей из закрытых учреждений была 18,5±2,7 дней (у детей из социально благополучных семей, получавших грудное молоко -5,6±1,4 дня, у находившихся на искусственном вскармливании - 8,8±1,8 дней).

Наблюдалась смешанная этиология поражений: в 76,9% случаев острых респираторных заболеваний при проведении вирусологического и бактериологического исследования выявлялись комбинированные вирусно-бактериальные ассоциации, при исследовании кала в 80% случаев выявлялся рост условно-патогенной флоры (Е. coli со сниженными ферментативными свойствами, гемолизирующая E.coli, Klebsiella pneumonia), что характеризовало синдром нарушенной контаминации кишечника. Наличие постоянного воспалительного процесса в пищеварительном тракте подтверждалось достоверным повышением лизоцима в кале - у детей из закрытых учреждений 2,2±0,6 ед., из социопатических семей - 1,6±0,5 против 0,7±0,4 у детей из благополучных семей (при норме < 1,0). В социопатических семьях 65% детей имели инфекции мочевыводящих путей (ИМВП), преимущественно условно-патогенной этиологии, что достоверно отличало их от детей из закрытых детских учреждений, у которых констатирована ИМВП в 37,2% случаев. У последних в 34% случаев развивались гнойничковые поражения кожи, вызванные сапрофитной флорой, а у детей из социопатических семей - в 50,8% наблюдались стрептодермии.

Полученные данные характеризуют синдром нарушений противоинфекционной защиты у исследуемых нами детей.

Из всех критических периодов раннего возраста два могут отражать этапы развития ребенка наиболее информативно - это 1 год, когда завершен этап адаптации организма к окружающей среде и 3 года, когда завершен период раннего детства (И.МВоронцов, 2001).

В закрытых учреждениях на первом году жизни дети достоверно чаще, чем

проживавшие в семьях, болели ОРВИ, однако, у детей из социально

неблагополучных семей достоверно чаще наблюдались инфекции ЛОР-органов и

нижних отделов респираторного тракта бактериальной этиологии (таблица 2), к

тому же в возрасте 3 лет в этой группе достоверно чаще (в 22,2% случаев) было

выявлено тубинфицирование, у детей из закрытых детских учреждений и детей из

социально благополучных семей случаи тубинфицирования отсутствовали.

Таблица 2 - Среднее количество случаев инфекционных респираторных заболеваний и кишечных инфекций на одного ребенка в критические периоды

онтогенеза и межгрупповые отличия (Манна-Уитни, р<0,001)

Заболевания Дети из закрытых учреждений Дети из социопатических семей Дети из соц. благополучных семей До меж гговерность отличий ду группами

Годы жизни VI гл <М ■4

первый третий первый третий первый третий

1 2 3 4 5 6

острые респираторные инфекции 6,5 4,1 2,3 5,6 0,8 3,2 * * * * *

бактериальные инфекции ЛОР-органов, бронхит, пневмония 2,1 1,6 3,2 3,7 0 1,8 * * * *

острые кишечные инфекции 4,7 2,75 4,2 3,9 0,4 0,3 * * * *

Примечание: * - наличие достоверных отличий между группами (указаны номера групп).

Особенностью всех детей из условий социального неблагополучия является значительная частота острых кишечных инфекций и бактериальных осложнений респираторных инфекций. При этом у детей из закрытых учреждений к трем годам отмечено снижение количества случаев данной патологии, не отличавшееся от детей из благополучных семей, а у детей из социопатических семей частота их продолжала оставаться высокой (таблица 2).

Кроме того, дети из благополучных семей адекватно отвечали на терапевтические мероприятия, в отличие от неблагополучных, у которых наблюдалась торпидность к ним.

Продолжительность острых эпизодов была достоверно меньше, не требовалось интенсивной и антибактериальной терапии.

Проведены инструментально-диагностические исследования, позволяющие объективизировать иммунологическую характеристику детей.

\ Без патологии 12,6%

БеЗ......-.

патологии 45,8%

Рисунок 1 - Структура эхографической картины

ультразвукового сканирования

тимуса детей исследуемых групп в возрасте 1 год

Примечание: А - группа детей из закрытых детских учреждений; Б - группа детей из социопатических семей; В - группа детей из социально благополучных семей.

У детей из социально неблагополучных семей в возрасте 1 год гиперплазия

тимуса встречалась в 58,5% случаев, что свидетельствует о лерсистирующем инфекционном процессе. Сочетанные изменения органов иммуногенеза в 4,3 раза чаще наблюдались у детей из социопатических семей, чем у детей из социально благополучных семей (72,2% против 25,9%). У каждого пятого ребенка из закрытых детских учреждений и социопатических семей встречалась гипоплазия тимуса, в 4,2% случаев со структурными изменениями, чего не наблюдалось у детей из социально благополучных семей, гепатоспленомегалия выявлена у каждого третьего ребенка из закрытых детских учреждений и у четверти детей из социопатических семей в сочетании с полиаденопатией до 80% случаев в каждой группе. В 3 года у детей из закрытых учреждений количество случаев гиперплазии тимуса уменьшилось до 22,5% от группы, но продолжало превышать в 2 раза частоту у

детей из социально благополучных семей, у детей из социопатических семей гиперплазия тимуса выявлена в трети случаев (рисунок 1).

Гепатоспленомегалия с диффузными изменениями в печени достоверно чаще наблюдалась у детей из закрытых детских учреждений - 12,6% против 4,2% детей из социопатических семей, у детей из социально благополучных семей таких случаев не выявлено, выявлялись лишь единичные случаи гепатомегалии.

Сочетанные изменения разных органов иммуногенеза в 4,3 раза чаще наблюдались у детей из социально неблагополучных семей, чем у социально благополучных детей - 72,2% против 16,7%.

Таким образом, у большинства детей из социопатических условий отмечались изменения размеров и структуры центрального и периферических органов иммунной системы, что может свидетельствовать об изменениях состояния иммунной системы в целом у детей, находившихся в условиях социальной депривации, что отличало их от детей из социально благополучных семей.

Другие типы иммунопатологии, например, аллергия, достоверно реже встречались у детей из закрытых детских учреждений (14,5%), в социопатических семьях случаи выявления атопии составили лишь 9,7%, превалировали дизметаболические проявления (23,6% и 25% соответственно), сочетающиеся с дисфункцией вегетативной нервной системы (54,5% и 54,2% соответственно), имевшей вторичный характер при поражении ЦНС. В социально благополучных семьях 31,5% детей имели лимфатический тип конституции и 22,6% - атопический.

Проведение сравнительного анализа результатов лабораторных исследований детей из разных социальных условий выявило достоверные отличия между исследуемыми группами. Так, при анализе гемограмм выявлено: в закрытых детских учреждениях достоверно большее количество детей с низким уровнем гемоглобина (ниже 110 г/л) - 77,8%, а в группе из социопатических семей уровень гемоглобина чаще всего был на нижней границе нормы (112-118 г/л) - 72,2% случаев.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что дети из условий социальной депривации, подвергшиеся гипоксии еще внутриутробно, продолжали находиться в этом состоянии и в постнатальном периоде развития.

На втором и третьем году наблюдался «перекрест»: в группе находившихся в закрытых детских учреждениях отмечалось увеличение количества детей с физиологическим уровнем гемоглобина (стойкое снижение гемоглобина зарегистрировано менее чем у половины детей - в 44,5% случаев) и к третьему году

большинство детей из этой группы (61,2%) имели уровень гемоглобина выше 110 г/л, в то время как дети из социопатических семей к третьему году жизни в 75,4% имели уровень гемоглобина ниже 110 г/л. В группе детей из социально благополучных семей во всех исследуемых возрастных периодах показатели гемограммы находились в пределах возрастной нормы, что достоверно отличало эту группу от обеих социопатических групп.

Нарушения протеинсинтезирующей функции печени, достоверно чаще выявленные у детей из условий депривации, могут являться следствием токсического поражения печени, нарушений метаболических процессов и детоксикационных функций, что и было выявлено у исследуемых нами детей. В закрытых учреждениях гипоальбуминемия и диспротеинемия выявлены у 81,8% детей, в социопатических семьях - у 69,2% против 16,7% у детей из благополучных семей. Эти нарушения функции печени не могли не отразиться на формировании иммунных функций, что и наблюдалось у детей из условий социальной депривации.

Таким образом, проведенные нами клинические, инструментальные и лабораторные исследования позволили выявить объективные признаки иммунозависимой патологии у детей из условий социальной депривации, что достоверно отличало их от детей из социально благополучных семей.

Иммунологическое исследование лабораторными методами было проведено в возрасте 1 и 3 года, то есть в наиболее информативные для интегративной оценки критические периоды развития ребенка (Воронцов И.М., 2001; Вельтшцев Ю.Е., 2003), когда ряд иммунологических и неврологических параметров должны достигать физиологического оптимума.

К возрасту 1 год все дети из условий социальной депривации и только 14 детей из социально благополучных семей (25,9%) были отнесены к диспансерной группе часто и длительно болеющих. Такие дети являются угрожаемыми по ранней хронизации патологических процессов и сложны для осуществления реабилитации и вакцинации, в частности. По нашему мнению являлось важным выяснить, есть ли отличия в значениях иммунологических параметров у детей из разных социальных условий, отнесенных к указанной группе. Для этого проводился сравнительный анализ иммунологических параметров: клеточных, гуморальных и фагоцитарных.

Следует отметить, что общими изменениями иммунологических параметров для всех групп часто болеющих детей из разных социальных условий были: снижение уровня иммуноглобулина А, сывороточного и секреторного, и

„

показателей фагоцитарной активности - числа фагоцитирующих нейтрофилов и , стимулированного НСТ-теста.

Количество и состав иммунокомпетентных клеток детей из разных социальных условий отличались во все периоды раннего детства: в группе детей из закрытых учреждений было снижено абсолютное количество СБЗ+лимфоцитов, что

I

может отражать проявление синдрома задержки физиологического развития. Наивысшим по сравнению с детьми из семей являлось количество ( СВ20+лимфоцитов, что, отчасти, может свидетельствовать о ранней хронизации инфекционных процессов.

I

Г ^ # * ^ * ^

Рисунок 2 - Соотношение значений иммунологических параметров у детей из разных социальных условий относительно нормативных значений в возрасте 1 год (р<0,05)

Примечание: в каждом параметре указана следующая последовательность групп - 1 столбец - дети | из закрытых учреждений, 2 столбец - дети из социопатических семей, 3 столбец - дети из ; социально благополучных семей; * - достоверные отличия групп социального неблагополучия от I группы детей из социально благополучных семей, ** - достоверные отличия между группами детей из закрытых учреждений и из социопатических семей

У детей из условий депривации по сравнению с детьми из благополучных семей был достоверно снижен уровень сывороточных У детей из закрытых учреждений более, чем в три раза повышен уровень IglVI по сравнению с детьми из семей и нормативными значениями, что может свидетельствовать о реализации первичного иммунного ответа на инфекционные агенты у этих детей. У детей из социопатических семей уровень ^М в сыворотке крови был достоверно снижен. У детей из закрытых учреждений уровень в слюне был достоверно снижен (12,6±1,05мкг/мл) по сравнению с детьми из социопатических семей (20,2±1,06) и

детьми из социально благополучных семей (36,4±1,2). Дети из условий депривации имели значительное повышение количества ЦИК по сравнению с детьми из благополучных семей. Фагоцитарные показатели были достоверно снижены у детей из социопатических семей (рисунок 2).

Возраст 3 года, завершающий период раннего детства, также является одним из критических периодов развития, когда ребенок должен достигнуть физиологического оптимума по ряду иммунологических параметров.

Значения иммунологических параметров в 3 года у детей из разных условий депривации имели противоположные тенденции: у детей из закрытых учреждений общее количество иммунокомпетентных клеток было близким к возрастной норме и не отличалось от группы детей из благополучных семей (7,81±0,58*10% и 7,57±1,32*10%), а у детей из социопатических семей значительно возросло (11,67±1,89*10%). При этом у детей из закрытых учреждений сохранилась недостаточность Т-эффекторного звена - снижение СОЗ+лимфоцитов (1,97±0,4), а у детей из социопатических семей значительно возросло количество СБЗ+клеток (4,08±0,98), что может свидетельствовать о гиперактивности иммунитета при наличии постоянного воспалительного процесса и о включении клеточных механизмов защиты. Снижение количества С04+клеток у детей из социопатических семей может свидетельствовать о гипореактивном нарушении регуляторного звена иммунитета. Увеличение количества №С-клеток, выявленное у детей из закрытых учреждений (0,72±0,16) может свидетельствовать об активации так называемой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Повышение уровня ^М у детей из социопатических семей (1,65±0,15) может являться подтверждением функциональной незрелости регуляторных систем у этих детей с сохранением преобладания первичного иммунного ответа, необеспеченности иммунологической памяти.

Значительное снижение значений спонтанного НСТ-теста в группах детей из условий депривации (7,7±1,64% и 5,5±2,5% соответственно, против 22,1±7,5 у детей из социально благополучных семей) характеризует снижение скорости и эффективности метаболических процессов в фагоцитирующих клетках вследствие длительной гипоксии и постоянной антигенной нагрузки. Снижение показателей стимулированного НСТ-теста является критерием отсутствия функциональных резервов иммунной системы - наиболее низкие показатели его были определены у детей из социопатических семей - 12,6±3,2% против 38,2±3,1% у детей из закрытых

учреждений и 33,43±2,1 у детей из благополучных семей, об этом же свидетельствовали и низкие показатели бактерицидной активности лейкоцитов в обеих группах социальной депривации (59,9±9,8% и 51,3±6,7). Увеличение количества ЦИК в 4 раза по сравнению с нормативными значениями наблюдались у детей из закрытых учреждений и в 8 раз у детей из социопатических семей - это еще один показатель степени тяжести и активности иммунопатологических процессов (рисунок 3).

г г * ✓ «/

Рисунок 3 - Соотношение значений иммунологических параметров у детей из разных социальных условий относительно нормативных значений в возрасте 3 года (р<0,05)

Примечание: в каждом параметре указана следующая последовательность групп - 1 столбец - дети из закрытых учреждений, 2 столбец - дети из социопатических семей, 3 столбец - дети из социально благополучных семей; * - достоверные отличия групп социального неблагополучия от группы детей из социально благополучных семей, ** - достоверные отличия между группами детей из закрытых учреждений и из социопатических семей

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что различные повреждающие факторы антенатального и перинатального периодов приводят к определенным иммунологическим дисфункциям, реализуемым в иммунозависимую патологию, что и находится в зависимости от условий окружающей среды.

Возрастная динамика значений иммунологических параметров свидетельствует о значительных компенсаторных возможностях детей из социопатических условий, при этом достоверно подтверждено, что дети из закрытых детских учреждений на первом году жизни, имея достоверно более

отягощенный перинатальный анамнез, достигали значительно лучших результатов в адаптации (рисунок 4).

Алиментарные фаеторы (А|

Инфекции (И)

._т_____.„ С®4ф*ОЯЖт*

«и»*

Рисунок 4 - Реализация разных механизмов иммунопатогенеза у часто и длительно болеющих детей раннего возраста

В результате проведения комплексной иммунологической оценки детей из разных социальных условий в критические периоды постнатального развития получены достоверные отличия групп по исследуемым показателям. Полученные данные позволили нам сформулировать основные аспекты формирования иммунозависимой патологии у детей, что определялось наличием факторов социальной депривации. Дети из благополучных семей при формировании феномена «часто и длительно болеюших» реализовывали генетическую, конституционально обусловленную программу реагирования на патогенные агенты. В группе детей из социально неблагополучных условий при выявлении признаков синдрома нарушения противоинфекционной защиты на первый план выходили последствия токсико-гипоксического воздействия на органы и ткани плода, на фоне которых конституциональные особенности не реализовывались.

Полученные результаты позволили сделать следующие выводы.

1. Определяющими факторами формирования иммунозависимой патологии являются сочетанные токсико-гипоксические воздействия на плод (гестоз, урогенитальные инфекции, анемия, эндокринная патология, алкоголизация, токсикомания, угроза прерывания беременности), достоверно отличающие детей из социально неблагополучных условий.

2. Факторами, усугубляющими проявление иммунозависимой патологии, являются недоношенность, синдром задержки внутриутробного развития плода, поражение ЦНС, что приводит к иммунопатологическим состояниям разной степени выраженности с момента рождения - от малой гнойной инфекции до сепсиса, с затяжным течением на первом году жизни, политопностью поражений и торпидностью к терапии; на втором году жизни у детей из закрытых учреждений клинические признаки иммунопатологии нивелируются, несмотря на дисгармоничность и отставание физического развития, в отличие от детей из социально неблагополучных семей, которые продолжают болеть с большей частотой и тяжестью; на третьем году все дети из условий социальной депривации являются «часто и длительно болеющими», что сопровождается задержкой психического развития с когнитивными, мнестическими нарушениями, психоэмоциональными отклонениями, в отличие от социально благополучных детей.

3. Большинство детей из социально неблагополучных условий на первом году жизни достоверно чаще имеют увеличение размеров и структуры тимуса -гиперплазию (58,5% случаев) и увеличение периферических органов иммунной системы - селезенки и лимфоузлов (72,2%), что в 2,8 раза чаще, чем у детей из социально благополучных семей (25,9%); у каждого пятого ребенка из закрытых детских учреждений и социопатических семей - гипоплазия тимуса со структурными изменениями, чего не наблюдается у детей из социально благополучных семей; к трем годам сохраняется превышение частоты случаев гиперплазии тимуса у детей из закрытых учреждений по сравнению с детьми из социально благополучных семей (22,5% против 11,2% от группы соответственно), более выраженное у детей из социопатических семей (30,8%).

4. Патогенетически значимым фактором нарушений гуморальных параметров иммунитета является поражение печени с гепатомегалией, снижением

протеинсинтезирующей функции и гипохромной анемией, приводящие к гипоальбуминемии, дисиммуноглобулинемии с увеличением иммуноглобулинов Ми С-классов, ЦИК, отставанием синтеза иммуноглобулина А, более выраженные на первом году жизни у детей из закрытых учреждений, а к третьему году - у детей из социально неблагополучных семей.

5. Феномен «часто и длительно болеющих» формируется различными путями в зависимости от социальных условий: в благополучных семьях - это реализация конституционально обусловленного иммунного функционирования, а в условиях социальной депривации - это последствия токсико-гипоксического воздействия на иммунную систему ребенка, ее органы, клетки, а также отсутствие функциональных резервов вследствие дефицита средовых факторов жизнеобеспечения.

6. Изменения иммунологического профиля детей из разных социальных условий иллюстрируют участие различных механизмов иммунопатогенеза: на первом году жизни - в закрытых учреждениях лейкоцитоз с нейтрофилезом и лимфоцитозом за счет повышения числа СБ 16+ и СБ20+лимфоцитов и снижение СБЗ+лимфоцитов, в социально неблагополучных семьях - лейкопения со снижением числа С020+ли.мфоцитов; к третьему году жизни у детей из закрытых учреждений снижается число СБЗ+лимфоцитов, сохраняется увеличение числа С016+лимфодитов, у детей из социопатических семей - появляется увеличение СВЗ+, снижение числа С04+лимфоцитов и нейтропения.

7. Для всех часто и длительно болеющих детей, независимо от социальных условий, во все периоды раннего детского возраста характерно снижение фагоцитарной и бактерицидной активности нейтрофилов, снижение сывороточного и секреторного иммуноглобулина А.

Практические рекомендации

1. При наличии в семейном анамнезе детей раннего возраста факторов социального неблагополучия необходимо проведение иммунологического обследования.

2. При выявлении клинических проявлений иммунопатологических состояний у детей раннего возраста из условий социальной депривации необходимо определение стадии процесса - активная, реконвалесценция, ремиссия, степени активности (гиперергическая, гипоергическая), локализованного в центральной нервной системе, печени, других органах, определение спектра инфекционных агентов

(патогенные, условно-патогенные, специфические инфекции), политопность поражений.

3. Комплексную программу реабилитации детей из условий социальной депривации необходимо проводить при взаимодействии педиатров, неврологов и иммунологов, вакцинирование данного контингента детей осуществлять с учетом несоответствия функционирования иммунной системы физиологическому возрастному оптимуму и с применением антиоксидантной терапии, а также коррекцией имеющихся метаболических отклонений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

1. Истомина Е.Л. Клинико-нейроиммунологическая характеристика детей, воспитывающихся в условиях дома ребенка, и пути повышения эффективности вскармливания / Е.Л. Истомина, Н.Е. Санникова, Т.В. Бушуева, М.А. Сырочкина // Вопросы детской диетологии. - 2007. - № 5 (1). - С. 13 -18.

2. Истомина Е.Л. Оценка состояния иммунной системы у социально депривированных контингентов детей раннего возраста / Е.Л.Истомина, И.А.Тузанкина // Вестник уральской академической науки. - 2008. - № 1 (19). -С.36 - 38.

3. Тузанкина И.А. Иммунологическая оценка состояния здоровья депривационных контингентов детей раннего возраста I И.А.Тузанкина, ЕЛ.Истомина, И.А.Пашнина // Российский аллергологический журнал. - 2009. - N° 3. - С.165.

4. Истомина Е.Л. Иммунолбгическая характеристика часто болеющих детей раннего возраста из разных социальных групп / Е.Л.Истомина, М.А.Болков // Вестник уральской медицинской академической науки. Тематический выпуск по аллергологии и иммунологии. - 2010. - № 2/1 (29). - С. 142 - 143.

5. Истомина Е.Л. Иммунологическая характеристика детей с клиническими признаками нарушения противоинфекционной защиты в зависимости от наличия социопатических факторов в перинатальном периоде развития / Е.Л. Истомина, И.А. Тузанкина, М.А. Волков // Российский иммунологический журнал. - Т.4 (13), Na 4. - С.420.

6. Bolkov М.А. Immunological aspects of frequent respiratory infections at children of preschool age / M.A. Bolkov, E.L. Istomina, I.A. Tuzankina, E.V. Vlasova, I.A. Pashnina, S.N. Boyarsky // International immunology (Abstr. book of I4th Int. Congress of Immunology.) - Kobe, Japan. 2010. -Vol.22 suppl. N.I, Aug. - P.35.

Публикации в других изданиях:

7. Левчук Л.В. Медико-социальные аспекты состояния здоровья детей дошкольного возраста / Л.В.Левчук, В.М.Ялышева, Е.П.Тыкоцкая, Н.А.Тютикова, ЕЛ.Истомина // Физическая активность

и здоровье. Адаптация растущего организма: сб. тез. I Всерос. конф. (Екатеринбург, 26-28 нояб.). -Екатеринбург, 1996 г. - С.57-59.

8. Истомина Е.Л. Оценка физического развития и функционального состояния эндокринных желез у детей раннего возраста // Материалы 55 научной конференции молодых ученых и студентов. - Екатеринбург, 2000, - С,112.

9. Истомина Е.Л. Особенности адаптивных реакций у детей старопромышленных районов -проявление антропогенной трансформации экосистем Урала / Е.Л. Истомина, Г.В. Талалаева // Материалы Всероссийской конференции молодых ученых РАН (Екатеринбург, 15-19 апр. 2002 г.). - Екатеринбург, 2002. - С.76-77.

10. Истомина Е.Л. Деформации эмоциональной и когнитивной сфер у детей трех лет из социально неблагополучных семей в условиях детского приюта // Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения: сб. ст. - Екатеринбург, 2003. - С.205-206.

11. Потанина М.А. Оценка состояния здоровья детей посредством антропометрии и типа вскармливания / М.А. Потанина, Е.Л. Истомина, Н.Е. Санникова // Здоровое питание населения России: тез. VII Всерос. конгресса с междунар. участием (Москва, 12 - 14 нояб. 2003 г.). - М., 2003. - С.56.

12. Истомина Е.Л. Необходимость социально-психологической реабилитации детей из социально неблагополучных семей в условиях специализированного центра // Молодое поколение в современном обществе: процессы социализации, адаптации, реабилитации: материалы межрегион, науч.-практ. конференция. (г.Пермь, 13-14 нояб. 2003 г.). Пермь, 2003. - С.18 - 22.

Список сокращений

ВНС - вегетативная нервная система

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ДМНП - дизметаболическая нефропатия

ГПИ - глистно-протозойная инвазия

ЗППП - заболевания, передающиеся половым путем

ИМВП - инфекция мочевыводящих путей

КРДС - кардиореспираторный дистресс-синдром

НПР - нервно-психическое развитие

НСЕ - нейроспецифическая енолаза

ОРВИ - острое респираторное вирусное заболевание

ПП ЦНС - перинатальное поражение центральной нервной системы

СВД - синдром вегетативной дисфункции

СПНРВ - синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости СЗВУР - синдром задержки внутриутробного развития УПФ - условно-патогенная флора ЧБД - часто болеющие дети

Истомина Екатерина Львовна

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАННИХ ЭТАПОВ ОНТОГЕНЕЗА ДЕТЕЙ ИЗ СОЦИАЛЬНО НЕБЛАГОПОЛУЧНЫХ

СЕМЕЙ

Специальность 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 24.02.2012. Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № Л

Отпечатано в типографии ИПЦ УрФУ 620000, Екатеринбург, ул. Тургенева, 4