Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Повышение эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты

На правах рукописи

ЛЬВОВА ИРИНА ИОСИФОВНА

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АКТИВНОЙ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И КОРИ У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ НАРУШЕНИЯ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ

14.00.09 — Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Пермь2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации»

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор Корюкина Ирина Петровна

доктор медицинских наук, профессор Фельдблюм Ирина Викторовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гришкин Иван Георгиевич доктор медицинских наук, профессор Аверьянова Наталья Ивановна доктор медицинских наук Тузанкина Ирина Александровна

Ведущая организация — Российский научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д. 208.067.02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 614600 г. Пермь, ул. Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 614990 г. Пермь, ул Коммунистическая, 26

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Щекотов В. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Активная иммунизация в настоящее время рассматривается мировым сообществом как наиболее экономичное и доступное средство предупреждения инфекционных болезней и сохранения активного долголетия человека, позволяющее добиться элиминации и эрадика-ции инфекций. (Покровский В. И., 1999; Бектемиров Т. А., 2000; WHO, 2002; Семенов Б. Ф., 2002, Таточенко В. К., 2002, Медуницын Н. В., 2004). Целями иммунопрофилактики дифтерии и кори на современном этапе, в соответствии с расширенной программой иммунизации ВОЗ и Российской Федеральной программой «Вакцинопрофилактика», являются снижение заболеваемости дифтерией до спорадических случаев и элиминация кори к 2010-2015. Это определяет стратегическую задачу охвата профилактическими прививками не менее 95 % детского населения и первоочередную иммунизацию детей с нарушением здоровья (Henderson R. Н., 1994; Фельдблюм И. В., 1995, 2002; Онищенко Г. Г., 1998; Лакоткина Е. А., 2000; Костинов М. П., 2002; Харит С. М., 2002).

В последние годы наметилась тенденция к увеличению в популяции числа детей с иммунопатологическими синдромами: нарушением противоинфекционной защиты, аллергическим, аутоиммунным, иммунопролиферативным (Хаитов P.M., 1999; Черешнев В. А., 2002, Караулов А. В., 2002). Вторичная иммунологическая недостаточность в 80-90 % случаев проявляется в виде инфекционного синдрома (синдрома нарушения противоинфекционной защиты) (Петров Р. В., 1991, 1997), характеристика клинико-лабораторных признаков которого у детей и принципы лечения разработаны И. А. Тузанкиной (1998, 2000). Растет инфекционная заболеваемость (Покровский В. И., 1999; Учайкин В. Ф., 2002). Отмечается увеличение числа детей, часто болеющих респираторными инфекциями (Альбицкий В. Ю., Баранов А. А., 2003), страдающих хроническими рецидивирующими инфекционными болезнями и манифестными формами оппортунистических инфекций (Ahlfors К. et al., 2001; Учайкин В. Ф., 2002).

РОС. НАЦИОНАЛЫ»*«

ьиьяяотккл

Рост распространенности персистируюших инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами, увеличивается, начиная с периода ново-рожденности (Нисевич Л. Л., 1999; Санталова Г. В," 2002), вследствие искажения первого экологического пространства ребенка — организма иммунокомпрометированной матери, подвергавшейся различным видам массивного, чаще всего, вирусного инфицирования (BrittW. J., 1996; Brown Z. A et a!., 1997; Bar-Oz В. et al., 2000; Кузьмин В. В., 2000; Ме-телькова Ж. В., 2002). Герпесвирусные инфекции приобретают характер эпидемии — «чумы XXI века» (Исаков В. А., 1997).

Самой типичной и клинически очерченной, являющейся несомненным маркером нарушения иммунитета, является рецидивирующая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (Исаков В. А., 1999; Гранитов В. М., 2001; Самгин М. А., 2002). Несмотря на это, факт недостаточного понимания патогенетической роли вирусов простого герпеса в формировании целого ряда соматической патологии и нарушений иммунитета был уже неоднократно замечен (Хаха-лин Л. Н., 2002). Цитомегаловирусная инфекция не только проявляет активность в условиях иммунодефицита, но и сама обладает иммуно-супрессивными свойствами (Каражас Н. В., 1997, 2000; Коровина Н. А., 1999; Гранитов В. М., 2001; Ершов Ф. И., 2002).

До сих пор своевременная диагностика герпесвирусных инфекций составляет не более 30 % от реальных показателей заболеваемости и только в 10% случаев осуществляется на первом году заболевания (Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей, 2002). По мнению М. А. Самгина и А. А. Халдина (2002), необходимо широкое внедрение программ, направленных на выявление как серопозитивных лиц, так и пациентов, страдающих клиническими проявлениями герпетической инфекции, и дальнейшая разработка методов терапии, позволяющих предотвратить активацию латентного вируса.

Среди хронических рецидивирующих вирусных инфекций, быстро приводящих к бактериальным осложнениям со стороны ЛОР-органов, наиболее часто в практике педиатра встречается хроническая аденовирусная инфекция (Зуев В. А., 1988). У детей, поступающих в респираторное отделение детской инфекционной больницы, клиническая картина этого заболевания встречается в 60 % случаев; у часто повторно болеющих детей — до 90 % (Львова И. И., 2003). Однако такой диагноз в. широкой педиатрической практике пока отсутствует.

В последние годы появились убедительные доказательства в пользу того, что при хронической вирусной инфекции может формироваться пожизненная иммуносупрессия (Гранитов В. М., 2001; Ершов Ф. И., 2002), В этих условиях особую актуальность приобретает неоднозначность понятий «привит» и «защищен» (Басова Н. Н., 1975). По результатам серологического мониторинга, проводимого в г. Перми в целях эпидемиологического надзора за вакцинопрофилактикой, доля расхождений между документированной привитостью и фактической защищенностью от дифтерии составляет около 20 %, от кори — около 30 % (Фельдблюм И. В., 1995,2002).

Трудности вакцинопрофилактики управляемых инфекций при синдроме нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ) также могут быть связаны и с антигеннеспецифической стимуляцией иммун-нокомпетентных клеток внутриклеточным паразитированием возбудителя, приводящей к функциональным расстройствам иммунитета и активации инфекции (Михайленко А. А., Покровский В. И., 1998; Меду-ницын Н. В., 2004). Вместе с тем распространенность клинических проявлений СНПЗ в популяции детского населения (в зависимости от возраста и условий воспитания), влияние хронических вирусных инфекций на формирование специфического поствакцинального иммунитета против дифтерии и кори остаются недостаточно изученными.

Принципиальным представляется изменение тактики иммуно-реабилитации при СНПЗ с включением в комплексное лечение, наряду с иммуномодуляторами, адекватных этиотропных препаратов (Тузан-кина И. А., 1998,2000; Кеворков Н. Н., 2001; Костинов М. П., 2002).

Неизученным остается вопрос об иммунологической эффективности и безвредности вакцинации этих детей. Обсуждается риск возможного возникновения поствакцинальных реакций и осложнений, присоединения интеркуррентных и обострения хронических заболеваний с последующим снижением эффективности иммунизации ^га^ К К et а1., 1994;; Костинов М. П., 2001; Медуницын Н. В., 2004). Существующая в России система регистрации и анализа побочного действия вакцин, регламентируемая методическими указаниями «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика» (2002), не совершенна, т. к. значительное число неблагоприятных событий поствакцинального периода остается вне поля зрения участкового педиатра, что затрудняет анализ причин их возникновения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Совершенствование технологии и повышение эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Дать характеристику клинико-иммунологических и эпидемиологических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной зашиты у детей.

2. Оценить влияние СНПЗ на» состояние противодифтерийного и противокоревого иммунитета у детей различных возрастных групп.

3. Установить интенсивность инфицирования детей вирусами простого герпеса и цитомегалии, распространенность типичных клинических проявлений, активность инфекционного процесса и связь с синдромом нарушения противоинфекционной защиты.

4. Определить характер влияния хронических герпетической, цитоме-галовирусной и аденовирусной инфекций на формирование противодифтерийного и противокоревого иммунитета.

5. На основании углубленного изучения и оценки фактического распространения различных состояний, возникающих у детей раннего возраста в поствакцинальном периоде, оптимизировать тактику мониторинга событий поствакцинального периода.

6. Разработать современную технологию индивидуальной и массовой вакцинопротекции при активной иммунизации против дифтерии и кори, дифференцированную в зависимости от возраста и основных этиологических причин формирования синдрома нарушения проти-воинфекционной защиты.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые установлено, что маркерами синдрома нарушения противоинфекционной зашиты и факторами риска низкого иммунного ответа на МИБП, содержащие дифтерийный анатоксин и живую 4

коревую вакцину, являются широко распространенные инфекции, вызванные вирусами простого герпеса, цитомегалии и аденовирусами. Выявлено влияние СНПЗ на частоту и характер событий поствакцинального периода.

Доказано, что группами риска широкой - распространенности синдрома нарушения противоинфекционной защиты являются дети организованных закрытых коллективов. Маркерными показателями донозологической и ранней нозологической диагностики СНПЗ в рамках клинико-иммунологического скрининга, являются: интенсивность распространения патологии ЛОР-органов; уровень инфицированности вирусами простого герпеса и цитомегалии, распространенности их типичных клинических проявлений и активности инфекционного процесса; доля девиации от границ возрастных норм абсолютных значений показателей лейкоформулы, Т и Т-ранних лимфоцитов, показателей фагоцитоза.

Показано, что проведение ревакцинирующих прививок против дифтерии и кори у детей с СНПЗ в сроки, совпадающие с периодами активности оппортунистических инфекций, вызванных ВПГ и ЦМВИ (ранний возраст, 6-7 и 14-лет), на фоне неспецифической иммунопрофилактики и индивидуальной иммунотерапии по специально разработанным схемам (с применением иммуномодулирующих, противовирусных и поливитаминных препаратов), является эффективным и безопасным.

Получены данные о несовершенстве существующего в педиатрической практике мониторинга побочного действия вакцин: регистрируемый уровень событий поствакцинального периода (4,0±0,4 на 100 привитых) не соответствует их фактической распространенности (34,2±4,3 на 100 привитых).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Предложенные клинические маркеры распространенного у детей синдрома нарушения противоинфекционной защиты (хроническая патология ЛОР-органов, рецидивирующие инфекции герпетической группы — ВПГ И ЦМВИ), могут быть использованы для выделения групп и территорий риска низкого иммунного ответа на дифтерийный

анатоксин и живую коревую вакцину с целью применения особых технологий вакцинопрофилактики.

В перечень показателей для динамической региональной оценки состояния здоровья детской популяции дополнительно могут быть включены: уровень серопозитивности к вирусам простого герпеса и цитомегалии, распространенность их типичных клинических проявлений и активность инфекционного процесса, а также показатели серологической защиты против дифтерии и кори привитых детей.

Разработанные нами схемы индивидуальной вакцинопротекции (иммунотерапия с применением современных иммуномодулирующих, противовирусных и поливитаминных препаратов), дифференцированные в зависимости от диагноза и возраста, могут быть рекомендованы к широкому применению для детей с хроническими вирусными инфекциями (ВПГ, ЦМВИ, аденовирусная), особенно в возрастные периоды активации герпесвирусных инфекций, соответствующие проведению ревакцинирующих противодифтерийных и противокоревых прививок: ранний возраст, 6-7 и 14 лет.

Апробированная программа «Вакцинопротекция» — массовая неспецифическая иммунопрофилактика, может быть рекомендована в целях повышения эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори для широкого применения в коллективах и на территориях риска низкого иммунного ответа среди детей старше шестилетнего возраста.

Предложенный нами метод сплошного скринингового наблюдения в рамках мониторинга событий поствакцинального периода в детской поликлинике позволит приблизить регистрируемый уровень поствакцинальных реакций и осложнений к фактическому и получить более объективные представления о качестве профилактической работы детской поликлиники.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Отсутствие серологической защиты против дифтерии и кори у привитых детей может быть обусловлено синдромом нарушения противоинфекционной защиты. Дети с хроническими рецидивирующими инфекциями, вызванными вирусами простого герпеса, цитоме-галии и аденовирусами, могут быть отнесены в группу риска низкого

иммунного ответа на дифтерийный анатоксин и живую коревую вакцину и требуют адекватных диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий.

2. Группами риска широкой распространенности синдрома нарушения противоинфекционной защиты являются дети организованных закрытых коллективов. Маркерными показателями донозологиче-ской и ранней нозологической диагностики СНПЗ в рамках клинико-иммунологического скрининга, являются: интенсивность распространения патологии ЛОР-органов; уровень инфицированности вирусами простого герпеса и цитомегалии, распространенности их типичных клинических проявлений и активности инфекционного процесса; доля девиации от границ возрастных норм абсолютных значений показателей лейкоформулы, Т и Т-ранних лимфоцитов, показателей фагоцитоза.

3. Высокая интенсивность распространения трех составляющих синдрома нарушения противоинфекционной защиты: манифестных клинических проявлений оппортунистических инфекций, вызванных ВПГ (до 45,0 % в подростковом возрасте) и ЦМВ (до 24,6 % у детей до трех лет), иммунологических расстройств (вторичной иммунной недостаточности у 24,5 % и переактивации у 30,6 % детей) и недостаточности специфического поствакцинального иммунитета против дифтерии (25,9 %) и кори (39,8 %) диктует необходимость индивидуальной иммунотерапии и массовой неспецифической иммунопрофилактики в возрастные периоды активации герпесвирусных инфекций, соответствующие проведению ревакцинирующих противодифтерийных и противокоревых прививок. Разработанные схемы-алгоритмы обеспечивают полноценный специфический иммунитет, безопасность вакцинопрофилактики, снижение заболеваемости острыми респираторными инфекциями и уменьшение кратности рецидивов основного заболевания, повышают качество здоровья детей особенно в закрытых детских коллективах.

4. Несовершенство существующего в педиатрической практике мониторинга побочного действия вакцин проявляется в расхождении (до 30,0 %) между регистрируемым и фактическим уровнем событий поствакцинального периода, что обосновывает необходимость его оптимизации на основе сплошного скринингового наблюдения за детьми в поствакцинальном периоде в течение 1 месяца. Данная тактика позволит приблизить регистрируемый уровень событий поствакцинального периода к фактическому, получить более объективные представления о качестве профилактической работы детской поликлиники.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработанные схемы иммунотерапии больных детей и схема массовой неспецифической иммунопрофилактики, являющиеся одновременно медикаментозной поддержкой активной иммунизации, внедрены в широкую педиатрическую практику в г. Перми и Пермской области (гг. Березники, Лысьва, Александровск, Чусовой, Красно-камск, пос. Юго-Камский, Усть-Качка и др.), в отделении клинической иммунологии детской областной клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга, в детских поликлиниках г. Ижевска. Предложенная тактика мониторинга событий поствакцинального периода с использованием метода сплошного скринингового наблюдения внедрена в работу детских поликлиник г. Перми и Пермской области.

Полученные результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах педиатрии, кафедре детских инфекций, детских болезней и педиатрии ФУВ, на кафедре эпидемиологии ГОУ ВПО «ПГМА МЗ РФ». В клиническую практику внедрены 2 изобретения. Рекомендации по наблюдению детей с инфекциями, вызванными вирусами цитомегалии (ЦМВИ), простого герпеса (ВПГ), хламидиями и токсоплазмой в детской поликлинике приняты для практической работы педиатров и детских инфекционистов г. Перми в 2001 году, могут применяться в детских поликлиниках и стационарах. Результаты исследований включены в монографию «Внутриутробные инфекции в практике педиатрии и акушера-гинеколога» (2003), в учебное пособие для врачей «Внутриутробные инфекции в практике педиатра» (2004), представлены в методических рекомендациях для педиатров «Вакцинопротекция» (2004).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы обсуждены на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (19-25 мая 2002, 2003), на Всероссийских научно практических конференциях «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей» (Москва, 2001), «Здоровье и образование ребенка» (Пермь, 2002) и Всероссийском конгрессе «Стоматология XXI века, Вопросы эндодонтии» (Пермь, 2002), на региональных конференциях «Вакцинопрофилактика в XXI веке»

(Пермь, 2000), «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии», посвященной' 80-летию педиатрической службы Прикамья (Пермь, 2000), «Проблемы курортологии и физиотерапии на рубеже веков», посвященной 65-летию курорта Усть-Качка (Усть-Качка, 2001), «Современные проблемы и новые технологии в педиатрии, акушерстве и гинекологии» (Пермь, 2001), «Образование и социальное здоровье населения Пермской области» (Пермь, 2003), «Иммунологические нарушения и проблемы сохранения здоровья детей в Пермском регионе» (Пермь, 2004); на I конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002), на межкафедральных заседаниях по педиатрии и детским инфекционным болезням ГОУ ВПО «ПГМА МЗ РФ» (2001, 2004), на конференциях Ассоциации детских врачей Пермской области (2001, 2002, 2003, 2004), на заседаниях Пермского общества врачей педиатров-иммунологов и городском «Штабе по вакцинопрофилактике» (2001,2002,2003).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликованы 34 работы, в том числе, монография «Внутриутробные инфекции в практике педиатрии и акушера-гинеколога» в соавторстве; 5 методических рекомендаций, 6 статей в центральных журналах, 2 изобретения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 300 страницах машинописного текста. Состоит из введения, семи глав, заключения, выводов и рекомендаций практическому здравоохранению. Указатель литературы включает 290 отечественных и 125 иностранных источников. Работа иллюстрирована 18 рисунками, 65 таблицами, 2 графологические таблицами, 4 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящее исследование выполнено в 2000-2003 гг. в административно-промышленном центре Западного Урала г. Перми и Пермской области.

Работа основана на многоцентровом комплексном клинико-иммунологическом и серологическом исследовании. Обследовано в динамике с последующей иммунореабилитацией 912 детей различного возраста и различных условий воспитания. Оценка эффективности вакцинопротекции при активной иммунизации против дифтерии и кори проведена на 4 группах детей (всего 387 человек), из них 39 человек — раннего возраста. Программа исследования включала изучение клинико-иммунологических и эпидемиологических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной защиты, анализ характера иммунного ответа на персистирующие герпесвирусные инфекции и аденовирусы, оценку противодифтерийного и противокоревого иммунитета, мониторинг событий поствакцинального периода, оценку эффективности четырех схем иммунореабилитации-вакцинопротекции, дифференцированных в зависимости от диагноза и возраста. В рамках работы изучена первичная медицинская документация 1917 детей, исследовано 1299 сывороток крови и 1729 анкет.

Выбор регионов исследования/ (гг. Березники, Краснокамск, Лысьва, Орджоникидзевский район) обусловлен повышенным уровнем заболеваемости детей: по данным Госсанэпиднадзора, средний многолетний показатель общей заболеваемости за 1997-2001 годы на этих территориях достоверно превышает среднеобластной (обследовано 474 человека). В качестве группы сравнения обследованы также 438 детей 4-6 лет из центральных районов города Перми (Свердловского, Ленинского, Мотовилихинского), где уровень общей заболеваемости ниже среднеобластного показателя (р < 0,05).

Отбор детей в группы проводился методом сплошной выборки. Критериями включения являлись: привитость в соответствии с «На-

циональным календарем профилактических прививок», информированное согласие родителей и детей-школьников, отсутствие противопоказаний к проведению профилактической прививки.

Оценка иммунного статуса проводилась по трехуровневой системе (А. В. Караулов, 2002). Первым этапом служил клинический метод, направленный на выявление проявлений СНПЗ. Вторым этапом — общий анализ крови с проведением оценки адаптивных реакций (Л. X. Гаркави, 1996; Кудаяров Д. К., 1993; Львова И. И., 1999). Третий этап — оценка иммунного статуса (по традиционным методикам) с определением показателей клеточного и гуморального иммунитета: относительного и абсолютного количества Е-РОЛ общих, Е-РОЛ активных (ранних), Е-РОЛ термостабильных, Е-РОЛтфр, Е-РОЛтфч, М-РОЛ, % фагоцитоза, фагоцитарного числа и индекса, параметров спонтанного и стимулированного теста восстановления НСТ, концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов М, G, А, количества циркулирующих иммунных комплексов и комплемента (Медицинские лабораторные технологии, 1999). Абсолютные и относительные показатели сравнивались с «Основными показателями им-мунограммы детей и взрослых Пермской области» под ред. Б. А. Ба-хетьева, С. В. Шершова, Н. Н. Кеворкова (2002).

Иммунологическое исследование проводилось в сертифицированных лабораториях МУ «Детская городская больница» г. Березники (зав. лабораторией О. Ю. Белоглазова) и ДГИБ № 10 г. Пермь (зав. лабораторией Т. Н. Головина).

Определение концентрации цитокинов: интерферона альфа (ИФН-d), интерферона гамма (ИФН-у), интерлейкина 1-альфа (ИЛ-1а), интерлейкина 1-бета (ИЛ-ip), рецепторного антогониста интерлейкина 1 (РаИЛ-1), интерлейкина 4 (ИЛ-4), интерлейкина 8 (ИЛ-8) в сыворотке крови 43 детей раннего возраста из городского Дома ребенка № 2 проводилось в дублирующих пробах на иммуноферментном анализаторе ВП-800 с помощью соответствующих иммуноферментных тест-систем отечественного производства (ООО «Цитокин», г. Санкт-Петербург) на базе лаборатории экологической иммунологии ИЭГМ УРО РАН (зав. лабораторией д. м. н. Н. Н. Кеворков). Для расчетов концентраций использовали программу «Curve Expert, v. 1.3.» Результаты спонтанных уровней цитокинов заносились в таблицы.

Специфический иммунный ответ на инфицирование вирусами простого герпеса и цитомегаловирусами оценивался методом иммуно-

ферментного анализа (ИФА), проводимого по традиционной методике, с использованием тест-системы «Вектор-Бест». При скрининговом серологическом исследовании, по разработанной нами методике, на основании оценки величины титров антител (^в) при приоритетном учете клинико-анамнестических данных в отношении герпесвирусных инфекций, определяли наличие или отсутствие инфекционного процесса, фазу активности и показание к иммунотерапии и иммунореаби-литации или к неспецифической иммунопрофилактике: серонегатив-ность у детей до трехлетнего возраста при отсутствии заболевания расценивалась как отсутствие инфицирования, в возрасте 13-17 лет — как иммунонекомпетентность и показание для иммунологического обследования; титры антител 1:100-1:200 при отсутствии обострения рецидивирующего заболевания служили подтверждением фазы ремиссии и показанием для неспецифической иммунопрофилактики; титры антител 1:300-1:400 оценивались как «угроза активации» и показание для неспецифической иммунопрофилактики; титры антител 1:600 и выше были показателем активации хронического инфекционного процесса (доклинической диагностикой) и показанием для иммунотерапии с последующей иммунореабилитацией.

Определение общего иммуноглобулина Е проводилось также методом твердофазного ИФА.

Специфический иммунный ответ на предшествовавшую активную иммунизацию против дифтерии и кори определяли по содержанию в сыворотках крови дифтерийного антитоксина и противокоревых антител с помощью реакции пассивной гемагглютинации (РПГА, микрометод) с эритроцитарным стабильным дифтерийным («Микроанализ», Москва) и коревым (НИИЭМ им. Пастера, Санкт-Петербург) диагностикумами. Защищенными против дифтерии, в соответствии с критериями, разработанными ЦНИИЭ МЗ РФ считались дети, имеющие титр дифтерийного антитоксина 1:40, против кори— 1:10 (Басова Н. Н., 1975). Оценку напряженности иммунитета проводили в соответствии с критериями центра по слежению за состоянием коллективного иммунитета населения к инфекциям, управляемым средствами специфической профилактики.

Суммарные антитела против аденовирусов определяли в реакции связывания комплемента (РСК), проводившейся по традиционной методике, с эритроцитами барана и гемолитической сывороткой.

Все серологические исследования проводились в вирусологической лаборатории областного центра Госсанэпиднадзора (зав. И. В. Щи-цина) одновременно с использованием одних и тех же диагностикумов и диагностических тест-систем.

Социологический метод и метод экспертных оценок заключался в сравнительной оценке частоты и характера неблагоприятных событий поствакцинального периода проведена за 2001-2002 годы в поликлинике детской городской больницы № 10 с использованием четырех баз данных: регистрации поствакцинальных реакций и осложнений участковыми педиатрами (привито 2321 ребенок) и экспертизы врача-иммунолога; экспертной оценки (тремя экспертами: инфекционист-консультант, заведующий отделением, заместитель главного врача по экспертизе); историй развития детей первых трех лет жизни на основе случайной репрезентативной выборки (252 единицы и 20 историй болезни детей, поступивших в поствакцинальном периоде в стационар; результатов социологического метода исследования — анонимного анкетирования матерей по специально разработанной анкете «Что Вы помните о прививках своего ребенка?», включающей 17 вопросов (прилагается). В число респондентов вошли 320 матерей до 30 лет, имеющих детей первых трех лет, отобранных методом случайной выборки (единица выборки — человек); результатов сплошного скринин-гового мониторинга событий поствакцинального периода в течение месяца после вакцинации (ответы родителей на вопросы в специально раз'работанных листах наблюдения за ребенком—120). Сплошной мониторинг событий поствакцинального периода проведен также в отношении детей раннего возраста г. Березники (313 наблюдений).

Для обработки полученного материала использовались общепринятые статистические методики с использованием абсолютных значений, относительных величин, методов вариационной статистики с определением средней арифметической, среднего квадратичного отклонения, средней ошибки, критерия Стьюдента. Коррелятивные связи устанавливали и подтверждали методом линейной корреляции.

Обработка материала проводилась на персональной ЭВМ с использованием программ Microsoft Excel XP, Statistica 6.0, BIOSTAT 4.03.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного исследования позволили установить основные клинические проявления синдрома нарушения противоинфек-ционной защиты и интенсивность их распространения на территориях Пермской области с повышенной заболеваемостью детей (табл. 1).

Таблица 1

Интенсивность распространения основных

клинических проявлений синдрома нарушения

противоинфекционной защиты

Клинические проявления Средний показатель (%±т)

Хроническая патология ЛОР-органов 59,5 ±2,3

Частые повторные ОРИ 46,1 ±2,3

Лимфаденит 40,9±2,3

Рецидивирующая инфекция ВПГ 29,3 ±2,1

Повторные пневмонии 23,б±4Д

Рецидивирующие бронхиты 16,3±4,4

Мононуклеозоподобный синдром 15,4±1,6

Было установлено, что распространенность совокупных клинических проявлений СНПЗ составила, в среднем, 62,4±2,2 (%). Самые неблагополучные показатели были в закрытых организованных коллективах: 82,0% у детей раннего возраста, 100%-61,4% у дошкольников и школьников из детского дома г. Лысьвы, 83,7 % в школе-интернате Орджоникидзевского района. У практически здоровых детей раннего возраста, находившихся под наблюдением Березниковских поликлиник, показатель распространенности синдрома нарушения противоинфекционной защиты составил 45,9±2,8 (%), по сравнению с 82,0±4,9 (%) в городском Доме ребенка № 2: в закрытом учреждении удельный вес детей с инфекционным синдромом был больше в 1,8 раза (р < 05). Уровень распространенности СНПЗ в закрытых организованных коллективах — 75,8±2,5 (%) был достоверно выше по сравнению с детьми, воспитывавшимися в домашних условиях — 51,2±2,3% (р < 0,001). При этом принципиально важным представляется то, что инфекционный синдром был нами выявлен у половины практически здоровых детей из обычных дошкольных учреждений г Березники

и областного центра, а также общеобразовательных школ г. Красно-камска(рис. 1).

Рис. 1. Особенностираспространённости синдрома нарушения противоинфекционной защиты в зависимости от возраста иусловий воспитания

Анализ клинических проявлений СНПЗ выявил, что только уровень распространенности хронической - патологии ЛОР-органов, не зависел от возраста, территории и условий воспитания. Патология ЛОР-органов имела место более чем у половины детей (59,5±2,3 %), что обосновывает ее приоритетную роль в клинической диагностике синдрома нарушения противоинфекционной защиты.

Вторым показателем, не имеющим статистически достоверных различий в зависимости от условий воспитания, но с отчетливыми региональными отличиями, оказалась доля детей с хронической инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса в типичной форме с поражением кожи, что обосновывает его значение как регионального маркера интенсивности распространения инфекционного синдрома (рис. 2).

И Краснокамск а Березники НЛысьва ВОрдж. р-н

Рис. 2. Сравнительнаяхарактеристика

интенсивностираспространения основных клинических проявлений СНПЗ у школьников из закрытых детскихучреждений и школьниковобщеобразовательныхшкол:

1. Хроническая патология ЛОР-органов

2. Частые повторные затяжные ОРИ

3. Хронический лимфаденит

4. Хроническая инфекция ВПГ

5. Мононукл еозоподобный синдром

6. Повторные пневмонии

7. Рецидивирующий бронхит

8. Синдром нарушения противоинфекционнойзащиты

Иммунологические проявления синдрома нарушения противоинфекционной защиты на территориях с повышенной заболеваемостью имели так же, как и клинические, широкую распространенность: среднестатистический показатель доли иммунограм с преобладанием угнетения (не менее 3 показателей), свидетельствующего о вторичной иммунной недостаточности, составил 24,5±2,0 (%). Максимальные значения были у детей раннего возраста и дошкольников из закрытых

учреждений Дома ребенка и детского дома г. Лысьвы, имеющих разнообразную инфекционную и соматическую патологию: 37,7±6,2 (%) (р < 0,05) и 50,0+14,9 (%), соответственно. Обращает на себя внимание высокий показатель «угнетения» и у детей 4-6 лет из детских садов г. Березники: 29,0+4,5 (%). Он и у школьников здесь оказался значительно выше, чем в других регионах.

Показатель числа иммунограм с преобладанием активации оказался достоверно выше, чем с угнетением: 30,6+2,1 (%) (р < 0,05). Дети этой группы могут быть расценены, как имеющие потенциальный риск вторичной иммуннологической недостаточности. Наибольшие показатели активации: 41,0+4,9 (%) (р < 0,05) и 54,0+4,9 (%) (р < 0,001) выявлены также у дошкольников и школьников г. Березники, что отчетливо ассоциируется с выраженностью и значительной распространенностью лимфаденопатии в этом регионе. У школьников детского дома г. Лысь-вы с подобной тенденцией максимальным был показатель разнонаправленных изменений 73,9+4,7 (%) (р < 0,001), которые и преобладали в целом у детей на территориях с высоким уровнем заболеваемости: 44,1+5,2 (%) (р <0,05), свидетельствуя о функциональной разбаланси-рованности иммунных реакций (рис. 3).

Рис. 3. Характеристика типов иммунограму детей на территориях с высокимуровнемзаболеваемости:

1.1, 1.2 — Орджоникидзевскийрайон, 2.1,2.2 — г. Березники, 3—г. Краснокамск, 4.1, 4.2—г. Лысьва

Проведенное иммунологическое исследование позволило вывести формулу иммунных расстройств и удельный вес отклонений параметров у детей различного возраста на территориях Пермской области с повышенным уровнем заболеваемости (табл. 2).

Таблица 2

Формула иммунных расстройств у детей различного возраста на территориях с повышенным уровнем заболеваемости

Возраст(год) Преобладающие Доля девиации по

маркерные показатели (абс.) отношению к нижним н верхним границам

6 мес — 3 года Лейкопении 54,5+6,4

Эозинопения 66,7±6,0

Нейтропения 51,5±6,4

Лимфоцитоз 33,3±6,0

Снижение Т-лимфоцитов 39,4±6,2

Снижение % фагоцитоза 39,4±6,3

Повышение ^А 66,7±6,0

Повышение ^М 51,0±6,4

Повышение ^Е 24,2±5,4

4-6 Лейкопения 24,2±5,4

Эозинопения 59,0±4,9

Нейгрофилез 19,0±3,9

Моноцитопения 46,0±4,9

Лимфоцитоз 22,0±4,1

Повышение Т-лимфоцитов 22,0±4,2

Повышение Т-л. ранних 88,0±3,0

Повышение % фагоцитоза 46,0±4,9

Снижение ДО 24,0±4,0

Снижение ^М 19,0±3,9

Повышение ^А 32,0*4,7

Повышение ^Е 23,0±4,2

7-12 Лейкопения 29,0±4,5

Эозинопения 31,0±4,6

Нейтрофилез 18,0*3,8

Моноцитопения 2,0*1,4

Лимфоцитопения 14,0±3,6

Повышение Т-лимфоцитов 14,0±3,4

Повышение Т-л. ранних 11,0±3,1

Повышение % фагоцитоза 89,0±3,1

Снижение 22,0±4,2

Повышение ^М 19,0±3,9

Продолжение табл. 2

Возраст (год) Преобладающи« Доля девиации по

маркерные показателе (абс.) отношению к нижним

а верхним границам-

Повышение ^А 19,0±3,9

Повышение ^Е 74,0±4,4

13-17 Эозинопения 23,0±4,2

Нсйтрофилез 50,0±б,2

Моноцитоз 28,6±5,

ПовышениеТ-лимфоиитов 20,7±5,1

Повышение ранних Т-лимф. 50,0±6,2

Повышение^ 3,6±2,1

Повышение ^Е 74,4±5,0

Маркерными показателями иммунологических расстройств явились— лейкопения: эозинопения, нейтропения или нейтрофилез, мо-ноцитопения, лимфоцитоз или лимфоцитопения; функциональные и количественные изменения в системе лимфоцитов: снижение или повышение абсолютных значений Т-лимфоцитов, увеличение ранних Т-лимфоцитов; повышение или снижение % фагоцитоза; девиация уровней IgA, M и G и выраженное увеличение IgE, с максимальной интенсивностью распространения сниженных значений клеточного иммунитета у детей раннего возраста в закрытом детском коллективе и наибольшей долей девиации иммуноглобулинов у детей в возрасте 4-5 и 7-12 лет. Наиболее стабильные отклонения от возрастных норм выявлены для абсолютных показателей лейкоформулы крови и абсолютных значений Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов ранних, что подтверждает факт неэффективности клеточной формы иммунитета, обусловленной переактивацией или супрессией макрофагального звена. Установлена прямая средней силы коррелятивная связь между абсолютными значениями эозинофилов и моноцитов с показателями Т-лимфоцитов (г = 0,3; р = 0,004 и 0,001) и Т-лимфоцитов ранних (г = 0,3 и 0,4; р = 0,008 и 0,001). Связь между абсолютными значениями нейтрофи-лов с показателями Т-лимфоцитов (г = 0,1, р = 0,25) и Т-лимфоцитов ранних (г = 0,22 при р = 0,03) носит характер прямой слабой.

Проведенное в РПГЛ исследование сывороток крови детей, проживающих на территориях Пермской области с повышенным уровнем заболеваемости, привитых «по календарю» против дифтерии и кори, еще раз подтвердило наличие несоответствия понятий «привит» и «защищен»: среднестатистический показатель доли детей на территориях

риска, не имевших протективных титров антител против дифтерии, составил 25,9±1,7 (%), против кори — 39,8±4,7 (%). У детей 4-6 лет из центральных районов г. Перми серологическая защита против дифтерии отсутствовала в 20,2±1,9 (%), против кори — в 17,8± 1,8 (%) (табл. 3). Показатель возможного осложнения эпидемической ситуации по дифтерии составляет 21,7 %, по кори — 18,4 % (И. В. Фельдблюм, 1995).

Таблица 3

Распространенность серологической незащищенности против дифтерии и кори

Группы наблюдения Учреждение Доля привитых детей, не имеющих «защитных» титров антител ('/•)

Против дифтерии Против кори

Пермь 1. Городской Дом 30,3±5,4 43,5*7,5

Орджоникидзсвский район ребенка №2 2. Школа-интернат 15,2±5,1 43,5*6,4*

Березники 1.ДДУ 14,3*3,5 39,0*4,9«

2. Школа-интернат 9,0*2,9 31,0*4,6*

Краснокамск Школы 28,2±5,6 69,0*5,8*

Лысьва Детский дом Нг 1.

1. Дошкольники 36,6*14,5 33,3*13,6

2. Школьники 23,9*4,3 19,3*4,2

В среднем 25,9±2,0 39,8*2,3

Пермь, центральные районы ДДУ 20,1*1,9 17,8*1,8"

*р < 0,05, по сравнению с показателем г. Краснохамска;

**р < 0,001, по сравнению с показателем в центральных городских районах.

Серологический скрининг поствакцинального иммунитета против дифтерии и кори позволил установить региональные особенности иммуноструктуры в зависимости от возраста и условий воспитания.

Учитывая, что предпосылками возможного осложнения эпидемической ситуации по дифтерии является снижение доли защищенных ниже 78,3 % (на территориях с повышенной заболеваемостью, в среднем,— 77,9 %), а среднего геометрического титра антител (СГТ) — ниже 7,29 (на территориях с повышенной заболеваемостью, в среднем,— 7,1), можно сделать вывод о неблагополучии в формировании противодифтерийного иммунитета у детей, особенно в раннем и дошкольном возрасте в закрытых организованных коллективах. При этом следует обратить внимание на значительную долю низких титров

дифтерийных антитоксинов у четверти детей (23,4 %) и высоких — почти у каждого третьего ребенка.(28,2%). Последнее выявлялось достоверно чаще у подростков в закрытых детских учреждениях, что, вероятно, связано с антигеннеспецифической стимуляцией иммуно-компетентных клеток внутриклеточными патогенами (Н. В. Медуни-цын, 2004).

Предпосылками возможного осложнения эпидемической ситуации по кори являются снижение доли защищенных ниже 81,6%, удельный вес лиц с низкими титрами — выше 25,4%, СГТ — ниже 3,39. Установленные нами среднестатистические показатели на территориях с повышенным уровнем заболеваемости детей составили: 60,2 %, 30,3 %, 5,6, соответственно. Высокие значения показателей СГТ связаны со значительной долей высоких титров антител. Таким образом, показатели напряженности противодифтерийного иммунитета в средних («гарантирующих» параметрах) были у 46,9 %, а проти-вокоревого — только у 20,8 % привитых «по календарю» детей.

Было установлено, что у всех привитых детей против дифтерии и кори, но не выработавших защитных антител, имелись клинико-иммунологические проявления синдрома нарушения противоинфекци-онной защиты. При этом среди 506 детей с диагностированным нами синдромом нарушения противоинфекционной защиты из 912 обследованных доля лиц с отсутствием протективных титров антител против дифтерии и кори составила, 32,8±1,6 (%) и 50,8±1,7 (%), соответственно, достоверно превысив таковые показатели у детей без инфекционного синдрома (р < 0,05) (табл. 4) и показатели риска осложнения эпи-дситуации.

Таблица 4

Доля детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты, не имевших протективных титров антител против дифтерии и кори

Результаты исследования с высокой степенью достоверности показали большую распространенность среди детей, не выработавших иммунитет против дифтерии и кори, частых повторных острых респираторных инфекций, являющихся типичными проявлениями СНПЗ. Среди незащищенных против дифтерии к группе наблюдения ЧДБ относились 92,3±3,0 (%) против 37,1±3,3 (%) детей, имевших протек-тивные титры дифтерийного антитоксина (р < 0,01). Среди незащищенных против кори часто повторно болели 81,0±2,9 (%), в то время как среди защищенных — 25,1±1,8 (%) (р < 0,01) (рис. 4).

С помощью серологического исследования сывороток крови (ИФА) было установлено, что среднестатистические показатели интенсивности распространения серопозитивности детей в отношении ВПГ и ЦМВ на территориях с повышенным уровнем заболеваемости, составили, соответственно, 71,4±2,0% и 57,4±2,3 % (табл. 5), с высокой активностью инфекционного процесса у 33,7 % и 10,1 % детей.

Рис. 4. Доля часто болеющих детей среди защищенных и незащищенных против дифтерии и кори

Таблица 5

Инфицированность детей ВПГ и ЦМВ

Регионы с Учреждение Возраст Число Серооознтивиость (%)

повышенной • (лет) детей IgG + к ВПГ IgG + к

заболеваемостью п=Э38 ЦМВ

0 = 272

Пермь, Орджони- 1. Городской 6 мес.— 61 41,4±6,8 81,0±5,0

кидзевский район Дом ребенка № 2 3 года

(I) 2. Школа-интернат 13-17 49 87,0tt4,8 74,5±б,2

Березники (II) 1.ДДУ 4-6 100 58,0±4,9** 45,0±4,9

2. Школа-нтернат 7-12 100 76,0±4,3 42,0±4,9

Краснокамск (III) Средние школы 13-17 64 70,3±5,7 66,5±5,9

Лысьва (IV) Детский дом № 1

1. Дошкольники 4-6 12 83,3±1,2*» 50,0±15,1

2. Школьники 13-17 88 84,0±3,9 43,2±5,3

Всего 474 71,4±2,0* 57,4±2,3*

Пермь,

центральные ДДУ 4-6 438 п = 138 п — 161

районы (V) 31,5±2Д** 36,7±2,3

*р < 0,01, по отношению распространенности инфицированное™ ВПГ и ЦМВ, **р <0,01, по отношению РIV, -V, llrV.

Среди детей с СНПЗ серопозитивны к ВПГ были 94,4±1,0 (%), из них с титрами IgG выше 1:300 — 78,0±1,9 (%), в т.ч. с титрами 1:600 и более — 35,7±2,2 (%). Одновременно у 20,8±1,9 (%) из них, имевших клинические проявления кожной формы рецидивирующего простого герпеса (сгруппированные везикулы на губах и крыльях носа), были выявлении IgM. Даже и в этих случаях дети считались практически здоровыми и системной противовирусной и иммуномодули-рующей терапии не получали. Показатель серопозитивности к ЦМВ детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты составил 85,6± 1,6 (%), из них с титрами антител выше 1:300 — 73,0±2,1 (%), в т. ч. 1:600 и более — 15,9±1,7 (%) (табл. 6). Одновременно у 27,0±2,1 (%) из них были выявлены IgM. Сочетанная инфицированность двумя видами герпесвирусов имела место у 80,0 % детей с СНПЗ.

Таблица 6

Интенсивность распространения инфицированности ВПГ и ЦМВ у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты по сравнению с результатами общего серологического скрининга

Группы детей Число детей Инфнцированность ВПГ (%) Инфнцированность ЦМВ (%)

18С + 1:600 у выше 1:600 и выше

ССНПЗ 506 94,4±1,0" 35,7±2,2* 85,6±1,6** 15,9±1,7*

Все обследованные 912 52,2*1,7** 18,6±1,3* 48,2±1,7** 8,8±0,9*

♦р < 0,01, **р< 0,001

Распространенность и выраженность иммунного ответа на вирусы, вызывающие оппортунистические инфекции, во многом определялось условиями воспитания, но значительно больше — возрастом детей. Показатели серопозитивности к вирусам простого герпеса детей с 6 месяцев до 3 лет и в 4-6 лет находились на уровне 41,0 %-37,5 % (р > 0,05). Двукратное увеличение числа детей, серопозитивных к ВПГ, происходило, начиная с возраста 7-12 лет — 76,0 % (р < 0,001). В 1317 лет показатель составил 80,6 % (р > 0,05), т. е. к 18 годам не имели специфических антител против ВПГ только 19,4 % школьников. Показатель серопозитивности к цитомегаловирусной инфекции оказался самым высоким (82,0%) в группе детей от 6 месяцев до 3 лет (р < 0,01). Иммунный ответ детей 4-6 и 7-12 лет не имел достоверных различий, находясь на уровне 33,6 %-42, % (р>0,05). В возрасте 1317 лет серопозитивность увеличилась до 58,2 % (р < 0,05). К 18 годам не имели специфических антител 41,8% старших школьников (р< 0,01) (рис. 5).

Аналогичные тенденции выявлены и в отношении распространенности типичных форм хронического рецидивирующего течения этих оппортунистических инфекций, достигающей в подростковом периоде уровня 45,6 % для вирусов простого герпеса и 11,4 % для цитомегалии, и в отношении динамики показателей активности (рис. 6,7).

30 20 10

6 и-Зг. 4-6Г 7-12г 13-17 г

Рис. 5. Показатели серопозитивности к вирусам простого герпеса и цитамегалии детей различного возраста

$о

Км-З г. «г 7-12 г 13-17 г

Рис 6. Распространённость типичных форм хронической инфекции ВПГиЦМВ

ВПГ угроза " *' активация

ЦМВ уфоза активация

ВПГ активация

-----ЦМВ активация

Рис. 7. Показателиактивности инфекционного процесса, вызванного ВПГи ЦМВ

ЦМВИ как самая широко распространенная внутриутробная инфекция проявилась ссропозитивностью 81,О±5,0 (%) детей первых трех лет жизни из городского Дома ребенка № 2 с высокой активностью процесса у 41,1 % обследованных и мононуклеозоподобным синдромом у 37,2±5,5 (%). Среди них серопозитивными и к ВПГ оказались 41,4±6,8 (%) детей с высокой активностью у 27,9 %. Цитомегало-вирусная инфекция была подтверждена методом микрокристаллизации слюны с выявлением типичных гигантоядерных клеток «совиный глаз» (М. А. Данилова, И. И. Львова с соавт., 2002).

Гигантская клетка с внутриядерными включениями (размер 20 мкм) у ребенка 1,6 лет из городского Дама ребенка Ке 2 (титр противоцитамегаловирусных антител —1:800).

Выраженное увеличение количества провоспалительных цито-кинов, интерферонов и интерлейкина -1, также подтвердило наличие активной фазы инфекционного процесса. Одновременно активность ге-у, 1Ь-4 и 1Ь-8 была низкой, что, вероятно, способствовало хрониза-ции болезни.

Серологической защиты против дифтерии не было у 30,3±6,7 (%) привитых детей, а против кори — у 43,5±7,5 (%). Иммунная прослойка среди детей раннего возраста с ЦМВИ в отношении дифтерии и кори составила 69,7±5,9 (%) (р < 0,01) и 56,5±6,3 (%) (р < 0,001), соответственно, против 91,8±3,9 (%) и 98,0±2,0 (%) среди здоровых детей того же возраста, воспитывавшихся в домашних условиях.

На основании результатов двух сплошных скрининговых исследований по оценке противодифтерийного и противокоревого иммунитета группы 100 детей 4-6 лет из Свердловского района г. Перми, доказано, что на формирование специфического иммунитета и эффективность ревакцинации против дифтерии и кори и в обычных детских садах негативно влияют хронические герпесвирусные инфекции, сочетающиеся с хронической аденовирусной инфекцией, проявляющейся в рецидивирующих респираторных заболеваниях и патологии ЛОР-органов. Через 1 год было выявлено статистически значимое снижение средних геометрических титров дифтерийных антитоксинов и проти-вокоревых антител (р < 0,05) (табл. 7).

Таблица 7

Показатели противодифтерийного и противокоревого иммунитета в динамике в группе детей 4-6 лет, посещающих дошкольные учреждения

Показатели поствакцинального иммунитета

по результатам 2-1 скрининговых исследований

Апрель 2001 | Апрель 2002

Нозоформы Уровень Средние Уровень Средние

серологической геометрические серологической геометрические

защищенности титры защищенности титры

<%) <1°8,Х) С/.) <1оВ,Х)

Дифтерия 64,0±4,8 7,6±0Д* 75,0±4,3 6,5*0,1 *

Корь 94,0±2,4* 5Д±0,1» 72,0*4,5* 4,3 ±0,2*

*р < 0,05

Все дети, оказавшиеся через год незащищенными против дифтерии и кори, имели СНПЗ с часто рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей. Инфицированность ВПГ, ЦМВ и аденовирусами, как и активность инфекционного процесса оказались у этих: детей в 1,9-1,7 раз выше, чем у здоровых (табл. 8).

Таблица 8 Инфицированность вирусами цитомегалии, простого герпеса и аденовирусами детей с частыми и эпизодическими респираторными инфекциями

Инфицированность вирусами

ЦМВ' | ВПГ 1 Аденовирусы

Группы детей Серо- Высокие Серо- Высокие Серо- Высокие

позитнв- титры • позитив- титры поэитив- титры

ность (%) ностъ С/.) ностъ (%).

(%) (%) С/.)

Часто

болеющие,' 43,6±6,7* 18,2*8,0 40,0±6,6 18,1 ±8,4 56,4*6,6* 30,9*8,3*

п = 55

Эпизодически

болеющие 23,0±6,3* 6,7±6,3 33,3*8,8 8,8*7,5 33,3*8,8* -

п = 45

•р < 0,05

Среди них 80 % не имели защиты и против дифтерии, и против кори. Они были инфицированы тремя видами вирусов. Клиническая картина болезни соответствовала хронической рецидивирующей аденовирусной инфекции в сочетании с латентным течением ЦМВИ и у 14,0 % — с кожной формой хронической инфекции, вызванной ВПГ.

Уровень и структура поствакцинального противодифтерийного и противокоревогр иммунитета у детей с СНПЗ и хронической ВПГ-инфекцией отличается не только повышением уровня «незащитных титров» и низких, но и, особенно при ВПГ-инфекции, высоких (рис. 8,9).

ВПГ СНПЗ здоровые норматив СГТ. 6,0 4.9 7.1 7.29

Рис. 8. Уровень и структура противодифтерийного иммунитета у детей 4-6 лет с хронической ВПГ-инфекцией, с СНПЗ и у здоровых

ВПГ СМПЗ здоровые норматив

СГТ 6.9 4.9 7.1 7.29

Рис. 9. Уровень и структура противокоревого иммунитетау детей 4- 6 лет схронической ВПГ-инфекцией, с СНПЗиу здоровых

Уровень серологической зашиты от дифтерии и кори у детей 4-6 лет с ВПГ-инфекцией составил 70,8±2,8 (%) (р < 0,05) и 50,0±6,6 (%) (р < 0,001), при хронической аденовирусной инфекции — 76,8±3,7 (%) и 60,8±4,2 (%) (р<0,01), соответственно, против. 79,9±1,9 (%) и 82,2±1,8 (%) среди здоровых детей того же возраста. Между высотой титров IgG против ВПГ у детей с хронической рецидивирующей инфекцией и высотой титров антител против дифтерии и кори установлена прямая коррелятивная связь средней силы (г = 0,4; р = 0,2).

Все вышеизложенное послужило обоснованием для разработки тактики иммунотерапии, служащей одновременно вакцинопротекцией, у детей с хронической рецидивирующей инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса и цитомегалии, основанной на принципах этио-тропной и патогенетической терапии: подавление репликации вирусов с целью ограничения их распространения; нормализация иммунного ответа с целью формирования полноценной защиты; профилактика обострений хронических заболеваний ЛОР-органов, как правило, сопровождающих данную оппортунистическую инфекцию, и наслоений ОРВИ в поствакцинальном периоде. Предложены и внедрены следующие схемы:

I. Схема иммунотерапии и вакцинопротекции у детей раннего возраста с СНПЗ (в сроки, соответствующие «Национальному календарю прививок»)

• виферон-1 (интерферон-2а с витаминами Е и С) по схеме: 1 свеча 1 раз в день;

• 1 % раствор полисорба по 1 столовой ложке 3 раза в день за полчаса до еды;

• ИРС 19 2 раза в день в каждый носовой ход.

• Курс 1 неделя до и после прививки в возрасте:

•V» ВОЗРАСТ

1 3 месяца

2 6 месяцев

3 12 месяцев

4 18 месяцев

5 20 месяцев

6 2,5 года

7 3 года

При изменении календаря вакцинации срок, соответственно, изменяется. В закрытом детском учреждении добавляется курс вифсрона-1 —в 4,5 месяца без ИРС 19.

П. Схема иммунотерапии и вакцинопротекции у детей старше 3 лет с СНПЗ (в т. ч. при угрозе активации цитомегаловирусной инфекции, при хронической рецидивирующей аденовирусной инфекции и др. проявлениях)

циклоферон по 1-3 таб. (0,15) по схеме в 1,2,4,6, 8, 11,14, 17,20,23 сутки и т. д. (всего 10-30 таб., 1 месяц) алвитил или ундевит, дуовит 1 таб. 1-2 раза в день 1 месяц ИРС-19 2 раза в день 1 неделя до и после вакцинации_

III. Схема иммунотерапии и вакцинопротекции у детей старше 3 лет при хронической ВПГ-инфекции (решение о выдаче патента на изобретение от 23 января 2004 года по заявке № 003110355) ацикловир 0,2 г 4 раза в день S дней циклоферон по 1-3 таб. (0,15) по схеме в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17,20,23 сутки и т. д. (всего 10-30 таб.) алвитил 1 таб. 1-2 раза в день 2 месяца имудон 5 таблеток в день 2 недели до вакцинации ИРС-19 2 раза в день 2 недели после вакцинации

При всех схемах иммунотерапии-вакцинопротекции имело место достижение серологической защиты детей против дифтерии и кори со средними параметрами титров специфических антител. По данным второго (контрольного) скрининга через 1 месяц после календарной иммунизации и дополнительной вакцинации АДС и ЖКВ серонега-тивных детей раннего возраста с внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией в закрытом коллективе была установлена полная коллективная защищенность против дифтерии и кори. Поставакцинальный период протекал лишь с легкими реакциями на ЖКВ в 20,0 % случаев. Наслоений ОРВИ у вакцинированных не было. В предшествующем 2001 году различные виды осложнений после АКДС и ЖКВ были зарегистрированы в 16,7% историй развития. Оценка эффективности иммунотерапии детей из Дома ребенка № 2 по клиническим критериям представлена в таблице 9.

Таблица 9

Клинические критерии эффективности иммунотерапии детей раннего возраста из городского * Дома ребенка № 2

Критерии Показатели

Уменьшение кратности ОРВИ за истекший год. В 2 раза. В течение шести месяцев после окончания иммунотерапии, на фоне продолжающейся нммунореабилитации болели только 38% детей по 1 разу.

Предотвращение начинающихся ОРВИ. 30,0%

Уменьшение длительности заболеваний на 3 сутки — 32,3 %, на 5 сутки—45,2 %, к концу первой недели — 22.5 %

Снижение частоты бактериальных осложнений В первые 6 месяцев наблюдения отсутствовали

Снижение частоты обострений хронических болезней. В течение шести месяцев после окончания иммунотерапии— обструктивный бронхит у 2 детей-инвалнаов (по 1 разу).

Уменьшение размеров увеличенных лимфузлов и печени. 60,0 %

Снижение обшей заболеваемости 2002 г. по сравнению с 2001 г. С 2300,8 до 1650,0 на 100 000

Что касается цитомегаловирусной инфекции, то под воздействием иммунотерапии показатели активности снизились с 41,1 % до 25,3% (в 1,6 раза), а титров антител 1:600 и выше, выявленных у 16,4 % детей, не стало. Показатели активности ВПГ с 27,9 % снизились до 6,5 % (в 4,2 раза); титры антител 1:600 и выше, выявленные у 13,1 % детей, не определялись. Инфицированность аденовирусами снизилась с 68,6 % до 23,2 % (в 3 раза).

Клиническая эффективность иммунотерапии (схема III) оказалась высокой: рецидивов ВПГ-инфекции у детей даже в закрытых детских учреждениях не наблюдалось в течение первых 6 месяцев; во втором полугодии однократное обострение было у 38,1 % детей. Это диктует необходимость пролонгированной иммунореабилитации под контролем серологического мониторинга не реже 1 раза в 3 месяца.

Лабораторные критерии эффективности представлены в таблице 10.

Таблица 10

Лабораторные критерии эффективности иммунотерапии детей с хронической инфекцией, вызванной вирусами простого герпеса

Показатели, п -139 Положительная динамика

показателей (%)

Лейкоциты (абс.) 47,1*4,2

Эоэинофилы (абс.) 47,1*4,2

Нейтрофилы (абс.) 76,5*3,6

Лимфоциты (абс.) 52,9*4,2

Моноциты (абс.) 64,7*4,1

Т-личфоциты (абс.) 64,7*4,1

Т-лимфошпы активные (%) 58,8*4,2

Т-лимфоикты термостаб. (%) 49,3*4,2

Т лимфоциты тфр (%) Т-лимфоциты тфч (%) 76,5*3,6 52,9*4,2

ДО 82,7±ЗД

41,2*4,2

1ёА 88,2*2,7

% фагоцитоза 80,9*3,3

Фаг. индекс 58,8*4,2

Фаг. число 47,1*4,1

ДОкВПГ 60,6*4.1

до к цмв 30,2*3,9

Антитела к аденовирусам 41,6*4,2

Снижение титров противогерпетических произошло у 60,6 % детей; высокие титры антител (1:600 и выше) снизились в 94,4 % случаев, среди них в 4 раза — 62,9 %. Что касается латентной цитомега-ловирусной инфекции, то под воздействием иммунотерапии показатели активности снизились с 17,0 % до 8,5 % (в 2 раза), а титров 1:600 и выше, выявленных у 8,0 % детей, не стало.

Инфицированность аденовирусами снизилась с 64,4 % до 22,8 % (в 2,8 раза).

Популяционные изменения в иммунном статусе, активация оппортунистических инфекций, достаточно высокая доля «неудач» при проведении активной иммунизации против дифтерии и кори обычным способом, известные нежелательные последствия вакцинации требовали массовой иммунопотенциации (вакцинопротекции) активной им-

I БИБЛИОТЕКА I 33

I аПетерОгрг } } оэ зо» «т *

мунизации детей, которая должна гарантировать ее эффективность и безопасность. Кроме того, необходимо учитывать и невозможность проведения всем детям, особенно на отдаленных от центра территориях, не имеющих своих сертифицированных лабораторий, регулярного серологического и иммунологического мониторинга, а также то, что природные иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать детям по клиническим показаниям, как с выявленными нарушениями иммунного статуса, так и без лаборатор-но верифицированной вторичной иммунной недостаточности (М. П. Костинов, 2000, 2001). Поэтому нами была апробирована и внедрена IV схема—массовой неспецифической иммунопрофилактики и вакцинопротекции у детей старше 6-летнего возраста (И. Б. Яковлев, Б. А. Бахметьев, А. В. Солонинина, 2000).

Нагипол — 2-3 табл. 3 раза в день до еды

Настойка элеутерококка — 1 капля на год жизни 2 раза в день

Ундевит, Дуовит или Алвитил — 1 таб. 1-2 раза в день после еды

Курс — 2 недели до и после прививки Дополнительно, ИРС 19 — 2 раза в день в каждый носовой ход 1 неделю до и после вакцинации_

В основной группе, ревакцинированной АДС-М и ЖКВ на фоне данной медикаментозной подготовки, все дети через месяц после прививки имели защитный уровень как противодифтерийных, так и про-тивокоревых антител. Кратность нарастания титров противодифтерийных антител в основной группе составила 4-16 у 82,0 % детей против 2-8 у 57,0 % в группе сравнения (р < 0,05). Снижения исходных про-тивокоревых титров здесь не наблюдалось, наоборот, у каждого второго ребенка они увеличились в 2—4 раза. У 40,0 % неподготовленных к прививке детей после ревакцинации ЖКВ произошло снижение титров специфических антител вплоть до полной утраты (рис. 10).

После неспецифической иммунопрофилактики, служившей вак-цинопротекцией, в основной группе в течение года не болели 77,0 % детей, а в группе сравнения — 44,0 % (р < 0,05). Остальные дети основной группы (23,0 %) болели ОРВИ однократно в легкой форме, в то время, как дети из группы сравнения (56,0 %) болели 2-3 раза (р < 0,05), каждый второй с бактериальными осложнениями. Свидетельством положительного эффекта применения ИРС-19 для профилактики наслоений ОРВИ, негативно влияющих на напряженность

специфического поствакцинального иммунитета, является снижение инфицированности аденовирусами. До начала неспецифической иммунопрофилактики серопозитивность детей Лысьвенского детского дома в отношении аденовирусов, по результатам реакции связывания комплемента (РСК), составила 64,4 %; после терапии через 1 месяц — 22,8 %. У детей, не получавших бактериального лизата с вакцинопо-добным местным действием, динамика антител против аденовирусов была незначительной (серопозитивность после системного лечения в Березниковской школе-интернате уменьшилась только на 20,0% — с 78,0% до 58,0%).

Рис. 10. Показатели специфического иммунного ответа шестилетних детей на ревакцинацию АДС-М и ЖКВ на фоне неспецифической иммунопрофилактики— вакцинопротекции и в группе сравнения:

1.1 — показатели противодифтерийного иммунитета

до ревакцинации

1.2 — показатели противодифтерийного иммунитета

после ревакцинации

2.1 — показатели противокоревого иммунитета до ревакцинации

2.2 — показатели противокоревого иммунитета после ревакцинации

Эффективность иммунотерапии и неспецифической иммунопрофилактики по динамике лабораторных показателей представлена в таблице 10.

Таблица 10

Эффективность иммунотерапии и неспецифической иммунопрофилактики по динамике лабораторных показателей (%)

Схеиы Число детей Высокая Средний Ипиш

Всего пролечено Правите

I. Виферон-1 61 3» 39,4 54.5 7.1

П. Цяжлофсрон 96 57 С 52*^ 41Д 5.9

III. Ацихловир, циклоферон 139 111 45,0 55.0 О

Г/. Цагипол, Элеутерококк 347 180 32.1 53.8 53.8

Сравнительный анализ данных о событиях поствакцинального периода, полученных различными методами оценки, показал, что частота их распространенности, по данным анкетирования матерей и по данным выборочной экспертизы медицинской документации, статистически значимо превышают данные официального мониторинга (рис. 11).

Аналогичная тенденция имела место и в отношении различных видов событий поствакцинального периода Так частота общих поствакцинальных реакций средней силы, по данным регистрации, составила 1,7±0,3 на 100 привитых, по данным экспертизы,— 8,0±1,7, а по данным анкетирования, — 16,4±2,1 на 100 привитых (р<0,05, по отношению к данным регистрации и экспертизы). Частота неблагоприятных событий (сильных поствакцинальных реакций и осложнений) оказалась, по оценкам всех трех методов, минимальной и составила 0,3±0,1; 1,4±0,7 и 5,6+1,3 на 100 привитых, соответственно. Достоверно выше среди них был показатель результатов анонимного анкетирования матерей, по отношению к данным официальной регистрации (р < 0,05).

Выявить долю интеркуррентных заболеваний методом официального мониторинга и анкетирования не удалось. Только с помощью экспертной оценки медицинской документации было установлено, что этот показатель в общей структуре всех событий поствакцинального периода составил 22,6+4,9 (%). Исходя из показателей распространенности всех событий поствакцинального периода, потеря данных при существующей форме мониторинга составляет примерно 30 %.

Вс* события ооспаамаяьмг* периода

кою,«»*

21.0=41"

15.0*2,6*"

ПВРсртэтсйсмы

«.оц.г

Сшыш<ПВР я «ложно«

1.4т0.7

ЙМЯ'.«'.1'

аЭкстмрти ВАнмтироммиф

о

10

20

30

40

Рис. 11. Частотаразличныхсобытий поствакцинального периода при использованииразныхметодов исследования. По оси абсцисс—частота событий поствакцинального периода на 100привитых.

*р < 0,05, по отношению крезультатамрегистрации; ** р < 0,01, по отношению крезультатамрегистрации.

По данным мониторинга врача-иммунолога КИП и метода экспертных оценок, все дети, у которых имели место поствакцинальные осложнения и тяжелые реакции, были из группы высокого риска побочного действия вакцин вследствие многофакторных сочетаний: синдрома нарушения противоинфекционной защиты, поражения нервной системы и аллергического синдрома. По результатам анкетирования, у детей с поствакцинальными реакциями в 58,0±4,7 (%) случаев имелась частая повторная респираторная заболеваемость. Именно среди этих детей матери описывали реакции сильного типа в 2 раза чаще. Это было подтверждено и сравнительным анализом характера неблагоприятных событий поствакцинального периода, отмеченных в анкетах, собранных в поликлиниках в дни «здорового ребенка» и в стационарных отделениях ОРВИ. Соотношение тяжелых и средней силы ПВР составило в группе «здоровых» 1:5, в группе «больных»—1:2 (р < 0,05). При этом качество лечебно-реабилитационных мероприятий по поводу основного заболевания перед проведением профилактической прививки быть оценено экспертом (врачом-иммунологом) как удовлетворительное только в 20,2±2,8 (%) случаев.

Полученные показатели разработанного нами метода сплошного скрининга событий поствакцинального периода (120 наблюдений) по частоте и характеру соответствовали результатам экспертной оценки историй развития (р > 0,05) (табл. 11).

Таблица 1 1 Результаты мониторинга событий поствакциналыюго периода с использованием сплошного скринингового наблюдения и экспертной оценки.

Характер событий поствакцииального периода Метод

Сплошное наблюдение п = 120 Экспертная оценка 0 = 256

п V. о %

ПВР легкие 15 12,5*3,0 35 13,3 ±2,1

ПВР средней силы 14 11,7*2,9 18 8,0*1,7

ПВР сильные - - - -

ПВО - - 1 0.4*0,4

Интеркуррентные заболевания 12 10,0*2,7 16 6,3*1,5

Итого 41 34,2*4,3 70 28,0*2,8

Результаты мониторинга в г. Березники оказались идентичными. Среди 313 детей первых трех лет жизни в поствакцинальном периоде было выявлено 121 событие — 38,6±2,8 на 100 привитых (р > 0,05). Тяжелых реакций и осложнений не наблюдалось. ПВР средней силы были зарегистрированы у 13,6± 1,9 после АКДС, легкие — у 24,1±2,4 после ЖКВ, интеркуррентные заболевания (ОРИ) — у 8,0±2,7 на 100 детей (р > 0,05, по сравнению с полученными данными в г. Перми). Сплошное скрининговое наблюдение течения поствакцинального периода — тактика, объединяющая внимание родителей, контроль педиатра и мониторинг врача-иммунолога КИП.

выводы

1. Клинические проявления синдрома нарушения противоин-фекционной защиты имеют весьма широкую распространенность среди детей (62,4±2,2 %). Уровень распространенности в закрытых организованных коллективах (75,8±2,5 %) достоверно превышает таковой среди детей, воспитывавшихся в домашних условиях (51,2+2,3%) (р < 0,001). Основными проявлениями СНПЗ являются хроническая патология ЛОР-органов, частые повторные респираторные инфекции; хронический лимфаденит; рецидивирующая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (региональный маркер интенсивности распространения инфекционного синдрома); повторные пневмонии; рецидивирующие бронхиты и хронический мононуклеозоподобный синдром.

2. В структуре функциональных иммунологических расстройств у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты 24,5+2,0 (%) составили отклонения, обусловленные угнетением иммунной системы (вторичная иммунологическая недостаточность), в 30,6+2,1 (%) случаев преобладала активация (р<0,05), что может быть расценено как риск развития данной патологии. Маркерными показателями явились: девиация от границ возрастных норм абсолютных значений лейкоформулы периферической крови, Т и Т-ранних лимфоцитов, показателей фагоцитоза.

3. Показатели серопозитивности детей к вирусам простого герпеса и цитомегалии составили 52,2+1,7 (%) и 48,2+1,7 (%), соответственно, с высокой активностью процесса—18,6+1,3 (%) и 8,8+0,9 (%). Возрастными группами риска активации персистирующей инфекции для вирусов простого герпеса явились дети 7-12 лет, для цитомегаловирусов — до 3 лет и 13 —17 лет. Распространенность типичных форм ВПГ-инфекцин с хроническим рецидивирующим течением среди подростков составила 45,8+3,5 (%), ЦМВИ —11,4+2,2 (%), с высокой активностью процесса — 34,3+3,3 (%) и 6,0+1,6 (%), соответственно. Среди детей с синдромом нарушения противоинфек-ционной защиты серопозитивны к ВПГ были 94,4+1,0 (%), к ЦМВ — 85,6+1,6 (%); высокая активность процесса имела место в 35,7+2,2 (%) и 15,9+1,7 (%) случаев, соответственно.

4. Доля незащищенных против дифтерии детей с СНПЗ составила 32,8±1,6 (%), против кори — 50,8±1,7 (%), существенно превысив аналогичные показатели среди детей, не имевших клинико-лабораторных признаков данного иммунопатологического состояния —16,8±1,8 (%) и 28,2±2,2 (%), соответственно (р < 0,05). Среди незащищенных против дифтерии детей 92,3±3,0 (%) относились к группе ЧДБ; среди имевших защитный уровень дифтерийного антитоксина дети данной диспансерной группы составили лишь 37,+3,3 (%) (р<0,01). Среди незащищенных против кори часто повторно болели 81,0+2,9 (%) детей, в то время как среди защищенных — 25,1 +1,8 (%) (р < 0,01).

5. Дети с рецидивирующими вирусными инфекциями могут быть отнесены к группам риска низкого иммунного ответа на дифтерийный анатоксин и живую коревую вакцину и требуют адекватных диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий, являю -щихся одновременно медикаментозным сопровождением прививки. Уровень серологической защиты от дифтерии и кори у детей 4-6 лет с ВПГ-инфекцией составил 70,8+2,8 (%) (р<0,05) и 50,0+6,6 (%) (р < 0,001), при хронической аденовирусной инфекции — 76,8+3,7 (%) и 60,8+4,2 (%) (р<0,01), соответственно, против 79,9+1,9 (%) и 82,2+1,8 (%) среди здоровых детей того же возраста. Уровень серологической защиты от дифтерии и кори у детей раннего возраста с ЦМВИ составил 69,7+5,9 (%) (р<0,01) и 56,5+6,3 (%) (р< 0,001), соответственно, против 91,8+3,9 (%) и 98,0+2,0 (%) среди здоровых детей того же возраста. Показатели незащищенности против дифтерии и кори привитых детей являются еще одним маркером синдрома нарушения противоинфекционной защиты на индивидуальном и популя-ционном уровне.

6. Иммунотерапия детей с хроническими рецидивирующими вирусными инфекциями по разработанным схемам (с применением противовирусных и иммуномодулирующих препаратов ацикловира, циклоферона и виферона в сочетании с витаминотерапией и бактериальными лизатами вакциноподобного местного действия), применяемая для сопровождения как индивидуальной активной иммунизации против дифтерии и кори, так и при массовых ревакцинациях в 6—7 и 14 лет, совпадающих с максимальным уровнем инфицированности ВПГ и ЦМВ и их клинически манифестных форм, обеспечивает полноценный специфический иммунитет и безопасность иммунизации,

снижает в 2 раза заболеваемость острыми респираторными инфекциями и уменьшает кратность рецидивов основного заболевания.

7. Реализация программы «Вакцинопротекция» (массовой неспецифической иммунопрофилактики, сопровождающей иммунизацию) среди детей старше шестилетнего возраста с использованием комплекса препаратов с мягким иммуномодулирующим, адаптоген-ным, антиоксидантным и регуляторным действием (нагипол, экстракт элеутерококка, поливитамины) в сочетании с ИРС 19 препятствует реализации факторов риска низкого иммунного ответа и побочного действия вакцин, улучшает качество здоровья детей, не требует предварительного иммунологического исследования.

8. Расхождение числа регистрируемых и фактических событий в поствакцинальном периоде (до 30,0%) свидетельствует о несовершенстве существующего в педиатрической практике мониторинга побочного действия вакцин и требует его оптимизации на основе сплошного скринингового наблюдения за детьми после проведения профилактической прививки в течение 1 месяца. Данная тактика позволяет приблизить регистрируемый уровень событий поствакцинального периода к фактическому и получить более объективные представления о качестве профилактической работы детской поликлиники.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. В целях улучшения качества здоровья детей и повышения эффективности активной иммунизации против управляемых инфекций, в том числе против дифтерии и кори, необходима донозологическая и ранняя нозологическая клинико-иммунологическая диагностика широко распространенного иммунопатологического синдрома нарушения про-тивоинфекционной защиты в широкой педиатрической практике. Ведущим приемом диагностики является прицельное выявление совокупности его клинических проявлений: хронической патологии ЛОР-органов, рецидивирующих инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и бронхов; хронического лимфаденита; рецидивирующей инфекции, вызванной вирусом простого герпеса; повторных пневмоний; хронического мононуклеозоподобного синдрома, чаще всего являющегося проявлением латентной или хронической цитомегаловирусной инфекции. Особенно важен опрос родителей и детей в отношении инфекции простого герпеса, имеющей отчетливые клинические проявления, перед проведением массовой ревакцинации детей против дифтерии в периоды активации инфекции в возрасте 7 и 14 лет. Вполне правомочен в педиатрической практике диагноз «хроническая аденовирусная инфекция».

2. В целях диагностики, назначения адекватной иммунотерапии и своевременной реабилитации-вакцинопротекции должны быть обследованы на ВПГ-инфекцию и ЦМВИ следующие группы детей: с клиническими проявлениями СНПЗ, из закрытых учреждений (во время формирования групп), раннего возраста с факторами риска ВУИ; с хроническими инфекциями, вызванными ВПГ и ЦМВ, перед проведением профилактических прививок; с низкими и высокими титрами противодифтерийных и противокоревых антител, выявленных при серологическом скрининге.

3. Для целенаправленной систематической реабилитации детей с оппортунистическими инфекциями, в том числе, вызванными ВПГ и ЦМВ, в детских поликлиниках целесообразно организовать регистрацию и учет выявленных больных с диспансеризацией у врача-педиатра и инфекциониста в кабинете профилактики инфекционных заболеваний.

4. Дети с синдромом нарушения противоинфекционной защиты, в т. ч. с хронической ВПГ-инфекцией, ЦМВИ и аденовирусной инфек-

цией, должны прививаться под наблюдением врача-иммунолога КИП детской поликлиники или в отделении иммунопрофилактики под контролем серологического мониторинга для оценки напряженности специфического иммунитета против дифтерии и кори

5. Дети с хронической ВПГ-инфекцией в фазе клинической ремиссии с риском активации или высокой активностью процесса должны получать до и после вакцинации иммунотерапию: до 3 лет — схема I (ацикловир, виферон-1, ИРС 19); с 4 лет — схема III (ацикловир, циклоферон, поливитамины, бактериальные лизаты с местным действием) с последующей иммунореабилитацией. Дети с хронической ЦМВИ и аденовирусной инфекцией прививаются по таким же схемам без ацикловира (I, II) с последующей иммунореабилитацией. Контроль эффективности — ИФА и РПГА через 1 месяц после дополнительной или календарной вакцинации.

6. При проведении массовых ревакцинаций детей с 6-летнего возраста без клинических проявлений синдрома нарушения противо-инфекционной защиты на территориях с повышенной заболеваемостью детей и в закрытых детских коллективах, а также с синдромом нарушения противоинфекционной защиты без рецидивирующей ВПГ-инфекции при технической невозможности серологического и иммунологического мониторинга, показана неспецифическая иммунопрофилактика в соответствии с программой «Вакцинопротекция» (наги-пол, настойка элеутерококка, поливитамины) в сочетании с ИРС 19 (схема IV).

7. В целях получения полной объективной информации о частоте и характере всех событий поствакцинального периода существующий в детской поликлинике мониторинг требует изменения тактики с введением сплошного скринингового наблюдения за детьми в течение 1 месяца после профилактической прививки. Метод экспертных оценок может быть применен в детской поликлинике как эпизодический контроль администрации за качеством сплошного наблюдения

8. Заболевания в поствакцинальном периоде, потребовавшие госпитализации ребенка, должны быть этиологически расшифрованы и классифицированы по степени причинной связи с предшествующей вакцинацией. Необходима регистрация каждого такого случая участковым педиатром и экспертиза врачом-иммунологом КИП с последующим проведением лечебно-реабилитационных мероприятий.

Пути повышения эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты

Проблемы

Пути решения

Эффективность

I. При нормативном охвате активной иммунизацией (93 % и выше) незащищенность против дифтерии — 25,9±1,7 (%),

против кори — 39,8±4,7 (%) Это создает риск срыва эпидемиологического благополучия населения и заболеваний привитых.

II. Широкое и раннее распространение у детей синдрома нарушения противоинфекционной зашиты и его маркеров — хронических герпесвирусных и аденовирусной инфекций с наиболее частым пораже-нисм ЛОР-органов

-Серологический мониторинг напряженности иммунитета против дифтерии и кори и герпесвирусных инфекций на территориях с повышенной заболеваемостью детей и в закрытых детских коллективах, у детей с синдромом нарушения. противоинфекционной зашиты; у детей раннего возраста с факторами риска ВУИ -Неспецифическая иммунопрофилак-тика-вакцинопротекши при массовых ревакцинациях с 6-летнего возраста на территриях с повышенной заболеваемостью детей и в закрытых детских коллективах, •Массовая иммунотерапия детей раннего возраста в закрытых коллективах (схема I и индивидуальная иммунотс-рапия-вакцинопротекция (схема I или в сочетании с ацикловиром) -Регистрация . в детской поликлинике детей с герпесвирусными инфекциями,, диспансерный учет у врача-педиатра и инфекциониста, комплексная терапия в зависимости от диагноза и пролонгированная иммунореабилитация -Индивидуальная иммунотерапия-вакцинопротекция детей с герпесвирусными инфекциями старше 4 лет (схема III или 11)_

Достижение соответствия между «привитостью» и «защищенностью»; предотвращение заболеваемости дифтерией и корью привитых детей.

Гарантированная эффективность и безопасность активной иммунизации против дифтерии и кори, улучшение качества здоровья детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты и в целом на популяционном уровне.

Ш. Несовершенство, системы регистрации, учета побочного действия вакцин

Мониторинг событий поствакцинального периода с помощью тактики сплошного скринигового наблюдснияв течение 1 месяца после профилактической прививки

Стратегия риска побочного действия вакцин в отношении детей с синдромом нарушения противоинфекционной

Приближение регистрируемого уровня событий поствакцинального периода к истинному. Вовлечение в активное сотрудничество родителей и повышение доверия общества к профилактическим прививкам

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вакцинопрофилактика у детей: Методич. рекомендации / Сост.: А. X. Мамунц, И. И. Львова, Л. А. Муждабаева, Т. А: Ушакова.— Пермь, 1999.—53 с.

2. Львова И. И. Вакцинопротекция — реальный путь повышения активной иммунизации детей / И. И. Львова, Т. А. Ушакова, Л. А. Муждабаева, С. Л. Смирнова II Вакцинопрофилактика в XXI веке: Материалы науч.-практ, конф. Западно-Уральского региона.— Пермь, 2000.— С. 22-26.

3. Львова И. И. Проблемы респираторного отделения современной детской больницы / И. И. Львова, Г. В. Батракова, И. А. Ватани-на, Т. Б.Ежова, Т. А. Ушакова, Н.Панкратова, Э. Н. ДуняшеваII Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии: Материалы конференции, посвященной 80-летию педиатрической службы Прикамья.— Пермь, 2000.— С. 44-47.

4. Лузина Г. И. Роль герпетической инфекции в острой инфекционной патологии у детей / Г. И. Лузина, И. И. Львова II Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии: Материалы конференции, посвященной 80-летию педиатрической службы Прикамья.— Пермь, 2000.— С. 44-47.

5. Львова И. И. Современные проблемы респираторного отделения детской больницы / И. И. Львова, Г. В. Батракова, Н. А. Ватани-на, Т. Б. Ежова, Т. А. Ушакова //Материалы науч.-практ. конф.— Казань, 2000.— С. 30-32.

6. Львова И. И. Проблемы иммунореабилитации детей с хронической аденовирусной инфекцией / И. И. Львова, Н. А. Ватанина, Т. А. Ушакова, С. Л. Смирнова II Проблемы курортологии и физиотерапии на рубеже веков: Материалы межрегион, науч-практ. конф., посвященной 65-летию курорта Усть-Качка.— Усть-Качка, 2001.— С.154-155.

7. Львова И. И. Некоторые предложения по улучшению диагностики и лечебно-реабилитационных мероприятий в отношении цитомегало-вирусной инфекции в условиях детской поликлиники / И. И. Львова II Современные проблемы и новые технологии в педиатрии, акушерстве и гинекологии: Материалы научн.-практ. конф.— Пермь, 2001.—С. 114-118.

8. Львова И. И. События поствакцинального периода у детей раннего возраста (мониторинг, анкетирование, экспертиза) / И. И. Львова II Современные проблемы и новые технологии в педиатрии, акушерстве и гинекологии: Материалы науч.-практ. конф.— Пермь,

2001.—С. 119-121.

9. Ушакова Т. А. Анализ событий поствакцинального периода, потребовавших госпитализации в детскую инфекционную больницу / Т. А. Ушакова, И. И. Львова, А. X. Мамунц II Современные проблемы и новые технологии в педиатрии, акушерстве и гинекологии: Материалы науч.-практ. конф.— Пермь, 2001.— С. 158-159.

10. Львова И. И. Возможности серологической диагностики аденовирусной инфекции / И. И. Львова, Н. А. Ватанина, Г. В. Батракова, Т. Б. Ежова II Современные проблемы и новые технологии в педиатрии, акушерстве и гинекологии: Материалы науч.-практ. конф.— Пермь, 2001. — С. 68-69.

11. Львова И. И. Мониторинг событий поствакцинального периода (регистрация, экспертиза, анкетирование) / И. И. Львова, И. В. Фельд-блюм, //. П. Корякина и др. // Фармакотерапия инфекционных болезней у детей: Материалы конф.— Москва, 2001.— С. 45.

12. Львова И. И. Значение иммуноферментного анализа при скрининго-вых исследованиях для ранней диагностики цитомегаловирусной и герпетической инфекции у подростков / И. И. Львова, И. П. Корю-кипа, И. В. Фельдблюм и др. // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России.— Москва, 2002.— С. 104-105.

13. Львова И. И. Состояние противоинфекционной защиты у «практически здоровых» подростков города Краснокамска / И. И. Львова, И. П. Корюкина, И. В. Фельдблюм и др. // Здоровье и образование ребенка: Материалы I Всеросс. науч.-практ. конф.— Пермь,

2002.—С. 222-224.

14. Львова И. И. Здоровье детей раннего возраста глазами врачей-педиатров города Березники / И. И. Львова, Л. В. Самоловских, Л. Е. Санкина и др. II Здоровье и образование ребенка: Материалы I Всеросс. науч.-практ. конф.— Пермь, 2002.— С. 224-226.

15. Токмакова Е. А. Качество здоровья детей раннего возраста из закрытого детского учреждения (по материалам городского дома ребенка № 2) / Е. А. Токмакова, И. И. Львова И. П. Корякина и др. II Здоровье и образование ребенка: Материалы I Всеросс. науч.-практ. конф.— Пермь, 2002.— С. 401-403.

16. Теплых С. В. Особенности формирования бронхообструктивного синдрома у детей раннего возраста в условиях закрытого коллектива / С. В. Теплых, И. П. Корюкина, И. И. Львова и др. IIЗдоровье и образование ребенка: Материалы I Всеросс. науч.-практ. конф.— Пермь, 2002.— С. 396-400.

17. Львова И. И. Значение иммуноферментного анализа при скринин-говых исследованиях для ранней диагностики цитомегаловирус-ной и герпетической инфекции / И. И. Львова, И. П. Корюкина, И. В. Фельдблюм и др. // Здоровье и образование ребенка: Материалы I Всеросс. науч.-практ. конф.— Пермь, 2002.— С. 41-42.

18. Львова И. И. Программа «Вакцинопротекция» как один из способов повышения эффективности специфической профилактики дифтерии и кори у детей / И. И. Львова, И. В. Фельдблюм, И. П. Корюкина и др. II Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН.— 2002.— № 4.— Т. 1.— С. 65-68.

19. Данилова М. А. Оценка состава ротовой жидкости у пациентов с цитомегаловирусной инфекцией / Д. А. Данилова, И. И. Львова, Г. Е. Кирко и др. II Стоматология XXI века. Вопросы эндодонтии: Материалы Всерос. Конгресса.— Пермь, 2002.— С. 95-98.

20. Ватанина Н. А. Хроническая аденовирусная инфекция у детей (клинико-лабораторная диагностика) / Н. А. Ватанина, И. И. Львова, С. В. Медведева и др. II Здоровье и образование: Материалы междунар. науч.-практ. конф.— Пермь, 2003.— С. 59-62.

21. Ушакова Т. А. Состояние противодифтерийного иммунитета у детей с различными острыми инфекционными заболеваниями / Т. А. Ушакова, И. И. Львова, И. В. Фельдблюм и др. II Здоровье и образование: Материалы междунар. науч.-практ. конф.— Пермь, 2003.— С. 278-280.

22. МамунцА. X. Случай вторичного миелита грудопоясничного отдела как следствие поствакцинального осложнения прививки против клещевого энцефалита /А. X. Мамунц, Ю. Я. Кравцов, И. Я.Львова и др. II Российский педиатрический журнал.— 2003.— № 5.— С. 62-63.

23. Львова И. Я. Программа «Лечебно-диагностические мероприятия по иммунореабилитации детского населения Пермской области из экологически неблагополучных районов» /Я. Я. Львова II Семья и социальное здоровье региона: Материалы областной науч.-практ. конф.— Пермь, 2003.— С. 46-48.

24. Ушакова Т. А. Состояние противокоревого иммунитета у детей с осложненными формами различными острых инфекционных заболеваний / Г. А. Ушакова, И. И.Львова, Я. В. Фельдблюм и др. II Пермский медицинский журнал.— 2003.— № 1.— Т. 20.— С. 49-51.

25. Львова И. Я. Внутриутробные инфекции в практике педиатра и акушера-гинеколога / И. Я.Львова, И. П. Корюкина, Е. В. Голды-рева и др.— Пермь, 2003.— 260 с.

26. Классификации инфекционных болезней у детей: Методические рекомендации / Сост. И. П. Корюкина, А.Л. Мамунц, Л. Ю. Гриш-кина, И. И. Львова и др. — Пермь, 2003.—39 с.

27. Иммуноаллергологическая диагностика в практике врача-педиатра: Пособие для врачей / Сост. В. А. Черешнев, И. П. Корюкина, М. Н. Репецкая, И. И.Львова и др.— Пермь, 2004.—63 с.

28. Львова И. И. Синдром нарушения противоинфекционной зашиты у детей из экологически неблагополучных районов Пермской области /И. И. Львова_//Пермский медицинский журнал.— 2004.— № 4.

29. Львова И. И. Возрастные особенности распространенности и клинических проявлений инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и цитомегалии у детей / Я. Я. Львова, И. П. Корюкина, И. В. Фельдблюм и др. II Здравоохранение Приволжского федерального округа.— 2004.— № 4.

30. Львова И. И. Герпетическая инфекция как фактор риска формирования поствакцинального противодифтерийного и противокорево-го иммунитета / И. И. Львова II Российский педиатрический журнал.— 2004.— № 4.

31. Ушакова Т. А. Характер адаптивных реакций у детей с осложненными формами острых инфекционных заболеваний / Т. А. Ушакова, И. И. Львова, И. В. Фельдблюм // Российский педиатрический журнал.— 2004.— № 4.

32. Львова И. И. Мониторинг событий поствакцинального периода / И. И. Львова, И. В. Фельдблюм, И. П. Корюкина и др. II Эпидемиология и инфекционные болезни.— 2004.— № 4.

33. Внутриутробные инфекции в практике врача-педиатра: Учебное пособие для врачей / Сост.: И. П. Корюкина, И. И.Львова, Н. В. Минаева и др.— Пермь, 2004.— 170 с.

34. Вакцинопротекция. Методич. рекомендации для педиатров / Сост.: И. В. Фельдблюм, И. И. Львова, И. Б. Яковлев.— Пермь, 2004.— 60 с.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. МПК 7 А61К 31/00; К 45/00 Способ профилактики осложнений, вызванных вакцинацией детей с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией / И. И. Львова, И. П. Корюкина, И. В. Фельдблюм. Решение о выдаче патента от 23 января 2004 г. по заявке №2003110355.

2. МПК 7 О 01 N 33/48 Способ оценки активности хронической рецидивирующей герпетической инфекции / И. И. Львова, И. П. Корюкина, И. В. Фельдблюм,. Т. Н. Головина. Заявка на изобретение №2003110354 от 10.04.2003.

ЛЬВОВА ИРИНА ИОСИФОВНА

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ АКТИВНОЙ ИММУНИЗАЦИИ ПРОТИВ ДИФТЕРИИ И КОРИУДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ НАРУШЕНИЯ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ

14.00.09 — Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Лицензия ПД-11-0002 от 15.12.99

Подписано в печать 2004. Тираж 100 экз. Уел печ. л. 3,13 Формат 60*90/16. Набор компьютерный. Заказ № 266/2004.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 61400, г. Пермь, Комсомольский пр., 29а, к. 113, т. (3422) 198-033

9-79 62