Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Нарушения перекисного окисления липидов и иммунной защиты у больных острой пневмонией и методы их медикаментозной коррекции

ВОЕННО-МЕД ИЦИ ИСКИ И ФАКУЛЬТЕТ при

ЦЕНТРАЛЬНОМ ИНСТИТУТЕ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

УДК 616—008.939.15 + 616—097]—02:616.24—002.1]] —085.2

НОВОЖЕНОВ Владислав Григорьевич

НАРУШЕНИЯ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ ПНЕВМОНИЕЙ И МЕТОДЫ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.43— пульмонология

Автореферат

диссертации на соисканне ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА, 1991 г.

Работа выполнена на Военно-меднцинском факультете при Центральном институте усовершенствования врачей, Главном военном клиническом госпитале им. акад. Н. Н. Бурденко и городской клинической больнице № 29 им. Н. Э. Баумана.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Е. И. Шмелев

доктор медицинских наук, профессор Л. М. Клячкин

доктор медицинских наук, доцент И. Г. Даниляк

Ведущее научное учреждение: Научно-исследовательский институт пульмонологии МЗ РСФСР.

Защита состоится « »_ 1991 г. в__ часов

на заседании специализированного совета д.074.29.01 при Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза МЗ СССР.

Адрес института: 107564, Москва, Яузская аллея, 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан « » (Я И Р ^^_1991 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук, профессор

В. А. ФИРСОВА

.ОБЦ&Я Ш.ШШЖШ РАБОТЫ

Острые шевмонги относятся к груше заболеваний,, в изучения этиологии, патогенеза, разработке методов диагностики а лечения которых достигнуты значительные успехи. Однако интерес и внима-нзв штвряистоз к этому заболеванию, являющемуся одной из актуальных проблем пульмонологии п. внутренней медицины, остается чреззы-.чайно высоким. Сохраняется стойкая тенденция к росту заболевав!,юс-, ти (Комар® S.1-1. в др., 1981; Сильвестров В.П., 1982). Больные острой пневмонией составляют 10-20$ от числа больных терапевтачес-' кого стационара, при этом госпитализируется только IQ% заболевших (Крылов A.A. и др., 1984). Рост заболеваемости набладается среда всех возрастные груш,-в-том числе среди мадодах лиц, особенно в органа зеванных коллективах (Клячкин ILM. и др.,1987; Гембащшй Е.З. и др., 1984,IS88; Ивашкин В.Т. и 'др., 1989)'. На снижается показатели летальности от острых пневмоний (Сильвестров. В.П., 1988), остается еысокой частота деструктивних осложнений-(Хсмонко А.Г. п др., 1981). Параллельно с ростом заболеваемости увеличивается частота острой пневмонии затяжного течения с исходом в лвввмофиброз.(Молчанов Н.С., Стазская В.В., 1971; Хшешо А .Г., 1973; Сильвестров В .П., 1979, 1989). Следует особо подчеркнуть факт, роста числа лиц, у которых острая пневмония возникает повторно за сравнительно короткий промежуток времени (Чучалш А.Г., Кошиов И.Д., 1985). Значителен такие экономический ущерб,'наносимый заболеваниями легких (Dixon а.?. , 1985). Особое значение острая пневмония приобретает в связи о возросшей .миграцией населения и высокой заболзваемостьз ею в этих грушах (фликов'В.Ю. и др., 1988).

Весьма настораживающим является тот факс, что почти у полови-t ны больных на фона клинического .выздоровления при выписке из ста-

ционара определяются остаточные явления (Мохнаткяна Н.С., Кризов ■ В.И., ХЭ83). У 14$ больных в отдаленном периоде (Штейнгардт'Ю.Н. и др., 1985) обнаруживается ограниченный, а у 4$ - грубый пневио-фаброз, Длительное время после перенесенного заболевания о охраняется функциональные изменения других органов и систем, в частности, сердечно-сосудистой (Ершксш Е.В., Остапенко Г.П., 1981), нарушения микрацвркудяциа в легких (Коровина О.В. и др., ,1988). '

Опыт применения антибактериальных препаратов в последние 1,5-2 десятилетия высветил такие проблемы, как рост аллергических реакций на антибиотика, развитие дисбактериозоз, появление резистентных к антибиотикам микроорганизмов, подавленна ишунореактив-ности (Даниляк И.Г. И др., I98I;Belson et al., 1987;Kaufold А. , 1988). Наличие даже высокоактивных антибиотиков не смогло предотвратить увеличение числа больных 2НЗД (Палеев Н.Р. и др., IS85). Нет полной ясности в вопросе о причинах и механизмах развития нарушений общих и местных аз специфических и специфические, (иммунологических) систем противоивфвкцдонной защиты и сохранения втях нарушений, в течение длительного времени. Недостаточно'ясны механизмы затяаного течения, формирования постпневмонического фиброза легких, изменений функционального состояния сердечно-сосудистой

»

системы (Кдячкин 1.М., Алексеева Л.Ф., 1978; Макнский Д.Н. ,1989). Отсутствуют надежные критерии прогнозирования затяжного течения заболевания (Тареев Е.Ц., Безродных A.A., 1979; Сильвестров В.П., 1988;Кашп®г Р. , 1988). Возникают все больше сложности в лечении острых пневмоний. С одной стороны, растет число актибиотико-резистентных штампов щкреоргаыизысв, о другой - увеличивается частота побочных эффектов антибиотиков (Кашкин К.П., Караев S.O., 1984).

Все это свидетельствует о необходимости дальнейшего углублен-

ного изучения патогенеза острая пнешоний, поиска и разработки новых методов этиологического и патогенетического ях лечения (Чуча-лин А.Г» я др., 1884).

йамувологичейкиа нарушения,, обнаруживаемые у большее с различными фолила НВ32, рассматривается как фактор, во кногои опре-долящий течение заболевания, способствугяшй поддерагшпо воспали- . тального процесса, вдияздий на процессы морфологического' я функционального, восстановления легочной ткани. {йилшшоз.В.П. и др. ,1975; Палеев Н.В. и др., 1985; т*учаяия А.Г., 1937; гогвапго4Ь к. , 1988).

Известно такЕЭ, что целостность клеток как морфологических я функщгоаадьЕШ: образований, их приспособительную реакцию з ответ па изменения внешней среды, в. той числе взаимодействие клеток иммунной системы, обеспечивают 'мембрана (Дин Р., 1981; Петров Р.В., 1986), Механизмом, вызываэдшизменения структуры ыезлбран в, еле-' доватзльно, функционального состояния клеток, считаются свободно-

радикальные реакции перакисного окисления липидов (Владимиров Ю.А.,

/

1985). Процессам свободно-радикального перзнисного окисления дшк-цоз отводится, роль универсальной рээдциа, обеспечивавшей адекватный ответ организма на • воздействие внешних факторов за счет изменения скорости передвижения рецепторов по поверхности мембран, активности мембраносвязанннх якшдзавпеамше ферментов» уровня пик-гачаских 'нуклеотвдов, "угнетения ши активации процессов траясщиш-даи'и синтеза РНК и др. (Дуряакова Е.Б,, 1981; Донцов В.И., 1989; -Газишк^о 1оЫ5. зг. , 1982)> Ендванута гипотеза, согласно которой свободно-радикальные реакции пэрекисного окисления'лишдов являются фундаментальной молекулярной основой различных патологичес-шх процессов (Х>еаорои1оа П.З., 1973). Показана патогенетическая >здъ и эффективность тврашш анздокездадтаыз у больных сэрдсгаю-со-зудастша заболеваниям!, заболеваниями: органов дыхания,- шщеваре-

ния, при поражениях иошзяруадими излучениями, адавятнми вэщзства-ш (Ланкин З.В. и др., 1985; Ерг.!аксе Е.В. в др., 1983).

В целом, изучение икцунного статуса, динамики реакций дерегсиз-нсго окисления лишдов, алтиоискдантной системы организма, особенно во взаимосвязи мезду собой, с функциональный состоянием других органов и систем, является важной научной проблемой. Актуальность выполненной работы определяется также тем, что она входит в обще-

о •

соазную. научно-техническую программу "Разработать комплексную систему выявления, диагностики, лечения и профилактики болезней органов дыхания" . • •

' Паль исследования; исследование значения изменений перекисно-го окисления липидов, состояния антиоксидантной системы г ндаушто» та в патогенеза острых пнэвыошй и обоснованна принципов применения препаратов антиоксидантного и имдуномодулирущаго действия.

Основные задач^ссяадования

1. Изучение характера и степени выраженности .изменений гуморального и клеточного иммунитета, шллунорегудЕрущзго' действия лшгфоцатов у больных острыаа пнешонияыи в зависимости"от особен- " ностей тачания заболевания..

2. Определенна уровня перакисного окисления дяпадов и состояния антиоксидантной защиты'меток в диаашке заболевания и в зависимости от особенностей клинического течения пневмоний.

3. Бшвланив характера взаимосвязи ыодду уровнем.перакисного окисления липидов, состоянием антиоксидантной системы и имлунной защита,, а также особенностями клинического течения заболевания.

4. Разработка критериев прогнозирования клинического течения острых пневмоний. . . ,

5. Оценка эффективности препаратов ишогнйкорригирущэго .и ан-таоксидантного действия з лечения больных острой пневмонией я' раз-'

1ботна принципов их применения в комплексной терапия острых пнвв-зний.

Научная новизна: в настоящей работе впервые изучена динамика етенсивности перекисного окисления липидсв, состояния антиокси-зятной системы и иммунитета у больных острыми пневмониями с раз-эгчным течением заболевания,. а также взаимосвязь мезду уровнем зрекясного окисления дипидсе, состоянием антиоксидантной система' иммунитета, обнаружено нарушение регуляторного действия лиу-фош-13 больных на некоторые функции фибробластов, установлено значе-19 перекисного оксиления лшшдов, состояния антиоксидантной сис-змыа иммунитета в патогенезе острой пневмонии и клинических ва-гантсв ее течени. Впервые показана зависимость эффективности им-

л

¡гномодуляторов от уровня перекисного окисления дипидав и состоя-1Я антиоксидантной системы, изучены свойства некоторых ишуномо-ряторов, антиоксидантов, на основании чего предложена принципы ряменения препаратов антиоксидантного и тялуномодулирупщего дей-гвяя. о

Оснсщнна _полонения. выкосимна на запит? ' I. Изменения интенсивности перекисного окисления липздов, со-гояния антиоксидантной система и иммунитета - ванные патогенвти-вскиз механизмы острых пневмоний, оказывагацие решающее влияние а течение и исхода заболевания.

2. Для прогнозирования течения и исходов острой пневмонии еобходимо использовать,помимо клинических,, биохимические критерии,

которым относятся уровень гидроперекисей лишдов и малонового иадьдагида в мембранах эритроцитов больных. . '

3. В интерасах повышения эффективности программ лечения боль-; ых' острой пневмонией ищуномодуляторащ и алтиоксидантаыи назна-ение препаратов дсшио быть индивидуализировано, з зависимости

• • . • - 6.-*от клкшчасксго течения заболевания, показателей иммунитета и уровня иерекиского окисления дишдоз. . .

Практическая значимость: выявленные в работе патогенетически механизмы позволили предложить для острой фазы заболевания критерии прогноза течения пневмоний, обосновать разработку дринцилы и метода Еьшунокорригирувдай и антаоксидаятыой терашш, разработать тактику применения ядауномодузитдров и аятиоксадантов 5 больных острыми пневмониями в зависимости от особенностей клинического течения. Испытан и внедрен в практику лечения больных несшвдфичес-каш заболеваниями легких по разработанной шли методике отечественный шлмуномодулятор диувдфон. Показана практическая вашость выявленных-изменений ПОЛ, ДОС и иммунитета для иддивидуалззадаа . телуномодрирувдей а антиоксдцантной терапии. Применение ишуномо-дулят.оров и антиоксндаятов в лечения острых пневмоний позволило снизить частоту формирований у большее пневыофиброза и ушньша'гь • оредаш продолжительность леченая.

Дггаобатая .дцсоета^аши: Результаты исследований долокзен на П конференция "Проблемы кяшшчаской и эксперашнгаиъЕОй фармакологии и побочных дэЁстая! лакарственназс растений" {Тбилиси, 1981), « .

Республиканских конференциях: "Острые гнойные заболевания легках Л плевру" (Д., 1983), "Интенсивная терапия в пульмонология" (Ежа-говещенск, 1935), "Новые метода диагностики и реабилитация больных неспецифическиш заболеваниями лёгких" (М.-Барнаул, 1985), Всесоюзной конференции "Еиоантиоксидант" (М., Черноголовка, 1286), научной учредительной конференция Всероссийского общества пульмонологов (Рязань, 1986), научно-практической конференции Центрального военно-меДгцинскогр управления и Главного военного клинического госпиталя: им. акад. Н.Н.Бу|Щ8Нко~ "Специализированная медицинская помощь и современные проблемы ее интеграции" (1986), XII Всесоюз-

ном съезде Терапевтов (Ташкент, 1987), 1-м Всесоюзном Конгрессе' ло заболеваниям органов дыхания (Киев, Iii90). ТДатеризлы диссертации обсуждены на меясафедральногл заседании под-председательством Главного терапевта МО СССР доктора медицинских наук профессора Ивашкина Б.Т.

Публикации; по теме диссертации опубликовано 26 работ.

Работа проведена'на базе пулы,топологических отделений Главного военного клинического госпиталя игл. акад..H.H.Бурденко и Городской клинической больницы № 29 им. Н.Э.Баумана.

Реализация рэзультатов работы: данные! полученные в ходе ис- • следований, внедрены в практическую деятельность пульмонологических отделений Главного военного клинического госпиталя йк. якяд. H.H.Бурденко, городской клинической больниш JS 29 игл. Н.Э.Еаутла-на, использовались в работе терапевтических отделений военных госпиталей Ограниченного контингента советских войск в .Республике Афганистан, а такпе применяются в педагогической работе в кафедре терапии и военно-полевой терапии Военно-медицинского факультета при Центральном ордена Ленина институте усовершенствования врачей.

Объем и структура, диссертация: диссертация изложена на289стр. машинописи и состоит из введения, 7 глаз, заключения, выводов, практических рекомендаций и■библиографического указателя. Работа иллюстрирована 28 рисунка!®, 44 таблицами. Приведено б выписок из историй болезни. . " -

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

' N

Методы исследования. ',-■.-

Для решения поставленных задач обследовано 325 больных острой пневмонией в возраств_от 19 до 53.лет. Мужчин - 260,'женщин —

' - Л!

У 92,5% больных.возраст находился в пределах от 19 до 40 лет. 30,3$ заболевших поступила на .стационарное лечение.е 1-2 сутки, остальные - яа 3-5 день от начала заболевания. Все больные проходили общепринятое клиническое, лабораторное, инструментальное обследование. Специальная программа исследования включала в себя метода, позволяющие изучить состояние иммунитета, уровень перекис-

ного окисления липидов и антиоксидантвую систему. «

Определение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови производили методом простой радикальной иммунодиффузии no -G.Ka.iici-п! »1.(1965) с моноспецифическими антясыворотками против иммуноглобулинов А, Ми б, выпускаемых институтом эпидемиологии и микробиологии им. Н.ф.Гамалея. ,

Выявление Б-РОК осуществляли по мэтоду м.Логйеа1 в*а1. (1972), .ЕАС-РОК - по методу в.г.Ква(1вв (1979). Ддя определения ауто-РОК использовали метод В.ПЛескова (1980). Постановку реакции бласт-трансформации лимфоцитов проводили по методу, описанному Р.Лингом (1958) в модификации Н.А.Саыо&шной (1970).

Оценку супрессорной и активирующей функций лимфоцитов больных в смешанной .культуре лимфоцитов осуществляли по методу а. (1972), Е.йЬоа е* (1976). Регуляторноэ действие лимфоцитов больных на функции фибробластов мыпей изучали, .с .помощью метода,трза-работаныагр в отделе иммунологии ■ П Московского медицинского института им. Н.ИЛирогоаа кандидатом медицинских наук Н.К.Горлиной. Подробное описание метода представлено в методических рекоманда- ( циях Министерства здравоохранения СССР "Оценка имцунорегуляции • функций фибробластов у человека" (М., 1990).

Степень выраженности' реакции перекисного окисления липидов определяли по содераанаю в мембранах эритроцитов гидроперекисей липидов (Гаврилов В.Б. и Мишкорудная М.М., 1983), малонового, да-

' — Q _

j •

альдегида (Еенисозич В.И. и Ддельсон Л.И., 1973). Уровень переписного гемокзза эритроцитов изучали методом "J.stoks , T.Doraan-dy (1971).

■ Состояние антяоксидантной защиты оценивалось по концентрации г плазме крова альфа-токоферола (по методу D.E.Dugg&n, IS59) и'царулоплазмина (по методу J.Hevla , 1956). Активность супарок-сиддвсадутазы определяли по методу H.HlaMbiai et al.(1972).

Полученные результаты обрабатывались на 331.1 EC-IQ22 с использованием пакета программ статистической обработки взшр..

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Этиологическая структура острой пневмонии. Краткая клиническая характеристика больных.

Бактериальная этиология заболевания установлена в 57,3$, ви-русно-бактериальная в 42,7$ случаев.' Наиболее часто в мокроте больных определялся пневмококк, (в 59,2$ случаев). Особенно высокой была частота его выделения из мокроты бальных со сроками раз-, решения пневмонии до 4 недель - з 74,5$ случаев. У больных пневмонией затяжного течения возрастало значение стафилококка (31,3$ случаев). В целом результаты наших исследований, согласуются с данными других авторов по этиологической структуре'острых пневмоний (Вишнякова А.Л., 1982; Вишнякова А.Л., Путоз Н.В., 1990; Нас Parlan , 1988). В процессе лечения антибиотиками структура мик-,' рофлоры при повторных исследованиях менялась: наблюдалось увеличение частоты шеевания условно-патогенной макрофлоры,- стафилококков, грибков и исчезновение пневмококка и гемофильной палочки.

У 58,2$ больных пневмония.разрешилась в сроки до 4 недель, у остальных (41,8$) приняла■затяккое течение. Перед выпиской из стационара на фоне клинического выздоровления п норшлизации по-

казателей рутинных лабораторных исследований у больных рент-

генологически определялся очаговый пневыофиброз. Легкая степень тяжести заболевания определена у 12,3^ больных, преимущественно с бактериальной'этиологией пневмонии, средняя у 60^'и тяжелая -у 27,7$ бальных.

Клиническая картина острой пневмонии типичного и затяжного течения, данные обычного инструментально-лабораторного и рентге-

с

нологического обследования з наших исследованиях существенно не отличались от описанных другими-авторами (Сильвестров З.П., 1979; Гембицкий Е.В. и др., 1908; Чучалин А.Г., 1988; Lode н. , Sigon-thaler ff. , 1988). Симптоматика острого периода у больше пневмонией типичного и затяжного течения была сходной, в .связи с чем не представлялось возможным разделить больных на группы с учетом проявлений начала болезни. Не'позволяли выделить больных с типичным и затяжным течение^ и данные лабораторно-инструментального обследования. Можно отметить только то, что у бальных пневмонией затяжного течения проявления бронхиальной .обструкции в остром периоде были белее выражены, чем у больных пневмонией типичного течения. Однако наиболее существенной разница была после 15-18 дня заболевания.

Таким образом, анализ подученных в наших исследованиях данных обследования больных не позволил установить в острой фазе заболевания клинические, лабораторно-инструментальные и рентгенологические критерии затяжного течения пневмонии, исхода в яневмо-фиброз, не дал отправных точек в понимании особенностей патогенеза пневмоний с различным течением и исходами, что подтверждается данными других исследователей (Комаров О.И. и др., 1982; Король О.И., 1983; Ьиююг г. , 1988).

' - II -

Характер изменений показателей иммунитета у больных острой пневмонией с различным течением и исходом

Изучение изменений иммунитета показало, что в острой фазе шевмонии (1-5 сутки) у больных наблюдается достоверное (Р < 0,05) япзкение количества Е-РОК, выраженность которого была связана с особенностям течения я исходом заболевания - до 1233±44 кл/мкл Г группе больных, пневмонией типичного течения, до П34±41 кл/мкл -гри затяжном течении с полным разрешением'и до 875±53 - у больных гаевмонией затяжного течения с исходом в пневмофиброз (рис. I). {оличестзо ауто-РОК у больных пневмонией типичного и затяжного темнил с полным выздоровлением в острой фазе не отличалось от показателей здоровых ладей, в то время как у больных пневмонией с яс-содом в пневмофяброз оно было ниже этого уровня и достоверно ;Р < 0,05) отличалось от содергания ауто-РОК у больных пневмонией типичного течения (84±5 кл/мкл и ЮС^б кл/мкл соответственно; контроль - 93±3 кл/мкл). Содержание В-лимфовдгтов в острой фазе, хотя а подвергалось колебаниям (с тенденцией к свиванию) во всех группах Зольных, но существенно не отличалось от показателей здоровых людей, что свидетельствует о больших функциональных резервах спсте-лы гуморального иммунитета.

Провода определение уровня пролиферативной активности литлфо- . зитов в культурах без митогенов (спонтанная) и стимулированных -ОГА, ш обнаружили, что'включение лимфоцитами больных 3Н-тяшдава в острой фазе колеблется около показателей здоровых людей. Изучение зостояния хелперной и супрессорной активности лимфоцитов выявило Ч больных пневмонией затяжного течения нарушения, функции клеток, оказыващих активирующее влияние, а■ сохранение высокой способности к супрессии пролиферации аллогеннкх лимфоцитов.

Прсшферативная активность лимфоцитов, стимулированных Ж, по

13001200 100

90

SO'

70-

E - РОК

I.E

III

аут о - РОК

П

I

■ 1.... И п

ВАС-РОК

X I I

П П п

го

I

т

Рцс. I. Кинетика роэетнообразутащх клеток у больных острой пневмония с различным течением и исходами заболевания. 1 '

I - типичное течение; II - затяжное течение о полным разрешением} III - больные* с исходом заболевания в пневмофаброз | | - острый период; j j - период разрешения.

г 13 -

сравнению со средними показателями изменилась незначительно, свидетельствуя о хорошей готовности В-лямуэоцитов к ответу на пролп-фаратавный стимул. ' .

При исследования состояния иммунологической реактивности под влиянием проводимой терапии отмечено, что. содержание Е-РОК у боль-, кых пневмонией типичного течения к моменту полного исчезновения клишко-рентгенологических признаков заболевания полностью восстанавливалось. Значительно возрастало количество ауто-РОК, со- ■ ставляя 121$ и 130$ показателей острой фазы и здоровых доноров соответственно (Р < 0,01)..

У больных пневмонией затяжного течения, в том числе с исходом в пневмофзброз, абсолютное количество Т-лям£оцнтов возрастало, но не достигало-показателей-здоровых людей (Р < 0,05).- Полови тель-^ ной была динамика ауто-РОК, но их количество также было ниже показателей нормы.

Стимулированная ФГА.прслпфератлвная активность в обеих грул- ■ пах больных по приросту зключения3Н-тимидина. существенно не различалась, хотя в группе больных пневмонией затяжного течения ее возрастание было менее значительным - 116$ и 109$ соответственно. В большей степени различадасьчпоказатвля спонтанной пролифератив-ной активности: у больных■острой пневмонией типичного течения уровень пролиферации, составил 163$ показателей острой фазы,.в то время как у бальных острой пневмонией затяшсго течения - 112$.

У бальных пневмонией типичного течения в острой фазе в тест-системе с низкой пролиферацией фибрсбластов (тест-система I) лимфоциты обладали судрессоршм, а в тест-системе с высокой пролиферацией фибробластов (тест-система П) - активирующим действием с • усилением этих эффектов в периоде реконвалесценции. Лимфоциты больных пневмонией затяжного течения с полным разрешением в острой фазе в тест-системе I и тест-системе П проявляли супрессорное

действие. В периоде реконвалесценции супрессия сменялась выражен- ■ ной активацией в обекх тест-системах. У больных пневмонией с исхода; в пневмофиброз в тест-спстеме I индексы активации и супрессии « не отличались от показателей здоровых людей, а в тест-система П -ббнаруживался супрессирующий (у больных пневмонией типичного тече- ■ ния - активирующий) эффект. В периоде реконвалесценции лимфоциты больных пневмонией затяжного течения с исходом в пневмофиброз в обеих тест-системах оказывали активирующий эффект.

Такт»! образом, в тест-системах по изучению активирующего или . су премирующего влияния на пролиферации фибробластов регуляторвне эффекты лимфоцитов-больных пневмонией типичного течения находились в пределах показателей здоровых людей. Дня лимфоцитов бсязных ■пневмонией затяжного течения, с исходом в очаговый пневмофиброз-по сравнении с первой группой больных выявлена инверсия регулятор-ных эффектов как в острой фазе, так и в периоде реконвалесценции с преобладанием в острой фазе супрессии, а при выздоровлении ~ активирующего влияния. Помимо этого, обращал на. себя внимание значительный разброс индексов активаций а супрэссез в этих группах больных во все периода изучения показателей по. сравнению со здоровыми людьми и больными пневмонией типичного течения.

Что касается влияния на дифференцировку фибробластов, то да-'намзка показателей быка следующей. Дифферанцировочные эффекты лнм-•фоцитов больных пневмонией всех трех груш в острой фазе забояева- ■ ния существенно не отличались от уровня здоровых людей, 'с небольшой тенденцией к их повышению. В периоде реконвалесценции средние показатели уровня дифференцировки по сравнении со здоровыми людь-ш увеличивались во всех трех группах. Различия между группами были несущественными.■ " ..

Другая картина набявдалась при анализе.результатов исследо-

заний по определению влияния лимфоцитов на миграцию фибробластов. ? больных пневмонией типичного течения в острой фазе заболевания увеличивалось число больных, лимфоциты которых усиливали .миграцию фибробластов, и достоверно увеличивался средний показатель индекса активации.-В периоде реконвалесценции активирующее влияние, лимфоцитов сменялось на супрессирующее, при этом увеличивалось и число больных, лимфоциты которых тормозили миграцию фибробластов..

. У больных пневмонией затяжного течения, с исходом э йневмо-|)иброз в острой фазе заболевания имело место как повышение индекса активации миграции, так-и увеличение числа больных, лимфоциты которых активировали миграцию фибробластов. В периоде выздоровления, у бальных обеих групп сохранялись белее высокие, чем в, контроле и у больных типичной пневмонией показатели активирущего действия лимфоцитов.

Анализ изменений показателей регуляции функций фибробластов лимфоцитами больных пневмонией затяшого течения и с исходом в пнезмофиброз позволили заключить, .что в острой фазе в эткре группах имел место значительный дисбалансрзгуляторных эффектов. При незначительно измененном соотношении больных, лимфоциты которых в острой фазе оказывали активирующее или супрессирующее влияние на изучаемые функции фибробластов, средние значения индексов были существенно выше уровня здоровых людей. В периоде выздоровления наблюдались увеличение числа больных, лимфоциты которых усиливали пролиферацию, миграцию фибробластов и повышение средних показателей индекса активации.■

■ Таким образом, можно сказать, что.лимфоциты'больных пневмонией типичного течения в острой фазе сохраняли направленность и величину стимулов, регулирующих функции фибробластов, на уровне здг-равых людей с тенденцией к возрастанию соответствующих индексов

- 16 -в фазе.реконвалесценцаи.

Лимфоциты (Зольных пневмонией затяжного течения и с исходом в пневмосклероз в острой фазе отличались более выраженным разбросом показателей, характеризующих активации или супрессию, а к 2530 даю заболевания определялась четкая тенденция к усилению прояи-/

ферации, дифференцировки и миграции .фибробластов в тест-системах.

Безусловно, данные, полученные в эксперименте, не могут быть-полностью экстраполированы на процессы, происходящие в человёчес-кш организме. Тем не менее, можно высказать предположение о со- . впадений изменений функций фабробла.стов тест-систем а легких человека под влиянием лимфоцитов больных. Во всяком случав, рентгенологические (формирование фиброза в очаге воспаления), биохими-' ческие (увеличение в крови содержания оксипролина), иорфолокачес-кие исследования ткани.легких подтверждают (Гармаш В.Я. и др., 1978; Панфилов Ю.Л. и др., 1981), по нашему мнению, высказанное предположение.

Таким образом, проведенные исследования позволили выявить .у. больных острой пневмонией изменения Т-систекы иммунитета, Bnpasai>-щиеся в нарушении регуляторных и эффекторных функций Т-лимфоцитов,

зависимость их от фазы, клинического течения и исхода заболевания.

- ■ *

Содержание иммуноглобулинов сыворотки крови изменялось следящим образом. 1 больных острой пневмонией типичного течения в острой фазе содержание иммуноглобулинов повышалось умеренно, составляя для igA - 161%, igH- 1805« и IgG - 112% показателей здоровых доноров (рас. 2). На 10-15 день заболевания отмечался' выраженный подъем, составивший для IgA- 282$, igjg - 290% и igG -138%. Перед выпиской из "стационара у больных отмечалась достоверная тенденция к снижению иммуноглобулинов (для I&*. до 165%; 1&Ы -. 116% и XßG- 119%),от показателей здоровых доноров с сохранением \ - ,

Ряс. 2. Характер изменений сывороточных иммуноглобулинов у больных с различным течением острой пневмонии . - .

-:--острая пневмония типичного течения :

------ острая пневмония затяжного течения о полним разрешением

•—-<-—. ■—острая пневмония с исходом в пневмофиброз

этого уровня на протяжении 30-45 дней после выписки пациентов. То есть, дня больных этой группы характерным. было "пиковое" возрастание содержания иммуноглобулинов' на 11-15 дейь заболевания, сопровождавшееся положительной кликико-рентгенодогической динамикой. К моменту полного клинико-рентгенаяогического разрешения заболевания уровень иммуноглобулинов "критически." снияался до исходных в течение 10-15 дней и в последующем1, постепенно нормализовался. В целом дандашка иммуноглобулине© согласуется с изменениями Т-спстемы у .этих бальных, отражая сбалансированный ответ иммунной системы на . воспалительный процесс.

Иная динамика иммуноглобулинов определялась у больных пневмонией- затяжного течения с полным клянико-рентгенаяогическш разрешением. В 1-5 день заболевания содержание ' Igi и IgH составляло 211% и 290^ уровня здоровых доноров, достоверно (Р < 0,001} превышая также показатели больнйх типичной пневмонией. ПовышениеigG было недостоверным по отношению к здоровым донорам и ниже уровня больных типичной пневмонией. С 11-15 дня заболевания уровень igs снижался, достигая показателей здоровых людей к моменту клинико-рентгенсяогического разрешения. Максимальная концентрация igA и IgG'отмечалась на 35-40 день, составляя 315$ я 147^ уровня здоровых людей соответственно. К моменту клинико-ренттенсяогического выздоровления показатели иммуноглобулинов сохранялись на высоких значениях, составляя 253$ для IgA и 135$ для IgG показателей здоровых людей.

То есть, для больных этой группы характерным "было значительное повышение в острой фазе иммуноглобулина "первичного" ответа -ig* и запаздывание переключения синтеза иммуноглобулинов других

I

классоз. Обращает на себя внимание резкое возрастание и сохранение высоких концентраций Igi, что мскзт свидетельствовать о раз-

■ - 19 - .

витии аутоиммунных реакций, поддергшващих повреждение монофункциональной структуры легкого в зоне воспаления. Это предлонание додтвервдается работами М.Тернер-Уорвнк (1382), Д.С.Когосовой и др. (1982), указывающими на наличие у больных пневмониями высоких титров противолегочных антител. У больных -пневмонией затяжного течения, с исходом з шшвмофяброз уровень 1е2а составлял в острой л фазе 213$ показателей здорозых людей, к 10-15 дню возрастал до 322% и незначительно снижался з период клинического выздоровления. Иммуноглобулин А, начиная с острой фазы, имел-достоверную тенденции к возрастанию до 322$ показателей здоровых лвдей с-сохранением высокого уровня, и в период исчезновения клинических проявлений заболевания. Содержание 1вб во все периоды, обследования достовер- . но не отличалось от показателей, здоровых людей.

Таким образом, у больных пневмонией затяжного течения с исходом в пневмофиброз нарушения гуморального иммунитета характеризовались значительной и длительной гипериммуноглобулзнемией А и М.

Сопоставление подученных данных позволяет сделать заключение о наличии зависимости между хсяииическиы течением, пневмонии, ее . исходом и изменениями содержания иммуноглобулинов.

У.больных типичной пневмонией кяинико-рэнтгенологическое улучшение происходит на фоне "конкордантного" подъеет кммуноглобу-лина всех классов. В период полного исчезновения клинический и рентгенологических признаков воспаления уровень иммуноглобулинов значительно снижался, превышая все ке показатели адоровых людей. Для больных с затяжным течением ,• завершившимся полным клишко- • рентгенологическим разрешением, характерным была "дискордантность" изменений: медленное нарастание и 1в<* с пиком в начале кляни-ко-рентгенологического разрешения а длительным сохранением высокого уровня, - сочетающееся с высоким содержанием "Хаз в остром пе-

- 23 - .

риоде и быстрым снижением его до показателей здоровых людей на фоне клинического -улучшения. У больных пневмонией с исходом в пнев-мофиброз имело место резкое повышение концентрации ХеА и 1е5 с сохранением гипершшуноглобулинеши. на всем протяжении заболевания, даяе на фоне клинического выздоровления. Гшерикмуноглобули- -немил А, как мы полагаем, способствует развитию реакции аутоимыу-нитета, является одним из звеньев патогенеза пневмонии затяжного течения, формирования очагов пневмофиброза.

Таким образсм» изменения иммунитета, затрагивающие эффектор-ные и регуляторные функции Т- и в меньшей степени В-лимфоцитов, несомненно являются важным звеном патогенеза пневмоний.

Характер изменений перекисного окисления-липидов и антиокси-" дантной системы у больных острой пневмонией с различным точением и исхода!®

Колебания интенсивности свободно-радикальных процессов окисления липидов затрагивают практически все клеточные функции, что связано с изменением соотношения липидов- мембран, накоплением продуктов ПОЛ и, в конечном итоге, изменением активности разнообразных лишдзависимых, мембраносвязанных ферментов. Легкие представляют собой наиболее значительную бисмембраву с высокой степенью ^ обмена липидов и контактирующую с внешней средой, 'обладающей агрессивными свойствами. Изучение динамики цроцессов ПОЛ у больных ост- . рой пневмонией, особенно с различным течением и исходами, представляется важной задачей еще и потому, что активация ПОЛ является не только 'следствием, но и важным патогенетическим звеном многих за- , балований.

Анализ показателей ПОЛ показал, что различные по клиническому течению и исходам пневмонии отличаются и но характеру реакций

.■пе^екисного окисления лппадов. 3 группе больных с поязш? кякняко- ■ рентгенологическим разрешением характерным было умереннее повше-яие уровня ПОЛ з острой и в большей степени - в йодострой фазе с ■ последующим снижением пнтенсивностп. на фоне' выздоровления (рис.З). У болышх острой пневмонией затяжного течения, с исходом в пневмо-фиброз интенсивность ПОЛ в остром периоде превышала показатели не только здоровых ладей, но и бальных пневмонией типичного течения (на это указывает еысокоэ содерлсание ГПЯ мембран эритроцитов, степень ПГЭ). ■•

В периоде выздоровления содержание продуктов ПОЛ снижалось з обеих группах, но у больных пневмонией затяжного течения не достигало показателей больных типичной пневмонией, свидетельствуя о сохранении высокого его уровня. То есть, у больных пневмонией затяжного течения формировался т?овый стационарный уровень ПОЛ с изменением функций ряда органов и систем.

Мы не встретили в литературе данных о взаимосвязи показателей ГОД со степенью выраженности клинических проявлений у больных острой пневмонией. Проведенное нами .сопоставление ваявзло взаимосвязь медцу уровнем ПШ мембран эритроцитов и клинической оценкой тяжести состояния больного, что позволило предложить дата оценки •

С-

тяяеети состояния, помимо клинических, и биохимические критерии. Так, для легкой степени границы колебаний концентрации ГШ в мембранах эритроцитов находились в пределах - 0,26-Ю,64, для средней -0,.65+1,07 и для тяжелой - 1,08+1,60 ед. опт.плотности (здоровые доноры - 0,15+0,2 ед.опт.плотности). '

Изменения показателей. АОС, как показываэт наши исследования, также взаимосвязаны с 'клиническим течением пневмонии. В остррй фазе у больных с типичным и затяжным течением пневмонии содержание альфа-токофзрола было достоверно (Р < 0,05) ниже показателей здо-

1 2 3 1 2 3 12 5

Рис. 3. ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПОЛ У ВШШХ ОП В ЗАВИСИМОСТИ ОТ 'КЛИНИЧЕСКИХ ' ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ. ■ . • ,

■--больные ОП с полным клинико-рентгенологическим разрешением

----больные ОП затяжного течения, с исходом, в пневмофиброз

1,2,3 - периоды обследования (соответственно острая Фаза, -подострая и реконвалесценции)

• . -23-

ровых людей, но не отличалось лруг от друга (рис. 4). Практически на исходном уровне оставалась концентрация.альфа-токоферола на IIIS супа болезни. Однако к моменту выздоровления направленность изменении менялась. У больных пневмонией типичного течения содержание альфа-токоферола достоверно (Р <. 0,05) увеличивалось по сравнению с острой фазой с 63% до 75%, в то время как у большее пневмонией затяаного течения уровень альфа-токоферола снизился с 67% до 59% показателей здоровых доноров, достоверно (Р < 0,01) отличаясь .от показателей больных пневмонией типичного течения. Активность СОД эритроцитов .в острой фазе пневмонии у больных с типичным .течением бсяае чем в 2,5 раза превышала средние показатели здоровых доноров. На П-15 день у больных пневмонией типичного течения уровень СОД обнаруживал тенденцию к незначительному снижению, а в периоде разрешения воспаления вновь увеличивался, превышая исходный. У больных с затяжным течением в острой фазе активность СОД 'превышала показатели здоровых людей в 1,9 раза, составляя 8С$ показателей больных пневмонией типичного течения. В дальнейшем активность СОД имела достоверную тенденцию к повышению, но даае максимальные показатели активное гя фермента в периоде выздоровления составляли 90% уровня активности больных пневмонией типичного те-' чения. То есть, можно полагать, что у больны:: этой группы имеется глубокий''дефект системы АО защиты клеток.

■ Содержание основного антирадикального антиоксиданта плазмы цорулеплазмина б острой фаза у больных пневмонией типичного течения составляло 126% (Р < 0,01),-а у больных пневмонией затяжного течения - 107% уровня здоровых ладей. На 11-15 день улучшение состояния бальных в группе с типичным точением положительная динамика рентгенологических признаков воспаления легочной ткани сопровождалась повышением содержания царулоплазмина. Формирование затякно-

ИСХОДОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ. _ _ . _'

--больные ОП с лолнш клинико-рентгенологическим разрешением '

----больше ОП затяжного течения, с исходом в пневмофиброз

1,2,3 - периоды обследования (соответственно острая фаза, подострая и реконвалёспеишш 5

го течения характеризовалось падением уровня церулсплазмина до показателей здоровых людей с незначительным увеличением при' выздоровлении. *

Таким образом, разные клинические формы пневмоний отличались своеобразной динамикой показателей АОС. Изменения АОС у бальных пневмонией типичного течения мозсно считать адекватной'реакцией, способствующей оптимальному ответу клеточных систем организма на изменившиеся условия,функционирования. У больных второй группы развивается аятиоксидантная недостаточность, создав.ая условия для чрезмерного усиления липидной пероксидации. Резкое увеличение содержания продуктов ПОЛ вызывает нарушения функции различных органов (в том числе иммунной системы), способствуя затяжному течению заболевания, развитию очагового пневмофиброза. Мы полагаем, что изменения АОС являются одними из основных звеньев формирования особенностей клинического течения и исхода пневмоний.

Сопоставление показателей иммунитета, перекисного окисления липидов и антяоксидантной системы указывало на наличие определенной зависимости между ниш, что и побудило нас провести детальный анализ характера взаимосвязи изучаемых параметров. Анализ проводился в выделенных ранее группах больных. Установлено, что направленность и выраженность иммунологических изменений существенно зависела от уровня ПОЛ и АОС. Так, наиболее значительное снижение количества Е-РОК наблюдалось нами у болъшх с наиболее высокими показателями ПОЛ и низкими АОС. Известно, что Т-дим$опптн высокочувствительны к реактивным метаболитам кислорода и продуктам реакций ПОЛ (Дубровинская 0..Р. И др., 1989;ЗЪагк* ег »1. , 1985). 3 ■связи с этим можно связать изменение количества -Т-литлфоцитов не только с перераспределением в результате стресса (Зимин Ю.й.', 1983)но и в результате их гибели вследствие токсического дейст-

вия РЖ й продуктов ПОЛ. lia наш взгляд, это является важным моментом, .объясняющим слабое действие иммукомодудяторов у больных с .тяделши инфекционными заболеваниями, в том числе пневмониями, а.также при травмах и заболеваниях в условиях хронического стресса. .

Важной является выявленная нами в условиях клиники зависимость между уровнем супрессии иммунного ответа и ПОЛ. На наш взгляд, одним из^ существенных. компонентов механизмов супрессии, отличающимися от описанных в литературе (Петров P.S., 1987; Jeme Е. , 1974), является супрессорное действие некоторых продуктов ПОЛ (Галкин Б.К. и др., 1985; Homes J. , 1987). В пользу этого предположения свидетельствуют также"' данные литературы об иммуномодулирующем действии СОД, каталазы, других АО (Новоженов В.Г., 1986; Зенков xi.К. и др., IS89).

Сопоставление показателей спонтанной прслиферативной активности с уровнем ПОИ выявило обратную зависимость с содержанием ЩА мембран эритроцитов. Поскольку выявлено, что пролиферативная активность лимфоцитов зависит и пропорциональна изменению содержания ауто-РОК (Лесков В.П. и др., 1981; Лесков В.П. и др., 1982; Iciiikawa г. et al., 1983),. можно высказать .предположение, что процессы ПОЛ определенным образом регулируют, по крайней мере, выделение ауто-РОК факторов, усиливающих пролиферацию лимфоцитов. Кроме, того, влияя на митотическую активность клеток (Е^трлакова Е.Б., 1975), продукты nal могут изменять и число ауто-РОК. Видимо, этим можно объяснить отсутствие полного-восстановления'E-РОК, ауто-РОК у больных пневмонией затяжного течения, с исходом в пневмофиброз. В этой группе, как показали наши исследования, уровень ПОЛ (превышающий в острой фазе показатели больных пневмонией типичного течения), после снижения на 11-15 сутки "застывал"_на высоком уров-

, - 27 -

не, в 8-9 раз выпё показателей здоровых по ГИЛ.

Вероятно, высокий уровень ПШ я в мембранах тэдунскомпе-тентных меток тайне является причиной' дисбаланса синтеза иммуноглобулинов. Это моает осуществляться за счет или изменения времени действия сигнала, идущего от поверхности клетки, или удаления "стимулирующего агента (рецептора) с мембраны клеткп (Дин Р., 1988), либо за счет уменьшения возможности образования "шапочек" (Hollenterg и. , 1985). В конском счете, в результате этих взаимодействий могут формироваться аутоиммунные реакции (НоЬЪа j.r., . Tur-ner-liiorwlck ¡2. , 1987).

На наш взгляд, основная часть патологических процессов в биологических мембранах, судя по полученным.данным, развивается, по-видимому,. в."инкубационном" периоде заболевания, до явных клинических проявлений. Об этом свидетельствуют высокий уровень ПОЛ, изменения показателей АОС, высокая степень ПГЭ, выраженные сдвиги в иммунной системе, выявляемые в 1-5 сутки заболевания. Уке в этом периоде по динамике показателей, прежде всего ПОЛ, можно выделить две основные клинические группы, раличающиеся в дальнейшем по клиническому течению и исходам, а такав объективизировать тя-аесть состояния больного.

В первой груше, в которой пневмония клинически протекала с полным клинико-рентгенояогическкм разрешением в сроки 2-4 недели, ЕнтенсиВЕ0сть процессов ПОЛ не выходи из-под контроля АОС, что в целом создает условия дал адекватной реакции организма-на воздействие инфекционного агента. В группе больных пневмонией затяжного течения интенсивность ПОЛ значительно превышает возможности антиоксидантной системы, выходит на более высокий уровень, который становится стационарным на фоне истощения основных компонентов АОС, с сохранением структурных и функциональных повреждений

клеточных и внутриклеточных-мембран. В результате у больных изменялись регуляторные и эффекторные функции Т-лим^опртов, возникала ■ разбалансированность синтеза иммуноглобулинов, создавались условия для возникновения очагов пневмофиброза, поддераания изменений деятельности других органов и систем.

Влияние препаратов шлмуномодулирущего и антиоксидалтного действия на показатели ПОД, АОС, иммунитета и клиническое течение острых пнев'моний.

Результаты изучения функционирования иыцунной системы, интенсивности ПОЛ и состояния АОС, а такке данные литературы дали нагл основание применить в лечении больных пневмониями препараты имцу-номодулирующего и антиоксидантного действия. В качестве пмглунсмо-дулятора применяли препарат диуцифон, из антиоксидантных препара--тов в схецу лечения ввели доксилан (производное сульфоновой кислоты) и'вашейшай биоантиоксидант - альфа-токоферол. Диуцифон применяли у 88 больных, клиническая характеристика которых не отличалась от показателей основной группы, по двум схемам: перорально по 100 мг 'триады в день курсами по 5-7 дней и внутримышечно по 100 мг на изотоническом растворе натрия хлорида один раз в' сутки, на курс 500 мг..Больные острой пневмонией были разделены на три группы. В первую включены 10 больных с тянелым состоянием, у которых терапия дауцифонсм была начата сразу после поступления в стационар. , Вторую группу составили больные с' типичны?,1 течением (33 человек), которые получали дщтщфон с конца второй недели заболевания. В третью группу вошли больные (42 человека), у которых клинико-инст-рументальные показатели свидетельствовали о затяжном течении заболевания. Эти больные получали диуцифон с 18-23 дня заболевания.

3 связи с тем, что при сопоставлении полученных дянннх между группами больных,' получавших диуцифон перорально и парентераль-

но, не выявлено значимых различий в длнашке показателей, мы не останавливаемся'на их подробном анализе.

Применение диувдфока -у больных в острой фазе в курсовой дозе 500 мг не привело к появлению значимых различий показателей ¡иммунитета по сравнении с больными, получавшими общепринятое лечеше (рис. . 5). Отмечалось лишь незначительное увеличение относительного'и абсолютного количества ауто-РОК и 'Повышение уровня спонтанной пролиферации. Мы полагаем, что отсутствие.'эффекта от диуцифона в 'острой фазе обусловлено высоким уровнем ПОЛ, изменяющим функциональное состояние биомеыбран, чувствительность рецепторов (Dissaei-hoff den Dul R.B. et al., 1979), течение внутриклеточных обменных процессов. В связи с этим в других группах терапия диуцнфонсм, как урезывалось выше,.'начиналась в конце второй - начале третьей недели заболевания, когда уровень ПОЛ,.по нашим данным, уменьшался.

У больных пневмонией типичного течения, получавших дауцифон на 15-18 сутки заболевания, из всех исследуемых параметров при сравнении с контрольной группой достоверно отличалось лишь количество ауто-POíC (Р'< 0,05) (рис. 5), а также имела место более выраженная (хотя и недостоверная) тенденция к увеличению спонтанной пролифератнвной активности, к нормализации содер-гания иммуноглобулинов всех классов.

Принимая во внимание, что наиболее вырааенпые сдвиги выявляются в Т-системе, молено полагать, что клетками мишенями для диуца-фона являются . Г-диь^оцяты, ауто-РОК. Это предположение подтверждается надшнн исследованиями.(Лесков В.П. и др., 1981; Лесков В.П. и др., 1982) и данными других авторов (Ликов В.ф., 1983). Таким ' образом, пра назначении дауцвфона на второй-третьей недели заболевания он оказывал более выраженное влияние на процессы формирования иммунного ответа. Поскольку в этом периоде интенсивность ПОЛ

150

МО, у.

7.

Пролиа>ерат1/6н<н . „ атибность- ли&фоципюб'. 2чО

Смнтатая

сти/еулиробота* Ш цо-

2 12.

/да

Рис. о. 'ВЛИЯНИЕ ДИУЦИЭОНА НА ПОКАЗАТЕЛИ Ш1УШТВТА 7 БОЛЬНЫХ ОП В ОСТРОЙ ФА31" ЗАБОЛЕВШИ 1 § ~ до лечения I )- после лечения I - получавшие диуцяфон х 2 — не получавшие диуцифон

¡1роли&ера/ли£иач ахягиахскяг» лмооци/псй;

етинама^ 1 I

т 210 253 ¡£3

СсУиямирр- НО

¿ан.тя <ргй

=1

¡2? /О*

3

№

н

о

а

12й

Ы1

РИС. 6

. 6. ВЛИЯНИЕ Ш1ДО0НА НА ПОКАЗАТЕЛИ №,&ОТВ1ТЕГА У БОЛЪШХ С!1 НАЗНАЧЕНИИ ЕГО С 15-18 ДНЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

С

-■ до лечения.

I [ - после лечения '

1 - получавшие диуцафон

2 - не получавшие диуцифон

типичного течплй прп

I

Со

уже снижена, повышается активность компонентов.АОС, поскольку усиливается и ишуномодуляторное; действие дауцифона. Однако анализ выраженности, продолжительности клинических симптомов, даительиос-ти лечения не выявил каких-либо существенных различий. мезду группами больных, получавших доуцифон, и находящихся на общепринятом , лечении. .

Наиболее.выраженные изменения показателей иммунитета-при назначении дауцифона выявились в группе больных пневмонией затяжного течения (рис. 7). После лечения значительно возрастаю относительное и абсолютное количество Е- и ауто-РОК. С высокой степенью достоверности возрастала спонтанная прслиферативная активность лимфоцитов. .Содержание иммуноглобулинов статистически достоверно снижалось в ходе лечения и приближалось к показателям больных, типичной пневмонией (без применения диуццфонй). В то ке время у больных пневмонией с исходом в пневмофиброз ретроспективный анализ не выявил статистически значимых различий показателей иммунитета до и после применения-дауцифона.

Анализ и сопоставление клинических проявлений в этой группе показал хорошую клиническую эффективность дауцифона, которая выражалась в более.быстром исчезновении симптомов интоксикации, нормализации легочного рисунка практически сразу по окончании курса лечения диуцифоном. Сокращались на 7-10 дней сроки пребывания больных в стационаре. Очаговый пневмофиброз в основной группе наблюдался в 10,2$ случаев, а в контрольной - в 15$.

Таким образом, иммуностимулирующий и клинический эффект диу- -цифона зависел от ряда условий. У больных, получавших препарат в острой фазе (на высоте процессов ПОЛ, снижения показателей АОС) .существенных изменений показателей иммунитета и клинических проявлений не наблюдалось. У больных'типичной пневмонией при назначе-

ч»

«ч

Ш

п

s

о г» «м

$г

oí

AV

(ï

«о ..

s«« di PI sil

■ I* »

fe"

о «о

1Г~сГ

Cd

M

з-

CM

О

s: од

чс

<м

1 DC

§ I

«О

Ul

S*

Л!

•AV

-\ч-

S

tí1 t-t

0 tí m

1

f-i

.-a

Kg щ а

и 'ч

«и

со rç

8«

С\2

á 1

я ш

M

ся о

о

о

sa

¡I

II

о s Р-Г

ж о. « >3< о § >9<й

5 S ш

g «з

CD Ш S

S Эр 4 9&

о р£

3

о И

'4 I I

то

нзи двувдфона в подострой фазе отмечался Щеренный эффект, проявлявшийся в- основной в статистически значимых изменениях 33-, аут'о-PÖK, спонтанной пролифератпаяоЗ активности. Наиболее выраженный тлмуцостгодулирущяй и клинический аффект ■ наблюдался у больных с признаками перехода в затяжное течение при назначении на 15-20 сутки заболевания. То есть, диуцифон целесообразно применять у больных острой пневмонией к концу второй - началу третьей недели

о

заболевания при наличии клинико-рентгенологических и иммунологи^ ческкх критериев затя."кного течения заболевания. Такгш образом, показания к назначению диупифона можно сформулировать следующим -образом:

* I) клинические:'сохранение признаков интоксикации на 15-20 день болезни, отсутствие положительной клинико- рентгенологической динамики со стороны очага воспаления, вовлечение в'процесс более двух' сегментов легкого;

- 2) иммунологические: снижение количества Е-, ауто-РОК, спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов, нарушение соотношения хелперы/супрессоры с преобладанием супрессоров, гипериммуно-глобулинемия М и А на. 1-5 и 11-15 день заболевания. При типичном течений заболевания назначение диуцифона как в остром, так и на 11-20 день болезни нецелесообразно. *

Лечебный эффект альфа-токоферола исследовали у 31, доксила-. на- - у 33 больных, соответствовавших по возрастным, половым, кли-нико-йнструментальным показателям общей группе. Интенсивность ПОЛ, состояние АОС, иммунитета определяли в острой фазе и перед выпиской из стационара. Анализ эффективности аятиоксидантов проводили в грушах больных с умеренным (соответствовавшим типичному течению) и высоким (характерным,для затяжного течения) уровнем ПОЯ, • Выбор альфа-токоферола в качестве препарата антиоксидантного дей-

ствия бшг сделан в связи с тем, что регуляция свободно-радакаль- • ных реакций ПОЯ в липидяой фазе мембранных структур осуществляется преимущественно или единственно ем (Тврин Б.А. и др., 1988), а " сам токоферол является универсальным компонентом клеточных и внутриклеточных мембран (rappel s., 1972). Доксилан - 3,4-диоксисуль-фолан обладает высоким мембраноп^отекторным эффектом, повышает эффективность антибактериальной терапии, способствует заживлению ран. Выполняет роль плазменного антиоксиданта. Терапевтическая концентрация в крови достигается.быстро, поддерживается трехкратным приемом^ препарата, внутрь (Давыдова В.А. и др., 1983; Гембицкий Е.В. и др., 1983).

Альфа-токоферол назначали в дозе 5QO-6QQ мг. в сутки в виде 50$,масляного раствора в капсулах в течение 7 дней, доксилан - в ч дозе 1,5-2 г в сутки внутрь на протяаении 10 дней в острой фазе.

Применение альфа-токоферола и доксилака в лечении больных острой пневмонией оказало выраженное действие на показатели ПОЛ, A0G и иммунитета, сопровождавшееся положительным клиническим эффектом.

У больных острой пневмонией в обеих группах.в 2,2-3,2 раза уменьшилось содержание таких токсических продуктов ПОЛ, как гидроперекиси липидов. Практически до показателей здоровых людей снизилось содержание конечных продуктов ПОЛ (МДА). Отражением восстановления структуры и функциональных свойств бйомембран моано считать снижение степени перекисного гемолиза эритроцитов. Более чем в 1,5 раза повысилась концентрация альфа-токоферола в плазме, нормализовалось содержание церулопдазмина (рис. 8). •

При анализе изменений показателей иммунитета отмечено, что 'применение адьфа-токоферола повлияло пренда всего-на уровень Е-и ауто-РОК: количество клеток превышало показатели контрольной.

-----получавшие альфа-токоферол

- не получавшие альфа-токоферол

¿■рутяш (не получавших препарат) на 14 и 23% соответственно. Слон*

тайная и стимулированная РГА пролаферативная активность лотл&сщи-тоз возрастала на 4 и 8% по сравнению с контрольной группой. Наблюдалась более выраяеняая тенденция к нормализации концентрации иммуноглобулинов (рис. 9).

* Сопоставление полученных показателей у больных с различной интенсивностью ПОЛ в острой фазе показало, что применение альфа- . токоферола у больных с умеренным повышением ПОЛ (соотзатствующе-му типичному течению заболевания) прйвэло к большей степени нормализации получаемых показателей, чем у больных с высокий уровнем (характерным для затяжного течения) . У этих бальных уровень Е~, ауто-, ЕАС-РОК в фаза выздоровления составляли 88% и 95% соответственно, а содерскание составляло 121% показателей первой группы.

Изменилась и клиническая картина заболевания у больных, получавших альфа-токоферол.. Сокращалась продолжительность интокси-кадии, быстрее уменьшалась степень выраженности дыхательной недостаточности, укорачивались сроки разрешения рентгенологических признаков воспалительных изменений в легких. Снизилось катачест-. во рентгенологически выявляемых остаточных явлений. Исход в пнев-мофиброз в общей группе больных, леченных альфа-токоферолом, ¿о-ставил 9,6%, а в группе, не получавших - 15%. Вески интересным был.факт уменьшения выраженности нарушений бронхиальной проходимости в основной группе .больных. Сопоставление показателей клини-ко-инструментального обследования больных показало, что эффекуив-ность алъфа-токсфер'сла находилась з прямой зависимости от тязести заболевания. Максимальный .эффект отмечался, как правило, у боль- ' ных с низким содержанием .альфа-токоферола в плазме.крови и высоким - .гидроперекисей липидов. Указанные обстоятельства позволяют

•Рис. 9. ИЗМЕНЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИШУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ С УМЕРЕННЫМ.(I) И ВЫСОКИМ (2) УРОВНЕ,?

■ ПЩРОПЕРЕКИСЕЙ ЛЖЩОВ В МЕМБРАНАХ ЭРИТРОЦИТОВ ПОД ВЛИЯНИЕМ ЛЕЧЕНЦЯ АЛМА-ТОКОФЕРОЛОМ

---- получавшие альфа-токоферол_но получавшие альфа-токоферол

рекомендовать применение альфа-токоферола прежде всего у больных с высоким уровнем ПОЛ в острой'фазе в течение 10-15 дней.

' Из анализа клинико-икструментальшх и лабораторных данных следует, что назначение 'альфа-токоферола оказывает нормализующее действие на процессы ПОЛ и состояние АОС и иммунитета и четкий клинический эффект. Очень важно то, что выраженность клинического эффекта зависела от уровня ПОЛ и содержания альфа-токоферола в крови. Высокий уровень ГПЛ при низком уровне альфа-токоферсла плазмы является показанием дая назначения его как лечебного препарата. Увеличение в процессе лечения содержания альфа-токоферола до 110$ средних показателей здоровых людей следует считать основанием дая его отмены. С учетом зависимости клинического эффекта токоферола от уровня ПОЛ и А00 назначение ого в качестве лечебного препарата больным с легким течением заболевания нецелесообразно.'

Значительное модифицирующее влияние на процессы ПОЛ, состояние АОС и уровень иммунной залиты оказало включение в лечение большее пневмонией синтетического антиоксиданта доксилана.. Уровень гидроперекисей липидоз з обеих опытных' группах снизился более чем в 2,5 раза, МДП - в 1,5-2 раза. Уровень ПГЭ превышал показатели здоровых людей всего на 14$ в первой и I9J5 - во второй группе.

Уровень альфа-токоферола после проведенного курса повышался в первой группе с 60% до и во второй - с 34$ до 87$ показата- . лей- здоровых людей (в контрольной группе больных с типичным течением - с 63$ до 74$, а в груша с затяжным течением пневмонии сни-. жался по сравнению с острой фазой до 87$ и со здоровыми людьми -с 67$ до 59$). Нормализовалось содержание церулопяазмина плазма (рис. Ю). , . . ■ ,

При анализе показателей иммунитета обнаруживалось, что по

сравнению о показателями больных контрольных груш! статистически <i ~

¿0

ГПЛ мембран г р.

плоти.

ЯМ МГХ'бр НЛ/Р/16/М.

ол

<&-ТокОферсл л/г %

¡¿еруло плаз а/ни Л.'! У,

Рис. 10. ИЗМЕНЕНИЕ'ПОКАЗАТЕЛЕЙ'ПОЛ И АОС У БОЛЬНЫХ 0П С УМЕРЕННЫ! (1) И ВЫСОКИМ (2) УРОВНЕМ ГИДРОПЕРЕКИСЕЙ ЛШОДОВ В МЕМБРАНАХ ЭРИТРОЦИТОВ ПОД ВЯИЯШШ! ЛЕЧЩЙ ДОКСШШЮМ ' ---- получавшие доксилан . >

-- не получавшие доксилан

- 41 - -

достоверно увеличивалось содержание Е-, ауто-РОК, спонтанная про-лиферативная• активность лимфоцитов. Уровень иммуноглобулинсэ снизился практически до показателей.здоровых' людей (рис. II).

Сопоставление клинических показателей обнаружило, что у бальных, получавших доксилан, значительно быстрее, по сравнении с контрольными группа:®, устранялись симптомы интоксикации,- дыхательной недостаточности, укорачивались-сроки разрешения рентгенологических признаков воспалительного процесса в легких. Исход з пневмофиброз составил в'основных группах 6,1$, в контрольных -,15$. Значительно^уменьшилось бронхиальное сопротивление.

Таким образом, назначение доксилана больным острой пневмонией оказывало нормализующее влияние на процессы ПОЛ, состояние АОС и.иммунитета. Выраженность клинического эффекта зависела от "уровня ПОЛ, состояния АОС.

Результаты анализа динамики клинических проявлений, показателей иммунитета,-ПОЯ и АОС позволили сформулировать следующие показания для назначения антиоксядактов (альфа-токоферол,, доксилан): •

1) клинические: наличие в острой фазе выраженных ,сигштомоз' интоксикации и. сохранение их на 11-15 день болезни, дыхательная недостаточность, признаки бронхиальной обструкции, отсутствие положительной кликико-рентгеналогической динамики со стороны воспалительного очага;

2) показатели ПОЛ-и АОС: содержание ГГШ мембран эритроцитов,, превышающее показатели здоровых людей более чем, в 5-6-раз, снижение уровня альфа-токоферола и повышение степени перекисного гемолиза эритроцитов более чем в 1,5 раза по сравнению со средними показателя:® здоровых людей;

■ 3) иммунологические : снижение. Е-, ауто-РОК, спонтанная про-

----получавшие докоилан

-- не. получавшие дсксилак

. (

лиферативной активности лимфоцитов, нарушение соотношения хелпе-ры/супрессорк с преобладанием супрессорной активности, гиперим-мунсглобулпнемия М и А как в остром периоде, так и на XI—15 день, болезни.

Сравнение клинических и лабораторно-инструментальных показателей у больных, получавших альфа-гокоферсл и доксилан, выявляло определенные различия, обусловленные, по-видимому, механизмом действия препаратов. Прегде всего они касались уровня альфа-токоферола в плазме крови (достоверно более высокие показатели отмечались в группе, принимавших алъфа-токоферсл), уровня ауто-РОХ (достоверно больше у принимавших доксилан), степени бронхиальной обструкции (меньше у получавших доксилан). Наиболее важным фактора.! ш считаем вырагеннуэ способность доксилана уменьшать частоту исхода пневмонии в пневмофяброз (6,1$ по сравнению с 9,6$ у получавших альфа-токоферол и 10,2$ - диуцифон).

При сравнении показателей иммунитета у бальных, получавших диуцифон, доксилан и альфа-токоферол, нами выявлено, что у больных пневмонией типичного течения доксилан оказывал более выраженное, по сравнению с диуцкфонсм и альфа-токсферолом, нормализующее влияние на показатели ПОЛ, иммунитета (прежде" всего - на количество ауто-ИЖ я уровень иммуноглобулинов), У больных пневмонией затяжного течения более выраженным действием, по сравнению, с диуцифоном и доксиланом, обладал альфа-токоферол. На наш взгляд, объяснением этому может быть следующее, У бальных острой пневмонией на фоне умеренной интенсификация ПОЛ и -еще сохраненным резервом альфа-токоферола в мембранах клеток, введение антираДикального антиоксиданта доксилана приводит к обрыву реакции образования свободных радикалов, что отражает большее снижение уровня ПШ и ОДА. При этом сохраняется необходимое для нормаль-

" ■ , - 44 -

иого функционирования баоыеыбран количество эндогенного альфа-токоферола, что и обусловливает адекватную их реакцию на бактериальный антиген. У -больных пневмонией затяжного течения, с высокой интенсивностью БОЕ в 1-5 сутки и значительным повреждением мембран, с изменением их функций применение альфа-токоферола, обладающего антирадикальной активностью, приводит к снижению содержания радикалов и в плазме, и в биомембранах. Встраиваясь в бисяембра- ..

С

ны, альфа-токоферол уменьшает-доступность фосфолипидов мембраны к пероксидации как структурный антиоксидадт. Но, с другой стороны,, 'доксялан обладает более выраженным антифибротическим действием, что позволяет считать его препаратом выбора при лечении больных -пневмонией затяжного течения, несмотря на его меньшую активность как иммуномодулятора. ■ ■ -

. Таким образом, результаты исследования, анализ литературы показали, что воспалительный процесс в легких протекает со значительной интенсификацией процессов свободно-радикального окисления ли- , пидов, с изменением состояния АОС и-иммунитета. При этом уровень ГПЛ., являющихся первичным относительно стабильным продуктом ПОЛ, отражает степень тяжести патологического процесса, а динамика ГШ1, ЩА, СОД - характеризует особенности клинического течения и исхода пневмонии. Процессы ПОД приводят к интенсификации метаболизма арахидоновой кислоты с увеличением содержания лейкотриенов, прос-тагландинов, тромбоксанов, других'биологически активных веществ,' которые поддерживают воспалительный процесс, ухудшают микроциркуляцию, нарушают процессы перемещения ионов'через мембрану, -снижают энергообеспеченность клетки .вследствие повреждения митохондрий, изменяют процессы функционирования генома клетки. В резуль-.

тате повышения уровня ГОЛ изменяется состояние имгдулной защиты, как местной,, так и общей, нарушаются регуляторвне эффекта лимфоцитов, в том числе регуляция функция фибрбйластов с тенденпзей к избыточному, образованию соединительной ткани. На рис. 12 представлено участие процессов переки'сного окисления липидов мембран в механизме воспаления и формирования затяяного течения пневмонии . ' -

Антиоксяданты, сникая уровень ПОЛ, уменьшают образование токсичных продуктов, способствуют снияению интоксикаций, нормализации функций мембран, мембранозависимых ферментов и других, зависящих от состояния бишембран процессов, что подтверждается динамикой данных клинического, инструментального и лабораторного обследования больных. Отсюда становится "понятным незначительное; им-мунсмодулирувдее действие^диущфона на высоте активности ГОЛ,- поскольку его действие реализуется через мембраны.

Обобщение результатов клинического обследования позволило 'подтвердить основные закономерности развития клиники пневмоний типичного и затяжного течения. Однако попытка выделить в острой фазе болезни, опираясь только на клинические признаки, надезныв критерии прогнозирования течения и исхода пневмонии, не увенчалась успехом. Подробный анализ данных иммунологического обследования больных устанозил тесную взаимосвязь между особенностями клинического течения и изменениями иммунитета, 'что позволило предложить ряд критериев, позволяющих уже в острой 'фазе с высокой степенью вероятности определить переход заболевания в затяжное течение или развитие пневмофаброза. Презде всего к этим, критериям' относятся уровень иммуноглобулинов М и А, а также показа-• тели регуляции лимфоцитами больных пролиферации и миграции мышиных фибробластов в тест-системах. Изменения показателей Т-систе-

Рис, 12 . Участие процессов перекисного окисления липидов в механизме воспаления и формирования затяжного течения пневмонии.

- - . v - 47 -

мы иммунитета оказались несценичными.

Дальнейшее исследование механизмов патогенеза пневмонии ари-вело нас к заключению-, что общим механизмом развития воспалительного процесса в легких является перекисное окисление лпидов и сопряженные с -ним изменения антиоксидантной системы, вызывавшие при избыточности первого и недостаточности второго развитие универсальной мембранной патологии. Последняя включает поврезденяэ ре-цепторного аппарата клетки, изменения ответа на нейрогут.юральнне и гормональные стимулы, нарушения активности разнообразных ферментных констелляций, гэнсма клетки. Поскольку известно, что ПОЛ, изменявшееся в процессе адаптации клетка к новым' условиям суш,зство-

вания, в том числа я при внедрении инфекционного агента, является

1

филогенетически более старой системой поддержания, гоглеостаза, чем

У

анти'оксидантная и иммунная системы, то подобное обстоятельство обусловливает возможность быстрого истощения АОС, появления вторичного иммунодефицита, нарушений функций других органов и систем,'■ • формирования условий для развития фибротяческях процессов. В клинике это проявляется затяяякм точением пневмонии, образованием в зоне воспаления очагов пкевмофиброза, спаек, шварт.

Подтвержденаем приоритета изучаемых в работе механизмов служит обнаруженная нами зависимость между уровнем первичных продук-

I

тов. ПОЛ и клиническими вариантами течения заболевания, а такзэ степенью выранэнностя нарушений издунпгета. йами установлено, что определение содержания гидроперекисей липидов мембран эритроцитов уже в острой фазе позволяет прогнозировать течение и исход заболевания и объективизировать степень тягестз. По динамике содерка-еия уровня алвфа-токсферсла в плазыо крови с 11-15 суток мсано с высокой степень» достоверности такав-судить о возможности образования очагов шевмофиброза. Снижение концентрации альфа-токоферола

в плазме крови до сравнении с острой фазой прогностически неблагоприятно в этом отношении.

Под Еляяниегл ПОЛ. изменяется структурная и функциональная организация биомембран, вызывающая изменения эффекторных и регуля-торных функций иммунокомпетентных клеток-. Выраженность ПОЛ п истощение АОС находятся в тесной взаимосвязи со степенью иммунных на- . рушений: у больных с высоким уровнем ГПЛ и ЩА. мембран здатроци-тоз.и низким - альфа-токоферола, церулоплазмина, супероксиддисыу-тазы эритроцитов наблюдались наиболее Быраженные изменения : изучаемых показателей иммунитета я регуляторного действия лиг.з$оцитоз на функции мышиных фвбробяастов в тест-системах.

С ¿'четом установленных фактов о значении ПОЛ и изменений иммунитета в патогенезе пневмоний нами оценена эффективность некоторых имдуномодуляторов* (диуцифон) и антиоксидантоа (альфа-токоферол, доксилан) в комплексной терапии заболевания. Выявлен хороший' клинический и имыуномодулирующий эффект диуцифона у больных пневмонией затяжного течения. Альфа-токофарол и доксилан, как показа-. ли исследования, обладали, помимо хорошего клинического и антнок-сидантного действия, выраженным ик^омодулирующим 'эффектом. Этот факт подчеркивает значимость ПОЛ и АОС в генезе нарушений ивдуни-тета у больных и в целом как основного механизма патогенеза пневмонии.- Уровень ПОЛ и состояние АОС оказывает решающее влияние на особенности течения"и исходы острой пневмонии. Зто должно учитываться в диагностике, прогнозе, а также выборе эффективных про- . грамм лечения. Полученные результаты позволили сформулировать, как было указано выше, показания к назначению этих.препаратов. Предложенные критерии назначения иммуномодулятороа и антиоксидантов -позволяют индивидуализировать лечение больных пневмонией, дать основу профилактики осложнений, снизить.частоту формирования пневмо-

'фиброза.

Дальнейшее изучение процессов ПОЛ во взаимосвязи с изменениями различных органов и систем позволит глубзе проникнуть в суть воспалительного процесса в легочной ткани, оценить механизмы восстановления (саногенеза).морфологической-структуры и функции легких. В качества еще одного, связанного с этим перспективного направления, следует tarae указать на изучение влияния актисксидая--тов, их сочетаний на различные функции меток, в том числе на геном, с целью выработки методов фенотишческой коррекции наследственна обусловленных патологических состояний.

ВЫВОДЫ

I. Клинические проявления пневмонии в острой фазе не имеют тесной взаимосвязи с особенностями дальнейшего течения - и исходом. заболевания,: что не позволяет в ранние сроки по клиническим критериям надежно определять прогноз течения и исходов болезни. Различия в клинической картине (длительное сохранение интоксикации, отсутствие или незначительная положительная динамика рентгенологических проявлений воспалительной инфильтрации легочной ткани, 'сохраняющаяся бронхиальная обструкция) приобретают прогностическую значимость в более, поздние срони.

Z. Развитие острой пневмонии сопровождается нарушением эф-фекторных и регуляторных функций иммунокомпетентных клеток, характеризующимся снижением Е-, ауто-РОК, показателей'спонтанной про-лиферативной активности лимфоцитов, изменением баланса Т4/Т8 в сторону снижения хелперного и превалирования супрессорного эффекта, нарушением последовательности переключения синтеза иммуноглобулинов, регуляции лимфоцитами больных функций фибробластов в тест-системах. Степень выраженности эффекторных и регуляторных'

/

карушений и ах направленность связаны с клиническим вариантом те- чеяия {типичное, затяжное, с исходом в пневмофиброз) и фазой.заболевания острая, подострая, рэконвалесцэнция).

3. Для- острой пневмонии типичного течения характерно умерек-..•ноа повышение концентрации ишуноглофашнов М/ А, G <с максимумом

на 10-15 день заболевания и снижением до исходного уровня в периоде реконвалесценцЕИ. Для пневмонии затяжного течения, с исходом в

« • с/

пневмофибрфз в остр да периоде гатннЕм дашгся.шзаиий Ca 2,5-3 pasä превышающие средние показатели здоровых людей) уровень иммуноглобулинов М и А при незначительном увеличении содержания igo. В динамике воспалительного процесса у., данной категории больных нормализации показателей иммуноглобулинов LI к А не происходило. Более значительная степень количественных и качественных изменений как в острой фазе, так и в динамике воспалительного процесса отмечалась в Т-системе иммунитета у больных пневмонией затяжного течения, с исходом в пневмофиброз.

4. Воспалительный процесс в легких характеризуется выраженной интенсификацией процессов пэрамгеного окисления лихщов, сдан- , гами показателей антиоксядаятной системы, соглаоующимяся с изме-

' нениша иммунитета» клиническими особенностями течения, исходом И'тяжестьо острой пневмонии. Изменения 1КЖ и АОС являются-одними из ведущих механизмов патогенеза пневмоний, приводящими прежде всего к патологии мембран. При этом повреждается рёцздторный аппарат шмунокошетентных клеток, изменяется их ответ на не|рогуморальные и гормональные стимулы, нарушается активность а скоорданированность разнообразных меибранозазисишх ферментных констелляций; Наиболее . значимыш для прогнозирования тяжести состояния, клинического течения и исхода заболевания являются содержание гидроперекисей ли-лидсЕв и шлонового диальдегида мембран эритроцатоз, концентрация

. . • - 51 -эндогенного альфа-токоферола в плазме крови.

5. Типичное течение пневмонии сопровождается умеренным подъемом ПОЛ в 1-5, значительны.! в 11-15 день болезни с возвращением к исходному уровню в периоде выздоровления. Содержание альфа-токоферола, сникенноа в 1-5 день, возвращается к показателя;,! здоровых доноров к моменту выздоровления. Затяжное течение пневмония характеризуется резким подъемом ПОЛ уае в 1-5 сутки о сохранением высокой интенсивности процессов на протяжении практически всего заболевания, с умеренны;,з снижением к моменту клинико-рентгенологического или клинического выздоровления. Содержание альфа-токсферола у этих больных либо оставалось на исходном уровне, либо еще более снижалось. ' ,

6. Применение в комплексной терапии больных пневмонией (с учетом характера выявленных иммунологических нарушений и изменений уровня ПОЛ и АОС) ишуномодуляторов и антиоксидантов обеспечивает коррекцию показателей иммунной защиты, уровня ПОЛ и АОС и максимальный терапевтический эффект. Применение диуцифона снижает частоту формирования-у больных лнаввпфиброэа с 15% 'в .контрольных группах до 10,2%;"альфа-токоферола -'9,6^, доксилана - до 6,1%.

7. Показаниями к назначению антиоксидантов является, тязесть

я длительность интоксикации, медленная динамика клинико-рентгеноло-гичаских показателей, снижение Е-, ауго-РОК, показателей спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов, дисбаланс синтеза иммуноглобулинов , нарушения регуляции лимфоцитами больных функций фибробдас-тов в тест-системах. Антаоксиданты могут применяться в. любом периоде острой'пневмоний. В связи с выраженными изменениями в острой фазе мембран иммунных клеток иммуномодулятор диуцифон предпочтительнее применять в фазе затянувшегося разрешения клинико-рентгенологй-ческих показателей и цри нарушений функций Т-систеш. иммунитета •

(снижение содержания Е-, ауто-РОК, показателей спонтанной пролифе-ративной активности лимфоцитов),, когда устранены грубые нарушения, метаболизма клеток иммунной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОЩДАЦИИ '

1. Дня прогнозирования в острой фазе пневмонии характера дальнейшего течения и исхода заболевания, а также верификации степени тяаести целесообразно определение показателей ПОД, A0G и иммунитета. Для острой пневмонии типичного течения в острой фазе характерно умеренное повышение в мембранах эритроцитов уровня гидроперекисей лили-дов и значительное » радонового диальдегида. Уровень иммуноглобулинов всех классов превышает показатели здоровых людей в 1,1-1,8 раза.

У больных острой пневмонией затяжного течения и с исходом в пневмофиброз в мембранах эритроцитов выявляется--вызокий уровень ГШ1 при умеренном повышении ВДА., значительное (в 2-2,8 раза) увеличение содержания ig а им при нормальном ш незначительно повышенном - ig о. ..

Неблагоприятным в плане прогноза развития пневыофиброза можно считать увеличение ig а и и на 11-15 день болезни, сочетагцвося с увеличением содержания ВДА в иеыбранах эритроцитов по сравнения с исходными показателями.

2. Дня получения максимального эффекта имцуномодулирукщий препарат диуцифон следует применять прежде всего у больных с клины -ческими признаками перехода в затяжное течение и карузениями иммунитета. Диуцифон применяется перорагьно по 100 мг триады, в день в течение 8-10 дней, или внутримышечно по 100 мг на изотоническом растворе хлорида натрия через день, на курс - 500 мг. При необходимости (отсутствие улучшения состояния больного) через 5-7 дней мсино провести повторный вурс лечения. 3 острой фазе пневмонии4его

применение нецелесообразно.

, Антиоксяданты рекомендуется применять при среднетяяелом ц тяжелом течении пневмонии в острой фазе, а такке- при отсутствии или незначительной'динамике клинических и рентгенологических проявлений с 10-15 дня заболевания, особенно при высоком уровне перекис-ного окисления липидов, нарушениях иммунитета.

Альфа-токоферол целесообразно назначать пврорально в дозе 6-7 мг/кг веса з течение 5-7 дней. При значительно сниженном исходном уровне эндогенного альфа-токоферола в плазме крови лечение препаратом продлевается до 10-14 дней. Доксилан'использовался в доза I¿5 г/сутки (по 0,5 г х 3 раза в день) в течение 10 дней.

3.. Применение препаратов тоуномодулирущего и антиоксидант-ного действия у больных острой пневмонией должно осуществляться с учетом особенностей клинического течения под контролем показателей ПОП, АОС я иммунитета. Показаниями для назначения дпуцифсна являются: I) клинические: сохранение признаков интоксикации к 1520 дню болезни, отсутствие положительной клинико-рентгенологичес-кой динамики..со стороны очага воспалзазя, вовлечение в процесс более двух сегментов легкого (легких); 2) иммунологические: снижение количества Е-, ауто-РОХ, спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов, нарушение соотношения хелперы/супрессоры с преобладанием супрзссорной активности, гипэриммуноглобулинекия !Л и А на 1-5'и сохранение ее на 11-15 день заболевания. При типичном течении острой пневмонии назначение диуцифона как в остром, таг. и подостром периодах нецелесообразно.

Показаниями дая назначения антиоксидантоэ являются: I) клинические: наличие выраяенёых симптомов интоксикации, дыхательная недостаточность, признаки бронхиальной обструкции, отсутствие положительной динамики клинцко-рбнтгенологических и лабораторных

' I . ' ' . ■

. - 54 -

проявлений заболевания; 2) показатели ПОЛ и АОС: содержание в мембранах эритроцитов больных ГШ!превышающее показатели здоровых людей более чем в 5-6 '.раз, снижение уровня алгфа-токоферока 2 повышение степени церекисного гемолиза эритроцитов более чем в 1,5 раза до сравнении с показателями здоровш; людей; 3) иммунологические: снижение Е-, ауто-РОК, спонтанной пролиферативной активности лимфоцитов, нарушение соотношения хелперы/супрессогч с прев

обладанием супрессорной активности, гиперимыуноглобулянемия 1,1 и А как в остром периоде, так н на II--I5 день заболевания.

Предложенные критерии назначения иымуноглодуляторов и антиок-сидантов позволяют индивидуализировать лечение больных острой пневмонией, дают основу профилактики осложнений, позволяют снизить частоту формирования пневмофиброза.

СПИСОК РАБОТ, ОПШИКОВШЖ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Некоторые аспекты действия нового иммуностимулятора диуцифона// ПроСлеш план, и эксперимент, фаркакол. и побочное действие лекарств.средств.«Тбилиси, I98I.-C.I0Q-I0I. /В соавт. с В.П.Лесковым, .Д.Е.Костюком, Н.К.Гординой, Н.М.Коломойцем, Н.М.Голоща-псшц/. «

2. Динамика некоторых показателей иммунитета у больных остры:,и

• пневыояияш в процессе лечения с использовали вы ишунокоррек-• торов //Инф. сб. 1Щ7.-1981.-& 8.-С.31-34. /3 соавт. с E.B.Sp-маковым, Н.М.Кодомойцем/..

3. Об этиологических а иммунологических параллелях у больных затяжными пневмониями //Тер.архив.-1982.4.-С.12-17. /В соаат. с-Е.В.Ермаковым, Н.М.Коломойцем, В.П.Лесковш, Б.Ы.Гольдецбер-гом/. ..••..

4. Некоторые аспекты действия нового пк^остимулятора.дяущтфонэ/./ йлмунояогия.-1982.-й 5.-С.34-37. /В соазт. с В.П.Лесковым,

■ Н.К.Г орлиной, Л .Е.Костяком', НЛ.Колсмойцем/.

5. Еактерисфаги в лечении острых абсцессов легкях//Острые гнойные заболевания'легких и плевры. Иатер.яауч.конф.-Л., 1983.-С.17-20. /В соазт. с Е.В.ЕрмаксЕЫм, В.А.Кирилловым, НЛ.Катокойцем/.

6. Иядуностимули|фэщи2 эффект дяуцифона при острой абсцедпрувщей пневмонии//Острые гнойные заболевания'легких и плевры.-Матер.

' науч.конф.-Л., 1983.-С.25-28. /В ооавт. с Н.'.Т.Коломойпем, "В.П. . Лесковы!»!, Н.К.Горлинсй/.

7. Интенсивная терапия бронхорбструктизного синдрома при неспепи-фических заболеваниях легких //В кн.: Интенсивная терапия в пульмонологии. 4.1.-Благовещенск, 1983.-С.15-16. /В соавт, с Е.В.Ермаковым, В'. А.Кирилловым, К.М.Коломойцем/.

8. Об эффективности бактериофагов в лечении неспецифических заболеваний легких /Дрошгческий бронхит и. легочное сердце. Л., 1983.

»

-С.68-70. /3 соавт. с Е.В.Ермаковым, В. А. Кирилловым, Ю.В.Алексеевой/. '

5. Особенности проведения саяацяскных бронхоскопий, у больных не' специфическими заболеваниями легких в зависимости от формы хронического бронхита /Аронический бронхит и легочное сердце.-Л., 1983.-С.66-68. /В соавт. с Е'.В.Ермаковым, В.А.Кирилловым/.

10.-Лечебная эффективность диуцифона при острой пневмония (по данным кшнико-й1Я.!ЗГнологичэских и бронхоскопических исследований) //Тер.архив.--1983.-Ш 3.-0.41-47."/В соавт. с Е.В:Ермаковым, Н.М.Коломойцем, В.ПЛесковнм, Н.К.Гордияой/.

11. Об эффективности бактериофагов в лечении неспецифических забо-леванзй легких. (По данным клинико-иммунологическах и бронхо- . скопических исследований) //Сов.мед.-1984.-Л 2.-С.37-39. /В

- .56 - .

соавт. с. Е .В .Ермаковым,-В.А.Кирилловым, Ю.В.Алексеевой/. .

12. О некоторых принципах иыцунокоррагирущей терапии при острых пневмониях //Вопр.рациональной тактики лечения при заболеваниях я повреяденйях-Теэ.докл.кауч.конф.-М.,1984.-С.286-288. /В -соавт. о Е.В.Ермаковым, Н.М.Коломойцем/.

13. Санацаонная бронхоскопия в лечении неспецифичоских заболеваний ■

легких //Тер.архив.-1984.-^ 9.-0,87-90. /3 соавт. с Е-В.Зрма-

* - "

ковым, В.А.Ейридловш, А.И.Офттейн, Ю.В.Алексеевой/.

14. Иммунологические критерии ранней диагностики затяжного течения острой пневмония //Актуальные вопросы пульмонологии.-Благовещенск,Х985.-С.31-34. /В соавт. с Е.Б.Ермакавш, Н.М.Коломойцам/.

15. Роль свободно-радикального окисления липидов в патогенезе и исходах острых пневмоний //Новые метода даатн. и рёабил, больных неспециф. забол. легких.-Тез.докл.?есп.конф.41.,Е&риаул, £985.-Т.I.-С.86-88. /В соавт. с В.В.Ермаковым, Н.М.Коломойцом/.

16. Роль свободно-радикального окисления лишдс® и антиокоидантной системы в исходах острой пневмонии //Тер.архив.-1986.-Л 4.-0.102-31)5. /В соавт. с Е .В.Ермаковым, Н.М.Колсмойцвм, А.А.Хия-няком, АЛ.Половым, А.В.Подаиггным/. .

17. Производные сульфолана в комплексной терапии острых пневмоний//' Тез. П.Всесашн.конф. "Биоантиоксядант".-Черноголовка, 1986.-

С.79. /В соавт. с Е.В .Ермаковым, П.А.Филдаоновык, Н.М.Кодсмой-цем/.

18. Интенсивная терапия острых пневмоний //Острые в хронические заболевания органов дыхания.-Тез.докл. учредит.ковф.Всероссийского об-ва пульмонологов.-Рязань,-1986.-4.1,-С.П0-П2. /В соавт. с Е.В. Ермаковым, А .П.Черновым-, Ю.К.Новиковым, Е.М.Коломойцем, Т.И.Чекушияым/. ..

19. Комплексная оценка характера течения и исхода острой пневмония

у лиц кслодого зозрастг //Специализированная кедадаиская помощь и современные проблемы еа интеграции '.--Сб. докл. научн.кснф. -■ М.ДЭ86.~С. 288-296. /Б соавт. с П.О.Зязищсам, А.А.Хизняком, А .И .Половым, Г .¡¡'.Герасимовым/.. •

20. О механизмах хронпзацпя. пневмоний //Тез.докл. ИХ Всесооз. съезда терапевтов.-Ташкент,1987.-4.1.-0.135-195.'/3 соавт. с З.З.Ермаковым, Н.М.Коитадойцем/.

21. К патогенезу острой пневмонии //Тер.архив.-1989.3.-С.84-88. /В соавт. с П.О.Вязицким, Е.В.Ермаковым, Н.М.Коломойцем, Т-.И.-Чевушным/.

22. Значение перекяского окисления ляпидсв з патогенезе острой пневмонии У/1 Всесоюзн. Конгресс по болезням органов дахания.-Сб.рэзтае.-Каев,1990.-66. /В соавт. с П.О.Вязихошы, Н.М.Коломойцем,, Н.К.Горлзной/. . ■

23. Эффективность препаратов антиоксидантного. действия в терапия острых пневмоний //I Всесоюзн.Конгресс по болезням органов дыхания.-Сб.разюме.-Киев,1990.-61. /В ссавт. с Н.М.Коломойцем, А.ЕЛысенко, Н.С.Поповой, В.В.Пзтунзным/.

24. Новый метод профилактики острых пневмоний в организованных коллективах путем иммунизации стафилококковым анатоксином в . комплексе с тлмаяином //I Всеооазн.Конгресс по- болезням орга-ноз дыхания.-Сб.резша.-Киев,1990.-ЗГи /В соавт. с А.Е.Лысэн-

• ко, М.П.Бойчаком, А.И.Медусом, В'.Х.2авинсонсад/. •

25. Лазерная тзрашя затяжной пневмонии //I Всесоюзн. Конгресс по болезням органов дыхания.-Сб.резюме.-Киев,1990.-386. /З'соазт. с Г.П.Остапенко, ИЛ.Остапенко, В.ЛЛГсишковыч/.

26. Внутриорганный электрофорез и впутриаортальное введение лекарственных средств, в комплексном лечении осложненных форм острой пневмонии //I Всесоюзн.Хонгресс по болезням органов даха-

ния.-С<3.р9зшэ.-Ки9вД990.-536.' /В доавт. с М.П.Бойчаком, А.Е. Лысенко» Л.Н.Шейпааом, И.М.Пакасюком, Е.К.Томчиком, М.П.Пету-ховыц/.