Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Нарушения минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста с гормональной недостаточностью яичников

КОИМДОДОВА БАДАХШОН КОЗИДАВЛАТОВНА

НАРУШЕНИЯ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ГОРМОНАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ЯИЧНИКОВ.

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 НОЯ 2011

Душанбе-2011

4858552

Работа выполнена в гинекологическом отделе Таджикского научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и перинатологии Министерства здравоохранения Республики Таджикистан.

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент

Камилова Мархабо Ядгаровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Мухамадиева Саодатхон Мансуровна

доктор медицинских наук, профессор Абдурахманова Фируза Муиновна

Ведущая организация:

ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии Минздравсоцразвития им. Академика В.И. Кулакова

Защита диссертации состоится « /Р^» /¿^^-2011 г. в /часов на заседании диссертационного совета К 737.014.01 при Таджикском научно-исследовательском институте акушерства, гинекологии и перинатологии по адресу: 734002, г. Душанбе, ул. М. Турсун-заде, 31.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Таджикского НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии.

Автореферат разослан </£>> зон г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Т.В. Атаджанов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Изучение факторов, влияющих на процессы ремоделирования костной ткани у женщин репродуктивного возраста с дисфункций яичников, является весьма актуальной проблемой в связи с риском развития остеопороза у данного контингента молодых женщин. Известно, что гипогонадизм в любом возрасте является основной причиной остеопороза [Беневоленская Л.И., 2003; Лесняк О.М., 2004; Horner К., 2002]. Имеется взаимосвязь между секрецией эстрогенов и минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) [Repse Fokter А., 2007]. Частота гинекологической патологии, связанной с яичниковой недостаточностью у женщин репродуктивного возраста в Таджикистане остается высокой [Курбанова М.Х., Хушвахтова Э.Х., 2003]. В связи с этим изучение состояния МПК у женщин репродуктивного возраста с различными видами яичниковой недостаточности представляет научный и практический интерес.

Изучение изменений кальций-фосфорного обмена и уровня маркеров костного метаболизма позволит установить направленность нарушений ремоделирования костной ткани у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Разработка четких критериев для формирования групп риска развития остеопороза для данной категории гинекологических пациенток является весьма актуальной. Эффективность восстановления овариальной функции, способствующей восстановлению менструальной функции и фертильности зависит от адекватно проведенной гормональной терапии. Последнее возможно при грамотной диагностике типа, формы гормональных нарушений. Изучение вопросов эффективности индивидуального подхода гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция позволит выработать алгоритм диагностики ранних нарушений МПК и профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Цель исследования: Изучение влияния дисфункций яичников на состояние минеральной плотности костной ткани, а также разработка -алгоритма диагностики ранних нарушений МПКТ и профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста с дисфункциями яичников.

2.0ценить состояние кальций-фосфорного обмена у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

3. Изучить изменения маркеров костеобразования - общей активности щелочной фосфатазы, остеокалыщна и резорбции костной ткани - С- терминального телопептида коллагена 1 типа у женщин с овариальной недостаточностью.

4. Оценить эффективность гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция в коррекции нарушений костного метаболизма и разработать алгоритм профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Научная новизна

Показано, что средняя МПК в различных отделах скелета у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью достоверно снижается по сравнению с данными показателями у женщин той же возрастной группы с нормальной овариальной функцией. Установлен удельный вес остеопении и нижней границы нормы содержания минералов в кости у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью. Доказано, что овариальная недостаточность у молодых женщин является фактором риска развития остеопороза.

Изучено состояние кальций-фосфорного обмена и выявлено достоверное повышение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови при снижении МПК у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Установлена более высокая чувствительность маркеров резорбции костной ткани по сравнению с маркерами костеобразования у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК.

Оценена эффективность адекватной гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция в улучшении состояния МПК у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Практическая значимость

Предложен алгоритм диагностики ранних нарушений минеральной плотности костной ткани и профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У каждой пятой женщины репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью выявлена остеопения, у каждой второй - нижняя граница нормы содержания минералов в см2 кости.

2. У женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нарушениями минерализации костной ткани в большей степени усиливается процесс резорбции костной ткани, в меньшей степени - процесс костеобразования.

3. Адекватная гормональная терапия в сочетании с препаратами кальция в течение 12 месяцев у женщин с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК не только тормозят потерю костной ткани, но и способствуют приросту

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты внедрены в практику работы отделения гинекологической эндокринологии и консультативно-диагностической поликлиники НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии МЗ РТ, а также Республиканский ЦРЗ.

Апробация работы

Результаты работы доложены на 5 съезде акушеров-гинекологов и неонатологов (Душанбе, 2010), конференции СМУС Таджикского НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии (Душанбе, 2011), на заседании Ученого Совета Таджикского НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии (Душанбе, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 7 научных работ, в том числе 3 журнальные статьи в журналах, рецензированных ВАК.

Объем и структура работы

Работа изложена на 101 странице и состоит из введения обзора литературы, глав результатов собственных исследований' обсуждения полученных результатов, выводов, практический рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 166 источников, в том числе 50 на русском и 116 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Обследованы 179 человек, включающих женщин основной (129 человек) и контрольной (50 человек) групп. Основная группа сформирована из женщин, обратившихся в консультативно-диагностическую поликлинику по поводу бесплодия или нарушений менструального цикла.

Критериями включения в контрольную группу явились возраст 20-35 лет, отсутствие овариальной недостаточности Критериями исключения из контрольной группы явились ожирение и дефицит массы тела, наличие экстрагенитальных и эндокринных заболеваний, влияющих на МПК, прием лекарственных препаратов, влияющих на МПК.

Основную группу составили женщины с овариальной недостаточностью. Критериями включения в основную группу явились: возраст 20-35 лет, наличие овариальной недостаточности. Критериями исключения из основной группы явились прием лекарственных препаратов, влияющих на МПК.

Работа выполнена в отделениях гинекологической эндокринологии (к.м.н. Ходжимуродова Д.А.), функциональной диагностики (к.м.н., доцент Нарзуллаева З.Р.), в лаборатории клинической биохимии и иммунологии ТНИИ АГиП (к.м.н., с.н.с Атаджанов Т.В.) и лаборатории Республиканского диагностического центра. Автор выражает огромную благодарность сотрудникам этих подразделений за помощь в проведенных исследованиях.

Для обследованных женщин была разработана специальная карта, включающая данные анамнеза, показатели общего гинекологического, инструментального и лабораторного'

обследования. Индекс массы тела определяли по формуле Брока. Результаты оценивали по принятой ВОЗ классификации ожирения (1997): ИМТ 18,5 - 24,9 кг/м2 - нормальная масса тела; 25,0 - 29,9 кг/м - избыточная масса тела; 30 и более кг/м2 и более ожирение.

Измерение минеральной плотности кости проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА, ДХА) с использованием денситометра Prodigy Lunar General Electric (США). МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, в проксимальных отделах бедренной кости. Результаты сравнивали с данными базы денситометра, а также сопоставляли с результатами МПК женщин контрольной группы. Согласно рекомендациям ВОЗ диагностика остеопороза проводилась на основании Т-масштаба: значение МПК до -1SD трактовали как нормальные, от -1 до -2,5 SD - как остеопению, от -2,5 и ниже - как остеопороз [1994].

С целью определения функции яичников проводилось ультразвуковое обследование матки и яичников (мониторинг фолликула на 5-7-11-13-й дни менструального цикла), а также диаметр желтого тела на 25-й день менструального цикла с использованием трансвагинального датчика с частотой от 3,5 до 5 мГц. Состояние фолликулов в яичниках оценивали при УЗИ на 7-й, 11-й и 13-й дни менструального цикла. Также оценивались размеры матки, яичников и состояние фолликулов. Толщину эндометрия измеряли как передне-задний размер срединного маточного зха (М-эхо). Уровень гормонов в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием тест -системы, основанной на принципе конкурентного иммуно-ферментного анализа. При этом использовали иммуно-ферментный анализатор Униплан-2000 и диагностические КГГ-наборы ООО «ХЕМА-Медика» (Россия). По данным лаборатории НИИ АГиП (2007), функциональные нормы гормонов у женщин репродуктивного возраста: Е2 в фолликулиновую фазу колеблются от 30 до 120пмоль/л, в фазу овуляции данные параметры повышаются до 130 - 370 пмоль/л, в лютеиновую фазу снижается от 15 до 60 пмоль/л. Показатели Р фолликулиновую фазу составляют от 0 до 6 нмоль/л, в лютеиновую фазу - от 10 до 89 нмоль/л. ФСГ в фолликулиновую фазу составляет от 3 до 12 мНЕ/л, в фазу овуляции - от 6 до 25мНЕ/л и в лютеиновую фазу -

0Т ^Л0!?пмИЕ/л' ЛГ - от 2 до 95 мНЕ/л, от 10 до 45 мНЕ/л, от 0,5 до 1 / мНЕ/л соответственно.

Содержание ионизированного кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови определялось по методике Леви-Лшара. Результаты исследования сравнивались с нормами лаборатории и данными контрольной группы. Согласно лабораторным данным нормальное содержание ионизированного кальция в сыворотке крови - составляет 1.98-2,65 ммоль/л неорганического фосфора - 0,81-1,45 ммоль/л.

Направленность нарушений ремоделирования костной ткани изучена при определении маркеров костеобразования и резорбции костной ткани. Общая активность щелочной фосфатазы определялась набором «Новофосфал» на полуавтоматическом анализаторе ФП-901 (производства Финляндии). Общая активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови согласно лабораторным данным составляет 70-270 ЕД/л.

Определение уровней биохимических маркеров остекальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа определяли иммуноферментным методом. Норма для женщин репродуетивного возраста для остеокальцина составляет 10 35-

п ¿о С"ТерМННальпого телопептида коллагена 1 типа -

0,728-1,759 нг/мл.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением программы статистического анализа Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распределение обследованных женщин по возрасту в контрольной группе женщин в возрасте 20-29 лет (54±7,05%) и 30-35 лет (46±7,05%) было примерно одинаковым, в основной - женщин в возрасте 20-29 лет (67,44±4,13) было больше, чем женщин в возрасте 30-35 лет (37 98±4 27) Жительницами города явились 30 (60,0±6,93%) ' женщин контрольной группы и 66 (55,93*4,57%) основной группы. Среди

мпТо^оЛ01ГГР°ЛМ0Й Группы сель™ жительниц было 20 (40±6,92/о), в основной группе 52 (44,07±4,57%). Распределение

обследованных женщин по социальному положению показало что

большая часть их, как в контрольной 44 (88±4,6%) так'и в

основной 94 (74,42±3,84%) группах были домохозяйками. В контрольной группе среднее неполное образование имели 10 (20±5,б5%), среднее образование - 30 (60±6,92%), среднее специальное - 7 (14±4,90%), высшее - 3 (6±3,35%) женщин. В основной группе среднее неполное образование имели 16 (12,40±2,90%), среднее 70 (54,26±4,39%), среднее специальное 25 (19,37±3,48%), высшее 18 (13,95±3,05%) женщин.

Средний индекс массы тела женщин возрастной подгруппы 20-29 лет с овариальной недостаточностью составил 20,4±0,5 что было достоверно ниже (р<0,05) данного показатеж женщин контрольной группы в возрасте 20-29 лет - 25,1±1,9. У пациенток основной группы 30-35 лет средний индекс массы тела составил 22,9±1,4, что достоверно не отличалось от данного показателя у женщин в возрасте 30-35 лет контрольной группы (25,б±1,8).

Из 129 женщин основной группы 101 (78,3±3,63%) обратились по поводу бесплодия и 28 (21,7±3,63%) ввиду нарушений менструального цикла. Распределение пациенток по длительности бесплодия показало, что бесплодие 1-3 года имели 26 (27,4±4,62%) женщин 20-29 лет и 5 (5,26±2,29 %) женщины 3035 лет. 27 (28,4±4,6%) женщин 20-29 лет и 5 (5,3±2,3%) женщин 30-35 лет имели продолжительность бесплодия от 3 до 5 лет. Длительность бесплодия более 5 лет отмечено у 27 (28,4±4,6%) и у 11 (10,9±3,1%) пациенток в возрасте 20-29 лет и 30-35 лет соответственно.

У женщин основной группы нормогонадотропная овариальная недостаточность диагностирована у 111 (8б,04±3,05%), гипергонадотропная овариальная недостаточность - у 12 (9,30±2,56%л гипогонадотропная овариальная недостаточность - у 6 (21,7±3,63%) человек. Тип овариальной недостаточности диагностирован по данным мониторинга фолликулов и определения диаметра желтого тела на 25-й день менструального цикла. Ановуляторный менструальный цикл диагностирован у 76 (58,7±4,3%), недостаточность лютеиновой фазы-у 53 (41,3±4,3%) человек.

Среди женщин с гипергонадотропной овариальной недостаточностью у 8 (66,7±13,6%) женщин имело место преждевременное старение яичников, у 4 (33,3±13,6%) аутоиммунный оофарит. У женщин с гипогонадотропной овариальной недостаточностью дефицит массы тела отмечался у 5

(83 3±15,2%), состояние после операции аденоэктомии гипофиза V 1 (.6,7±15,2%) женщины. Среди женщин с нормогонадотропной овариальной недостаточностью хронический аднексит встречался У 66 (59,5±4,7%), дефицит массы тела у 21 (18 9±3 7%) эндометриоз у 8 (7,2±2,5%), поликистоз яичников у 6

сахаРный Диабет у 4 (3,6±1,8%), гипертиреоз у 6 (5,40±2,15%) женщин.

Наиболее частой экстрагенитальной патологией среди обследованных женщин основной группы являлись диффузное увеличение щитовидной железы (39 чел - 30 2±4 04%) хронический пиелонефрит (22 чел. - 17,1±3,31%). Дефицит массы тела отмечен у 27 (20,9±3,58) человек. В структуре нарушений менструального цикла наиболее часто встречалась опсоменорея отмеченная у 58 (61,70*5,01%) женщин в возрасте 20-29 лет и у 16 (45,71±8,42%) в возрасте 30-35 лет, затем дисменорея - у 21 (22,34±4,29%) и у 5 (14,28±5,91%) соответственно. Аменооея отмечена у 15 (15,95-3,77%) и у 14 (40±8,28%) женщин возрастной подгруппы 20-29 лет и 30-35 лет соответственно. Позднее менархе отмечено у 73 женщин основной группы, что составило 68,2±4,5%.

Таким образом, клинико-социальная характеристика женщин контрольной и основной групп показала возможность проведения сравнительного анализа.

_ "е3уЛЬТаТЬ' исследо,!а,шГ|- Результаты изучения состояния у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью показали, что у каждой 5-й женщины диагностирована остеопения, у каждой 2-3-й - нижняя граница нормы содержания минералов в см2 кости. Только у 38 75% женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью имели место нормальные значения МПК.

а Норма

о Нижняя граница нормы в Остеспения

Рис. 1. Удельный вес нарушений МШС у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью

Средние значения МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра у женщин репродуктивного возраста с яичниковой недостаточностью достоверно снижались по сравнению с соответствующими показателями у здоровых женщин, что свидетельствует о роли гипоэстрогенсмии в патогенезе нарушений МПК.

Таблица 1

Результаты минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника (XI-Ь4) г. зависимости

Группы Возраст МПК Т-критерии ^критерии

Контрольная 20-29 лет (п=35) 1,15±0,01 0,36±0,12 0,5±0,12

1 30-35 лет (№=15) 1,09±0,03 -0,04±0,23 0,11±0,26

-! Основная 20-29 лет (п=87) 1,0б±0,01** -0,33±0,12 -0,04±0,13**

30-35 лет (п=42) 1,02±0,02* -0,22±0,3 0,15±0,3

Контрольная 20-29 лет (ч=35) 1,01±0,02 1,009±0,01 0,64±0,15

о с. <? 30-35 лет (а-15) 0,98±0,01 0,44±0,12 0,61±0,2

И Основная 20-29 лет (я=87) 1,00±0,01 0,5±0,01*** 0,8±0,10*

Ппиь 30-35лет (п=42) п пч ** 0,91 ±0,33* 0,12±0,23*** 0,0б±0,24

минеральной

плотности костной ткани у женщин с овариапьной недостаточностью по сравнению с контрольной группой.

Полученные нами результаты подтверждают необходимость проведения остеоденситометрии всем женщинам репродуктивного возраста с подтвержденной овариальной недостаточностью, так как это способствует диагностике ранних нарушений МПК,

При сравнении показателей денситометрии в поясничном отделе позвоночника в зависимости от возраста выявлено достоверное отличие (р<0,05) содержания минералов в см2 кости у женщин в возрасте 20-29 лет (1,15*0,01 г/см2, 1,06±0,01 г/см2) по сравнению с данными показателями у женщин 30-35 лет (1,09±0,03 г/см2, 1,02±0,02г/см2) как в контрольной, так и в

основной группах. В проксимальном отделе бедра содержание

К0СТИ У женщин в возрасте 20-29 лет (1,01±0,02г/см , 1,00±0,01 г/см2) не имели достоверного отличия по сравнению с данными показателями у женщин 30-35 лет (0,98±0,01г/см, 0,9] ±0,33 г/см2) как в контрольной, так и в основной группах.

Минимальная МПК в поясничном отделе позвоночника (Ы-Ь4) выявлена у женщин с гипогонадотропной овариальной недостаточностью (0,88±0,0б г/см2), что достоверно (р<0 05) снижалось по сравнению с данным показателем у женщин с

ппп!п°Дад7РГ™Й формой овариальной недостаточности и'и0±0'02 г/см)- У женщин с гипергонадотропной овариальной недостаточностью среднее значение МПК в поясничном отделе позвоночника (Ы-Ь4) имело тенденцию к снижению и составило, У3±0,03 г/см, однако достоверных отличий от соответствующих показателей у женщин с гипергонадотропной и нормо-гонадотропной яичниковой недостаточностью не выявлено.

У женщин с нарушениями менструального цикла по типу ановуляции среднее значение МПК в поясничном отделе позвоночника (1Л-Ь4) составило 0,98±0,02 г/см2, у женщин с недостаточностью лютеинозой фазы - 0,94±0,023 г/см2 достоверных различий между этими цифрами не выявлено.

У пациенток с длительностью аменореи от 2 до 5 лет и более 5 лет среднее значение МПК в поясничном отделе позвоночника (1,1-1,4) составило 0,74+0,22г/см2 и 0,87±0,04 г/см2, что было достоверно (р<0,001, р<0,01) ниже, чем у женщин с длительностью аменореи менее 3 лет (1,01±0,02 г/см2). Отмечена тенденция снижения среднего значения МПК в поясничном отделе позвоночника (Ь1-Ь4) у женщин с поздним менархе (0 98±0 01 г/см ) по сравнению с соответствующим показателем у женщин с нормальным возрастом менархе (1,02±0,02 г/см2).

Показатели кальций-фосфорного обмена претерпевали следующие изменения: выявлено достоверное увеличение среднего содержания ионизированного кальция в сыворотке крови ° оваРиальной недостаточностью и остеопенией (А30±0,06 ммоль/л) по сравнению с данным показателем у женщин с нормальной МПК (2,15±0,05 ммоль/л). Полученные данные свидетельствуют об изменениях кальций-фосфорного

обмена при нарушениях минерализации костной ткани у женщин с овариальной недостаточностью.

Среднее содержание ионизированного Са в сыворотке крови у женщин с низким ИМТ (1,71±0,06 ммоль/л) достоверно (р<05001) снижалась по сравнению с данным показателем у женщин с термальным ИМТ (2,22±0,03 ммоль/л) и у женщин с высоким ИМТ (2,53±0,01 ммоль/л). Также выявлено достоверно (р<0,001) значимое различие при сравнении среднего содержания ионизированного Са в сыворотке крови у женщин с нормальным ИМТ (2,22±0,03 ммоль/л) и высоким ИМТ (2,53±0,01 ммоль/л).

Отсутствие достоверных отличий уровня ионизированного кальция у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью в зависимости от количества потребляемого с пищей кальция свидетельствует о том, что в патогенезе нарушений МПК у молодых женщин с овариальной недостаточностью гипоэстрогенемия, способствующая усилению резорбции костной ткани более значимо влияет на кальций-фосфорный обмен, чем недостаточное поступление кальция извне.

У женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью выявлено усиление, как процесса косте-образования, так и резорбции костной ткани. Среднее содержание остеокальцина, показывающее интенсивность образования костной ткани, у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и с остеопенией (15,1±0,16 нг/мл) достоверно (р<0,05) повышалось по сравнению с данным показателем у женщин с овариальной недостаточностью без нарушений МПК (13,91±0,12 нг/мл).

Также выявлено достоверное (р<0,05) повышение среднего содержания С-терминального телопептида коллагена 1 типа у женщин репродуктивного возраста, имеющих овариальную недостаточность и нижнюю границу нормы МПК (1,77±0,17 нг/мл), а также остеопению (1,76±0,18 нг/мл) по сравнению с данным показателем у женщин с овариальной недостаточностью и нормальными значениями МПК (0,769±0,120 нг/мл).

Выявлена достоверная (р<0,01) отрицательная корреляция между содержанием С-терминального телопептида коллагена 1 типа в сыворотке крови и МПК в поясничном отделе позвоночника у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью (г =- 0,45; п = 40).

Общая активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и остеопенией составила 215,83±4,7 ЕД/л, что не имело достоверного отличия от данного показателя в группе женщин с овариальной недостаточностью без нарушений МПК (209±5 9 ЕД/л). Корреляционный анализ минеральной плотности костной ткани и общей активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью не выявил взаимосвязи между этими показателями (г= - 0,04, р>0,05).

Дефицит эстрогенов способствует продукции остеобластами фактора, стимулирующего активность остеокластов и их дифференцировку, что обусловливает повышенную резорбцию кости. Снижение уровня эстрогенов ведет к ускорению костного обмена и потере костного вещества. Результатами проведенных нами исследований показано, что у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нарушениями минерализации костной ткани выявлены усиление как процесса костеобразования, так и резорбции костной ткани. При этом уровень маркера резорбции костной ткани С-терминального телопептида коллагена 1 типа у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью претерпевает более выраженные изменения, чем маркер костеобразования - остеокальцин. По-видимому, гипоэстрогенемия в меньшей степени стимулирует активность остеокластов, чем остеобластов.

Отсутствие достоверных различий средних значений общей активности щелочной фосфатазы у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью в зависимости от состояния МПК характеризуют данный маркер костеобразования недостаточно специфичным показателем нарушений процесса ремоделирования костной ткани.

Результаты проведенных исследований позволили разработать алгоритм диагностики ранних нарушений МПК и профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью (примечание). Предложенный алгоритм обследования женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью включает установление типа и формы овариальной недостаточности, причины, приведшей к яичниковой дисфункции. С этой целью необходимо провести

определение гонадотропных и половых стероидных гормонов в сыворотке крови (ФСГ, ЛГ, эстрадном, прогестерона). Это позволяет определить форму (гипо-, гипер- и нормо-гонадотропная) яичниковой недостаточности.

Для выяснения типа дисфункции яичников проводится мониторинг фолликула ультразвуковым исследованием - при этом диагностируется ановуляторный по типу персистенции фотликула или по типу атрезии фолликула. Определение диаметра желтого тела на 25-й день менструального цикла подтверждает или исключает диагноз «недостаточность лютеиновой фазы» Определение основного заболевания, приведшего к развитию диагностированного типа и формы овариальной недостаточности, является следующим этапом диагностики.

Определение ионизированного кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови позволяет исключить вторичный остеопороз у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Результатами наших исследований показано, что женщинам репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью, независимо от уровня содержания эстрогенов в сыворотке крови,' показано денситометрическое исследование. Поэтому мы рекомендуем остеоденситометрическое исследование всем женщинам репродуктивного возраста с яичниковой недостаточностью. Результатами наших исследований показано также, что профилактика остеопороза необходима всем женщинам с овариальной недостаточностью независимо от данных денситометрии. Однако перечень профилактических мероприятий определяется в зависимости от наличия и отсутствия нарушений МПК, а при выявлении снижения МПК - от степени выраженности ее.

Согласно предложенного нами алгоритма, консультирование и рекомендации по здоровому образу жизни (диета с достаточным содержанием кальцийсодержащих продуктов, достаточная физическая активность, ограничение потребления кофе, алкоголя, отказ от курения) необходимо проводить всем женщинам репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью независимо от результатов денситометрии.

Индивидуальный подход и адекватная гормональная терапия, а также лечение основного заболевания, явившегося

причиной дисфункции яичников необходимо проводить также всем женщинам с овариальной недостаточностью, что и является важной составляющей в комплексе профилактических мероприятий остеопороза у женщин с нормальной и нижней границей нормы МПК, а также с остеопенией. При ановуляторном менструальном цикле по типу персистенции фолликула и при недостаточности лютеиновой фазы мы назначали дидрогестерон с 11-го по 25-й дни менструального цикла по 10 мг 2 раза в день. Женщинам с ановуляторным менструальным циклом назначались - КОК: ципратерон ацетат 2 мг и этинилэстрадиол - 0,035мг (Диане-35); 0,03мг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела (Регулон) и 0,02 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела (Новинет) по 1 таблетке 1раз в день с 3 по 25 день менструального цикла в циклическом режиме. Параллельно проводилась циклическая витаминотерапия - фолиевая кислота 5мг по 1 таблетке 3 раза в день в первую фазу менструального цикла аскорбиновая кислота по 1 таблетке 3 раза в день и альфа токоферол ацетат - 300 мг по 1 капсуле 2 раза в день во вторую фазу цикла. Продолжительность терапии составляла не менее 6 месяцев. Женщины с экстрагенитальной патологией получали соответствующую терапию у смежных специалистов - уролога, эндокринолога и терапевта.

Через 6 месяцев применения гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция повторно определяли содержание остеокальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа, через 12 месяцев проводили повтори™ остеоденситометрию.

Среднее содержание остеокальцина у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью через 12 месяцев проведения терапии составило 17,8±0,18 нг/ мл, С-терминального телопептида коллагена 1 типа - 0,881±0,14 нг/мл. При сравнении данных значений с соответствующими показателями до начала терапии получено, что уровень остекальцина повысился на 16,75%, а уровень С-терминального телопептида коллагена 1 типа - на 49,8%. Полученные нами данные позволяют определить С-терминальный телопептида коллагена 1 типа более значимым показателем эффективности ангирезорбтивной терапии у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Прирост МПК у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нижней границей нормы содержания минералов в см2 кости в результате проведенной терапии в поясничном отделе позвоночника (Ы-Ь4) составил 2.58+0,21%. Средний прирост Т-критерия у женщин этой же группы в поясничном отделе позвоночника составил 2,79±0 82% средний прирост г-критерия -1,3±0,8%.

Прирост МПК у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нижней границей нормы содержания минералов в см2 кости в результате проведенной терапии в проксимальном отделе бедра составил 2,04±0 1% Средний прирост Т-критерия у женщин этой же группы в проксимальном отделе бедра составил 1,81±0,7%, средний прирост

г-критерия - 1,6±0,68%.

В поясничном отделе позвоночника средний прирост МПК V ^ЛГ остеопенией в результате проведенной терапии составил Ас ЛТ^ П° Т"кРитеРию - 2,92±0,09%, по г-критерию -

и Т-кситерий В г-критерий □ МПК

Рис. 2. Прирост МПК у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и остеопенией в поясничном отделе позвоночника.

Средний прирост МПК у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и остеопенией через 12 месяцев гормональной терапии в сочетании с Кальций-ДЗ Никомед в

1

о

До лечения

проксимальном отделе бедра составил 2,03±0,3б%, Т-критерия -2,3±0,37% и г-критерия- 1,97±0,76%.

До лечения

Через 12 месяцев

в Т-критерий В г-критерий

□ МПК

Рис. 3. Прирост МПК в проксимальном отделе бедра

у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и остеопенией

Лечение остеопении, предполагающее профилактику остеопороза, кроме гормональной терапии половыми стеровдными гормонами также включало кальций 1000 мг в сутки и витамин ДЗ 400 МЕ (Кальций-ДЗ Никомед по 1 таблетке "1 раз в день) в течении 6 месяцев.

Таким образом, выявлен более значимый прирост МПК при проведении превентивной терапии у женщин с остеопенией по 1 сравнению с данным показателем у женщин со значениями I соответствующими нижней границе нормы МПК. В поясничном отделе позвоночника прирост МПК происходил с большим темпом, чем в проксимальном отдела бедра.

Анализ взаимосвязи темпов прироста МПК в различных I отделах скелета и ИМТ у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточность не выявил корреляционной зависимости между этими параметрами. Выявлена достоверная (р<0,05) прямая корреляционная зависимость между приростом МПКТ и длительностью бесплодия (г=0,37; п=37).

Использование предложенного алгоритма диагностики ранних нарушений МПК и профилактики остеопороза

способствует улучшению качества жизни женщин как в молодом возрасте, так и по достижении ими пери- и постменопаузалыюго возраста.

выводы

1. Средние значения МГЖ в различных отделах скелета у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью достоверно ниже по сравнению с соответствующими показателями у женщин с нормальной овариальной функцией. Наименьшие средние значения МПК установлены у женщин с гипергонадотропной овариальной недостаточностью.

2. Удельный вес женщин с остеопенией среди женщин с овариальной недостаточностью составляет 18,6±3,б% с остеопорозом - 1,6±1,1%, со значениями МПК, соответствующими нижней границе нормы - 46,6*4,6%.

3. Достоверное увеличение содержания ионизированного кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови у женщин с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК по сравнению с соответствующими показателями у женщин без нарушений МПК и отсутствие различий в данных показателях в зависимости от овариальной функции свидетельствуют, что изменения кальций-фосфорный обмена связаны с нарушениями МПК.

4. Достоверное увеличение содержания остеокальцина и С-

терминального телопептида коллагена 1 типа свидетельствует об

усилении скорости ремоделирования кости у женщин

репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и

нарушениями МПК. Более значимые изменения уровней С-

терминального телопептида коллагена 1 типа подтверждают

превалирование процесса резорбции костной ткани при

нарушениях минерализации костной ткани у данного контингента женщин.

5. Применение адекватной гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция и лечение сопутствующей патологии у женщин с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК не только тормозят потерю костной ткани, но и способствуют приросту МПК, который происходит с большим темпом в поясничном отделе позвоночника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Овариальная недостаточность у женщин репродуктивного возраста является показанием для денситометрического исследования.

2. Обследование женщин с овариальной недостаточностью включает установление типа и уровня овариальной недостаточности, а также выяснение основного заболевания, приведшего к дисфункции яичников.

3. Женщинам репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нормальными значениями МПК показана профилактика остеопороза включающая адекватную гормональную терапию не менее 6 месяцев и рекомендации по здоровому образу жизни (достаточное потребление продуктов содержащих кальций, достаточная физическая активность, ограничение потребления кофе и алкоголя, ограничение курения).

4. Женщинам репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нижней границей нормы МПК, а также с остеопенией профилактика остеопороза предусматривает адекватную гормональную терапию в сочетании с препаратами кальция не менее 12 месяцев и рекомендации по здоровому образу жизни (достаточное потребление продуктов содержащих кальций, достаточная физическая активность, ограничение потребления кофе и алкоголя, ограничение курения).

5. Эффективность проводимой профилактики целесообразно оценивать денситометрическим методом через 12 месяцев от начала терапии.

6. Для лечения остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью применение бисфосфонатов допустимо в случаях, если женщина не планирует беременность в ближайшие 5 лет.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Камилова МЛ. Минеральная плотность костной ткани у женщин пери- и постменопаузального возраста. / М.Я. Камилова, Б.К. Коямдодова // Журнал «Мать и дитя. - Душанбе, 2010. -

2. Камилова М.Я. Результаты определения ионизированного кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови и мочи у женщин репродуктивного возраста с нарушениями минеральной плотности костной ткани / М.Я. Камилова, Б.К. Коимдодова // Журнал «Мать и дитя». - Душанбе, 2010. - С. 131-133

3. Камилова М.Я. Нарушения минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста с гормональной недостаточностью яичников / М.Я. Камилова, Б.К. Коимдодова // Журнал «Вестник Авиценны». - Душанбе 2009 -С. 135-141

4. Камилова М.Я. Особенности кальций-фосфорного обмена и состояние минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста с гормональной недостаточностью яичников / М.Я. Камилова, Б.К. Коимдодова // Журнал «Доклады академии наук». - Душанбе, 2009. - С. 474-478.

5. Коимдодова Б.К. Алгоритм ведения женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью. / Б.К. Коимдодова // Журнал «Доклады академии наук». - Душанбе,' 2010.-С.728-732.

6. Камилова М.Я. Особенности кальций-фосфорного обмена у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью. / М.Я. Камилова, Б.К. Коимдодова // Журнал «Мать и дитя». - Душанбе, 2009. - С. 61-66.

7. Камилова М.Я. Результаты профилактики нарушений минерализации костной ткани у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью. / М.Я. Камилова, Б.К. Коимдодова, Ф.З. Хамидова // Журнал «Вестник Авиценны» -Душанбе, 2011.-С. 130-135.

Приложение

Алгоритм ведение женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью

Определение уроаня гормонов а крови: ФСГ, ЛГ, эстраднол, прогестерон

Нормо- Гнпо- Гнпер-

гонадотрос- гонадотроц- гонадотроп-ная

нал иая

овариальная овэриальная оварнальная

недоста- недоста- недоста-

точность точность точность

1. Гормональной терапия

2. Циклическая витаминотерапия

3. Препараты кальция:

• Кзльций -1000 мг я сулск;

• Витамин ДЗ 400 ME

- Кальций ДЗ Никомед ло 1 таб. I р/д, 0 мес.

1. Гормональная теракт Z Циклическая витаминотерапия 3. Препараты хальцня:

- Кдпьцлй -1000 мг в сутки;

- Витамин ДЗ 400 ME

- Кальций ДЗ Никомед по 1 таб. 1 р/д , 6 нес. .

Определение иовниэированого Са и неорганического фосфора в сыворотке Крови •

1. Гормональная терапия

2. Циклическая витаыннигералня

3. Препараты кальция;

- Кальций - ] 000 fur и сутки;

- Витамин ДЗ 400 ME

- Кальций ДЗ Никомед по I таб. 1 р/д, б мес.

- Бнсфосфакаты

Исключение втори'шош ©стеолороза

Консультирование по здоровому образу жизни

* Бисфосфодаты если женщина не планирует беременность в ближайшие 5 лет

Отпечатало в ООО РИА «Статус» Разрешено в печать 12.09.2011 Объем 1,0 усл.пл. Тираж 100 экз.

Актуальность. Изучение факторов, влияющих на процессы ремоделирования костной ткани у женщин репродуктивного возраста с дисфункций яичников, является весьма актуальной проблемой в связи с риском развития остеопороза у данного- контингента молодых женщин. Известно, что гипогонадизм в любом возрасте является основной причиной остеопороза [4, 22, 110]. Имеется взаимосвязь между секрецией эстрогенов и минеральной плотностью костной ткани [153]. Снижение уровня эстрогенов вызывает депрессию остеокластов и активацию остеобластов [38], что приводит к нарушениям процессов ремоделирования костной ткани. Частота гинекологической патологии у женщин репродуктивного возраста в Таджикистане остается высокой [35]. В связи с этим изучение состояния МПК у женщин репродуктивного возраста с различными видами яичниковой недостаточности представляет научный и практический интерес. Разработка четких критериев для формирования групп риска развития остеопороза и дифференцированных подходов профилактики остеопороза для данной категории гинекологических пациенток является весьма актуальным.

Изучение изменений кальций-фосфорного обмена и уровня маркеров костного метаболизма позволит установить направленность нарушений ремоделирования костной ткани у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Эффективность восстановления овариальной функции, способствующей восстановлению менструальной функции и фертильности зависит от адекватно проведенной гормональной терапии. Последнее возможно при грамотной диагностике типа, формы гормональных нарушений. В этой связи актуально изучение вопросов эффективности индивидуального подхода и адекватной гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция, что позволит выработать алгоритм диагностики ранних нарушений МПК и профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Цель исследования: Изучение влияния дисфункций яичников на состояние минеральной плотности костной ткани, а также разработка алгоритма диагностики ранних нарушений МПК и профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста с дисфункцией яичников.

2. Оценить состояние кальций-фосфорного обмена у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

3. Изучить изменения маркеров костеобразования - общей активности щелочной фосфатазы, остеокальцина и резорбции костной ткани - С-терминального телопептида коллагена 1 типа у женщин с овариальной недостаточностью.

4. Оценить эффективность гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция в коррекции нарушений костного метаболизма и разработать алгоритм профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Научная новизна

Изучено состояние МПК у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью. Показано, что средняя МПК в различных отделах скелета у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью достоверно снижается по сравнению с данными показателями у женщин той же возрастной группы с нормальной овариальной функцией. Установлена частота выявляемое™ снижение МПК и нижней границы нормы содержания минералов в кости у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью. Доказано, что овариальная недостаточность у молодых женщин является фактором риска развития остеопороза.

Изучено состояние кальций-фосфорного обмена у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и выявлено достоверное повышение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови при снижении МГЖ. Установлена более высокая чувствительность маркеров резорбции костной ткани по сравнению с маркерами костеобразования у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК.

Оценена эффективность адекватной гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция в улучшении состояния МПК.

Практическая значимость

Предложен алгоритм диагностики ранних нарушений минеральной плотности костной ткани и профилактики остеопороза у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У каждой пятой женщины репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью выявлена снижение МПК, у каждой второй - нижняя граница нормы содержания минералов в см2 кости.

2. У женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нарушениями минерализации костной ткани усиливается не только процесс резорбции костной ткани, но и процесс костеобразования.

3. Адекватная гормональная терапии в сочетании с препаратами кальция в течении 12 месяцев у женщин с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК не только тормозят потерю костной ткани, но и способствуют приросту МПК.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в отделение гинекологической эндокринологии и консультативно- диагностическую поликлинику НИИ АГиП МЗ РТ, Республиканский ЦРЗ.

Апробация работы

Результаты работы доложены на 5 съезде акушеров-гинекологов и неонатологов Таджикистана (Душанбе, 2010), конференции СМУС Таджикского НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии (Душанбе 2011), на заседании Ученого Совета Таджикского НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии (Душанбе, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 7 научных работ, в том числе 4 журнальные статьи рецензированные ВАК.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 101 странице и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 166 источников, в том числе 50 на русском и 116 на иностранных языках.

выводы

1. Средние значения МПК в различных отделах скелета у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью достоверно ниже по сравнению с соответствующими показателями у женщин с нормальной овариальной функцией. Наименьшие средние значения МПК установлены у женщин с гипергонадотропной овариальной недостаточностью, наибольшие - у женщин с нормогонадотропной овариальной недостаточностью.

2. Удельный вес женщин со сниженной МПК среди женщин с овариальной недостаточностью составляет 18,6±3,6%, с нижней границе нормы - 46,6±4,6%.

3. Достоверное увеличение содержания ионизированного, кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови у женщин с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК по сравнению с соответствующими показателями у женщин без нарушений МПК и отсутствие различий в данных показателях в зависимости от овариальной функции свидетельствуют, что изменения кальций-фосфорного обмена связаны с нарушениями МПК.

4. Достоверное увеличение содержания остеокальцина и С-терминального телопептида коллагена 1 типа свидетельствует об усилении скорости ремоделирования кости у женщин репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК. Более значимые изменения уровней С-терминального телопептида коллагена 1 типа подтверждают превалирование процесса резорбции костной ткани при нарушениях минерализации костной ткани у данного контингента женщин.

5. Применение адекватной гормональной терапии в сочетании с препаратами кальция и лечение сопутствующей патологии у женщин с овариальной недостаточностью и нарушениями МПК не только тормозят потерю костной ткани, но и способствуют приросту МПК, который происходит с большим темпом в поясничном отделе позвоночника.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Овариальная недостаточность у женщин репродуктивного возраста является показанием для денситометрического исследования.

2. Обследование женщин с овариальной недостаточностью включает установление типа и уровня овариальной недостаточности, а также выяснение основного заболевания, приведшего к дисфункции яичников.

3. Женщинам репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нормальными значениями МПК показана профилактика остеопороза включающая адекватную гормональную терапию не менее 6 месяцев и рекомендации по здоровому образу жизни (достаточное потребление продуктов содержащих кальций, достаточная физическая активность, ограничение потребления кофе и алкоголя, ограничение курения).

4. Женщинам репродуктивного возраста с овариальной недостаточностью и нижней границей нормы МПК, а также со сниженной МПК профилактика остеопороза предусматривает адекватную гормональную терапию в сочетании с препаратами кальция не менее 12 месяцев и рекомендации по здоровому образу жизни (достаточное потребление продуктов содержащих кальций, достаточная физическая активность, ограничение потребления кофе и алкоголя, ограничение курения).

5. Эффективность проводимой профилактики целесообразно оценивать денситометрическим методом через 12 месяцев от начала терапии.