Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушения микробиоценоза и функциональные изменения органов дыхания у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями и подходы к коррекции

На правах рукописи

□□3468138

СНЕГИРЕВА Надежда Юрьевна

НАРУШЕНИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ И ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2009

003468138

Работа выполнена на кафедре педиатрии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель -

доктор медицинских наук,

профессор Андрианова Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Чемоданов Вадим Владимирович

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Филькина Ольга Михайловна

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится 20 мая 2009 г. в 13-30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан «_» апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Жданова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Дети, страдающие повторными инфекциями дыхательных путей, составляют от 20 до 65% детской популяции (Баранов А. А., Альбиц-кий В. 10., 2003; Ключников С. О. с соавт., 2007; Таточенко В. К., 2009). Рецидивирующие респираторные инфекции могут вызываться бактериями Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemo-phylus influenzae (наиболее часто тип b); вирусами (преимущественно респираторно-синцитиальный вирус, вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы); возбудителями семейства Chlamydia и Mycoplasma и другими агентами (Маркова Т. П., Чувиров Д. Г., 2001; Таточенко В. К., Озерецковский Н. А., 2001). Течение рекуррентных респираторных заболеваний у детей характеризуется персистенцией инфекции в различных отделах респираторного тракта. Установлено, что с увеличением числа обострений ОРВИ растет частота и спектр высеваемых микроорганизмов (Учайкин В. Ф., 2001; Черешнев В. А с соавт, 2001; Aniansson G. et al., 1992; Daele J., Zicot A. F., 2000; Gomez M. et al., 2001; Bogaert D. et al., 2004).

На частоту инфекций влияет целый комплекс факторов, включая анатомо-физиологические особенности респираторного тракта у детей (мукоцилиарная и сурфактантная система, особенности строения бронхов), запаздывание развития иммунной системы, социальные условия жизни (питание, бытовые условия), а также состав микрофлоры дыхательных путей.

Вторичные по своей природе сдвиги нормальной флоры могут брать на себя патогенетическое лидерство, инициируя патологические процессы или усугубляя базисное заболевание (Маянский А. Н. с соавт., 1999; Aniansson G., 1992; Bogaert D. et al., 2004; Bisgaard H. et al., 2007). Воздействие инфекционных агентов приводит к повреждению цилиарного эпителия и ослаблению его связи с базальными клетками и базальной мембраной (Немцов В. И., Федосеев Г. Б., 1998; Harrison L. М. et al., 1999). Считается, что поврежденная слизистая оболочка является благоприятной почвой для внедрения неинфекционных аллергенов, накопления и фиксация в клетках респираторного тракта аллергических антител (реагинов), развития атопического воспаления слизистой оболочки, ассоциированной с лимфоидной тканью (Асла-нян Г. Г., 1995; Билев А. Е., 2003; Гавриш Г. В., 2001; Ярцев М. Н., Яковлева К. П., 2005; Булгакова В. А. с соавт., 2006; Gifltcioglu N., Ка-jander Е., 1993; Gavrish Т. V., 2001).

Таким образом, изучение микробиоценоза верхнего этажа респираторного тракта и его взаимосвязи с функциональной активностью органов дыхания у детей, подверженных частым респираторным инфекционным заболеваниям, представляет несомненный научный и практический интерес.

Задачами терапии больных с рецидивирующими респираторными инфекциями являются не только этиотропное лечение, но и стабилизация нормального состава микрофлоры дыхательных путей. Несмотря на достаточно большой арсенал лекарственных средств, терапия повторных инфекций дыхательных путей не всегда оказывается эффективной. В связи с этим актуальным является изучение влияния иммунизации на дисбиотические сдвиги и функциональные параметры респираторного тракта у детей, страдающих рекуррентными инфекциями органов дыхания.

Цель научного исследования - дать обоснование вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями с учетом характера нарушений состава микрофлоры и клинико-функциональных показателей органов дыхания и их динамики при проведении иммунизации этих пациентов.

Задачи научного исследования

1. Выделить факторы, способствующие развитию респираторного дисбиоза у детей с рецидивирующими инфекционно-воспали-тельными заболеваниями органов дыхания.

2. Дать характеристику состава микрофлоры верхнего отдела респираторного тракта у детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания.

3. Выявить изменения калориферной и влаговыделительной функции органов дыхания, эндобронхиальной концентрации электролитов и фосфолипидов, чувствительности бронхов и легочной вентиляции у детей с респираторным дисбиозом.

4. Установить взаимосвязь функциональных показателей органов дыхания с изменениями микробиоценоза верхних дыхательных путей и частотой повторных респираторных инфекций.

5. Выявить динамику дисбиотических сдвигов и функциональных показателей органов дыхания при проведении вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции.

Научная новизна исследования

Доказано, что нарушения нормального состава микрофлоры верхних дыхательных путей у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями сопровождаются гиперпродукцией тепла в носовой полости, гидроионным дисбалансом с уменьшением влаговыделения и эндобронхиальной концентрации кальция и магния, асимметрией фосфолипидного спектра легочного сурфактанта с экспрессией фос-фатидилсерина, повышенной чувствительностью бронхов и снижением объемных и скоростных показателей функции внешнего дыхания.

Установлена различная выраженность изменений респираторных и метаболических функций органов дыхания в зависимости от степени дисбиоза у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями.

Показана взаимосвязь микробного пейзажа верхнего отдела респираторного тракта с показателями, характеризующими калориферные и влаговыделительные свойства дыхательных путей, эндобронхи-альный минеральный гомеостаз, фосфолипидный спектр поверхностно-активной выстилки легких, чувствительность и проходимость бронхов, отражающая роль дисбиотических сдвигов в функциональном состоянии органов дыхания.

Доказано, что иммунизация детей вакцинами «Пневмо 23» и «Ваксигрип» оказывает корригирующее воздействие на состав микрофлоры респираторного тракта и способствует восстановлению функционального состояния дыхательных путей, что обосновывает ее применение с целью профилактики рецидивов инфекционно-воспали-тельных заболеваний органов дыхания.

Практическая значимость исследования

Систематизированы факторы, способствующие развитию респираторного дисбиоза у детей с рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания.

Определена информативная значимость изменений состава микрофлоры и функциональных показателей органов дыхания в прогнозировании частого рецидивирования респираторных инфекций у детей с дисбиозом.

Предложена формализованная таблица для верификации группы детей высокого риска частого рецидивирования респираторных инфекций при нарушениях микробного состава верхних дыхательных путей.

Апробированы вакцины «Пневмо 23» и «Ваксигрип» и показана их эффективность в нормализации микробиоценоза слизистых оболочек и клинико-функциональных показателей органов дыхания у детей с респираторным дисбиозом.

Положения, выносимые на защиту

При развитии респираторного дисбиоза у детей с рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания одновременно с качественными и количественными нарушениями состава микрофлоры слизистых оболочек происходят изменения калориферных и влаговыделительных свойств дыхательных путей, уменьшение эндобронхиальной концентрации кальция и магния, диссоциация фосфолипидного спектра поверхностно-активной выстилки легких, формируется повышенная чувствительность бронхов, ухудшаются показатели функции внешнего дыхания, зависящие от степени выраженности дисбиотических сдвигов, что требует проведения корригирующих мероприятий.

Вакцинация детей с респираторным дисбиозом против пневмококковой инфекции и гриппа повышает эффективность реабилитационных мероприятий за счет восстановления нормального состава микрофлоры и функциональных показателей дыхательных путей.

Апробация работы

Результаты работы доложены на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006), XII и XIII Конгрессах педиатров России (Москва, 2007, 2008), научно-практических конференциях врачей и пульмонологов гг. Иваново и Владимир.

Публикации и внедрение результатов исследования

в практику

Материалы исследования включены в программу обучения педиатров на факультете дополнительного и послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава, внедрены в практику работы ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница» и «Медмарк-Клиники» г. Владимира.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1 - в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ. По результатам работы издано практическое руководство для врачей «Пневмококковая инфекция респираторной системы в детском возрасте (клинические формы, диагностика, принципы лечения и профилактика)» (2005).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 135 отечественных и 69 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Проведено обследование 100 детей в возрасте от 3 до 10 лет, находившихся под наблюдением в «Медмарк-Клинике» г. Владимира (2005-2008 гг.). Исходя из того, что основной причиной формирования респираторного дисбиоза (РД) являются повторные инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, носа и ротоглотки, в исследование включались часто болеющие дети (ЧБД) в соответствии с критериями, предложенными А, А. Барановым и В. А. Альбицким (1986). Критерии исключения: дети с повторными респираторными инфекциями вследствие стойких врожденных (наследственных) или приобретенных патологических состояний, в том числе стойких изменений иммунитета (первичного или приобретенного иммунодефицита), анатомических дефектов (пороков развития бронхолегочной системы, ЛОР-органов и др.), врожденных или приобретенных нарушений элиминирующих функций слизистых оболочек (муковисцидоза, цилиарной дискинезии), энзимопатий (дефицит си-антитрипсина); больные с хроническим тонзиллитом, хроническим аденоидитом, рецидивирующим отитом, обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой.

В исследование включили 57 (57%) мальчиков и 43 (43%) девочки. Контрольную (К) группу составили 28 здоровых детей соответствующего возраста, эпизодически болеющих респираторными инфекциями. Общее соматическое обследование, помимо клинического осмотра, исследования анализов крови, в том числе биохимического, мочи, иммунологического, вирусологического и аллергологического исследований, рентгено- и ультразвуковой диагностики, консультации специалистов (оториноларинголога, фтизиатра, аллерголога, кардиолога, невролога, психотерапевта и др.), включало тщательное изучение анамнеза.

Для решения поставленных задач был использован комплекс клинико-функциональных и лабораторных методов исследования. Обследование детей проводилось в периоде клинической ремиссии. При проведении иммунизации детей исследования выполнялись исходно, через 3 и 6 месяцев после вакцинации.

Изучение состава микрофлоры верхних дыхательных путей проводилось с помощью общепринятого бактериологического исследования, которое включало посевы отделяемого носоглотки (мазки из зева и носа) на питательные среды с последующей идентификацией выделенной чистой культуры микроорганизмов. Учитывался ие только качественный микробиологический пейзаж, но и количественное содержание микроорганизмов на слизистой носо- и ротоглотки с учетом существующих норм, рассчитанных в КОЕ/тампон по методике, изложенной в приказе Министерства здравоохранения СССР № 535 от 22.04.85 г. «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений».

Калориферную функцию слизистой оболочки носа исследовали методом назальной термометрии, которую проводили с помощью цифрового медицинского компакт-термометра (тип МТ1671). Исследовали симметричные участки слизистой оболочки нижней носовой раковины.

Влаговыделительную функцию респираторного тракта изучали по скорости влаговыделения, которую рассчитывали по отношению объема конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ) ко времени его сбора (в мл/мин). Сбор КВВ проводили по методу Г. И. Сидоренко и соавт. (1981).

Эндобронхиальную концентрацию одно- (калий, натрий) и двухвалентных (кальций, магний) катионов определяли, оценивая ионный состав КВВ методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии (Меньшиков В. В., 1977).

Для изучения поверхностно-активных фосфолипидов КВВ использовали метод тонкослойной хроматографии на стандартных пластинах «АРМСОРБ» ТСХ-КСКГ-4Ф-254 в системе растворителей хлороформ / метанол / 25% аммиак (13:5:1). Идентификация фосфо-липидных фракций осуществлялась методом специфической окраски функциональных групп (Кейтс М., 1975). Лабораторные исследования КВВ на электролиты и ФЛ выполнены на базе научно-исследовательского центра ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Для определения чувствительности рецепторного аппарата дыхательных путей использовали ингаляционно-провокационный тест с гистамином (Гавалов С.М., 1984). Результаты представляли в наи-

меньшей (пороговой) концентрации гистамина, вызвавшей клинические и/или пикфлоуметрические симптомы обструкции дыхательных путей (ПК 20). При ПК 20, равной 2 мг/л или менее, чувствительность бронхов оценивали как высокую, от 2 до 4 мг/мл - как умеренную, от 4 до 8 мг/мл - как низкую, более 8 мг/мл - как нормальную.

Функцию внешнего дыхания (ФВД) исследовали с помощью бронхофонографии (БФГ) - компьютерного анализа легочных звуков (программа «Паттерн» (Малышев B.C., 2001)), оценивающего суммарную акустическую работу дыхания в спектрах низких и высоких частот. Выявление на фонореспирограмме паттерна с «дополнительными» волнами высокой частоты (>5 кГц) свидетельствовало о наличии бронхиальной обструкции. У детей старше 5 лет ФВД изучали также методом динамической спирометрии на аппарате SPIROSIFT 3000 (Япония). Оценивали следующие показатели: 1) легочные объемы - жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ 1); 2) скоростные показатели - пиковую скорость выдоха (ПСВ), максимальные объемные скорости кривой поток-объем в точках, соответствующих 25, 50 и 75% ФЖЕЛ, - МОС 25, МОС 50 и МОС 75.

В ходе работы проводилось математическое планирование объема необходимых исследований (Жилинская М. В., Большакова Г. С., 1976). Статистическая обработка полученных данных проводилась общепринятыми методами альтернативно-вариационной статистики с использованием прикладных программ Excel, «Статистика». Математическое обеспечение работы включало расчет средней арифметической (М) и ее стандартной ошибки (ш). Достоверность различий, полученных в сравниваемых группах, оценивались по t-критерию. Коэффициенты парной корреляции (г) рассчитывали для определения степени взаимосвязи между изучаемыми показателями. Непараметрические показатели оценивали по критерию у\ Диагностическая информативность количественных изменений исследуемых параметров выявлялась с помощью метода последовательного анализа Вальда.

Результаты исследования и их обсуждение

Средний возраст детей был 4,9 ±0,2 года. Большую половину (58%) составили дети 3-4 лет (п = 58), 22% - дети в возрасте 5-6 лет (п = 22) и 20% - 7-10 лет (п = 20). Локализация очагов инфекции у пациентов с РД была различной и включала следующие нозологические формы: 1) патология верхних дыхательных путей (риниты, назо-фарингиты, ларинготрахеиты); 2) патология нижних дыхательных путей

(редкие эпизоды бронхитов, пневмонии); 3) заболевания JIOP-органов (тонзиллиты, отиты, аденоидиты, синуиты). Давность частых острых респираторных инфекций (ОРИ) у 8 (8%) детей была менее 2 лет, у 32 (32%) - 2-3 года, у 46 (46%) - 4-5 лет и у 14 (14%) - более 5 лет. У всех детей с РД мы подсчитывали индекс рецидивности (ИР), определяемый как отношение количества случаев заболеваний к числу месяцев жизни с начала рецидивирования респираторных инфекций. На основании ИР всех пациентов с РД мы поделили на две группы: часто болеющие дети с ИР, равным 41-50% (п = 51) и очень часто болеющие дети с ИР выше 50% (п = 49). Исследование состава микрофлоры слизистых оболочек верхних дыхательных путей (ВДП) позволило установить, что 57% (п = 57) детей имели I степень респираторного дисбиоза (РД), а 43% (п = 43) - II степень (Кладова О. В. с соавт., 2004).

Анализ анамнестических данных позволил заключить, что развитие дисбиотических изменений ВДП - следствие сочетанного действия эндогенных и экзогенных факторов. У подавляющего большинства детей с РД выявлено неблагоприятное течение антенатального периода. Патология беременности имела место у 64,7% пациентов с I степенью РД и у 73,5% со П степенью, хроническая внутриутробная гипоксия плода (24,5%) и недоношенность (12,2%) у детей со II степенью РД встречались значительно чаще, чем у здоровых (р < 0,05). У 51% детей с РД имело место анте- и интранатальное поражение ЦНС гипоксиче-ского генеза. Как известно, нарушения антенатального развития и последствия перинатальной гипоксии в результате нарушения адаптации к различным факторам внешней среды могут создавать благоприятный фон для развития повторных ОРИ, начиная с первых месяцев жизни (Harrison L. М. et al., 1999; Huizink А. С., Mulder Е. J., 2006).

У 21,5% детей с I степенью и у 24,5% - со II степенью РД отмечена наследственная предрасположенность к частым ОРИ в первые годы жизни, о чем свидетельствовал высокий уровень респираторной заболеваемости у их отцов и матерей в периоде раннего детства, которая снижалась по мере «взросления» родителей. Генетически детерминированный «поздний иммунологический старт» (транзиторная семейная дисфункция иммунитета), возможно, и явился причиной повышенной «чувствительности» детей к инфекциям и развития РД.

Среди экзогенных факторов риска мы обратили внимание на экологические факторы, влияющие на интенсивность передачи инфекции. Все дети с РД проживали в крупном городе, большинство из них, начиная с 2-3-летнего возраста, посещали детские дошкольные учреж-

дения, у многих детей имели место неоправданно широкие контакты внутри семьи и семьи с окружающими. Кроме того, мамы 24,5% детей со II степенью РД имели очаги хронической инфекции, чаще всего в носоглотке, что было дополнительным источником их инфицирования.

Пассивное курение выявлено почти у пятой части (18,3%) детей со П степенью РД. Регулярное воздействие табачного дыма оказывало отрицательное влияние на иммунные факторы защиты и мукоцилиар-ный клиренс (Лаврова Т. Р., 1984; Carson J. L. et al., 1985; Wilson R. etal., 1985), что, безусловно, способствовало дисбиотическим нарушениям нормального состава микрофлоры слизистых оболочек ВДП.

Совокупность негативных внутренних и внешних факторов привела к тому, что четвертая часть детей с РД II степени (24,5%) перенесла инфекционное заболевание уже в первые месяцы жизни, а еще половина (51%) - в 6-12 месяцев. Чаще всего первым заболеванием была ОРИ, которая послужила поводом для назначения антибиотиков в младенческом возрасте: 66,6% детей с I степенью и 75,5% со II степенью РД получали антибактериальные препараты, начиная с первых месяцев жизни. Несомненно, прием антибиотиков оказывал отрицательное влияние на состав нормальной микрофлоры различных биологических локусов организма, включая верхние дыхательные пути.

Таким образом, на основании анализа анамнестических данных можно заключить, что на формирование РД оказывали влияние, прежде всего, факторы, связанные с изменением иммунного реагирования и повторными инфекционными заболеваниями респираторного тракта. Это патология анте- и перинатального периода, в том числе заболевания матери во время беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода, недоношенность, перинатальное поражение ЦНС, влияние наследственно-конституциональных факторов, в том числе генетически обусловленного «позднего старта» иммунной системы. Среди экзогенных причин развития РД существенная роль принадлежала факторам, связанным с большим числом контактов с потенциальными возбудителями, к которым относятся ранняя социализация детей, включая начало посещения дошкольных учреждений и широкий круг внутри- и внесемейного общения с «источниками инфекций». У большинства детей РД начинал формироваться, начиная с первых месяцев жизни, в том числе под влиянием раннего назначения антибактериальных препаратов и пассивного вдыхания табачного дыма.

Бактериологическое исследование носовой полости и ротоглотки показало различные изменения микробного пейзажа этих двух отде-

лов ВДП. У 39% детей носовая полость была заселена нормальной для данного биологического локуса микрофлорой. У 61% пациентов качественное и количественное содержание микрофлоры отличалось от нормальных значений. Микробный пейзаж носа был представлен монокультурой дифтероидов - грамположительных палочек группы Corynebacterium (19%), различными видами грамположительных кокков семейства Micrococcaceae: Staphylococcus saprophytics (27%), Staphylococcus aureus (3%), Staphylococcus epidermidis (1%), а также Streptococcus haemolyticus (1%), Streptococcus viridens (3%) - или ассоциациями бактерий группы Corynebacterium и семейства Micrococcaceae (7%). Выраженность дисбиотических изменений слизистой оболочки носа у 54% детей достигала I степени, у 7% пациентов - II степени.

Состав микрофлоры ротоглотки характеризовался присутствием большего количества и более разнообразного спектра патогенных бактерий и их ассоциаций. Лишь у 40% детей микробный пейзаж слизистой ротоглотки был представлен в виде монокультуры бактерий, включая Staphylococcus aureus (12%), Streptococcus haemolyticus (6%) и Streptococcus viridens (22%). У большинства пациентов (60%) со слизистой оболочки ротоглотки выделялись сложные ассоциации бактерий, в состав которых наиболее часто входил золотистый стафилококк (25%). У . 21% детей дисбиотические изменения полости ротоглотки были обусловлены присутствием комбинаций, в состав которых входили пневмотропные микроорганизмы - пневмококки и мо-ракселлы. Грибки рода Candida в ротоглотке присутствовал у 8% детей, причем всегда в виде ассоциаций с грамположительными либо грамотрицательными бактериями. По результатам исследования, наиболее частыми представителями микробного пейзажа ВДП у детей с РД явились: Staphylococcus aureus, S.viridens, S.haemolyticus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Kozaenae. В целом, изменения состава микрофлоры слизистых оболочек ротоглотки по степени дисбиотических сдвигов «превосходили» изменения микробного пейзажа полости носа, у 57% детей они соответствовал I степени дисбиоза, а у 43% пациентов - II степени. Состав микрофлоры ротоглотки у детей со II степенью РД отличался более разнообразным спектром патогенных бактерий, наличием их сложных ассоциаций, в том числе в сочетании с пневмококком и моракселлой, обладающих пневмотропными свойствами, а также других грамотрицательных бактерий и грибков, не характерных для данного биологического локуса.

Дисбиотические сдвиги слизистой оболочки носоглотки нарастали по мере увеличения PIP. У 72,5% детей с ИР, равным 50% или менее, изменения микрофлоры соответствовали I степени дисбиоза, у 27,5% больных - II степени. У детей с ИР выше 50% I степень РД выявлялась в 40,8% случаев, а П степень регистрировалась более чем у половины больных (59,2%).

Измерение назальной температуры показало, что у пациентов с РД она была достоверно выше, чем у детей контрольной группы (35,8°С против 34,9°С; р < 0,05)! При этом калориферная функция носа зависела от степени выраженности дисбиотических сдвигов в ВДП. У детей с РД II степени температура слизистой оболочки носовой полости превышала значения пациентов с I степенью РД (36,0°С против 35,7°С; р < 0,05).

Известно, что биофизические показатели слизистой оболочки носа отражают функциональное состояние первого барьера респираторного тракта (Carson J. L. et al., 1985; Giftcioglu N., Kajander E., 1993; Harrison L. M. et al., 1999). Продукция тепла, осуществляемая сосудистой системой носа, менялась под влиянием активного дисбиотиче-ского процесса в ВДП. Возможно, назальная термометрия являлась косвенным признаком активации регионарного кровотока носовой полости на фоне РД.

При оценке влаговыделителыюй функции дыхательного тракта выявлено, что скорость продукции конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ) у детей с РД достоверно снижалась по сравнению со здоровыми (0,076 ±0,003 против 0,150 ±0,016 мл/мин; р<0,0%). Интенсивность влагопотери была наименьшей у детей со II степенью нарушений состава микрофлоры ВДП (0,062 ± 0,004 мл/мин; р < 0,05).

Секрет дыхательных путей составляет неотъемлемую часть му-коцилиарной системы, являющейся первой линией защиты человека от антигенов окружающего мира, благодаря содержанию различных факторов защиты (секреторные IgA, IgM, сывороточные иммуноглобулины, трансферрин, лизоцим, сурфакгант и др.), что способствуют санации дыхательных путей, так как на нем оседает более 60% вдыхаемых микроорганизмов (Carson J. L. et al., 1985; Holgate S. Т. et al., 1987; Pavia D.s 1987; Aniansson G. et al., 1992; Neutra M. R. et al., 1996; Usviatsov, В. I. et al., 2000). Уменьшение влаговыделения, опосредованное дисбиотическими сдвигами, происходило под влиянием разнообразных факторов, в том числе изменения транспорта жидкости через аэрогематический барьер, реологических свойств эндобронхиаль-ного секрета, функции цилиарных клеток и скорости продукции жид-

кости клетками слизистой оболочки респираторного тракта. Снижение влаговыделения, нарушение оптимального соотношения характера слизи и функциональной способности мерцательного эпителия способствовали «высыханию» слизистой оболочки респираторного тракта и, наряду с воздействием ирритантов (пассивное курение), уменьшали эффективность работы реснитчатого эпителия, увеличивали риск инфекции и колонизацию ВДП патогенной микрофлорой.

Исследование электролитов КВВ показало, что развитие РД сопровождалось достоверным, по сравнению с показателями здоровых детей, снижением эндобронхиальной концентрации кальция (0,21 ± 0,01 против 0,40 ± 0,02 ммоль/л; р < 0,001) и магния (0,056 ± 0,005 против 0,076 ± 0,003 ммоль/л; р < 0,01). У детей со II степенью РД уменьшение кальция в КВВ было максимальным (0,15 ±0,02 против 0,26 ± 0,01 ммоль/л при I степени РД; р < 0,005).

Выявленные нами изменения концентрации двухвалентных катионов (кальция и магния) являлись следствием различных причин, которые оказывали влияние на их эндобронхиальный уровень у детей с РД. Изменения микробного состава дыхательных путей, особенно у детей со II степенью дисбиотических сдвигов, когда в составе микрофлоры существенно увеличивалось содержание патогенных бактерий, обладающих, в том числе, пневмотропным воздействием, приводили к повышению проницаемости мембран клеток респираторного тракта для ионов (Mathew R., Altura В. М., 1988; Neijens H.J., 1990; Salvers A. A., Whitt D. D., 1994; Rott R. et al., 1995). Снижение кальция в КВВ, возможно, связано с его увеличенным внутриклеточным током, что, в свою очередь, вызывало изменение соотношения циклических нуклеотидов, истощало энергетические ресурсы клетки и нарушало адренергический баланс (Емельянов, А.В. с соавт., 1992; Raaijmakas J., Beneker С. van Geffen, 1989; Rott R. et al., 1995). Отмеченные сдвиги приводили к дисрегуляции тонуса гладких мышц бронхов, изменению секреции слизи в верхних дыхательных путях, нарушению продукции влаги слизистой оболочкой респираторного тракта.

Уменьшение содержания магния в КВВ, так же как и кальция, свидетельствовало об увеличении его концентрации в клетках органов дыхания (эпителиальных, гладкомышечных, тучных). Кроме того, эндобронхиальный дефицит магния способствовал инфлюксу кальция в клетки, что усугубляло нарушения ионного состава секрета респираторного тракта, его реологических свойств, бронхиальной чувствительности и проходимости (Емельянов А. В. с соавт., 1992; Немцов В. И., Федосеев Г. Б., 1998; Решетова Т. Г., 2003; Galland L., 1988; Holgate S. Т., 1987; Mathew R., Altura В. M.,' 1988). Снижение уровня

магния в КВВ, по всей видимости, было связано с повышенным его потреблением легочной тканью. Известно, что магний активно участвует в регуляции структуры и функции альвеолоцитов второго типа, синтезирующих легочный сурфактант.

Качественные и количественные изменения поверхностно-активной выстилки легких (ПАВЛ) выявлены нами при изучении фосфолипидного спектра КВВ. Наиболее выраженные отклонения касались основного компонента сурфактантной системы - фосфатидил-холина (ФХ), содержание которого достоверно снижалось у детей с РД ВДП (60,59 ±0,51% от общего содержания фосфолипидов (ФЛ) против 76,4 ± 0,6% у детей контрольной группы; р < 0,05). Уровень других компонентов ПАВЛ, напротив, повышался, в том числе лизо-фосфатидилхолина (ЛФХ), сфингомиелина (СМ) и фосфатидилэтано-ламина (ФЭ). Кроме того, в КВВ выявлялись фосфатидилсерин (ФС) и фосфатидные кислоты (ФК), которые у здоровых детей выделить не удавалось.

Выраженность изменений фосфолипидного спектра КВВ была сопряжена со степенью дисбиотических сдвигов верхнего отдела респираторного тракта. Максимальные отклонения удельного веса фос-фолипидных фракций отмечены у больных со II степенью РБ. Они проявлялись более низким содержанием ФХ в КВВ и более высоким уровнем ЛФХ, ФЭ и ФС по сравнению с соответствующими показателями у детей, имевших I степень РД (р < 0,05).

Снижение концентрации ФХ в КВВ у детей с РД было обусловлено влиянием микроорганизмов на альвеолярный сурфактантный комплекс (Биркун А. А. с соавт., 1982; Белов Г. В., Винокуров В. У., 1990; Shelley S. А. et al., 1982; Bisetti А., 1989), что приводило к угнетению синтеза этой фракции ФЛ. Данное положение подтверждалось сопряженностью между дефицитом ФХ и степенью РД. Кроме того, низкое содержание ФХ могло быть связано с повышенным расходом сурфактанта. Количественное увеличение ФЭ, СМ, ЛФХ и ФК отражало активацию компенсаторных механизмов, направленных на поддержание определенного уровня ФХ.

Колонизация верхних дыхательных путей пневмотропными микроорганизмами и сложными ассоциациями грамположительных, гра-мотрицательных бактерий и грибков сочеталась с появлением в фос-фолипидном спектре КВВ ФС. Известно, что ФС является маркером апоптоза. При появлении «чужеродных» бактерий в респираторном тракте апоптоз становился «избыточным». Неблагоприятное воздействие пневмотропной и микст-флоры на альвеолоциты второго типа

приводило к выраженной асимметрии фосфолипидного слоя легочного сурфактанта с экспрессией ФС.

Таким образом, повышение эндобронхиального уровня ФС, отражающее повреждение клеточных мембран, является маркером апо-птоза у детей с РД. Очевидно, «активированная» дисбиозом гибель клеток с последующей элиминацией разрушенных клеток и микроорганизмов клетками иммунной системы является защитной реакцией организма, направленной на предотвращение распространения дис-биотических сдвигов.

Заселение респираторного тракта патогенными микроорганизмами приводило к изменению чувствительности рецепторов бронхиальной стенки к различным раздражителям, в том числе к гистамину (Га-валов С. М., 1999; Чергинец В. И., 1981; Holgate S. Т. et al., 1987; Nei-jens H.J, 1990). Ингаляционно-провокационный тест показал, что у 27% больных с РД имела место нормальная чувствительность бронхов, у 18% - низкая, у 26% - умеренная, а у 29% - высокая. Увеличение выраженности дисбиоза ВДП было сопряжено с повышением удельного веса детей, имевших гиперчувствительность бронхов. При I степени РД у 40,3% пациентов была нормальная, 22,8% пациентов -низкая, у 31,6% - умеренная и у 5,3% - высокая чувствительность бронхов. При II степени РД нормальной чувствительность бронхов оставалась лишь у 9,4% больных, низкой - у 11,6%, умеренная бронхиальная чувствительность определялась у 34,9%, а высокая - у 44,1% детей.

Несомненно, что бактериальные агенты оказывали повреждающее воздействие на слизистую оболочку дыхательных путей, а также индуцировали гиперпродукцию IgE и IgE-опосредованное высвобождение гистамина, нарушение Т-клеточной регуляции продукции IgE, дисбаланс парасимпатической иннервации, снижение р-адренерги-ческой иннервации тонуса гладкой мускулатуры (Балкарова Е. О. с соавт., 1998; Орлова С. Н., 2007; Holgate S. Т. et al, 1987; Giftcioglu N, Kajander E., 1993; Gavrish Т. V, 2001).

Носительство патогенной микрофлоры в носоглотке приводило к формированию гиперчувствительности рецепторного аппарата бронхов, сенсибилизации организма с повышением IgE к вирусам и бактериям на фоне дефицита других факторов защиты, что предопределяло рецидивирование респираторной патологии в виде синуситов, отитов, бронхитов и др. (Holgate S. Т. et al, 1987; Gavrish Т. V, 2001; Bielicka A. et al, 2003; Watson К. et al, 2006; Bisgaard H. et al, 2007). С другой стороны, рецидивирующие варианты течения инфекционных заболе-

ваний органов дыхания усугубляли выраженность респираторного дисбиоза. Таким образом, формировался порочный круг взаимного негативного влияния рекуррентной респираторной патологии и дисбиоза дыхательных путей.

Те же самые механизмы играли роль в развитии бронхиальной обструкции, минимальную степень выраженности которой мы обнаружили у детей с РД с помощью бронхофонографии. Компьютерный анализ легочных звуков позволил выделить «аномальный» паттерн с небольшим количеством волн высокой частоты и верифицировать самые незначительные нарушения проходимости бронхов у 45% детей с РД. Частота появления на бронхофонограмме «дополнительных» акустических звуков зависела от характера дисбиоза носоглотки. При I степени РД высокочастотные осцилляции были представлены у 31,2% детей, а при II степени - у подавляющего большинства (71,9%).

Средние показатели функции ФВД, по данным спирометрии, хотя и были достоверно снижены у пациентов с РД по сравнению с показателями детей контрольной группы, но не выходили за пределы нормальных значений. Почти у половины детей с РД (45,2%) выявлялись более низкие, чем у здоровых, значения легочных объемов (ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ 1). Средние значения кривой поток-объем у детей старшего возраста с РД превышали 85% от должных значений. Однако у 31% детей с РД показатели ОФВ 1 и МОС 25-75 были ниже 80%, что подтверждало наличие у них минимальных обструктивных нарушений. В большинстве случаев это были дети со II степенью дисбиоза. Анализ изменений ФВД в зависимости от выраженности дисбиотиче-ских сдвигов носоглотки, показал, что при I степени РД минимальное снижение бронхиальной проходимости (МОС 25-75) выявлялось у 10% детей, при II степени РД эта цифра возрастала до 40%.

Для выяснения патогенетической значимости дисбиоза в изменениях функционального состояния органов дыхания мы сопоставили показатели респираторной и нереспираторной функции легких с характером нарушений микрофлоры верхних дыхательных путей. Степень выраженности РД имела положительную корреляционную взаимосвязь с калориферной функцией носовой полости (г = +0,53; р < 0,005). Увеличение числа патогенных бактерий, персистирующих в носоглотке, приводило к повышению назальной температуры, что подтверждало активацию этого первого барьера респираторного тракта в ответ на стимуляцию бактериальными антигенами.

Противоположную направленность связей имели дисбиотические сдвиги ВДП с концентрацией кальция в КВВ (г = -0,41; р <0,05). От-

меченная корреляция отражала степень повреждения клеточных мембран респираторного тракта, что приводило к увеличению трансмембранного тока кальция внутрь клетки. В результате рецепторного дисбаланса развивалась повышенная склонность гладкой мускулатуры респираторного тракта к бронхоспазму, которую мы выявили при проведении ингаляционно-провокационного теста с гистамином. Эн-добронхиальный уровень кальция имел положительную корреляцию (г = 0,40; р < 0,05) с пороговой концентрацией гистамина (ПК 20), которая приводила к появлению признаков бронхиальной обструкции. Чем больше кальция уходило в клетку, тем выше была чувствительность бронхов. Причинно-значимую роль дисбиотических сдвигов носоглотки в развитии бронхиальной гиперчувствительности подтверждала отрицательная взаимосвязь ПК 20 со степенью РД (г = -0,44; р < 0,05). Вследствие изменений концентрации кальция и нарушения рецепторного баланса снижались показатели ФВД, о чем свидетельствовали корреляции между уровнем кальция в КВВ и ОФВ 1, ПСВ, МОС 25 (г = -0,40; г = -0,40; г = -0,30 соответственно; р < 0,05). Выраженность дисбиоза ВДП также оказывала влияние на показатели ФВД, что проявлялось умеренно выраженными взаимосвязями степени РД с ФЖЕЛ (г = -0,42; р < 0,05), ОФВ1 (г = -0,41; р < 0,01), ПСВ (г = -0,50; р < 0,01) и МОС 25 (г = -0,42; р < 0,05).

Патогенное воздействие дисбиотических сдвигов на бронхоле-гочную систему проявлялось активацией процессов апоптоза в респираторном тракте, что подтверждалось сопряженностью эндобронхи-ального уровня ФС со степенью РД (г = 0,53; р < 0,05). Колонизация дыхательных путей пневмотропной и микст-флорой приводила к ускорению процесса гибели клеток, экспрессии ФС и повышению его концентрации в КВВ (Sotir М. et al., 2003; Watson К. et ai., 2006; Bis-gaard H. et al., 2007). Активация апоптоза усиливала гиперчувствительность бронхов, о чем свидетельствовала отрицательная взаимосвязь уровня ФС с ПК 20 (г = -0,47; р < 0,01). Неблагопрятное воздействие дисбиоза на сурфактантную систему легких проявлялось также угнетением синтеза ФХ, подтверждением этому была отрицательная корреляция между степенью РД и содержанием ФХ в КВВ (г = -0,43; р <0,05).

Число и выраженность корреляционных взаимосвязей между параметрами, отражающими функциональное состояние органов дыхания, определялись степенью дисбиоза. У детей с I степенью РД выявлялись ассоциации умеренной выраженности между показателями бронхиальной чувствительности (ГТК 20) и компонентами фосфоли-

пидного спектра КВВ. От состояния пороговой чувствительности бронхов зависели и показатели ФВД. Состояние вентиляционной функции легких у пациентов с I степенью РД также было связано с эндобронхиальной концентрацией кальция и магния.

Более высокие градации корреляционных взаимосвязей и большее их количество мы выявили при анализе изменений функциональных показателей органов дыхания у детей со II степенью РД. Прежде всего, определялись корреляции между компонентами фосфолипидно-го спектра КВВ и показателями бронхиальной чувствительности. Уровень ФХ имел положительную связь с ПК 20 (г = 0,51; р < 0,01), а ФС, напротив, отрицательную (г = -0,50; р < 0,05). Гиперчувствительность бронхов также была взаимосвязана с концентрацией кальция в КВВ (г = 0,50; р < 0,01). Помимо этого, содержание фосфолипидов, кальция и магния в КВВ имели многочисленные умеренно выраженные корреляции с показателями, характеризующими калориферную, влаговыделительную и вентиляционную функции легких.

Таким образом, различные изменения функционального состояния органов дыхания, опосредованные нарушениями нормального состава микрофлоры респираторного тракта, оказывали взаимное негативное влияние, усугубляя тем самым повреждающее воздействие, которое инициировал дисбиоз.

Частые респираторные инфекции, приводящие к развитию дис-биоза, рецидивировали в силу углубления функциональных сдвигов дыхательной системы, вызванных дисбиотическими процессами. Это положение подтверждалось положительной взаимосвязью степени РД с ИР инфекционно-воспалительных заболеваний (г = 0,55; р<0,05) и данными анализа, который мы провели в двух группах детей. У детей с ИР, равным 50% и менее, степень РД была взаимосвязана со скоростью влаговыделения (г = 0,35; р<0,05), ПК 20 (г = -0,47; р<0,05), уровнем ФХ (г = -0,42; р < 0,05) и ЛФХ (г = 0,40; р<0,05) в КВВ, а также параметрами ФВД. На характер легочной вентиляции, кроме того, оказывала существенное влияние концентрация ФС. Повышение ФС в КВВ было сопряжено со снижением показателей ЖЕЛ (г = -0,59; р <0,01), ФЖЕЛ (г = -0,52; р<0,01), ОФВ1 (г = -0,56; р<0,05) и МОС 25 (г = -0,59; р < 0,01), а увеличение ФХ, напротив, с их увеличением (г = 0,40; г = 0,56; г = 0,44; г = 0,45 соответственно; р < 0,01). С ПК 20 уровень ФС имел слабую корреляцию (г = -0,20; р < 0,05), а сама ПК 20 имела умеренную взаимосвязь со степенью РД (г = -0,47; Р < 0,05).

У детей с ИР выше 50% сила воздействия дисбиотических изменений носоглотки на функциональное состояние органов дыхания была более значимой. Именно у детей, очень часто болеющих, появлялась выраженная ассоциация между степенью РД и активностью апоптоза в респираторном тракте, то есть концентрацией ФС в КВВ (г = 0,66; р<0,01). Сохранялись корреляции со знаком минус между уровнем ФС в КВВ и показателями вентиляционной функции: ЖЕЛ (г = -0,44; р < 0,05), ФЖЕЛ (г--0,45; р<0,05), ОФВ 1 (г--0,43; р < 0,05), МОС 25 (г = -0,45; р<0,05), МОС 50 (г--0,41; р<0,05) и МОС 75 (г = -0,43; р < 0,05). Усиление отрицательной взаимосвязи между степенью РД и ПК 20 (г = -0,58; р < 0,05) и появление у детей с ИР выше 50% корреляций между концентрацией кальция в КВВ и ПК 20 (г = 0,44; р < 0,05), а также кальция и РД (г = -0,66; р < 0,01), подтверждали заключение о том, что нарастание дисбиотических сдвигов способствовало формированию бронхиальной гиперчувствительности, в том числе с участием механизмов, приводящих к изменению клеточной проницаемости для кальция. Эндобронхиальный уровень кальция имел, кроме того, ассоциации с показателями легочной вентиляции. Наконец, параметры ФВД у очень часто болеющих детей зависели от степени РД.

Таким образом, состояние респираторных и нереспираторных функций легких у детей с РД определялось степенью выраженности нарушений микрофлоры дыхательных путей. Вторичные по своей природе дисбиотические нарушения оказывали непосредственное воздействие на функциональное состояние органов дыхания, усугубляя базисный патологический процесс.

Рецидивирующие респираторные инфекции у детей - это серьезная проблема, которая требует превентивных мероприятий, невозможных без надежных прогностических критериев. В связи с этим нами разработан диагностический алгоритм и создана формализованная таблица для прогнозирования риска частого рецидивирования ин-фекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей с РД. Наиболее информативным для прогноза риска частого рецидивирования ОРИ было наличие у детей с РД в периоде полной клинической ремиссии следующих анамнестических, лабораторных и функциональных отклонений: 1) по данным бактериологического исследования отделяемого носоглотки - появление в составе микрофлоры пневмотропных микроорганизмов Streptococcus pneumoniae (R = 3,48) и Moraxella catarrhalis (R = 3,26), сложных ассоциаций грамположи-тельных и грамотрицательных бактерий (R= 3,04); 2) по результатам

исследования КВВ - наличие ФС (R = 2,72), снижение удельного веса фосфатидилхолина (R=l,94); уменьшение концентрации кальция (R= 1,78); 3) по данным ингаляционно-провокационного теста с гис-тамином - снижение ПК 20 до уровня ниже 4 мг/мл (R = 1,92); 4) по результатам бронхофонографии - появление паттерна дыхания с «дополнительными» волнами высокой частоты (R= 1,78); 5) по данным компьютерной спирометрии - снижение ОФВ 1 до уровня менее 75% от должного значения (R= 1,14); 6) по данным анамнеза - высокий уровень респираторной заболеваемости в раннем детстве отца/матери (R = 1,12), пассивное курение (R = 1,10).

Предложенная нами формализованная таблица позволяет с высокой степенью достоверности выделить группу детей с риском частого рецидивирования респираторных инфекций, что может помочь в создании оптимальных условий для адекватных профилактических мероприятий, в том числе своевременной вакцинации детей с РД. Полученные данные могут быть использованы для прогнозирования риска частого рецидивирования респираторных инфекций у детей с РД и могут применяться в лечебно-профилактических учреждениях.

Рецидивирующие респираторные заболевания - основное показание к вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции (Ба-лева JI. С. с соавт., 2006; Булгакова В. А. с соавт., 2006; Намазова JI. С. с соавт., 2007; Hviid А., 2005; Poehling.K. А., 2006; Finelli L. et al., 2008) - самых частых инфекций респираторного тракта у детей. Мы провели оценку эффективности вакцин «Пневмо 23» и «Ваксигрип» в двух группах детей с РД. Отбор детей осуществлялся в течение 8 недель, наблюдение проводили в осенне-зимний период 2006-2007 гг. Прививки проводили не ранее чем через 4 недели после перенесенного респираторного заболевания.

В первую группу включили 16 детей (средний возраст -4,75 ± 0,61 года), которые прививались вакциной «Пневмо 23» (Aventis Pasteur, Франция). Исходно 31,1% детей имели I степень РД, 68,9% - II степень РД. Микробный пейзаж ВДП у 25% пациентов был представлен монокультурой Staphylococcus aureus, у 75% детей - ассоциациями грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибков, в том числе 12,5% детей были носителями Streptococcus pneumoniae, еще двое - Moraxella catarrhalis. Среднее значение PIP в этой группе пациентов составило 57,1 ±4,1%, средняя кратность респираторных инфекций за 6 месяцев была 3,27 ± 0,52; средняя длительность течения эпизода болезни —11,46 ± 0,34 дня.

Повторные исследования через 3 и 6 месяцев после вакцинации показали существенные изменения состава микрофлоры ВДП. Через

3 месяца 75% детей имели I степень РД и лишь 25% - II степень РД. Через полгода после прививки 25% детей имели нормальный микробный пейзаж носоглотки, а у 75% детей сохранялась I степень дисбио-тических сдвигов, причем микробный пейзаж этих пациентов был представлен грамположительной кокковой флорой. Кратность ОРИ достоверно снизилась, о чем свидетельствовало среднее число заболеваний на 1 ребенка за полгода, которое было равно 1,12 ± 0,24. Достоверно уменьшилась и длительность течения эпизода болезни, которая составила 6,57 ± 0,23 дня.

Во вторую группу включили 14 детей (средний возраст -4,86 ± 0,64 года), которые прививались вакциной «Ваксигрип» (Aventis Pasteur, Франция). Исходные показатели дисбиоза у детей этой группы характеризовались I степенью нарушений у 85,7% из них, II степень РД была выявлена у 14,3% пациентов. Монокультура Staphylococcus aureus выделялась у 21,4% детей, в состав микрофлоры ВДП 71,4% пациентов входили различные ассоциации грамположи-тельных кокков, у 7,2% детей высевались грамотрицательные палочки. Среднее значение ИР составило 47,4 ±1,4%; средняя кратность респираторных инфекций за 6 месяцев была 3,36 ± 0,62; средняя длительность течения эпизода болезни - 10,14 ± 0,46 дня.

Исследования микрофлоры ВДП после окончания вакцинации против гриппа также позволили зарегистрировать существенные изменения в ее составе. Через 3 месяца у 28,6% детей отсутствовали дисбиотические сдвиги в микробном пейзаже ВДП, у 64,2% пациентов нарушения микрофлоры соответствовали I степени РД, у 1 (7,2%) ребенка сохранялся РД II степени. Спустя 6 месяцев после прививки нормальный состав микрофлоры ВДП определялся уже у 64,3% пациентов, а I степень РД, представленного исключительно грамположи-тельными кокками, выявлялась у 35,7% детей.

Как и в первой группе детей, в течение полугода получено существенное снижение респираторной заболеваемости после введения «Ваксигрипа». Среднее число заболеваний на 1 ребенка за полгода было равно 0,98 ±0,16. Длительность течения эпизода болезни снизилась до 5,83 ± 0,25 дня.

Показатели функционального состояния органов дыхания у детей с РД исследовались исходно и через 6 месяцев после законченной вакцинации.

Средние показатели базовой назальной температуры у детей групп «Пневмо 23» и «Ваксигрипп» были достоверно ниже, чем у здоровых детей. Повторное исследование, проведенное спустя 6 месяцев,

не выявило различий между детьми опытных и контрольной групп. Нормализация температуры слизистой оболочки полости носа свидетельствовала о снижении продукции тепла в ответ на уменьшение дисбиотических сдвигов носоглотки.

Оценка влаговыделительной функции дыхательного тракта показала, что исходно пониженная скорость продукции КВВ после иммунизации детей также восстанавливалась и не отличалась от показателей контрольной группы. Полученный результат указывал на то, что одновременно с нормализацией температуры и состава микрофлоры дыхательных путей происходило восстановление их влагопродуци-рующей функции. Уменьшение степени РД и устранение высыхания слизистых оболочек респираторного тракта повышало эффективность работы реснитчатого эпителия, что благоприятно сказывалось на местных защитных факторах дыхательных путей и снижало риск инфекции.

Исследование эндобронхиальной концентрации одно- и двухвалентных катионов исходно выявляло сниженные уровни кальция и магния в КВВ у детей обеих групп. Повторная оценка через 6 месяцев не регистрировала отклонений электролитного состава КВВ как в первой, так и во второй группах вакцинированных детей.

Аналогичная динамика была зафиксирована и в отношении изменений фосфолипидного спектра ПАВЛ. Изначально пациенты обеих групп имели отклонения в удельном весе фосфолипидов КВВ, соответствующие степени их дисбиотических сдвигов. Спустя 6 месяцев после вакцинации отмечалось восстановление концентрации фосфолипидов КВВ, в том числе устранялась «активированная» дисбиозом избыточная клеточная гибель, следствием чего было исчезновение ее маркера ФС. В итоге удельный вес отдельных компонентов фосфолипидного спектра КВВ в обеих группах вакцинированных пациентов не имел достоверных отличий от значений детей контрольной группы.

Исходно ингаляционно-провокационный тест с гистамином в группе «Пневмо 23» у 25% детей выявил низкую, у 50% - умеренную и еще у 25% - высокую чувствительность бронхов; в группе «Ваксиг-рип» - у 50; 35,7 и 14,3% соответственно. После иммунизации получено достоверное снижение пороговой чувствительности бронхов в обеих группах. Через 6 месяцев в первой группе 37,5% пациентов демонстрировали умеренную и 62,5% - низкую бронхиальную чувствительность, во второй группе-21,4 и 78,6% соответственно. Коррекция дисбиотических сдвигов и нормализация эндобронхиального баланса двухвалентных катионов сопровождались устранением бронхиальной гиперчувствительности. В результате подавляющее большинство де-

тей двух групп имели низкую чувствительность бронхов. Параллельно отмеченным изменениям регистрировалась положительная динамика в показателях вентиляционной функции легких у детей, подвергшихся вакцинации. Если исходно параметры ФВД у пациентов обеих опытных групп были ниже, чем у здоровых детей, то спустя 6 месяцев исследование легочной вентиляции в группах «Пневмо 23» и «Ваксиг-рип» не выявляло достоверных различий со значениями контрольной группы.

Таким образом, проведенное исследование показало эффективность вакцин «Пневмо 23» и «Ваксигрип» не только в снижении частоты и длительности инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей у детей с дисбиозом. Наряду с иммунологической перестройкой вследствие вакцинации, обеспечивавшей защиту пациентов против наиболее частых возбудителей респираторных инфекций, происходила нормализация микробиоценоза слизистых оболочек и восстановление функционального состояния дыхательных путей. Нами отмечено улучшение калориферной, влаговыделительной, вентиляционной функций легких, устранение бронхиальной гиперчувствительности, нормализация электролитного баланса и фосфолипидно-го спектра КВВ. Мы полагаем, что вакцинация детей «Пневмо 23» и «Ваксигрип» размыкала «порочный круг» взаимного негативного влияния рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваний, респираторного дисбиоза и отклонений в функциональном состоянии органов дыхания. Иммунизация, приводившая к уменьшению частоты рекуррентных инфекций дыхательных путей, способствовала тем самым устранению дисбиоза и опосредованных им нарушений респираторных и нереспираторных функций органов дыхания.

ВЫВОДЫ

1. Развитию респираторного дисбиоза у детей с рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания способствует совокупность эндогенных и экзогенных факторов, к которым относятся наследственная предрасположенность к частым инфекциям в первые годы жизни, отягощенное течение антенатального периода, перинатальное поражение центральной нервной системы гипоксического генеза, неблагоприятные экологические факторы, повышающие интенсивность передачи инфекции, раннее назначение антибактериальных препаратов, воздействие пассивного курения.

2. Состав микрофлоры верхнего отдела респираторного тракта у детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания характеризуется присутствием разнообразного спектра патогенных бактерий в виде монокультуры и микробных ассоциаций, наличием пневмотропных бактерий Streptococcus pneumoniae и Moraxella са-tarrhalis, а также не характерных для данного биологического ло-куса грамотрицательных бактерий Escherichia coli и Klebsiella и грибков рода Candida.

3. Характер изменений микробного пейзажа верхнего отдела дыхательных путей у детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания определяет степень выраженности респираторного дисбиоза. При первой степени дисбиоза в составе микрофлоры выявляется монокультура Staphylococcus aureus, монокультура других грамположительных бактерий либо ассоциации, включающие Staphylococcus aureus. При второй степени дисбиоза слизистая оболочка дыхательных путей колонизирована сложными ассоциациями, в состав которых входят пневмотропные микроорганизмы Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, грампо-ложительные и/или грамотрицательные бактерии и Candida albicans.

4. Нарушения нормального состава микрофлоры верхних дыхательных путей у детей с респираторным дисбиозом сопровождаются изменением калориферных и влаговыделительных свойств органов дыхания, сдвигами эндобронхиального минерального гомео-стаза, дисбалансом фосфолипидного спектра поверхностно-активной выстилки легких, нарушением чувствительности бронхов и показателей функции внешнего дыхания.

5. Выраженность изменений функционального состояния органов дыхания зависит от степени дисбиотических сдвигов верхних дыхательных путей. Максимальные отклонения, характеризующиеся гиперпродукцией тепла в носовой полости, гидроионным дисбалансом со снижением влаговыделения и эндобронхиальной концентрации кальция и магния, асимметрией фосфолипидного спектра легочного сурфактанта с экспрессией фосфатидилсерина, гиперчувствительностью бронхов и легкими обструктивными нарушениями функции внешнего дыхания, выявляются у детей со II степенью респираторного дисбиоза.

6. Частота повторных инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей взаимосвязана со степенью выраженности нарушений состава микрофлоры и патологических отклонений

со стороны дыхательной системы, что подтверждает роль дисбио-за в рецидивирующем течении респираторных инфекций.

7. Иммунизация детей с респираторным дисбиозом вакцинами «Пневмо 23» и «Ваксигрип» оказывает корригирующее влияние на состав микрофлоры верхних дыхательных путей и функциональное состояние органов дыхания, что проявляется в виде улучшения калориферной, влаговыделительной, вентиляционной функций легких, устранения бронхиальной гиперчувствительности, нормализации электролитного баланса и фосфолипидного спектра конденсата выдыхаемого воздуха.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования детей, страдающих рецидивирующими респираторными инфекциями, следует включать определение состава микрофлоры носоглотки, объективно отражающего состояние микробиоценоза слизистых оболочек респираторного тракта.

2. Для прогнозирования риска частого рецидивирования инфекцион-но-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей с респираторным дисбиозом рекомендуется использование' формализованной таблицы, где отмечены клинико-анамнестические данные, высокоинформативные изменения микробного пейзажа носоглотки, показатели электролитного и фосфолипидного состава конденсата выдыхаемого воздуха, пороговой чувствительности бронхов, параметры бронхофонографии и функции внешнего дыхания.

3. Вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа - эффективный метод коррекции микробного состава и клинико-функциональных показателей органов дыхания у детей с респираторным дисбиозом, способствующий профилактике рецидивирующего течения инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вакцинация в профилактике обострений бронхиальной астмы у детей и подростков / А. Б. Малахов, Н. Ю. Снегирева, М. А. Ма-лахова-Капанадзе, Т. М. Пивикина // Вакцинация. - 2004. -№2 (32). -С. 4-6.

2. Пневмококковая инфекция респираторной системы в детском возрасте (клинические формы, диагностика, принципы лечения и профилактика) / Н. А. Геппе, А. Б. Малахов, И. К. Волков, Н. Г. Колосова, Е. Г. Кондюрина, А. Н. Круглов, М. А. Малахова-Капанадзе, Т. М. Пивикина, Н. Ю. Снегирева, М. М. Чепурная : практическое руководство для врачей / под ред. Н. А. Геппе, А. Б. Малахова. - М., 2005. - С. 67-71.

3. Катионный дисбаланс и бронхиальная гиперреактивность у детей с респираторным дисбиозом / Е. Н. Андрианова, Н. Ю. Снегирева, А. И. Рывкин // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания : тр. конгресса. - СПб., 2006. - С. 55.

4. Респираторный дисбиоз и рецидивирование инфекционных заболеваний органов дыхания у детей / Е. Н. Андрианова, А. И. Рывкин, Н. Ю. Снегирева // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания : тр. конгресса. - СПб., 2006. - С. 97.

5. Клинико-функциональное состояние органов дыхания у детей с респираторным дисбиозом / Н. Ю. Снегирева, Е. Н. Андрианова, А. И. Рывкин // XI Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» : матер, конгресса. - М., 2007. - С. 626.

6. Бактериальная колонизация органов дыхания и состояние поверхностно-активной выстилки легких у детей с респираторным дисбиозом / Н. Ю. Снегирева, Е. Н. Андрианова, А. И. Рывкин // XII Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» : матер, конгресса. - М., 2008. - С. 312.

7. Часто болеющие дети: дисбиоз верхнего отдела респираторного тракта и изменения функционального состояния органов дыхания / Е. Н. Андрианова, Н. Ю. Снегирева, А. И. Рывкин // Педиатрия. - 2009. - Т. 87, № 2. - С. 34-39.

СНЕГИРЕВА Надежда Юрьевна

НАРУШЕНИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ И ПОДХОДЫ К КОРРЕКЦИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 17.04.2009. Формат 60*84У^. Печ. л. 1,75. Усл. печ. л. 1,6. Тираж 75 экз.

ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава. 153012, г. Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8.

АКТУАЛЬНОСТЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Дети, страдающие повторными инфекциями дыхательных путей, составляют от 20% до 65% детской популяции [45, 60, 113]. Рецидивирующие респираторные инфекции могут вызываться бактериями Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophylus influenzae (наиболее часто тип b);. вирусами (преимущественно респираторно-синцитиальный вирус, вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы); возбудителями семейства Chlamydia и Mycoplasma и другими агентами [70, 113]. Течение рекуррентных респираторных заболеваний у детей характеризуется персистенцией инфекции в различных отделах респираторного тракта. Установлено, что с увеличением числа обострений ОРВИ растет частота и спектр высеваемых микроорганизмов [118, 130, 134, 137, 141, 143, 150, 151].

На частоту инфекций влияет целый комплекс факторов, включая анатомо-физиологические особенности респираторного тракта у детей (мукоцилиарная и сурфактантная система, особенности строения бронхов), запаздывание развития иммунной системы, социальные условия жизни (питание, бытовые условия), а также состав микрофлоры дыхательных путей.

Вторичные по своей природе сдвиги нормальной флоры могут брать на себя патогенетическое лидерство, инициируя патологические процессы или усугубляя базисное заболевание [72, 137, 140, 141]. Воздействие инфекционных агентов приводит к повреждению цилиарного эпителия и ослаблению его связи с базальными клетками и базальной мембраной [84, 137, 140, 141, 152]. Считается, что поврежденная слизистая оболочка является благоприятной почвой для внедрения неинфекционных аллергенов, накопления и фиксация в клетках респираторного тракта аллергических антител (реагинов), развития атопического воспаления слизистой оболочки, ассоциированной с лимфоидной тканью [8, 19, 27, 33, 41, 135, 140, 147, 148].

Таким образом, изучение микробиоценоза верхнего этажа респираторного тракта и его взаимосвязь с функционального активностью органов дыхания у детей, подверженных частым респираторным инфекционным заболеваниям, представляет несомненный научный и практический интерес.

Задачами терапии больных с рецидивирующими респираторными инфекциями являются не только этиотропное лечение, но и стабилизация нормального состава микрофлоры дыхательных путей. Несмотря на достаточно большой арсенал лекарственных средств, терапия повторных инфекций дыхательных путей не всегда оказывается эффективной. В связи с этим актуальным является изучение влияния иммунизации на дисбиотические сдвиги и функциональные параметры респираторного тракта у детей, страдающих рекуррентными инфекциями органов дыхания.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Дать обоснование вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями с учетом характера нарушений состава микрофлоры и клинико-функциональных показателей органов дыхания и их динамики при проведении иммунизации этих пациентов.

ЗАДАЧИ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выделить факторы, способствующие развитию респираторного дисбиоза у детей с рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания.

2. Дать характеристику состава микрофлоры верхнего отдела респираторного тракта у детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания.

3. Выявить изменения калориферной и влаговыделительной функции органов дыхания, эндобронхиальной концентрации электролитов и фосфолипидов, чувствительности бронхов и легочной вентиляции у детей с респираторным дисбиозом.

4. Установить взаимосвязь функциональных показателей органов дыхания с изменениями микробиоценоза верхних дыхательных путей и частотой повторных респираторных инфекций.

5. Выявить динамику дисбиотических сдвигов и функциональных показателей органов дыхания при проведении вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Доказано, что нарушения нормального состава микрофлоры верхних дыхательных путей у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями сопровождаются гиперпродукцией тепла в носовой полости, гидроионным дисбалансом с уменьшением влаговыделения и эндобронхиальной концентрации кальция и магния, асимметрией фосфолипидного спектра легочного сурфактанта с экспрессией фосфатидилсерина, повышенной чувствительностью бронхов и снижением объемных и скоростных показателей функции внешнего дыхания.

Установлена различная выраженность изменений респираторных и метаболических функций органов дыхания в зависимости от степени дисбиоза у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями.

Показана взаимосвязь микробного пейзажа верхнего отдела респираторного тракта с показателями, характеризующими калориферные и влаговыделительные свойства дыхательных путей, эндобронхиальный минеральный гомеостаз, фосфолипидный спектр поверхностно-активной выстилки легких, чувствительность и проходимость бронхов, отражающая роль дисбиотических сдвигов в функциональном состоянии органов дыхания.

Доказано, что иммунизация детей вакцинами «Пневмо 23» и «Ваксигрип» оказывает корригирующее воздействие на состав микрофлоры респираторного тракта и способствует восстановлению функционального состояния дыхательных путей, что обосновывает ее применение с целью профилактики рецидивов инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Систематизированы факторы, способствующие развитию респираторного дисбиоза у детей с рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания.

Определена информативная значимость изменений состава микрофлоры и функциональных показателей органов дыхания в прогнозировании частого рецидивирования респираторных инфекций у детей с дисбиозом.

Предложена формализованная таблица для верификации группы детей высокого риска частого рецидивирования респираторных инфекций при нарушениях микробного состава верхних дыхательных путей.

Апробированы вакцины «Пневмо 23» и «Ваксигрип» и показана их эффективность в нормализации микробиоценоза слизистых оболочек и клинико-функциональных показателей органов дыхания у детей с респираторным дисбиозом.

НАУЧНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ При развитии респираторного дисбиоза у детей с рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания одновременно с качественными и количественными нарушениями состава микрофлоры слизистых оболочек происходят изменения калориферных и влаговыделительных свойств дыхательных путей, уменьшение эндобронхиальной концентрации кальция и магния, диссоциация фосфолипидного спектра поверхностно-активной выстилки легких, формируется повышенная чувствительность бронхов, ухудшаются показатели функции внешнего дыхания, зависящие от степени выраженности дисбиотических сдвигов, что требует проведения корригирующих мероприятий.

Вакцинация детей с респираторным дисбиозом против пневмококковой инфекции и гриппа повышает эффективность реабилитационных мероприятий за счет восстановления нормального состава микрофлоры и функциональных показателей дыхательных путей.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты работы доложены на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006), XII (Москва, 2007) и XIII (Москва, 2008) Конгрессах педиатров России, научно-практических конференциях врачей и пульмонологов г. Иваново и г. Владимир.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы исследования включены в программу обучения педиатров на факультете дополнительного и послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава, внедрены в практику работы ОГУЗ ОКБ г. Иваново и «Медмарк-Клиники» г. Владимир.

выводы

1. Развитию респираторного дисбиоза у детей с рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания способствует совокупность эндогенных и экзогенных факторов, к которым относятся наследственная предрасположенность к частым инфекциям в первые годы жизни, отягощенное течение антенатального периода, перинатальное поражение центральной нервной системы гипоксического генеза, неблагоприятные экологические факторы, повышающие интенсивность передачи инфекции, раннее назначение антибактериальных препаратов, воздействие пассивного курения.

2. Состав микрофлоры верхнего отдела респираторного тракта у детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания характеризуется присутствием разнообразного спектра патогенных бактерий в виде монокультуры и микробных ассоциаций, наличием пневмотропных бактерий Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, а также не характерных для данного биологического локуса грамотрицательных бактерий Escherichia coli и Klebsiella и грибков рода Candida.

3. Характер изменений микробного пейзажа верхнего отдела дыхательных путей у детей с рецидивирующими заболеваниями органов дыхания определяет степень выраженности респираторного дисбиоза. При первой степени дисбиоза в составе микрофлоры выявляется монокультура Staphylococcus aureus, монокультура других грамположительных бактерий либо ассоциации, включающие Staphylococcus aureus. При второй степени дисбиоза слизистая оболочка дыхательных путей колонизирована сложными ассоциациями, в состав которых входят пневмотропные микроорганизмы Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, грамположительные и/или грамотрицательные бактерии и Candida albicans.

4. Нарушения нормального состава микрофлоры верхних дыхательных путей у детей с респираторным дисбиозом сопровождаются изменением калориферных и влаговыделительных свойств органов дыхания, сдвигами эндобронхиального минерального гомеостаза, дисбалансом фосфолипидного спектра поверхностно-активной выстилки легких, нарушением чувствительности бронхов и показателей функции внешнего дыхания.

5. Выраженность изменений функционального состояния органов дыхания зависит от степени дисбиотических сдвигов верхних дыхательных путей. Максимальные отклонения, характеризующиеся гиперпродукцией тепла в носовой полости, гидроионным дисбалансом со снижением влаговыделения и эндобронхиальной концентрации кальция и магния, асимметрией фосфолипидного спектра легочного сурфактанта с экспрессией фосфатидилсерина, гиперчувствительностью бронхов и легкими обструктивными нарушениями функции внешнего дыхания, выявляются у детей со II степенью респираторного дисбиоза.

6. Частота повторных инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей взаимосвязана со степенью выраженности нарушений состава микрофлоры и патологических отклонений со стороны дыхательной системы, что подтверждает роль дисбиоза в рецидивирующем течении респираторных инфекций.

7. Иммунизация детей с респираторным дисбиозом вакцинами «Пневмо 23» и «Ваксигрип» оказывает корригирующее влияние на состав микрофлоры верхних дыхательных путей и функциональное состояние органов дыхания, что проявляется в виде улучшения калориферной, влаговыделительной, вентиляционной функций легких, устранения бронхиальной гиперчувствительности, нормализации электролитного баланса и фосфолипидного спектра конденсата выдыхаемого воздуха.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования детей, страдающих рецидивирующими респираторными инфекциями, следует включать определение состава микрофлоры носоглотки, объективно отражающего состояние микробиоценоза слизистых оболочек респираторного тракта.

2. Для прогнозирования риска частого рецидивирования инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей с респираторным дисбиозом рекомендуется использование формализованной таблицы, где отмечены клинико-анамнестические данные, высокоинформативные изменения микробного пейзажа носоглотки, показатели электролитного и фосфолипидного состава конденсата выдыхаемого воздуха, пороговой чувствительности бронхов, параметры бронхофонографии и функции внешнего дыхания.

3. Вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа — эффективный метод коррекции микробного состава и клинико-функциональных показателей органов дыхания у детей с респираторным дисбиозом, способствующий профилактике рецидивирующего течения инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания.