Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Нарушения метаболического статуса и функции эндотелия после родов и возможности их коррекции у женщин с гипертонической болезнью

На правах рукописи УДК: 616.12-008.331.1:618.2/.3

ГУСЕВА Камилла Юрьевна

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СТАТУСА И ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПОСЛЕ РОДОВ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

003454158

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ткачёва Ольга Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Майчук Елена Юрьевна,

ГКБ №33 г.Москва

доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич,

ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет Росздрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова Росздрава»

Защита состоится ЧО 200гР года в ¿5 часов на

заседании диссертационного7 совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1,).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ющук Е.Н.

Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ). В возрасте 35-64 лет в странах Западной Европы она встречается в 38 - 55%, в США - в 27,8% (К. Wolf-Maier et al., 2003). Распространенность АГ в России среди женщин достигает 41,1% (Шальнова С.А., 2004). Продолжительность жизни женщин, страдающих АГ, уменьшается в среднем на 5-6 лет (Андреева Г.Ф. и соавт., 2006).

У женщин имеются особые факторы риска ССЗ: беременность, гормональная контрацепция, гистеровариоэктомия и менопауза (Sattar N et al., 2003; Негода C.B., 2007). Даже физиологически протекающая беременность характеризуется значительными гормональными, метаболическими и гемодинамическими изменениями и является «стресс-тестом» для организма (Williams D., 2003). По результатам исследований последних лет (Sattar N et al., 2003; De Fronzo P.A.; Duley L., 2003), AT во время беременности значительно увеличивает в последующем риск ССЗ (ишемической болезни сердца, нарушения мозгового кровообращения, заболеваний почек) и уменьшает продолжительность жизни. За последние 10-15 лет частота АГ в период гестации выросла почти на треть и наблюдается, по данным зарубежных авторов, у 5-15% беременных (Duley L, 2003; Flack J.M. et al., 2002; Gifford R.W. et al, 2000). Частота гипертензивных состояний y беременных в различных регионах России колеблется от 5 до 30% (Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998). Наиболее часто динамика артериального давления (АД) во время физиологически протекающей беременности характеризуется снижением в первую половину и повышением к моменту родов (Шехтман М.М., 2002). При гипертонической болезни (ГБ) динамика АД во время беременности может существенно отличаться. По данным Шеххмана М.М., 2002 г., в 24% случаев ГБ имеет кризовое течение, в 26% случаев отмечается повышение АД в течение всей беременности. Динамика АД в послеродовом периоде изучена недостаточно. Имеются единичные работы о повышении АД в течение 6 месяцев после родов в сравнении с исходным до беременности у 25% женщин с ГБ (Зозуля О.В., 1997). По данным крупным популяционных исследований, развивающиеся во время беременности осложнения (преэклампсия (ПЭ), преждевременные роды (ПР), рождение

ребенка с низким весом (НВР)) являются маркерами кардиоваскулярного риска (КВР) и могут приводить к 7 - кратному увеличению риска развития у женщины ССЗ (Pouta А. et al., 2004; Rodie V.A. et al, 2004). В настоящее время недостаточно литературных данных о зависимости наличия ГБ, избыточной массы тела до беременности и частоты развития этих маркеров.

Многими авторами доказана патогенетическая роль системной дисфункции эндотелия (ДЭ) в развитии как гипертензивных расстройств в период гестации, так и метаболического синдрома (MC) (Кобалава Ж.Д. с соавт., 2003; Мозговая Е.В. с соавт., 2003; Karmel W.B., 2002; Seely EW, 2003). Ткачевой О.Н., Барабашкиной A.B. (2004) показано, что проявления ДЭ, в частности, величина микроальбуминурии (МАУ) и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), сохраняются даже через 12 месяцев после беременности, протекающей с АГ. Наличие МАУ, кроме того, ассоциируется с повышенным риском развития и смерти от ССЗ, а также общей смертности у больных АГ и сахарным диабетом (СД) (Г.П.Арутюнов, Т.К.Чернявская, 2005). В исследовании Meibohn В. et al. (2002) получены данные о зависимости КВР от уровня высокочувствительного С-реактивного белка (hs СРБ) (маркера системного воспаления); уровень hs - СРБ свыше 3 мг/л является независимым фактором риска развития ССЗ. Nesto R., (2004) выявлена положительная связь между компонентами MC, ДЭ и маркерами воспаления (в том числе, hs-СРБ).

Ряд авторов считают, что АГ во время беременности является дебютом MC. Риск развития MC при этом повышается в 3,7 раз (Wilson Brenda J., 2003; Forest J.C. et al., 2005). Gluckman P.D. (2004) выявил взаимосвязь между нарушениями всех видов обмена и инсулинорезистентностью (ИР) во время гестации, а также между ИР и ССЗ в среднем возрасте. По данным Forest J.C. et al. (2005), Pouta A. et al. (2004) имеется корреляция между патологическим повышением АД в период беременности и последующим риском развития метаболических нарушений. Тем не менее, частота формирования MC после родов у женщин с ГБ и ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности не изучалась.

Проблема лечения сохраняющейся после родов АГ недостаточно разработана. Оптимальное лекарственное средство в этой ситуации должно оказывать корригирующее действие на липидный и углеводный обмен, ДЭ, ИР, иметь органопротективные свойства, обладать хорошей переносимостью. Всем этим условиям отвечают ингибиторы анпютензинпревращающего фермента (иАПФ) (Оганов Р.Г., Небиеридзе Д.В., 2005; Шестакова Д.В., 2002.; Тегсап Н., еЛ а1., 2003). Однако влияние этой группы препаратов на динамику АД, метаболизм, инсулиночувствительность, функцию эндотелия у женщин с сохраняющейся после родов АГ практически не изучалась.

Цель исследования Изучение метаболического статуса и функции эндотелия во время беременности и после родов и оценка эффективности лечения эналалрилом после родов у женщин с гипертонической болезнью.

Задачи исследования

1. Оценить частоту развития преэклампсии, преждевременных родов, рождения ребенка с низким весом у женщин с гипертонической болезнью, гипертонической болезнью в сочетании с избыточной массой тела.

2. Изучить динамику артериального давления и антропометрических параметров во время беременности и после родов у женщин с гипертонической болезнью и ее сочетанием с избыточной массой тела.

3. Изучить динамику показателей углеводного, липидного обмена у женщин во время беременности и после родов. Оценить инсулиночувствительность, функцию эндотелия и уровень Иб-С-реактивного белка через 6-9 месяцев после родов у женщин с гипертонической болезнью, гипертонической болезнью в сочетании с избыточной массой тела.

4. Оценить частоту выявления метаболического синдрома через 6-9 месяцев после родов у женщин с гипертонической болезнью и ее сочетанием с избыточной массой тела.

5. Оценить антигипертензивные, метаболические и органопротективные эффекты эналаприла у женщин с сохраняющейся после родов артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома.

Научная новизна

Выявлена высокая частота маркеров КВР (ПЭ, ПР, НВР) у женщин с ГБ и ГБ в сочетании с избыточной массой тела

Показано, что беременность у этих пациенток характеризуется выраженными нарушениями углеводного и липидного обмена; повышением АД в течение всего периода беременности. Выявленные метаболические нарушения сохраняются через 6-9 месяцев после родов и сопровождаются увеличением ИР, hs - СРВ и ДЭ.

Отмечена высокая распространенность МС после родов у женщин с ГБ (45,5%) и ГБ в сочетании с избыточной массой тела (71%).

Выявлено позитивное влияние эналаприла на динамику АД, функцию эндотелия, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), индекс инсулинорезистентности НОМА (НОМА IR) у родивших нелактирующих женщин с ГБ в рамках МС.

Практическая значимость Выявлено, что повышение АД и индекса массы тела (ИМТ) до беременности, а также АГ, избыточная прибавка массы тела, нарушения углеводного, липидного обмена во время гестации у женщин сопряжено с высокой частотой маркеров КВР (ПЭ, ПР, НВР).

Показано, что мониторирование АД, массы тела, уровня гликемии, липидов и липопротеидов крови, МАУ, ЭЗВД, hs - СРБ необходимо осуществлять на этапах планирования беременности, во время нее и после родов с целью раннего выявления метаболических нарушений и своевременной их коррекции.

Показано положительное гемодинамическое, метаболическое, органопротективное действие эналаприла для лечения родивших нелактирующих женщин с ГБ в рамках МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности ассоциируется с повышением частоты развития во время беременности ПЭ, ПР, НВР

2. В группе практически здоровых отмечалось снижение АД в первую половину беременности, повышение — к моменту родов и снижение до исходной величины через 6-9 месяцев после родов. САД и ДАД при ГБ в сочетании с избыточной массой тела и ДАД при ГБ повышаются с начала или середины беременности до момента родов и сохраняются повышенными через 6-9 месяцев после родов.

3. Наличие ГБ и ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности ассоциируется с нарушением липидного, углеводного обмена во время гестации.

4. При ГБ метаболические нарушения после родов сохраняются и почти у половины пациенток выявляется МС. В группе женщин с ГБ и избыточной массой тела в 6,45% выявлен СД типа 2, у 71% выявлен МС.

5. Терапия эналаприлом у пациенток с ГБ в рамках МС после родов оказывает позитивное антигипертензивное, метаболическое, органопротективное действие.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практике отделений терапевтического и кардиологического профиля Городской клинической больницы №50 Департамента здравоохранения г. Москвы, в педагогическом процессе студентам и слушателям ФПДО на кафедре клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

Личное участие соискателя в разработке проблемы Проведена архивная работа с документами 2000 пациенток в род.домах, женских консультациях. Проведен телефонный опрос 995 женщин с ГБ, ГБ в сочетании с избыточной массой тела и практически здоровых до беременности, соответствующих критериям включения-исключения, оценена частота маркеров КВР во время гестации. На 2 этапе у

90 женщин проанализирована динамика АД, антропометрических параметров, показателей липидного, углеводного обмена за время беременности и в течение года после родов; оценен уровень МАУ, ЭЗВД, Ьб - СРВ через 6-9 месяцев после родов у этих женщин. Выделена группа пациенток с ГБ в рамках МС после родов. Проведен 12-недельный курс немедикаментозной и лекарственной (эналаприл) терапии. Проанализирована динамика показателей АД, ИМТ, МАУ, ЭЗВД, липидного и углеводного обмена после лечения у женщин с ГБ при МС после родов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены 02.07.2008г. на совместном межклиническом заседании кафедры клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и кафедры факультетской терапии и профболезней ГОУ ВПО «МГМСУ» Росздрава.

По материалам работы сделаны доклады на ХШ Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007); Всероссийском Научно-образовательном Форуме «Кардиология -2007» (Москва, 2007)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 106 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 25 отечественных и 71 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 8 таблицами, 22 рисунками и содержит 3 приложения.

Материалы и методы

Дизайн исследования включал 3 этапа.

Объект исследования.

1 этап - анализ медицинских документов (истории родов, индивидуальные карты беременной и родильницы, амбулаторные карты пациенток) 2000 женщин в возрасте 18-45 лет, родивших в период в 2005-2006г.г. (т.е. за 6-9 месяцев до начала исследования). Исследование проводилось на базе родильных домов № 8, 15 и женских консультаций №5, 33 г. Москвы.

В соответствии с критериями в исследование были включены: 475 женщин с ИМТ=25,0-29,9кг/м2 и/или АД>140/90мм рт.ст. и 480 женщин с ИМТ<25кг/м2 и АД<140/90мм рт.ст. Критерии исключения были сформулированы таким образом, чтобы исключить причины вторичной артериальной гипертензии, а также беременность и лактацию.

Сформированы 3 группы пациенток: 110 человек с имеющейся до беременности ГБ (1 группа), 365 человек - с ГБ в сочетании с избыточной массой тела (2 группа) и 480 практически здоровых до беременности (3 группа) (всего 955 женщин). Оценено наличие у них маркеров КВР: ПЭ, ПР, НВР.

Информированное согласие на участие во 2 этапе исследования получено у 90 человек: 22 пациенток с ГБ, 31 пациентки с ГБ в сочетании с избыточной массой тела и 37 практически здоровых до беременности.

2 этап - проведение первичного клинико-лабораторного обследования 90 нелактирующих небеременных женщин (средний возраст 29,13±5,91 лет), родивших за 6-9 месяцев до начала исследования. Проводилось: сбор жалоб, анамнеза, тест на беременность, измерение АД, роста, веса, объема талии (ОТ), объема бедер (ОБ), вычисление ИМТ. Оценивались результаты лабораторных исследований крови: общеклинический анализ, липидный спектр, креатинин, гликемия, калий, иммунореактивный инсулин, Ьэ-СРБ; мочи (МАУ); инструментальных методов: ЭЗВД, ЭКГ, состояние глазного дна; вычисление НОМА III. 8 человек на этом этапе выбыли из исследования в связи с семейными обстоятельствами.

На основании полученных результатов обследования, в соответствии с критериями ВНОК, 2004 г., была выделена группа пациенток с МС после

родов. МС диагностирован у 38 женщин. У 33 из них отмечалось повышение АД > 130/85 мм рт.ст.

3 этап - терапия ГБ у женщин с МС после родов. Дополнительным критерием исключения на данном этапе была непереносимость иАПФ. Через 12 недель проводилась оценка эффективности лечения.

Всем пациенткам рекомендовалась модификация образа жизни: дозированная физическая нагрузка (ежедневная быстрая ходьба 20-30 минут в день) и диета №10. При ИМТ>25кг/м2 назначалась диета с ограничением калорийности пищи до 1500-1800 ккал/сутки, снижением содержания жиров до 20-30% и повышением дозы углеводов до 50-60%.

Медикаментозное лечение ГБ проводилось эналаприлом (Энап, КШСА). Группу А составили 17 пациенток, регулярно принимавших эналаприл. Группу В - 16 человек, отказавшихся от лекарственной терапии; им проводилась немедикаментозная коррекция. В табл.1 представлена характеристика групп на 3 этапе исследования.

Таблица 1

Характеристика групп женщин, включенных в 3 этап исследования

показатель Группа А (п=17) Группа В(п=16)

Абс. % Абс. %

Ср.возраст (лет) 27,4±6,3 29,24±5,8

Длительность АГ (лет) 7,4±5,6 6,9±4,93

Среднее САД (мм рт.ст.) 152,0 ±11,2 149,0±4,5

Среднее ДАД (мм рт.ст.) 97,0±5,5* 91,0±3,2

ИМТ > 25 кг/м2 17 100* 14 87,5

ОТ > 88 см 17 100* 14 87,5

Гипергликемия > 6,1 ммоль/л 6 35,29 7 43,75

ТГ > 1,7 ммоль/л 10 58,82* 7 43,75

ХС ЛПВП < 1,3 ммоль/л 9 52,94 7 43,75

*р<0,05, достоверность различий показателей по сравнению с контрольной группой

Группа А - пациентки, получавшие эналаприл

Группа В - контрольная группа (без лекарственной терапии)

Оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии проводилась через 2, 4, 8 и 12 недель от начала лечения. Она включала сбор жалоб, измерение АД, определение калия и креатинина в сыворотке крови. При неэффективности начальная доза эналаприла (5 мг/сутки) повышалась

до максимальной (20 мг/сутки). При отсутствии эффекта от монотерапии предполагалась комбинация с метаболически нейтральным диуретиком индапамидом 2,5 мг/сутки.

Через 12 недель наблюдения у всех пациенток повторно оценивались АД, ИМТ, общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛГТВП), ХС ЛПНП, гликемия натощак, НОМА IR, МАУ, ЭЗВД. Анализировалась динамика этих показателей за период лечения.

Материалы и методы исследования.

Содержание иммунореактивного инсулина (мкед/мл) в плазме крови определялось иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом; использовались стандартные радиоиммунные наборы Abbott (США) для автоматического иммуноанализатора Ахсут (США).

Индекс НОМА IR рассчитывался по формуле Matthews D. (1985 год): [инсулин мкед/мл * глюкоза ммоль/л / 22,5]. Значение больше, чем 2,27, рассматривалось как наличие ИР.

Концентрацию hs-СРБ (мг/л) в плазме венозной крови определяли на автоанализаторе Hitachi 912 (США) иммунотурбодиаметрическим методом с антителами на латексных частицах реактивами фирмы «Roche».

Для определения уровня МАУ использовались количественный и полуколичественный методы. Иммунологическое полуколичестаенное определение МАУ до 100 мг/л с помощью диагностических тест-полосок MICRAL-TEST фирмы «Roche» производилось в соответствии с прилагающейся цветовой гаммой, соответствующей уровням МАУ. Количественное определение суточной экскреции альбумина с мочой (мг/сут) выполнялось на биохимическом анализаторе «Spectrum Abbott» (США) колориметрическим методом с помощью набора «Pyrogallol Red Total protein test kit» фирмы «BioRad» (Германия).

Оценка ЭЗВД плечевой артерии проводилась в пробе с реактивной гиперемией (аппарат «Acusón 128хр/10с»), ЭЗВД оценивали как процент прироста диаметра плечевой артерии после ее механической компрессии в течение 5 минут.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась в системе статистического анализа STATISTICA (пакет прикладных программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc., США, версия 6.0).

Полученные результаты и их обсуждение

1. Анализ частоты развития ПЭ, TIP, HBP у 955 женщин, страдающих до беременности ГБ, ГБ в сочетании с избыточной массой тела и практически здоровых.

Частота развития маркеров КВР была выше у пациенток с ГБ в сочетании с избыточной массой тела и только в этой группе наблюдалось сочетание всех трех маркеров (табл.2). Реже эти показатели встречались в группе пациенток с ГБ до беременности. В группе практически здоровых до беременности женщин выявлено развитие ПЭ и ПР; различия по сравнению с группой ГБ в сочетании с избыточной массой тела статистически достоверны (р< 0,05).

Таблица 2

Частота выявления маркеров кардиоваскулярного риска

показатели 1 группа п=110 2 группа п=365 3 группа п=480

Абс. % Абс. % Абс. %

Преэклампсия 15 13,63 89 24,38* 43 8,95

Преждевременные роды 8 7,27 61 16,71* 19 3,95

Низкий вес ребенка при рождении 9 8,18 60 16,43* 0 0

Сочетание ПЭ,НВР,ПР 0 0 21 5,75 0 0

* р<0,05, достоверность различий по сравнению с 3 группой

1 группа - группа женщин с ГБ до беременности;

2 группа - группа женщин с ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности;

3 группа - группа практически здоровых до беременности женщин

2. Изучение динамики АД и антропометрических параметров во время беременности и после родов у 90 женщин с ГБ, ГБ в сочетании с избыточной массой тела и практически здоровых до беременности

На 2 этапе исследования мы оценивали динамику САД (рис.1) и ДАД (рис.2) у женщин с ГБ, ГБ в сочетании с избыточной массой тела и практически здоровых до беременности.

160

а 150 о

140

а

5 130 120

5 110 100

1 2 3 4 5 6

♦ группа женщин с ГБ до беременности —Ь— группа женщин с ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности —Е - группа практически здоровых до беременности женщин

* р<0,05, достоверность различий по сравнению с показателями до беременности 1)—до беременности, (2)—1 триместр, (3)—2 триместр, (4)-3 триместр, 5)-1 -12 недель после родов, (6)-6-9 месяцев после родов

Рисунок 1. Динамика САД во время беременности и после родов

100 -г 95 о 90 О. 85

| 80

з75

< 70 65

1 2 3 4 5 6

• группа женщин с ГБ до беременности —А— группа женщин с ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности —о- группа практически здоровых до беременности женщин

*р<0,05, достоверность различий по сравнению с показателями до беременности Ш-до беременности, (2)-1 триместр, (3)—2 триместр, (4)-3 триместр, (5)-1-12 недель после родов, (6)-6-9 месяцев после родов

Рисунок 2. Динамика ДАД во время беременности и после родов

В группе практически здоровых женщин наблюдалось снижение АД в первой половине беременности и постепенное повышение его к моменту родов. У женщин с ГБ САД снижалось во время 1 и 2 триместра и далее повышалось, а ДАД начинало повышаться уже со 2 триместра. В группе ГБ в сочетании с избыточной массой тела на протяжении всего периода беременности отмечалось постепенное повышение АД.

У пациенток с ГБ в сочетании с избыточной массой тела САД после статически значимого снижения сразу после родов вернулся к исходной до беременности величине. Уровень ДАД у этих женщин после родов не менялся. В группе ГБ САД и ДАД после родов не менялись, не отличаясь от исходного. У большинства практически здоровых женщин уже через 12 недель послеродового периода САД и ДАД вернулись к нормальным значениям. Однако через 6-9 месяцев у 6 пациенток АД сохранялось выше 140/90 мм рт.ст., ретроспективно у них была диагностирована ГБ.

При оценке динамики массы тела оказалось, что статистически значимое увеличение ИМТ через 6-9 месяцев после родов по сравнению с показателями до беременности было в группе ГБ. В группах пациенток с избыточной массой тела и практически здоровых до беременности изменение ИМТ было минимальным (рис.3).

Я до беременности

ИЭ через 1-12 недель после родов

0 через 6-9 месяцев после родов

1 группа

2 группа

3 группа

* р<0,05, достоверность различий по сравнению с показателями до беременности

1 группа - группа женщин с ГБ до беременности;

2 группа - группа женщин с ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности;

3 группа - группа практически здоровых до беременности женщин

Рисунок 3. Динамика ИМТ за время беременности и после родов

Увеличение ОТ через 6-9 месяцев после родов по сравнению с показателями до беременности было: в группе ГБ (с 75,7±8,29см до 83,75±9,85см) и группе ГБ в сочетании с избыточной массой тела (с 92,31±13,95см до 97,34±13,71см) (р<0,05). У женщин с нормальными ИМТ и АД до беременности увеличение ОТ было статистически недостоверно.

Во всех группах наблюдения показатель ОТ/ОБ после родов не отличался от величины до беременности.

Таким образом, в группах ГБ и ГБ в сочетании с избыточной массой тела выявлено увеличение ИМТ и ОТ после родов по сравнению с их уровнем до беременности. Максимальные изменения наблюдались у пациенток с ГБ. Антропометрические параметры в группе практически здоровых до беременности женщин после родов остались в пределах нормы.

3. Изучение динамики показателей липидного, углеводного обмена во время беременности и после родов. Оценка ИР, функции эндотелия и уровня /гз - СРБ через 6-9 месяцев после родов у женщин с ГБ, ГБ в сочетании с избыточной массой тела и практически здоровых до беременности.

Статистически достоверное повышение уровня ОХС в период гестации по сравнению с показателями до беременности отмечалось во всех группах (р<0,05), однако, после родов показатель вернулся к нормальному (<5 ммоль/л) только у практически здоровых женщин. Наибольшие значения ОХС как во время беременности, так и после родов отмечались в группе ГБ и ГБ в сочетании с избыточной массой тела. Различия между 1 и 2 группой статистически незначимы (рис.4).

ЕЯ до беременности

□ во время беременности (23 триместр)

□ через 6-9 месяцев после родов

1 группа 2 группа 3 группа г

*р < 0,05, достоверность различий по сравнению с показателями до беременности **р< 0,05, достоверность различий по сравнению с уровнем ОХС после родов в 3 группе

1 группа - группа женщин с ГБ до беременности

2 группа - группа женщин с ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности;

3 группа - группа практически здоровых до беременности женщин

Рисунок 4. Динамика ОХС за время беременности и после родов

В группе с ГБ и ИМТ>25 кг/м2 отмечались максимальные значения ТГ во время беременности (5,4±1,22 ммоль/л) и после родов (1,29±0,65 ммоль/л). У женщин с ГБ и нормальным ИМТ уровень ТГ составил 3,17±1,02 ммоль/л во время гестации и 1,1 ±0,42 ммоль/л после родов. У практически здоровых до беременности женщин этот показатель составил 3,07±1,08 ммоль/л и

0,8±0,17 ммоль/л соответственно. Во всех группах отмечалось статистически достоверное (р<0,05) снижение ТГ через 6-9 месяцев после родов. Сведения о величине ТГ до беременности в амбулаторных картах отсутствовали.

В ходе обследования через 6-9 месяцев после родов были получены данные липидного спектра крови пациенток (рис.5). Анализ показателей липидов и липопротеидов крови статистически достоверных различий между группами ГБ и ГБ в сочетании с избыточной массой тела не выявил.

*р<0,05, достоверность различий по сравнению с показателем в 3 группе

1 группа - группа женщин с ГБ до беременности;

2 группа - группа женщин с ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности;

3 группа - группа практически здоровых до беременности женщин

Рисунок 5.Липидный спектр крови женщин через 6 - 9 месяцев после родов

Таким образом, во всех группах во время беременности выявлены нарушения липидного обмена. Практически на всех этапах наблюдения самые высокие показатели ОХС и ТГ отмечались в группе ГБ в сочетании с избыточной массой тела; самыми низкими эти параметры были у здоровых до беременности женщин.

Повышение уровня гликемии натощак по сравнению с показателями до беременности отмечено: в 1 группе во время беременности (с 4,5±0,44 ммоль/л до 5,17±0,85 ммоль/л), во 2 группе - через 6-9 месяцев после родов (с 5,13±0,45 ммоль/л до 5,52±1,11 ммоль/л) (р<0,05). Уровень гликемии в группе практически здоровых женщин не изменился (4,48±0,41 ммоль/л до беременности и 4,5±0,48 ммоль/л после родов).

Для диагностики нарушений углеводного обмена всем пациенткам через 6-9 месяцев после родов проводился пероральный тест толерантности к глюкозе. Выявленные формы нарушения представлены в табл.3.

1 группа

2 группа

3 группа

Таблица 3.

Формы нарушения углеводного обмена через 6-9 месяцев после родов

показатели 1 группа 2 группа 3 группа

п=22 п =31 п= 37

Абс. % Абс. % Абс. %

Высокая гликемия 2 9,09 2 6,45 1 2,7

натощак (ВГН)

Нарушение

толерантности к 1 4,54 5 16,13* 0 0

глюкозе (НТГ)

Сахарный диабет 0 0 2 6,45 0 0

* р = 0,01, достоверность различий по сравнению с 3 группой

1 группа - группа женщин с ГБ до беременности;

2 группа - группа женщин с ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности;

3 группа - группа практически здоровых до беременности женщин

У пациенток с ГБ в сочетании с избыточной массой тела до беременности выявлено развитие СД (6,45%) и наибольшая частота предиабета (ВГН и НТГ) (22,58%) после родов. В группе практически здоровых женщин отмечалась ВГН (3,03%),

В основе выявленных в послеродовом периоде у женщин нарушений липидного, углеводного обменов, повышения АД и ИМТ может быть ИР. Для проверки данного предположения у пациенток через 6-9 месяцев после родов оценивался НОМА IR. Максимальная ИР (3,9±1,2) отмечена у женщин, страдавших ГБ и избыточной массой тела до беременности. Этот показатель отличался от величины ИР у женщин с ГБ (2,69±0,5) и практически здоровых до беременности (1,8±0,56) (р<0,05).

Через 6-9 месяцев после родов у нелактирующих небеременных женщин оценивалась частота МАУ. Данных по величине МАУ до беременности в медицинских документах женщин не обнаружено. В послеродовом периоде в 1 группе МАУ зарегистрирована в 85%; средняя величина составила 30,4±2,6 мг/сут. Во 2 группе МАУ определялась в 89,66%, среднее ее значение - 39,6±6,4 мг/сут. В группе практически здоровых женщин МАУ наблюдалась в 18,19%, но средний уровень ее находился в нормальных пределах - 26,8±3,5 мг/сут.

По результатам обследования выявлено, что наличие у пациенток ГБ приводило к снижению величины ЭЗВД в послеродовом периоде. Об этом

свидетельствует статистически достоверное отличие ЭЗВД в группе ГБ (11,22±0,58%) и ГБ в сочетании с избыточной массой тела (8,7±2,1%) от ЭЗВД в группе практически здоровых до беременности женщин (16,7±1,6%) (р<0,05).

У пациенток с ГБ и избыточной массой тела через 6-9 месяцев после родов средний уровень hs-СРБ составил более 3 мг/л, что статистически значимо отличалось от других групп: 1,93±1,4 мг/л у пациенток с ГБ; 0,83±0,05 мг/л у практически здоровых женщин (р<0,05).

Таким образом, только в группе ГБ в сочетании с избыточной массой тела через 6-9 месяцев после родов был выявлен СД типа 2 (6,45%). В данной группе НОМА IR был статистически достоверно выше, чем в других группах. В этой же группе в послеродовом периоде выявлены наибольшие изменения МАУ, ЭЗВД и hs-СРБ. В группе ГБ отклонения показателей углеводного обмена, ИР, функции эндотелия, hs-СРБ от нормы были менее выраженные. В группе практически здоровых до беременности женщин уровни гликемии, НОМА IR, МАУ, ЭЗВД, hs-СРБ были наименьшими.

4. Анализ частоты выявления метаболического синдрома через 6-9 месяцев после родов.

На основании проведенного клинико-лабораторного обследования через 6-9 месяцев после родов была выделена группа нелактирующих небеременных женщин с тремя и более компонентами МС (по ВНОК, 2004 г.) Согласно цели нашего исследования, одним из компонентов МС у женщин было повышение АД > 130/85 мм рт.ст. (рис. 6).

Рисунок 6. Частота выявления метаболического синдрома после родов

Таким образом, через 6-9 месяцев после родов МС (по ВНОК, 2004 г.) выявлен у 38 человек (42,22%). АД выше 130/85 мм рт.ст было у 33 женщин.

На следующем этапе проводилась медикаментозная и немедикаментозная коррекция АД 33 пациенткам с ГБ в рамках МС после родов.

5. Оценка антигипертензивных, метаболических и органопротективных эффектов эналаприла при сохраняющейся после родов АГу женщин с МС.

На 3 этапе исследования 33 пациентки с АГ в рамках МС были рандоминизированы на 2 группы: группа А (терапия эналаприлом) и группа В (немедикаментозная коррекция). Группу А составили 17 женщин, согласившихся на регулярную лекарственную терапию эналаприлом. Средняя доза эналаприла составила 10 мг/сутки. При монотерапии в 100% случаев достигнуто целевое АД. Группу В составили 16 женщин, отказавшиеся от медикаментозного лечения, они соблюдали рекомендации по модификации образа жизни. Через 12 недель проводилась оценка эффективности терапии (динамика АД, ИМТ, уровня липидов, липопротеидов, гликемии, НОМА Ш., МАУ и ЭЗВД).

На фоне медикаментозного лечения ГБ у женщин с МС получено статистически достоверное снижение АД (рис.7).

200

¿160

ь а

2120

с! 80 <

40

* р < 0,05, достоверность различий по сравнению с уровнем АД до лечения Группа А - пациентки, получавшие эналаприл Группа В - контрольная группа (без лекарственной терапии)

Рисунок 7. Динамика АД за время лечения у женщин с МС после родов

152.0±11.2 149 .(>±4.5

97.0±5.5 91.0±3.2 1

__15М±4,5

13 0,0± 92.0±3.5

80,0±7,2*

4 152,0±5,5 1J25.0i5.4i-

93.5±4.2_

75,0±5,0*

до лечения через 4 недели терапии

■САД(гр.А) -■- ДАД(гр.А) - А- САД(гр.В)

через 12 недель терапии

— ДАД(гр.В)

У всех пациенток с МС за 12 недель наблюдения отмечалась тенденция к снижению ИМТ. Вероятнее всего, это было связано с соблюдением ими низкокалорийной диеты и увеличением физической нагрузки.

На фоне медикаментозной терапии у пациенток с МС после родов отмечено статистически значимое снижение уровня ХС ЛПНП (рис.8) и НОМА Ж (рис.9).

группа В

надо лечения

Ш через 12 недель лечения

^ группа А

* р < 0,05, достоверность различий по сравнению с показателем до лечения Группа А - пациентки, получавшие эналаприл Группа В - контрольная группа (без лекарственной терапии)

Рисунок 8. Динамика ХС ЛПНП за время лечения

5

Ё4 <з

О2

О

группа А

группа В

3.9±1.2 3,91±0,54 3,89±0,48 Шдо

лечения

2.2±0,23*

Эчерез 12

■^шшШм/ недель

р < 0,05, достоверность различий по сравнению с уровнем НОМА 1Я до лечения Группа А - пациентки, получавшие эналаприл Группа В - контрольная группа (без лекарственной терапии) Рисунок 9. Динамика НОМА Ж за время лечения

За время лечения в группах отмечено статистически незначимое изменение уровня ТГ: у пациенток, получающих эналаприл, показатель снизился с 1,52±0,01 ммоль/л до 1,35±0,04 ммоль/л; у женщин с немедикаментозной коррекцией ГБ при МС он повысился с 1,25±0,12 ммоль/л до 1,31±0,13 ммоль/л (р>0,05). В обеих группах произошло

статистически недостоверное изменение уровня ОХС и ХС ЛПВП, а также концентрации гликемии натощак.

Применение эналаприла в течение 12 недель вызвало улучшение функции эндотелия, что проявилось в уменьшении величины МАУ (рис.10) и повышении ЭЗВД (рис. 11).

¥р< 0,05, достоверность различий по сравнению с показателем до лечения Группа А - пациентки, получавшие эналаприл Группа В - контрольная группа (без лекарственной терапии)

Рисунок 10. Динамика МАУ за время лечения

25

_ 20

— 15 Ч

ш 10

т 5

о

19,1± 2,6 ¥

8,7 ± 2,0 8,6 ± 2,2 8,7 ± 2,0

||рр

р

Ш до лечения

В через 12 недель лечения

группа А группа В

* р < 0,05, достоверность различий по сравнению с ЭЗВД до лечения Группа А - пациентки, получавшие эналаприл Группа В - контрольная группа (без лекарственной терапии)

Рисунок 11. Динамика ЭЗВД за время лечения

Таким образом, эналаприл оказывает благоприятное метаболическое действие, восстанавливает функцию эндотелия, обладает органопротективным действием, оказывает антигипертензивный эффект у женщин с ГБ в рамках МС.

Выводы

1. У пациенток с ГБ в сочетании с избыточной массой тела чаще, чем у женщин с ГБ и практически здоровых выявлены маркеры кардио-васкулярного риска: преэклампсия (24,38%), преждевременные роды (16,71%), низкий вес ребенка при рождении (16,43%); в 6,9% отмечено сочетание этих маркеров.

2. Динамика АД у беременных с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела не соответствует физиологической. САД и ДАД при ГБ в сочетании с избыточной массой тела и ДАД при ГБ повышаются с начала или середины беременности до момента родов и сохраняются повышенными через 6-9 месяцев после родов.

3. Увеличение ИМТ через 6-9 месяцев после родов по сравнению с уровнем до беременности отмечено у женщин с ГБ, увеличение ОТ - у пациенток с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела. У практически здоровых женщин эти показатели достоверно не меняются.

4. Дисфункция эндотелия через 6-9 месяцев после родов выявлена у пациенток с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела. У пациенток с ГБ и избыточной массой тела нарушение функции эндотелия более выражены и сопровождаются увеличением Ьб-СРБ.

5. Повышение уровня гликемии, ОХС, ТГ во время беременности выявлено во всех группах беременных. У практически здоровых эти показатели нормализовались через 6-9 месяцев после родов. При ГБ метаболические нарушения после родов сохраняются. В группе женщин с ГБ и избыточной массой тела эти нарушения максимально выражены, в 6,45% выявлен СД типа 2.

6. У женщин с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела через 6-9 месяцев после родов выявлено снижение инсулиночувствитёльности, более выраженное у женщин с избыточной массой тела. Через 6-9 месяцев после родов МС диагностирован у пациенток с ГБ в сочетании с избыточной массой тела в 71%, у пациенток с ГБ - в 45,5%, у практически здоровых - в 16%.

7. Применение эналаприла у нелактирующих женщин с ГБ в рамках МС после родов оказывает эффективное антигипертензивное действие, положительный метаболический, органопротективный эффект, восстанавливает функцию эндотелия.

Практические рекомендации

1. У женщин с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела на этапе планировании беременности, во время беременности и через 6-9 месяцев после родов необходимо мониторировать ИМТ, ОТ, АД, уровень липидов и липопротеидов крови, гликемии натощак, МАУ, ЭЗВД, hs - СРБ для раннего выявления факторов кардиоваскулярного риска.

2. У практически здоровых женщин с наличием в анамнезе преэклампсии, преждевременных родов, рождения ребенка с низким весом необходимо контролировать поле родов состояние липидного, углеводного обмена, уровня АД, функции эндотелия для раннего выявления метаболических и гемодинамических нарушений и профилактики ССЗ.

3. У пациенток с АГ в рамках МС после завершения лактации в качестве антигипертензивной терапии целесообразно использовать эналаприл.

Список печатных работ по теме диссертации

1. Ткачёва О Л., Разгуляева Н.Ф., Гусева К.Ю., Самсоненко Н.С., Мишина И.Е., Барабашкина А.В., Максименко Л.Г1., Мокеева И.П. Имеет ли значение артериальная гипертензия во время беременности в патогенезе метаболического синдрома у женщин? // Артериальная гипертензия. - 2006. -№12.-с.117-121.

2. Ткачёва О.Н., Галяутдинова А.Ю., Гусева К.Ю., Самсоненко Н.С., Котенко РМ. Ожирение и артериальная гипертензия до беременности как факторы риска метаболических нарушений //Эфферентная терапия.-2007. -С.103.

3. Ткачёва О.Н., Галяутдиновой А.Ю., Самсоненко Н.С., Гусева К.Ю., Котенко Р.М. Сохраняющаяся после родов артериальная гипертензия в рамках метаболического синдрома - поиск эффективных методов лечения // Эфферентная терапия. -2007. - С. 103.

4. Галяутдинова А.Ю., Ткачёва О.Н., Самсоненко Н.С., Гусева К.Ю., Котенко Р.М. Сохраняющаяся после родов артериальная гипертензия как компонент

MC. Поиск методов эффективной коррекции // Лечащий врач. - 2007. - №3. -С. 19-22.

5. Ткачёва О.Н., Прохорович Е.А., Галяутдинова А.Ю., Адаменко А.Н., Гусева К.Ю., Самсоненко Н.С. Дислипидемия и возможности ее коррекции у женщин разных возрастных групп // Фарматека. - 2006. - №11. - С. 77-82

6. Шумбутова А.Ю., Ткачёва О.Н., Самсоненко Н.С., Гусева К.Ю. Метаболический синдром у женщин - механизмы развития и поиск эффективных методов ранней коррекции // Клиническая фармакология и терапии.-2007.- №5.-с.33-38

7. Мишина И.Е., Барабашкина A.B., Рунихина Н.К., Васильева A.B., Котенко P.M., Самсоненко Н.С., Гусева К.Ю. Обмен липидов и беременность // В кн. Дислипидемия у женщин. Медицинская книга. - Москва - 2007. - с. 28-31

Заказ № 445. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Апробация 12

Структура и объем работы 12

Публикации 12

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13

1.1. Эпидемиология, особенности клинического течения артериальной гипертензии и метаболического синдрома у женщин 13

1.2. Гипертензивный синдром во время беременности. 15

1.3. Изменения метаболического статуса во время беременности 22

1.4. Ближайшие и отдаленные последствия метаболических расстройств и артериальной гипертензии в период беременности для матери и плода 25

1.5. Антигипертензивная терапия пациенток с метаболическими нарушениями 30

ВЫВОДЫ

1. У пациенток с ГБ в сочетании с избыточной массой тела чаще, чем у женщин с ГБ и практически здоровых выявлены маркеры кардиоваскулярного риска: преэклампсия (24,38%), преждевременные роды (16,71%), низкий вес ребенка при рождении (16,43%); только в этой группе отмечено сочетание маркеров.

2. Динамика АД у беременных с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела не соответствует физиологической. САД и ДАД при ГБ в сочетании с избыточной массой тела и ДАД при ГБ повышаются с начала или середины беременности до момента родов и сохраняются повышенными через 6-9 месяцев после родов.

3. Увеличение ИМТ через 6-9 месяцев после родов по сравнению с уровнем до беременности отмечено у женщин с ГБ, увеличение ОТ — у пациенток с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела. У практически здоровых женщин эти показатели достоверно не меняются.

4. Дисфункция эндотелия через 6-9 месяцев после родов выявлена у пациенток с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела. У пациенток с ГБ и избыточной массой тела нарушение функции эндотелия более выражены и сопровождаются увеличением hs-СРБ.

5. Повышение уровня гликемии, ОХС, ТГ во время беременности выявлено во всех группах беременных. У практически здоровых эти показатели нормализовались через 6-9 месяцев после родов. При ГБ метаболические нарушения после родов сохраняются. В группе женщин с ГБ и избыточной массой тела эти нарушения максимально выражены, в 6,45% выявлен СД типа 2.

6. У женщин с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела через 6-9 месяцев после родов выявлено снижение инсулиночувствительности, более выраженное у женщин с избыточной массой тела. Через 6-9 месяцев после родов МС диагностирован у пациенток с ГБ в сочетании с избыточной массой тела в 71%, у пациенток с ГБ - в 45,5%, у практически здоровых - в 16%.

7. Применение эналаприл а у нелактирующих женщин с ГБ в рамках МС после родов оказывает эффективное антигипертензивное действие, положительный метаболический, органопротективный эффект, восстанавливает функцию эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин с ГБ и ее сочетанием с избыточной массой тела на этапе планировании беременности, во время беременности и через 6-9 месяцев после родов необходимо мониторировать ИМТ, ОТ, АД, уровень липидов и липопротеидов крови, гликемии натощак, МАУ, ЭЗВД, hs - СРБ для раннего выявления факторов кардиоваскулярного риска.

2. У практически здоровых женщин с наличием в анамнезе преэклампсии, преждевременных родов, рождения ребенка с низким весом необходимо контролировать после родов состояние липидного, углеводного обмена, уровня АД, функции эндотелия для раннего выявления метаболических и гемодинамических нарушений и профилактики ССЗ.

3. У пациенток с АГ в рамках МС после завершения лактации в качестве антигипертензивной терапии целесообразно использовать эналаприл.