Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние гемостаза, дисфункции эндотелия и возможности их коррекции при гипертонической болезни

004610462 На правах ру^Хиси

СИГИДОВА ЛЮДМИЛА ВЛАДИМИРОВНА

СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.01.04 — Внутренние болезни

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 ОКТ 20Ю

Челябинск — 2010

004610462

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской федерации» на кафедре внутренних болезней и эндокринологии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Сергей Петрович Синицын

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Анатолий Иванович Кузин

доктор медицинских наук, профессор Анатолий Сергеевич Празднов

Ведущая организация: ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Екатеринбург)

Защита состоится «_»_2010 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.117.02 при ГОУ ВПО Челябинской государственной медицинской академии Росздрава (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской федерации».

Автореферат разослан «_» _ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, профессор

Н.В. Тишевская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Артериальная гипсрхензия (АГ) — одна из самых актуальных и изучаемых проблем современной кардиологии. Высокая заболеваемость, значительная распространенность, частота осложнений, приводящих к длительной госпитализации, ранней инвалидизации и преждевременной смерти больных, объясняет большую социальную значимость АГ (ЛУНО, 2006). В настоящее время наличие дисфункции эндотелия при эссенциальной артериальной гипертензии не вызывает сомнения (Ф. Т. Агеев, 2001; В. А. Визир, 2001; Т. М. Рипп, 2003; Л. А. Нехрутенко, 2004). В клиническую практику входят новые неинвазивные методы, позволяющие оценить сосудодвигательную функцию эндотелия, основанные на измерении диаметра сосуда с помощью ультразвуковых аппаратов высокого разрешения в допплерографическом режиме (Д. С. Целермайер, 1992; Д. Джурич, 2000; Л. О. Минушкина, 2000). Дисфункция эндотелия является обязательным компонентом всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, ишемическую болезнь, хроническую сердечную недостаточность (Н. Гуксе, 2002; Г. Бреветти и др., 2003).

Вклад АГ в смертность лиц среднего возраста от сердечнососудистых заболеваний составил 40%, а в смертность от мозгового инсульта — 70-80% (С.К. Малютина, 2003). Вместе с тем, дисфункция эндотелия инициирует тромбофилические сдвиги в системе гемостаза (Л. А. Нскрутенко, 1994; К. С. Маланьина, 1998).

Основой нового клинического направления стал постулат о необходимости восстановления функции эндотелия как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ЭД) не может считаться успешно решенной клинической задачей (Ю. Н. Беленков, 2001; В. С. Задионченко, 2002; В. И. Бувальцев, 2002).

В настоящее время ремоделирование резистивных артерий называют ранней манифестацией поражения органов-мишеней при ГБ (Дж. Б. Парк, Е. Л. Счиффрин, 2001). Хотя все клетки сосудистой стенки участвуют в ремоделировании, именно эндотелию отводят ключевую роль в инициировании процесса (Г. X. Гиббоне, В. Дж. Дзау, 1994). Ремоделирование резистивных сосудов сопровождается ослаблением эндотелий-зависимых сосудодвигательных реакций (М. Дж. Мулвани, 1987; Г. К. Оуенс, 1989;) и дефицитом оксида азота (N0) - одного из важных ангиопротективных факторов, синтезируемых в эндотелии и замедляющих перестройку сосудистой стенки (Ванхутте П. М., 2003).

Однако, изменения эндотслиапьной регуляции сосудистого тонуса при ГБ неоднозначны. Многие авторы не находят дисфункции эндотелия при АГ (Кокрофт Дж. Р., Човенжик и др., 1994; Балахонова Т. В. с соавт., 1998). Часто трудно исключить влияние вмешивающихся факторов, таких как курение, избыточная масса тела, дислипидемия, атеросклероз, старение, которые сами сопровождаются дисфункцией и часто сопутствуют ГБ (Е. JI. Счиффрин, 2001; Ковалев И.А., 2004; Landmesser N., Hornig В, 2004).

Цель исслсдопания

Изучить функциональное состояние эндотелия и основных параметров системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии с различными уровнями артериального давления и оценить возможности коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования

1. Провести анализ состояния системы гемостаза у исследуемых пациентов.

2. Изучить эндотелийзависимую релаксацию у больных гипертонической болезнью II стадии.

3. Исследовать концентрацию стабильных метаболитов оксида азота (нитратов и нитритов) в сыворотке крови у больных гипертонической болезнью II стадии.

4. Сопоставить показатели системы гемостаза, функции эндотелия и почек (МАУ и СКФ) у лиц с достигнутым АД < 140/90 мм рт.ст. и > 140/90 мм рт.ст.

5. Оценить влияние вмешивающихся факторов (гиперхолестеринемия, избыточная масса тела, курение, метаболический синдром) на состояние системы гемостаза и сосудодвигательную функцию эндотелия.

6. Проанализировать воздействие терапии сулодексидом на липидный спектр и состояние системы гемостаза, функцию эндотелия и содержание стабильных метаболитов NO, МАУ и мониторирование ЭКГ и АД.

Научная новизна

Впервые оценено состояние системы гемостаза, функциональное состояние эндотелия и почек (МАУ и СКФ) у лиц с раличным уровнем достигнутого АД (>140/90 мм рт.ст и < 140/90 мм рт.ст.); проведено паралелльное изучение функции эндотелия при помощи ультразвукового метода, венокклюзионного теста (ВОТ) с оценкой

фибринолиза, содержание оксида азота в сыворотке крови и его метаболитов и МАУ у больных с достигнутым АД > 140/90 мм рт.ст и < 140/90 мм рт.ст.

Впервые выявлено влияние терапии сулодексидом на показатели системы гемостаза и функцию эндотелия у больных гипертонической болезнью II стадии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Система гемостаза больных гипертонической болезнью характеризуется тромбофилическим состоянием, вне зависимости от уровня достигнутого АД.

2. Несмотря на достижение АД < 140/90 мм рт.ст. функциональное состояние сосудистой стенки не приходит- к нормальному уровню, что представлено достоверным уменьшением прироста диаметра артерии на фоне реактивной гиперемии.

3. Применение препарата сулодексид у больных гипертонической болезнью оказывает положительное влияние на коагуляционное и фибринолитическое звенья гемостаза.

Теоретическая и практическая значимость работы

Комплексное исследование эндотелиальной функции и системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии показало, что несмотря на достижение АД менее 140/90 мм рт. ст. функциональное состояние сосудистой стенки не приходит к нормальному уровню, а система гемостаза характеризуется тромбофилическим состоянием. Эти данные позволяют прогнозировать степень риска сердечно-сосудистых осложнений. Указанные предикторы необходимо включать в программу обследования больных гипертонической болезнью.

Препарат сулодексид оказывает положительное влияние на коагуляционное и фибринолитическое звенья гемостаза.

Комплексное исследование сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза и функционального состояния эндотелиальной выстилки сосудов при различных уровнях АД свидетельствует о целесообразности применения при АГ препаратов, улучшающих параметры системы гемостаза и влияющих на дисфункцию эндотелия.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались: На заседании Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов; на расширенном межкафедральном собрании кафедр ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава; на конференции «Актуальные проблемы

медицинской науки, технологий и профессионального образования» — г.Челябинск, 2005 г.; на конференции, посвященной 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов — 2009 г.

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение в практику: результаты работы внедрены в практику работы кардиологического и терапевтического отделений ГКБ № 11, терапевтических участков поликлиники ГКБ № 11 г. Челябинска, городского отдела патологии гемостаза, терапевтического отделения МУЗ ГБ № 15. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и эндокринологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, рекомендаций, списка литературы. Текст изложен на 161 странице. Список литературы включает 270 отечественных и 109 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследования

Источпнковая популяция — больные с гипертонической болезнью II стадии, поступающие в кардиологическое и терапевтическое отделения ГКБ № 11 в период с 2004 по 2007 годы.

Изучаемая выборка составила 156 человек, из них 122 пациента с ГБ II стадии и 34 практически здоровых лиц.

Критерии включения в исследование: 1. Наличие ГБ II стадии. 2. Согласие на участие в исследовании.

Методы исследования: Клииическис, лабораторные (гсмостазиограмма, липидограмма, биохимические методы, микроальбуминурия, содержание N0 и его метаболитов), инструментальные методы исследования (ультразвуковой сканер с электронным датчиком, цветовым допплером, 24-часовой регистратор уровня АД и ЭКГ «Инкарт»)

Тип исследования п ход его проведения

Проспективное рандомизированное слепое клиническое исследование. Метод рандомизации — по таблице случайных чисел.

I этап: 122 пациента с ГБ II и 34 практически здоровых лиц.

II этап: разделение по уровню АД — достигнутое АД < 140/90 мм рт.ст.(п =43) и > 140/90 мм рт.ст. (п=52).

III этап: разделение по воздействию — группа сулодексида (п=38) и группа плацебо (п=40).

Статистические методы

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ SPSS 12. В случае распределения величины отличного от нормального, использовали непараметрические методы.

Результаты исследования

Из 122 пациентов с гипертонической болезнью, включенных -в исследование, мужчин было 42 (34,43%) человека, женщин 80 (65,57%) человек. Средний возраст пациентов с ГБ, включенных в исследование, составил 51,6 год. Средний возраст здоровых людей составил 50,6 года. Достоверных различий между двумя группами по возрастному и половому составу не выявлено.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии

Согласно полученным результатам у больных ГБ II стадии имеется хронический гиперкоагуляционный синдром, проявляющийся гиперфибриногенемией, повышенным количеством РФМК, замедлением эуглобулинового и хагеман-зависимого лизиса, а также повышенная агрегация тромбоцитов со всеми индукторами (Рисунок 1 и 2).

Рисунок 1. Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии.

Эуг.ф-з после ВОТ Эугл. ф-л AT III ПТИ

а

15

98,42

__1106,67

' Р 1-2 < 0,05

SSS'238,4

□ ГБПст. «Здоровые

Рисунок 2. Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии.

Состояние показателей функции эндотелия (эндотелийзависимая вазодилатирукнцая функция сосудов, содержание NO и его метаболитов) у больных с гипертонической болезнью II стадии

Нами обнаружено нарушение эндотслийзависимой дилатации у 38,95 ± 5% больных АГ, в то время как в группе здоровых лиц соответствующего возраста распространенность ЭД составила всего лишь 14,71 ± 6,07% (р<0,05).

Показатели оксида азота и его метаболитов у больных гипертонической болезнью и здоровых представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели оксида азота и его метаболитов (М±о).

Показатель ГБ (п=95) Здоровые (в=34) Уровень различий

Нитраты, ммояь/л 17,1 ± 1,6 18,3 ±2,52 Р >0,05

Нитриты, ммоль/л 6,12 ±1,0 4,53 ±0,38 Р < 0,05

N0 общее, ммоль/л 23,2 ±3,15 22,8 ±2,16 Р >0,05

Доля лиц с N0 < 17,5 ммоль/л, % 15,8 % (15 из 95) 0% Р < 0,05

Полученные данные свидетельствуют о повышении содержания нитритов у больных ГБ II стадии по сравнению со здоровыми лицами, что вероятно, отражает адаптационно-приспособительные реакции, однако доля лиц с низким содержанием N0 статистически значимо больше в группе пациентов с ГБ.

Состояние липидного обмена и микроальбуминурии у лиц с гипертонической болезнью II стадии

Результаты исследования липидного обмена свидетельствуют, об увеличении всех показателей липидного спектра (за исключением

антиатерогенного ХС ЛПВП) в группе пациентов с ГБ II стадии по сравнению с практически здоровыми лицами.

В целом по группе пациентов с ГБ (N=90) доля лиц с МАУ составила 29,1 % У практически здоровых людей (N=34) в нашей группе МАУ не выявлена.

После разделения всех больных гипертонической болезнью II стадии на две группы с N0 менее 17,5 и N0 более 17,5 ммоль/л выявлено, что лица с низким уровнем общего N0 имеют статистически значимо более высокий уровень МАУ (таблица 2).

Таблица 2

Уровень микроальбуминурии у лиц с различным уровнем общего N0

(М±а).

Показатель N0 <17,5 ммоль/л (п=29) N0 > 17,5 ммоль/л (п=27) Уровень значимости

МАУ 31,7 ± 13,6 9,4 ±4,0 Р=0,0000001

Нами проведен анализ уровня МАУ у больных ГБ с отрицательной МП по гемостазиограмме (N=30) — 23,5 мг/л; по сравнению с пациентами с положительной МП — 1 группа — 14,4 мг/л; (Р < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о статистически значимом повышении уровня МАУ у лиц с отрицательной МП, свидетельствующей о повышенном риске тромбообразования.

Состояние системы гемостаза и функции эндотелия в зависимости от наличия метаболического синдрома

С целью выяснения сопряжено ли наличие метаболического синдрома с другими показателями мы разделили всех больных ГБ II стадии на 2 группы: группа А — пациенты с метаболическим синдромом, группа Б — пациенты без метаболического синдрома (критерии руководства ATP III (adult Treatment Pannel) 2001) и проанализировали показатели гемостазиограммы.

В результате обследования выяснено, что у больных ГБ, имеющих и не имеющих метаболический синдром изменений в большинстве показателей гемостазиограммы не выявлено.

С помощью манжеточной пробы у больных с ГБ II стадии, имеющих метаболический синдром установлено нарушение состояния сосудистого звена системы гемостаза в виде снижения фибринолитических свойств эндотелия, свидетельствующее о повышенном риске тромбообразования.

Оценка состояния ЭЗВД по данным ультразвукового исследования и содержание в сыворотке крови N0 и его метаболитов не выявили статистически значимых различий у больных ГБ II стадии в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома. Процент прироста диаметра артерии на 15 секунде в группе с метаболическим синдромом составил 5,98 ± 5,98 уб. 5,04 ± 5,44 в группе без метаболического синдрома (Р>0,05). Содержание нитратов составило 17,7 ± 5,88 в группе с метаболическим синдромом против 19,6 ± 6,06 в группе без метаболического синдрома (Р>0,05). Содержание нитритов 7 ± 2,17 в первой группе против 6,49 ± 2 во второй группе (Р>0,05). Содержание N0 также статистически значимо не отличается (Р>0,05) - 24,7 ± 7,39 в группе с метаболическим синдромом и 26 ± 7,2 в группе без метаболического синдрома.

Таким образом, манжеточная проба с оценкой фибринолитических свойств эндотелия является более чувствительным методом у больных гипертонической болезнью II стадии с метаболическим синдромом, чем исследование ЭЗВД или содержания N0 и его метаболитов.

Основные показатели функционального состояния почек в зависимости от наличия или отсутствия метаболического синдрома представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатели функции почек у больных ГБ с наличием и отсутствием метаболического синдрома (М± о)

Показатель Группа А (п=34) Группа Б (п=36) Уровень различий

СКФ, мл/мин 91,7 ±37,3 96,9 ±27,3 Р =0,29

Доля лиц с СКФ < 90 мл/мин, % 47 % 22% Р =0,03

МАУ, мг/л 36,4 ± 5,3 11,7 ± 1,1 Р =0,004

Доля лиц с МАУ, % 44,1 % 19,4 % Р =0,026

Из вышеизложенного видно, что у пациентов ГБ с метаболическим синдромом статистически значимо увеличена доля лиц со сниженной СКФ и МАУ.

Состояние системы гемостаза, дисфункция эндотелия, МАУ и биохимические маркеры у больных гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД

Все больные ГБ после включения в исследование наблюдались в условиях терапевтического или кардиологического отделений МУЗ ГКБ № 11, в течение недели им измерялось АД и в дальнейшем все больные были поделены на 2 группы в зависимости от среднедневного артериального давления за неделю: 1 группа - с достигнутым АД > 140/90 мм рт.ст. и 2 группа < 140/90 мм рт.ст. Группу сравнения (3 группа) составили практически здоровые люди.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД и степени АД

Результаты исследования показателей гемостазиограммы не выявили отчетливых различий у обследуемых в зависимости от уровня артериального давления за исключением процента ВОТ и г-фибринолиза (таблица 4).

Таблица 4

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД (М±с).

Показатель Группа 1 (п=50) Группа 2 (п=40) Группа 3 (п=34) Уровень различий

АПТВ,с 34,4 ±0,74 34 ±0,98 36,2 ±0,38 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 > 0,05 Р 2-3 < 0,05

Протромбиновое время, с 16,4 ± 0,17 17 ±0,3 15,4 ±0,18 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 <0,05 Р 2-3 < 0,05

ПТИ 97,5 ±1,12 96,6 ±1,42 107 ± 2,67 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3< 0,05 Р 2-3 < 0,05

Тромбиновое время, с 16,9 ±0,28 16,8 ±0,28 15,5 ±0,16 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 <0,05 Р 2-3< 0,05

Фибриноген, г/л 3,73 ±0,18 3,77 ±0,14 3,33 ±0,16 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 <0,05 Р 2-3 < 0,05

Антитромбин III, % 100 ±2,15 96,4 ±2,8 87,5 ±2,38 Р 1-2 =0,29 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3< 0,05

Показатель Группа 1 (п=50) Группа 2 (п=40) Группа 3 (п=34) Уровень различий

Эуглобул. фибринолиз, мин 243 ±7,81 234 ±9,95 226 ± 5,75 Р 1-2 =0,45 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05

Эуглобул. фибринолиз после ВОТ, мин 173 ±11,56 197 ±11,49 159 ±6,16 Р 1-2 =0,18 Р 1-3 =0,479 Р 2-3 < 0,05

Процент ВОТ, % -26,7 ±3,62 -15,7 ±3,22 -29,8 ±1,79 Р 1-2 < 0,05 Р 1-3 =0,227 Р 2-3 < 0,05

Ъ -фибринолиз, мин 68,29 ± 10,2 36,67 ±7,61 67,03 ±4,44 Р 1-2 <0,05 Р 1-3 =0,223 Р 2-3 < 0,05

Доля лиц с дисфункцией по ВОТ (отрицательная МП), % 22,5 % 36% 2,94 % Р 1-2 -0,2 Р 1-3< 0,05 Р 2-3 < 0,05

Хагеманзависимый фибринолиз, мин 8,04 ± 0,44 8,48 ±0,55 6,77 ± 0,33 Р 1-2 -0,51 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05

Доля лиц с отрицательным эганоловым тестом, % 91,67 97,06 100 Р 1-2 =0,31 Р 1-3 =0,09 Р 2-3 =0,32

РФМК, мг/дл 5,22 ± 0,28 5,43 ±0,36 4,56 ± 0,22 Р 1-2 =0,59 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05

Агрегация тромбоцитов с АДФ, % 69,7 ± 2,89 75,9 ±7,71 53,7 ± 2,26 Р 1-2 =0,56 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 <0,05

Агрегация тромбоцитов с АДФ после ВОТ, % 51,67±4,82 43,2 ±6,15 14,6 ±3,56 Р 1-2 =0,27 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3< 0,05

Агрегация тромбоцитов с адреналином, % 50,4 ± 4,03 51,7 ±3,91 20,7 ± 1,96 Р 1-2 =0,67 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05

Показатель Группа 1 (л=50) Группа 2 (п=40) Группа 3 (п=34) Уровень различий

Агрегация тромбоцитов с адреналином после ВОТ, % 39,6 ±4,88 37,5 ±6,91 10,2 ±3,56 Р 1-2 =0,55 Р 1-3 <0,05 Р 2-3 < 0,05

Агрегация тромбоцитов с коллагеном, % 70,9±4,39 74±6,89 38,8 ±5,35 Р 1-2 =0,66 Р 1-3< 0,05 Р 2-3 < 0,05

Агрегация тромбоцитов с ристомицином, % 82,27 ±2,49 82,45 ± 3,95 66,7 ± 10,53 Р 1 -2 =0,88 Р 1-3 =0,115 Р 2-3 =0,21

В группе лиц с достигнутым АД < 140/90, по сравнению со здоровыми лицами, укорочено АПТВ, удлинено протромбиновое время, уменьшен ПТИ, увеличен уровень активности АТ III, удлинен хагеманзависимый и эуглобулиновый фибринолиз после ВОТ, таким образом снижен процент прироста эуглобулинового фибринолиза (снижена активность фибринолиза) и разница стимулированного и спонтанного эуглобулинового лизиса и чаще регистрируется отрицательная манжеточная проба, что говорит о повышенном риске тромбообразования. Достоверно увеличены показатели агрегации тромбоцитов с основными индукторами - АДФ и адреналин. Таким образом, в целом, у больных ГБ с достигнутым АД < 140/90 сохраняются тромбоопасные изменения в гемостазиограмме. Статистически значимых различий в показателях гемостазиограммы между двумя группами с различным уровнем достигнутого АД не выявляется, за исключением процента ВОТ и г-фибринолиза.

Таким образом, выявляются изменения в гемостазиограмме у лиц с ГБ И стадии обеих групп и это свидетельствует о сохранении тромбогенного риска, вне зависимости от достигнутого АД.

Состояние показателей функции эндотелия (эндотелинзависимая вазодилатирующая функция сосудов, содержание N0 и его метаболитов) у больных с гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД.

Данные о вазодилатирующей функции сосудов в зависимости от достигнутого АД представлены в таблице 5.

Таблица 5

Эндотелийзависимая функция сосудов в зависимости от достигнутого АД

Показатель Группа 1 (п=52) Группа 2 (п=43) Группа 3 (п=34) Уровень различий

Процент прироста на 15 сек, % 7 ± 0,92 6,38±1,2 13,5 ± 1,54 Р 1-2 >0,05 Р 1-3 <0,05 Р 2-3 < 0,05

Доля лиц с нарушением ЭЗВД на 15 сек, % 50 21,2 14,7 Р 1-2 < 0,05 Р 1-3 <0,05 Р 2-3 > 0,05

Показатель ЭЗВД у пациентов с достигнутым АД > 140/90 мм рт.ст. составил 7 ± 0,92, что в 1,92 раза (р<0,001) ниже, чем у здоровых, при снижении у пациентов с достигнутым уровнем АД < 140/90 мм рт.ст. в 2,11 раза (р=0,001) от значения здоровых.

В целом доля лиц с нарушенной ЭЗВД плечевой артерии выше в группе лиц с достигнутым АД > 140/90 мм рт.ст (р<0,05).

Таким образом, у лиц с ГБ регистрируется изменение ЭЗВД плечевой артерии, что свидетельствует о нарушении функции эндотелия.

Полученные данные показателей NO и его метаболитов свидетельствуют о повышении содержания нитритов у пациентов с достигнутым АД > 140/90 мм рт.ст. (6,3 ± 0,6) и < 140/90 мм рт.ст. (6,6 ± 0,4) по сравнению с практически здоровыми людьми (4,53 ± 0,38) (Р<0,05). Данные приведены в таблице 6.

Таблица 6

Показатели оксида азота и его метаболитов (М±о)

Показатель Группа 1 (п=52) Группа 2 (п=43) Группа 3 (п=34) Уровень различий

Нитраты, ммоль/л 18, ±1,95 17 ± 1,86 18,3 ±2,52 Р 1-2 =0,31 Р 1-3 =0,88 Р 2-3 =0,77

Нитриты, ммоль/л 6,3 ± 0,6 6,6 ± 0,4 4,53 ±0,38 Р 1-2 =0,18 Р 1-3 =0,04 Р 2-3 =0,01

N0 общее, ммоль/л 24,2 ±3,35 23,1 ±2,8 22,8 ±2,16 Р 1-2 =0,77 Р 1-3 =0,39 Р 2-3 =0,48

Доля лиц с N0 менее 17,5 ммоль/л, % 7 из 52 (13,46 %) 8 из 43 (18,6%) 0 из 34 (0%) Р 1-2 =0,49 Р 1-3 =0,03 Р 2-3 =0,008

Таким образом нормализация АД приводит к статистически значимому снижению числа лиц с нарушенной ЭЗВД, однако улучшение эндотелиальной функции не приводит к изменению нарушений в других показателях, таких как гемостазиограмма.

Состояние липидиого обмена, микроальбуминурии и биохимических маркеров у лиц с гипертонической болезнью II стадии в зависимости от достигнутого АД

При анализе показателей липидограммы у лиц с ГБ II стадии выявлено, что все они достоверно отличаются от показателей здоровых лиц, вне зависимости от достигнутого АД. И напротив, все показатели липидограммы достоверно не различаются у пациентов с ГБ II стадии с различными цифрами достигнутого АД.

Параметры функции почек, такие как СКФ и МАУ - представлены в таблице 7.

Таблица 7

Показатели функции почек и биохимические маркеры в зависимости от уровня АД (М±а)

Показатель Группа 1 (п=50) Группа 2 (п=40) Группа 3 (п=32) Уровень различий

МАУ, мг/л 19,3 ±2,76 17,8 ±3,05 10,4 ± 1,6 Р 1-2 >0,05 Р 1-3 <0,05 Р 2-3 < 0,05

СКФ, мл/мин 92 ± 6,22 95 ± 6,69 99,6 ±2,1 Р 1-2 >0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 > 0,05

Креатинин, мкмоль/л 87,2 ± 2,27 83,6 ±3,72 80,1 ±2,26 Р 1-2 > 0,05 Р 1-3 >0,05 Р 2-3 > 0,05

Доля лиц с МАУ, % 28,57 % 29,63 % 0 % Р 1-2 > 0,05 Р 1-3< 0,05 Р2-3 < 0,05

Доля лиц со СКФ менее 90 мл/мин, % 44,83 % 45% 0 % Р 1-2 >0,05 Р 1-3 < 0,05 Р 2-3 < 0,05

При оценке биохимических параметров мы установили, что группа с достигнутым АД > 140/90 не отличается от группы с достигнутым АД < 140/90 по следующим показателям: креатинин, СКФ (Кохрахта-Голда), МАУ;

Нами выявлено также отсутствие достоверных различий но проценту лиц с МАУ 28,57 % при достигнутом АД более 140/90 против 29,63 % при достигнутом АД < 140/90 (Р >0,05) и лиц с нарушенной СКФ 44,83 % при достигнутом АД >140/90 против 45 % при достигнутом АД < 140/90 (Р >0,05);

Динамика клшшко-лабораторно-инструмеитальных параметров у больных гипертонической болезнью II стадии на фоне стандартной аптигипертензивной терапии и лечения сулодсксидом

Характеристика антигипертензивного лечения и динамика показателей суточного мониторирования АД в процессе стандартной аптигипертензивной терапии

На момент включения в исследование не получали регулярной аптигипертензивной терапии в группе вмешательства 34,2% (13 человек из 38), в контрольной группе 42,5 % (17 человек из 40) (р=0,45).

Всем пациентам с гипертонической болезнью, включенным в исследование было проведено суточное мониторирование АД - исходно и на 40 сутки. Показатели суточного мониторирования АД на момент включения в исследование, подтверждают наличие у пациентов двух групп артериальной гипертепзии — максимальное САД днем составило 159±21,1 в группе вмешательства и 156±27,8 в группе контроля; максимальное ДАД днем составило 102±16,64 против 96,4±13,55 соответственно (р>0,05).

Анализ показателей суточного мониторирования АД не выявил статистически значимых изменений в уровнях АД в динамике на 40 сутки, за исключением минимального САД ночью в группе вмешательства. Из вышеизложенного следует, что уровни АД не являются вмешивающимся фактором в нашем исследовании.

Для воздействия на систему гемостаза и функцию эндотелия при гипертонической болезни нами применялся препарат сулодексид, не требующий тщательного гемостазиологического контроля.

Состояние системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии под влиянием лечения сулодексидом

Практически по всем параметрам гемостазиограммы больные исходно статистически значимо не отличались, за исключением спонтанной агрегации тромбоцитов.

Сравнительный анализ параметров гемостаза у обследованных групп на 40 сутки выявил следующие изменения: уровень фибриногена 3,34±0,12 в группе сулодексида против 4,13±0,33 в контрольной (р=0,04); хагеманзависимый фибринолиз 6,1±0,34 в экспериментальной

группе против 7,4±0,51 в контрольной (р=0,04); активированное время рекальцификации 68,11±6,61 в группе сулодексида против 52,63±1,1 в контрольной (р=0,026);

В динамике произошло увеличение тромбинового времени в группе вмешательства с 16,7 до 18,6±4,08 на 40 сутки (р<0,05). В группе вмешательства также произошло снижение уровня фибриногена в динамике от исходного уровня с 3,69 до 3,34 на 40 сутки (р<0,05). Уровень фибриногена в группе сулодексида снижается от исходного уровня на 9,4 %. Нарушения в системе гемостаза и фибринолиза играют важную роль в механизмах развития ГБ и в возникновении осложнений. Об активации свертывающего потенциала крови у обследованных больных гипертонической болезнью, по сравнению с данными контрольной группы на 40 сутки лечения, свидетельствуют значимое повышение уровня фибриногена.

Показатели системы гемостаза на 40 сутки лечения представлены в таблице 8.

Таблица 8

Система гемостаза на 40 сутки лечения (М ± о)

Показатель Группа вмешательства (п=32) Контрольная группа (п=36) Уровень различий

АПТВ, с 35,7 ±3,9 35,3 ±6,18 Р = 0,3

Протромбиновое время, с 17,3 ± 1,34 16,8 ± 1,08 Р = 0,13

ПТИ 94,7 ± 6 96,2 ± 4,45 Р = 0,28

Тромбиновое время, с 18,6 ±4,08 17 ±2,02 Р =0,15

Фибриноген, г/л 3,34 ±0,58 4,13 ±1,53 Р =0,04

Антитромбин III, % 99,8 ± 18 103 ± 13,6 Р =0,43

Эуглобул. фибринолиз, мин 231 ±36,4 251 ±43,8 Р =0,04

Эуглобул. фибринолиз после ВОТ, мин 156 ±64,8 217 ±75,2 Р =0,04

Процент ВОТ, % -35,3 ±21,7 -22,2 ± 16,2 Р =0,04

Z -фибринолиз, мин 84 ± 56,5 47,1 ±40,2 Р =0,048

Доля лиц с дисфункцией по ВОТ, % 4,35 % 28,6 % Р =0,03

Хагеманзависимый фибринолиз, мин 6,1 ±1,58 7,4 ±2,3 Р =0,04

Доля лиц с отрицательным этаноловым тестом, % 96,9 94,4 Р =0,63

Показатель Группа вмешательства (п=32) Контрольная группа (п=36) Уровень различий

РФМК, мг/дл 5,88 ± 1,67 5,89 ±3 Р =0,54

Агрегация тромбоцитов с АДФ, % 76,4 ± 17,9 69,4 ±19,5 Р =0,5

Агрегация тромбоцитов с АДФ после ВОТ, % 52,3 ± 15,7 34,6 ±15,2 Р =0,09

Агрегация тромбоцитов с адреналином, % 60,5 ± 19,1 59 ±27,4 Р=0,9

Агрегация тромбоцитов с адреналином после ВОТ, % 38 ±20,6 30,9 ±14,5 Р = 0,61

Агрегация тромбоцитов с коллагеном, % 69,3 ±27,5 69,5 ±21,2 Р =0,68

Агрегация тромбоцитов с ристомицином, % 86 ± 16,2 74,7 ±23,9 Р=0,4

АВР, с 68,11 ±18,7 52,6 ±3,11 Р = 0,026

Спонтанная агрегация тромбоцитов, % 1,71 ±1,14 1,2 ±1,08 Р = 0,4

На фоне лечения сулодсксидом произошло снижение времени спонтанного и стимулированного эуглобулинового фибриполиза и, соответственно увеличение процента прироста ВОТ и г-фибринолиза. В то же время в контрольной группе, эуглобулиновый фибринолиз сохранился в тех же цифрах. В группе вмешательства происходит повышение фибринолитического ответа, что проявляется незначительным уменьшением времени стимулированного эуглобулинового лизиса по сравнению с исходными величинами на 40 сутки, в то время как в контрольной группе время стимулированного эуглобулинового лизиса повышается на 40 сутки.

Показатели функции эндотелия (эндотелийзависимая вазодипатирующая функция сосудов) у больных с гипертонической болезнью II стадии под влиянием сулодексида

Прирост диаметра плечевой артерии исходно составил 7,1 ±4,64% (М± о) в группе вмешательства и 6,99±7,7 % в контрольной группе. Через 40 суток динамика эндотелий-зависимой вазодилятации плечевой артерии составила с 7,1±4,6% до 5,9±4,85% (р>0,05) в группе вмешательства, и в контрольной группе с 6,99±7,7% до 8,12±6,15% (р>0,05).

К концу 40 дневного курса лечения величина ЭЗВД в группе сулодексида (N=32) уменьшилась на 16,9 % от исходного уровня. А в контрольной группе (N=36) величина ЭЗВД на 40 сутки повысилась по сравнению с исходной величиной на 16 %.

Динамика содержания N0 и его метаболитов при лечении сулодексидом

Динамика N0 сыворотки крови представлена в таблице 9. Исходно и на 10 сутки содержание N0 и его метаболитов в сыворотке крови определено у 38 человек группы вмешательства и 40 человек контрольной группы, а на 40 сутки у 32 человек группы вмешательства и 36 человек контрольной группы.

Таблица 9

Динамика содержания в сыворотке крови оксида азота(М± а)

Исходно 40 сутки

Нитраты, мольУп Контроль 17,78 ±5,84 13,76 ±3,48

Вмешательство 19,42 ±5,35 21,29 ±6,65

Нитриты, ммоль\л Контроль 6,99 ±2,18 6,07 ± 1,86

Вмешательство 6,48 ±1,61 6,53 ±2,5

Оксид азота, ммоль\л Контроль 24,77 ± 7,56 19,97 ±4,72

Вмешательство 25,92 ± 5,79 27,82 ± 6,09

Анализ содержания оксида азота и его метаболитов в сыворотке крови показал уменьшение в динамике общего оксида азота и нитратов в группе контроля. Содержание данных показателей в группе вмешательства существенных изменений не претерпело. Таким образом, исходно сопоставимые величины в группах становятся статистически достоверно различными на 40 сутки лечения.

Увеличение содержания оксида азота в сыворотке крови свидетельствует о положительном влиянии сулодексида на состояние сосудистого эндотелия.

Динамика липидного спектра плазмы крови и микроальбуминурии больных с гипертонической болезнью II стадии под влиянием сулодексида

Исследование показателей липидов плазмы крови у больных ГБ II стадии в группе вмешательства показало, что через 40 дней приема сулодексида не отмечается статистически значимых различий по сравнению с контрольной группой. Однако, если показатели в контрольной группе статистически значимо не различаются на 40 сутки

(в динамике) по сравнению с исходными величинами, то в группе вмешательства наблюдаются следующие изменения. Уровень общего холестерина ниже на 10 5,39±1,65 (р=0,04) и 40 сутки 5,3±1,07 (р=0,0089), по сравнению с исходными показателями 5,69±1,45 и уровень ХСЛПНП ниже на 40 сутки 3,39±1,12 (р=0,013), по сравнению с исходными показателями 3,81±1,39.

Динамика микроальбуминурии представлена в таблице 10.

Таблица 10

Динамика микроальбуминурии на фоне лечения сулодексидом (М± ст)

Исходно 40 сутки

МАУ, мг/л Контроль 17,6± 15,6 18 ± 18

Вмешательство 20 ± 16,43 13± 13,5

Доля лиц с МАУ, % Контроль 25,71 25,45

Вмешательство 34,62 11,43

Уровень МАУ не меняется в динамике в контрольной группе и снижается в 1,5 раза в группе вмешательства на 40 сутки. (р=0,02). Также доля лиц с МАУ не меняется в контрольной группе и снижается в 3 раза в группе вмешательства на 40 сутки по сравнению с исходными данными (р=0,03).

Таким образом на фоне лечения сулодексидом происходит статистически значимое снижение уровня МАУ, которая в настоящее время является не только маркером вовлечения в патологический процесс почек, но и точно отражает как степень генерализованного поражения микрососудов, так и степень суммарного риска.

Выводы

1. При гипертонической болезни II стадии изменения в системе гемостаза носят тромбофилический характер, представленные значимым изменением АПТВ, протромбинового и тромбинового времени, ПТИ, активностью антитромбина III. Статистически значимо у этой категории больных повышена агрегация тромбоцитов на АДФ и адреналин.

2. У больных гипертонической болезнью II стадии выявляется эндотелиальная дисфункция, представленная снижением вазорелаксации плечевых артерий, нарушением фибринолитических свойств при проведении венокклюзионного теста, снижением содержания NO и его метаболитов, а также почечная дисфункция, проявляющаяся увеличением содержания микроальбуминурии и снижением скорости клубочковой

фильтрации. Кроме того, у больных гипертонической болезнью II стадии имеется дисфункция эндотелия при проведении венокклюзионного теста с оценкой фибринолитических свойств.

3. Снижение АД ниже 140/90 мм рт.ст. у больных гипертонической болезнью, получающих антигипертензивную терапию, приводит к статистически значимому уменьшению числа лиц с нарушенной эндотелийзависимой вазодилятацией, однако не вызывает обратного развития измененных показателей гемостазиограммы и микроальбуминурии, а также уменьшению доли лиц со скоростью клубочковой фильтрации менее 90 мл/мин.

4. У больных гипертонической болезнью II стадии, имеющих метаболический синдром, выявлено достоверно более выраженное нарушение фибринолитических свойств эндотелия, функциональных изменений в почках (наличие микроальбуминурии, увеличение доли лиц с нарушенной скоростью клубочковой фильтрации) по сравнению с больными с отсутствием метаболических нарушений.

5. Пациенты с гипертонической болезнью II стадии с дисфункцией эндотелия, выявляемой по низкому содержанию общего оксида азота имеют статистически значимо более высокий уровень микроальбуминурии.

6. Использование сулодексида в составе комплексной терапии гипертонической болезни на 40 сутки снижает тромбофилические изменения — уменьшает уровень фибриногена и укорачивает хагеманзависимый фибринолиз, уменьшает число лиц с дисфункцией при проведении венокклюзионного теста, а также достоверно увеличивает уровень N0 и его стабильных метаболитов и уменьшает выраженность микроальбуминурии.

Список оаубликованных работ

1. Лебедев, Е.В. Структурно-функциональные показатели сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией с дисфункцией эндотелия / Е.В.Лебедев, Л.В. Сигидова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования, Юбилейный выпуск. — Челябинск, 2005, том 2. — С. 278.

2. Синицын, С.П. Состояние системы гемостаза у лиц с различным уровнем артериального давления / С.П. Синицын, Л.В. Сигидова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования, Юбилейный выпуск. — Челябинск, 2005, том 2/ — С. 278.

3. Синицын, С.П. Взаимосвязь показателей суточного мониторирования АД (скорость утреннего подъема систолического и диастолического артериального давления) с показателями системы гемостаза / С.П. Синицын, A.C. Празднов, О.В. Коровина, JI.B. Сигидова // Новые технологии в здравоохранении: Выпуск V сборник научных трудов. — Челябинск, 2006. — С.287.

4. Григоричева, Е.А. Роль личностных особенностей и профессиональной дезадаптации в формировании ремоделирования сердца и сосудов у лиц ведущих профессий железнодорожного транспорта, больных артериальной гипертензией / Е.А. Григоричева, A.B. Сорокин, О.В. Коровина, JI.B. Сигидова // Вестник института психологии и педагогики: Выпуск 7/ Под общей ред. С.А. Репина — Челябинск: ИЦ «Уральская академия», 2007. — С.226.

5. Лебедев, Е.В. Состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в зависимости от типа реакции на физическую нагрузку / Е.В. Лебедев, B.C. Бубнова, И.И. Шапошпик, Л.В. Сигидова // Медицинская наука и образование Урала Номер 5(49), октябрь 2007. — С.41-43.

6. Сигидова, Л.В. Оценка тромбогенного риска по данным гемостазиограммы у пациентов с гипертонической болезнью II стадии в зависимости от наличия микроальбуминурии / Л.В. Сигидова, С.П. Синицын // Сборник научно-практических работ «Проект ВОЗ: хронические неинфекциоиные болезни человека», посвященный 65-летию терапевтической службы Челябинской области и Челябинской областной общественной организации врачей терапевтов, Челябинск: Изд-во «Челябинская государственная медицинская академия», 2009. — С. 159-160.

7. Григоричева, Е.А. Функциональная способность эндотелия и процессы сердечно-сосудистого ремоделирования у пациентов с артерпальпой гипертензией / Е.А. Григоричева, Л.В. Сигидова // «Вестник Волгоградского государственного медицинского университета» №4(32) 2009 — С.69-71.

Список сокращений

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

ВОТ — венокклюзионный тест

ГБ — гипертоническая болезнь

МАУ — микроальбуминурия

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ЭЗВД — эндотелий-зависимая вазодилатация

NO — оксид азота

Подписано в печать 20.09. 2010. Формат 60*84 1/16. Бумага для множительных аппаратов. Печать на ризографе. Усл. печ. л. 1,1. Уч-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 2177.

Отпечатано в ЗАО «Полисервис». Лицензия № 120851, per. № ФМЦ-74000903 от 30.07.01. 454008 г. Челябинск, Комсомольский пр., 2, оф. 203