Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушения местного и системного иммунитета при атопическом дерматите у детей и совершенствование тактики его лечения

На правах рукописи

ЦОРАЕВА ЗАРИНА АГУБЕЧИРОВНА

НАРУШЕНИЯ МЕСТНОГО И СИСТЕМНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ АТ0ПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ДЕТЕЙ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТАКТИКИ ЕГО

ЛЕЧЕНИЯ

14.00.09. - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003176780

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор КАСОХОВ ТИМОФЕЙ БОРИСОВИЧ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ПАМПУРА АЛЕКСАНДР НИКОЛАЕВИЧ (ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»)

доктор медицинских наук, профессор ЗАЙЦЕВА ОЛЬГА ВИТАЛЬЕВНА (ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава)

Ведущая организация: ГУ Научный центр здоровья детей Российской АМН

Защита диссертации состоится 19 декабря 2007 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-208 043 01 в ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

Автореферат разослан 16 ноября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

З.К Землянская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

За последние десятилетия аллергические заболевания получили необычайно широкое распространение, на сегодняшний день 30-40% населения земного шара страдает аллергией Особую тревогу вызывает рост заболеваемости аллергией среди детей, а также появление тяжелых, нетипичных форм аллергических заболеваний торпидных к традиционным видам терапии Показано, что заболеваемость атопическим дерматитом среди детского населения достигает 12-16% (Larsen S F , Hanifin J М , 2002) Согласно данным официальной статистики, в России атопический дерматит диагностирован впервые у 240-250 человек на 100 тыс обследованного населения (Феденко ЕС, 2002, Балаболкин ИИ и соавт, 1991) Используемые специалистами лечебные технологии, эффективность традиционной противорецидивной терапии, заключающееся в длительном использовании наружных кортикостероидов недостаточно результативна и сопряжена с развитием побочных эффектов (Leung D Y М , 2005, Barnes Р , 2005)

Дебют атопического дерматита в большинстве случаев приходится на ранний детский возраст у 60-70% детей симптомы болезни появляются на первом году жизни (Короткий Н Г, 2003)

На сегодняшний день синтезирован целый ряд препаратов, не содержащих кортикостероиды, но применение их ограниченно из-за недостатка данных об их эффективности и безопасности при длительном применении, особенно у детей младшего возраста (Schneider LC, 2002, Kristal L, Klein PA, 2000, Короткий H Г, 2000) Несмотря на постоянное развитие тактики лечения атопического дерматита, его результаты не всегда остаются удовлетворительными Атопический дерматит - хроническое аллергическое иммунозависимое воспаление, развивающееся у лиц с генетической предрасположенностью к атопии и признаками развития вторичного иммунодефицитного состояния, имеющее рецидивирующее течение с возрастными особенностями клинических проявлений и характеризующееся экссудативными или лихеноидными высыпаниями, повышением уровня сывороточного IgE и гиперчувствительностью к специфическим (аллергенным) и неспецифическим раздражителям, нередко приводящую к инвалидности детей

Известно, что важнейшая роль в регуляции иммунных реакций отводится эозинофилам, макрофагам, Т-лимфоцитам и цитокинам Итогом реализации любого аллергического процесса является проникновение различных иммунных факторов провоспалительной направленности действия непосредственно в органы-мишени, определяющих клиническую картину и симптоматику, с при-

сущей ей системными и местными реакциями (Адо АД, 1978, Михайлова ЗМ, 1980, Рылеева ИВ, 2004, Смирнов ИЕ, 2006, Bruynzeel- Koomen С, 1995, Kay AB, 2001)

Развитие аллергического воспаления при атопическом дерматите связывают с нарушением баланса лимфоцитов хелперов ТЫ/ТЬ2-типа в иммунном ответе Согласно современным представлениям о патогенезе атопического дерматита (АтД), значимое место в функционировании иммунной системы при данной патологии отводится показателям клеточного звена иммунитета - Т клеткам с хелперной активностью, продуцирующим цитокины разнонаправленного действия (Ревякина В А, Коростовцев Д С 2000г) Именно цитокинам, т е растворимым медиаторам, придается важнейшее значение в регуляции иммунного ответа при АтД Изменения в системе цитокинов отражают дисбаланс именно в различных популяциях иммунной системы (Betrnhard Homey, Martin Steinhoff, Leung D Y M 2006) Вместе с тем, вклад отдельных цитокинов в развитие обострений и формирование различных клинических форм атопического дерматита у детей изучен недостаточно

Недостаточно внимания до сих пор было уделено состоянию местного иммунитета кожи Взаимосвязь гуморального и клеточного иммунитета с местным иммунитетом отражена в литературе скудно И на сегодняшний день этот вопрос остается открытым

Атопический дерматит следует относить не к значительным заболеваниям кожи, а к потенциально серьезным расстройствам, приводящим к значительным персональным, социальным и финансовым последствиям, как для семьи больного, так и для общества в целом

Главная задача у детей с атопическим дерматитом - выработать тактику эффективной комплексной терапии на первых этапах клинических проявлений АтД, предотвращающей формирование хронических и тяжелых форм заболевания (Торопова Н П , 2003)

Решение проблемы диагностики и лечения аллергического дерматита является актуальной проблемой, что и послужило основанием для выполнения настоящего исследования

Цель исследования:

Определить характер нарушений местного и системного иммунитета, уровня важнейших цитокинов крови, как индикатора дисбаланса в иммунной системе организма при атопическом дерматите у детей, для повышения эффективности его лечения

Задачи исследования:

1 Выявить особенности спектра иммуноглобулинов в экссудате «кожного окна» при различных клинико-иммунологических формах при атопиче-ском дерматите у детей

2 Установить роль интерлейкинов 1-В, 6, 8, фактора некроза опухоли-а, у-интерферона в формировании различных клинических форм атопическо-го дерматита у детей

3 Уточнить характер нарушений клеточного и гуморального иммунитета у детей при атопическом дерматите

4 Определить терапевтическую эффективность применения крема элидел в сочетании с «димефосфоном» или «рузамом» в комплексном лечении атопического дерматита

Научная новизна

Впервые представлена комплексная оценка состояния местного иммунитета кожи, иммунного статуса и цитокинового профиля у детей с атопическим дерматитом Анализ результатов исследования свидетельствует о том, что при атопическом дерматите нарушен первый иммунологический барьер — кожа, и в последующем по порочному кругу происходят изменения во всех звеньях иммунной системы

На основании полученных данных установлено, что в развитии атопического дерматита одно из важных мест занимает дисбаланс цитокинов (повышение уровня провоспапительных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а на фоне снижения уровня гамма интерферона) и снижение как местных факторов защиты кожи, в частности иммуноглобулина класса А, так и показателей системного иммунитета организма

На основании установленных нарушений в иммунной системе доказана эффективность комплексной иммунокоррегирующей терапии атопического дерматита, проявляющаяся в нормализации показателей Т лимфоцитов, иммуноглобулинов сыворотки, цитокинов крови и сокращении сроков достижения ремиссии заболевания

Практическая значимость:

На основании полученных данных, разработаны методы иммунокоррегирующей терапии в комплексном лечении атопического дерматита у детей Предложенные практическому здравоохранению конкретные рекомендации по лечению детей с данной патологией позволяют снизить частоту более тяжелых клинических проявлений атопического дерматита у детей

Апробация и внедрение работы

Работа выполнена на кафедре педиатрии факультета последипломного и дополнительного образования (заведующий - доктор медицинских наук, профессор Касохов Т Б) ГОУ ВПО Северо-Осетинской государственной медицинской академии Росздрава (ректор - доктор медицинских наук, профессор Гатагонова Т М)

По результатам исследований разработаны практические рекомендации, которые используются в материалах лекций и на практических занятиях со слушателями, интернами и клиническими ординаторами на кафедре педиатрии факультета последипломного и дополнительного образования ГОУ ВПО Северо-Осетинской государственной медицинской академии Росздрава

Практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в отделении пульмонологии и аллергологии ГУЗ Республиканской детской клинической больницы Минздрава Республики Северная Осетия-Алания (г Владикавказа)

Основные положения работы доложены на четвертой научной конференции молодых ученых СОГМА (г Владикавказ, 2005), на научной конференции "Актуальные проблемы фармации" (Владикавказ, 2007), на научной конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ 2007)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована . таблицами и диаграммами Библиографический указатель включает 256 источников, из них отечественных -118, иностранных - 138

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методы исследования

Наблюдение за больными с атопическим дерматитом проводилось в течение 2002-2006 г на базе отделения пульмонологии и аллергологии Республиканской детской клинической больницы PCO-Алания г Владикавказа

Под наблюдением находилось 108 детей с атопическим дерматитом, в возрасте от 6 месяцев до 14 лет Среди них было 58 мальчиков и 50 девочек Все дети с АтД были разделены на 2 группы IgE-ассоциированный АтД (п=64) и He-IgE-ассоциированный АтД (п=44)

Распределение обследованных больных по нозологической форме, полу и возрасту отражено в таблице 1

Таблица №1

Распределение детей по нозологической форме, возрасту и полу

Форма Итого Чел Мальчики Всего Девочки Всего чел

бмсс -2 г 2г 1м - 7 лет 7л. 1м.~ 14 лег бмсс -2 г 2г 1м,- 7 лет 7л 1м -14 лег

не-IgE-ассоциированный АтД 44 10 4 8 22 8 5 9 22

IgE-ассоциированный 64 14 12 10 36 11 7 10 28

Итого 108 24 16 18 58 19 12 19 50

Диагноз атопического дерматита ставился на основании клинической картины заболевания в соответствии с диагностическими критериями предложенными Hanifin JM, Rajka G в 1980 г и дополненными Hanifin JM, Cooper К D в 1986 году

Учитывая значительные сложности в объективизации оценки тяжести атопического дерматита, мы использовали бальную шкалу степени тяжести -SCORAD (scoring atopic dermatitis - шкала атопического дерматита), которая была предложена в 1994 году Европейской рабочей группой по атопическому дерматиту Степень тяжести определяли в период обострения, на момент поступления в отделение

Распространенность и тяжесть течения атопического дерматита оценивалась согласно рекомендации Российского национального согласительного документа по атопическому дерматиту «Атопический дерматит рекомендации для практических врачей» (2002)

Среди обследованных нами больных АтД легкая степень была определена у 35% (38 детей) 1-2 обострения в год, продолжительность ремиссии от 6-8 месяцев Среднетяжелое течение заболевания (частота обострений 3-4 раза в год, длительность ремиссии 2-3 месяца) отмечалось у 54% (58 детей) и тяжелое течение у 11% (12 детей), не менее 5 обострений в течение последнего года при непродолжительной ремиссии в 1-2 месяца или персистирующее течение заболевания

С учетом площади поражения кожных покровов выделяли ограниченный (п=18, 16,68%), распространенный (п=53, 49,0%) и диффузный (п=37, 34,32%) атопический дерматит

Выделяли эритематозную (п=24) форму атопического дерматита, лихено-идную (п=51) и пруригинозную (п=33)

Клиническое обследование больных с подсчетом индекса 8СОЯАЭ показало, что минимальное его значение (23,3±1,56 балла) было определено в группе детей от 3 мес до 2-х лет с экссудативной формой заболевания АтД, а максимальное (52,3±3,78 балла) в группе с 10 до 14 летнего возраста с лихеноид-ной формой АтД

В качестве контрольной группы было обследовано 20 практически здоровых детей, в возрасте от 2 до 14 лет, у которых в анамнезе не было указаний на аллергические проявления и, отсутствовала наследственная отягощенность

Для решения поставленных задач всем детям было проведено общеклиническое, аллергологическое и иммунологическое обследование

Всем больным проводился сбор анамнеза, ежедневный клинический осмотр Клиническое обследование включало клинический анализ крови, общий анализ мочи, кала на яйца гельминтов 3-х кратно, анализ кала на дисбактериоз, биохимический анализ крови, анализ крови на лямблии и глистную инвазию, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, электрокардиографию, дуоденальное зондирование по показаниям

Аллергологическое исследование включало сбор аплергологического анамнеза, постановку кожных скарификационных проб с ингаляционными, бытовыми, пищевыми аллергенами, определение уровня специфических ]gE в сыворотке крови, фадиатоп тест

Изучение анамнеза осуществлялось по 5 основным направлениям, предложенным Р М Хаитовым и авт (Клиническая аллергология М 2002)

Кожные скарификационные пробы осуществляли с использованием водно-солевых экстрактов бытовых, эпидермальных, пищевых аллергенов производства НПО «Биомед» имени И М Мечникова Выполнение кожных проб и их оценка регламентировались «Наставлением по применению » соответствующего аллергена При проведении кожных проб каких-либо осложнений не наблюдалось Аллергопробы проводились только в состоянии ремиссии, при отсутствии противопоказаний, на фоне отмены лекарственных препаратов

Определение уровня специфических в сыворотке крови осуществлялось иммуноферментным методом, тест-системами Ро1уСИеск® (Мйета Вю1ес, Германия) Анализ выполняли, руководствуясь инструкцией произво-

дителя Данное исследование было проведено в медицинском центре «Медби-оспектр» г Москва (зав лаб - к м н Чувиров Г Н )

Для определения наличия или отсутствия сенсибилизации использовали объективный тест для качественного анализа на наличие у пациентов аллергии Phadiatop® Infant тест - определяли тест системами «UniCAP» (Pharmacia, Швеция) Исследование проведено в лаборатории биотехнологии (рук проф Сидорович ИГ) ГНЦ РФ — Институт иммунологии, г Москва

Уровень цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, у-ИФН) определяли методом иммуноферментного анализа согласно инструкции по применению, тест системами фирмы "Вектор-Бест", на аппарате "Олимпус" фирмы "Текан"

Иммунологическое обследование включало определение субпопуляций CD3+ , CD4+, CD8+, CD 19+ лимфоцитов методом иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител

Для оценки гуморального иммунитета определяли уровень сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, методом радиальной иммунодиффузии по Manchini et al (1968), и уровень общего иммуноглобулина класса Е иммуно-ферментным методом ELISA

Для изучения местного иммунитета кожи был использован метод «кожного окна» по методике Rebuck J, Crowley (1955) Нами была использована методика постановки «кожного окна» в модификации Климова В В На скарифицированную кожу устанавливалась силиконовая камера, емкостью 1,0 мл с физиологическим раствором Камеру устанавливали на 18 часов В экссудате «кожного окна» определяли количественный состав SIg A, IgA, IgG, IgM Для оценки уровня иммуноглобулинов классов A, G, М в экссудате «кожного окна» использовали метод радиальной иммунодиффузии по Manchini et al (1968) Определения уровня IgE в экссудате «кожного окна» осуществляли им-муноферментным методом, тест системами «Вектор Бест»

Статистическую обработку количественных данных проводили на персональном компьютере IBM PC, с помощью статистических формул программы Microsoft® Excel 2002 Проводилось вычисление средней арифметической М±т, достоверности различий средних значений и коэффициента корреляции по критерию Стьюдента

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При поступлении все дети предъявляли жалобы на кожный зуд и поражение кожи Клиническая симптоматика АтД была типичной и проявлялась эритемой, папулезными высыпаниями, отечностью, мокнутием, лихенизацией, корками, шелушением Проявления заболевания у большинства детей возни-

кали на 1 году жизни. В дальнейшем течение заболевания приобретало рецидивирующее течение. Патологическое течение беременности имело место у 46% матерей, патологическое течение родов у 38% матерей. Период новорожденное™ у 70% детей протекал без осложнений. У 30% детей наблюдались осложнения в виде перинатального поражения ЦНС, омфалита, стойких опрелостей, резус-конфликта, аллергических сыпей. Все обследуемые в различные периоды жизни перенесли ОРВИ. На естественном вскармливании находилось 36,2% (39) детей; на смешанном 37,9% (41) ребенок; на искусственном-25,9% (28) детей.

На основании общеклинического обследования у 89% детей выявлена различная сопутствующая патология. Важное значение отведено дисбиоцинозу кишечника практически у всех детей, при этом у 55% из них наблюдались изменения свойств микрофлоры и количества кишечной палочки, бифидо- и лак-тобактерий; у 45% из них зарегистрирована патогенная микрофлора. У 21 ребенка - дискинезия желчевыводящих путей, у 4 - аномалия развития желчного пузыря. Отмечался высокий процент наличия глистной инвазии 84%. При этом первое место занимал лямблиоз (50%), второе - аскаридоз и энтеробиоз (24%), третье - сочетанная патология (7%), четвёртое - описторхоз (3%). Ожирение отмечалось у 19 пациентов, гипотрофия - у 8; синдром увеличения вилочковой железы - у 2 детей.

Всем детям было проведено аллергологическое обследование.

Данные представлены на диаграмме № 1.

Диаграмма № I Распределение больных по частоте сенсибилизации к разным группам аллергенов

□ Бытовые% ■ Пищевые%

□ Эпидермал ьные°/о Я Ингаляционные°/о

По результатам проведенного аллергологического обследования выявлено, что у больных АтД раннего возраста наиболее часто отмечалась сенсибилизация к

пищевым аллергенам, а у детей старшего возраста преобладала сенсибилизация к ингаляционным и бытовым аллергенам

На основании аллергологического обследования все дети были распределены на 2 группы с ^Е-ассоциированным АтД и не-^Е-ассоциированным АтД Это позволило обнаружить признаки, объясняющие возможные пути формирования данных заболеваний у детей

Группу детей с ^Е-ассоциированным атопическим дерматитом составили 64 ребенка. Для больных ^-ассоциированным АтД была характерна отягощенная наследственность у (2/3 больных), с преобладанием экземы в качестве «дебюта» у детей всех возрастных групп Провоцирующими факторами были аллергены пищевые и бытовые Характерным для этих больных АтД было длительное существование первых симптомов заболевания и нарастающая динамика их проявлений в дальнейшем

У 44 детей отмечался не-1§Е-ассоциированный атопический дерматит В этой группе больных АтД отягощенная наследственность выявлена лишь у 2 детей Для данной группы больных было характерно начало заболевания с «сухого», мало зудящего, сопровождающегося шелушением дерматита У всех детей был отягощен перинатальный анамнез Обострение заболевания были связанны с выраженной неаллергической гиперчувствительностью, проявляющейся обострением заболевания при употреблении в пишу продуктов содержащих пищевые добавки, консерванты, антиоксиданты, красители или в случае психоэмоциональной нагрузки Обострения заболевания не носили сезонный характер У 59% детей симптомы усиливались при изменении метеорологических условий

Частым клиническим признаком у больных не-^Е-ассоциированного АтД была патология желудочно-кишечного тракта, в виде гастритов, гастродуодени-тов, дисбактериоза с идентифицированной патогенной микрофлорой Среди сопутствующих заболеваний у детей были также патология ЛОР-органов, глистные инвазии

Объединяющими больных ^Е-ассоциированным АтД и не-^Е-ассоциированным АтД были клинические проявления В обеих группах отмечалась возрастная эволюция клинических форм, характерная локализация поражений, сопровождающаяся сильным зудом Необходимо отметить, что для ^Е-ассоциированного АтД характерно начало заболевания чаще всего с мокнущей экземы у 48% детей, а для не-1§Е-ассоциированного АтД - с «сухого», мало зудящего дерматита у 52% детей

С целью исследования местного иммунитета были изучены параметры экссудата «кожного окна» у больных атопическим дерматитом (п=108) и контрольной группы (п=20) Параметры гуморального иммунитета экссудата «кожного окна» были рассмотрены в зависимости от формы заболевания Данные представлены на таблице № 2

Таблица № 2

Содержание иммуноглобулинов в экссудате «кожного окна» при ^Е-ассоциированном и не-^Е-ассоциированном атопическом дерматите М±м

Содержание иммуноглобулинов ^К-ассоциировамный АтД (п=64) (1) пе-^Е-ассоциировамный АтД (п=44)(2) Контрольная группа (п=20) (3)

г/л 0,53+0,21 *(3) 0,85±0,31 * (3) 0

^А г/л 0,65±0,18 *(2,3) 1,05+0,48*(1,3) 2,17±0,45

г/л 1,18±0,27*(3) 1,13+0,35*(3) 0,48+0,12

1§М г/л 0 0 0

^ Е МЕ/мл 376,32±125,77*(1,3) 127,46±42,35* (2,3) 2,95+1,23

где * р<0,05, в группах сравнения больных ^Е-ассоциированным, не-^Е-ассоциированным АтД и контрольной группы

При оценке состояния гуморального звена иммунитета достоверной разницы в концентрации в экссудате «кожного окна» между 1§Е-ассоциированным АтД (0,53±0,21 г/л) и не-^Е-ассоциированным АтД (0,85±0,31 г/л) не вьмвлено, что свидетельствует о сходной природе заболевания У детей контрольной группы Б^А в экссудате «кожного окна» не обнаружен

Содержание иммуноглобулина класса А в экссудате «кожного окна» достоверно снижено (р<0,05) при 1цЕ-ассоциированном АтД (0,65±0,18 г/л), в сравнении с не-^Е-ассоциированным АД (1,05±0,48 г/л) и контрольной группой (2,17±0,45)

Содержание в экссудате "кожного окна" при 1§Е-ассоциированном АтД (1,18±0,27г/л) и не-^Е-ассоциированном АтД (1,13±0,35г/л) достоверно не различалось Уровень в контрольной группе детей достоверно ниже (р<0,05) чем у детей с атопическим дерматитом

В экссудате «кожного окна» иммуноглобулин класса М не был обнаружен, ни в одной из групп, что соответствует данным Шмидгапь В М (1999)

Уровень 1§Е в экссудате «кожного окна» у детей при [цЕ-ассоциированном АтД составил (376,32±125,77МЕ/мл), что достоверно выше (р<0,05) чем при не-^Е-ассоциированном АД (127,46±62,35 МЕ/мл)

Таким образом, для атопического дерматита характерно появление в экссудате «кожного окна» секреторного иммуноглобулина класса А, который является основным эффектором системы местного иммунитета, снижение иммуноглобулина класса А и повышение иммуноглобулина класса Е

Далее было изучено содержание иммуноглобулинов в экссудате «кожного окна» в зависимости от клинико-морфологических форм заболевания Данные представлены в таблице № 3

Таблица № 3.

Содержание иммуноглобулинов в экссудате «кожного окна» в зависимости от клинико-морфологических форм атопического дерматита у детей М±м

Имму-ногло-були-II ы ^Е-ассоциированный атопический дерматит не-^Е-ассоциированный атопический дерматит Контроль п=20 (7)

Эритема-тозная п=12(1) Лихеноид-ная п=28(2) Прури-ги- нозная п=24 (3) Эритема-тозная п=12(4) Лихено-идная п=28(5) Пруриги-нозная п=24 (6)

ЯГЕА, г/л, 0,37±0,18 45,7) 0,65±0Д5 *(7) 0,59±0,2 2*(7) 0,69±0,23 *(7) 1,03±0,46 *(1,7) 0,82±0,28 *(7) 0

А, г/л, 0,69±0,21 *(4,7) 0,68±0,18 *(7) 0,5б±0,16 *(7) 1,38±0,54 *(1.7) 0,92±0,43 *(7) 0,83±0,27 *(7) 2,97± 1,43

^о, г/л, 1,08±0,21 *(7) 1,30±0,32 *(7) 1,22+0,27 *(7) 0,87±0,21 *(7) 1,38±0,47 *(7) 1,23±0,38 *(7) 0,58± 0,15

1ёЕ МЕ/л 213,8± 109,5 *(3,4,7) 372,3± 111,7 *(3,4,5,6, 7) 542,87± 156,13 *(1,4,5, 6,7) 87,51± 34,5 *(1,7) 122,7± 43,33 *(2,3,7) 156,77± 51,76 *(2,3,7) 2,90± 1,21

Где *р<0,05, достоверная разница в группах сравнения 1§Е-

ассоциированного АтД, не-^Е-ассоциированного АтД и контрольной группы

При анализе данных в экссудате «кожного окна» отмечено достоверное повышение 81§А (1,03±0,46 г/л) при лихеноидной форме не-^Е-ассоциироваиного АтД (р<0,05), в сравнении с эритематозной формой ^Е-ассоциированного атопического дерматита

Содержание ^А в экссудате «кожного окна» достоверно снижалось (р<0,05) при пруригенозной форме 1§Е-ассоциированного АтД (0,56± 0,16 г/л), в сравнении с контрольной группой

Уровень ^ в достоверно не различался в зависимости от клинико-мофологических форм атопического дерматита.

Имело место высокое содержание 1§Е в экссудате «кожного окна», при различных клинико-морфологических формах При пруригинозной 1§Е-ассоциированной форме болезни (542,87±156,13 МЕ/мл), отмечалось статистически достоверное повышение по сравнению с эритематозной формой 1§Е-ассоциированного АтД (213,8±109,5), эритематозной формой не-^Е-ассоциированного АтД (87,51±34,5 МЕ/мл), лихеноидной формой не-^Е-ассоциированного АтД (122,7±43,ЗЗМЕ/мл), пруригинозной формой не-^Е-

ассоциированного АтД (156,77±51,76 МЕ/мл) и контрольной группой (2,90±1,21 МЕ/мл) Количественные характеристики ^Е в данном случае оказались дифференциально-диагностическим критерием аллергического воспаления при 1§Е-ассоциированном АтД и не-^Е-ассоциированном АтД

При анализе концентрации иммуноглобулинов в экссудате «кожного окна» в зависимости от площади поражения кожи и наличия ^Е патогенеза дети с атопическим дерматитом разделены на 4 группы

Первую группу составили дети с локализованной формой 1§Е-ассоциированного АтД, вторую группу дети с распространенной формой IgE-ассоциированного АтД, третью группу составили дети с локализованной формой не-1§Е-ассоциированного АтД и четвертую — дети с распространенной формой не-1§Е-ассоцированного АтД с целью определения изменений в системе местного иммунитета в зависимости от распространенности заболевания Данные представленны в табл №4

Таблица № 4

Содержание иммуноглобулинов в экссудате "кожного окна" у детей при атопическом дерматите, в зависимости от распространенности заболевания (М±м)

Иммуноглобулины ГцЕ-ассоиниропанпыМ АтД п=44 Не-^Е-ассоциированный АтД п=64 Контрольная группа п=20 (5)

Локализованная (1) Распространенная (2) Локализованная (3) Распростра ценная (4)

81ВА г/л 0,65±0,22 *(5) 0,41±0,18 *(5) 1,01±0,42 *(5) 0,70±0,18 45) 0

1§А г/л 0,58±0,21 45) 0,70±0,26 45) 0,74±032 45) 1,37±0,85 41,2,3,5) 2,97±1,03

г/л 1,29±0,35 *(5) 1,06±0,19 *(5) 1,40±0,52 *(5) 0,89±0,24 45) 0,58±0,15

18 Е МЕ/мл 289,47±89,1 5*П,5) 489,21±153,21 44,5) 89,71±27,55 43,5) 165,21±77,15 44,5) 2,90±1,21

Где *р<0,05, достоверная разница в группах сравнения ^Е-ассоциированного АтД, не-1§Е-ассоциированного АтД и контрольной группы

При анализе данных уровня в экссудате «кожного окна» в зависи-

мости от распространенности статистически достоверных различий между ^Е-ассоциированной формой АтД и не-^Е-ассоциированной формой АтД не отмечалось. При распространенном процессе в обеих формах АтД прослеживалась тенденция к снижению показателей 81§А в экссудате «кожного окна» Это по всей вероятности, связано с недостаточностью синтеза секреторного

компонента, снижением иммунологической защитной функции первого порядка и включением в воспалительный процесс защиты второго порядка в виде 1ёА, 1ёС, 18Е

Содержание ^А в экссудате «кожного окна» было, напротив, снижено у 70% больных с локализованным процессом Среднее значение показателя ^А в группе больных с распространенной формой не-^Е-ассоциированного АтД достоверно (р<0,05) выше, чем при локализованной форме ^Е-ассоциированного АтД (1,37+0,85 г/л) Самые высокие показатели были в кон-троле(2,97±1,03 г/л)

Все формы АтД сопровождались повышенным содержанием 1цЕ в экссудате «кожного окна» Достоверно более высокие показатели (р<0,05) отмечались при распространенной форме ^Е-ассоциированного АтД (489,21+153,21МЕ/мл)

С целью уточнения выраженности воспалительного процесса при ато-пическом дерматите были проанализированы показатели цитокинов сыворотки

При анализе уровня цитокинов в сыворотке (у-ИНФ, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) у детей с атопическим дерматитом не было выявлено связи с возрастом и полом обследованных детей

Уровень цитокинов в период обострения у детей с ^Е-ассоциированным и не-1§Е-ассоциированным АтД достоверно не различался Эти данные свидетельствуют о преобладании ТЬ2-типа иммунного ответа и предполагают аналогичные механизмы патогенеза в этих группах атопического дерматита, несмотря на различные пусковые механизмы развития заболевания у детей Данные представлены в таблице № 5

Таблица № 5

Содержание цитокинов при атопическом дерматите в зависимости от степени тяжести заболевания в период обострения М±м

Степень Тяжести у-ИНФ пг/мл ИЛ-1пг/мл ИЛ-6 пг/мл ИЛ-8пг/мл ФНО-а пг/мл

Легкая п=38 0) 12,11+1,10 *(2,3,4) 5,37+1,32 *(2,3,4) 29,75+2,43 * (2,3,4) 38,32+3,54 * (2,3,4) 14,36+1,42 *(2,3,4)

Средняя п=58 (2) 1,44+0,31 *(М) 13,52+9,72 *(М) 173,03+23,73 *(1,4) 186,08+21,43 •0,4) 47,13+4,06 *(1,4)

Тяжелая п=12 (3) 1,38+0,5 *(М) 28,77+4,54 *(1>4) 194,55+23,43 *(1,4) 197,77+24,4 *(1,4) 50,7+15,6 *(1,4)

Контроль п=20 (4) 14,36+1,42 •(2,3) 2,26+0,15 *(2,3) 14,08+1,19 •(2,3) 19,79+2,04 *(2,3) 2,37+0,18 *(Ь2,3)

Где *р<0,05, в группе сравнения по степени тяжести

При исследовании цитокинов сыворотки у больных атопическим дерматитом в период обострения, отмечено, что уровень продукции у-ИНФ был достоверно снижен у детей с тяжелым и среднетяжелым течением и составлял 1,38±0,31пг/мл и 1,44±0,31 пг/мл соответственно, по сравнению с легким течением заболевания (12,11±1,10 пг/мл) (р<0,05)

Установлено, что при тяжелом (28,77±4,54пг/мл) и среднетяжелом течении (13,52±9,72 пг/мл) атипического дерматита уровень ИЛ-1Р был выше, чем при легком течении (р<0,05)

У детей с выраженным обострением, при тяжелом течении (оценка по БСОНАБ более 40 балов) атопического дерматита уровень ИЛ-6 составил 194,55±23,43 пг/мл, при среднетяжелом 173,03±23,73 пг/мл соответственно, достоверных различий между этими группами не отмечалось Уровень ИЛ-6 сыворотки при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания был значительно выше (р<0,05), чем при легком течении заболевания (29,75±2,43пг/мл)

Аналогичные результаты получены при анализе уровня ИЛ-8 у детей при атопическом дерматите в период обострения Уровень ИЛ-8 составил при тяжелом течении 197,77±24,4 пг/мл и 186,08±21,43 пг/мл при среднетяжелом течении заболевания При легком течении уровень его составил 38,32±3,54 пг/мл

Высокие концентрации ФНО-а в крови обнаружены у детей с тяжелым (50,7±15,6 пг/мл) и среднетяжелым течением у детей (47,13±4,06 пг/мл) Достоверных различий по уровню ФНО-а у детей с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания не выявилось При легком течении заболевания уровень ФНО-а составляет 14,36±1,42 пг/мл, что достоверно ниже показателей при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания

Далее был проанализирован уровень цитокинов сыворотки в зависимости от распространенности поражения кожных покровов Продукция у-ИНФ у детей с различной распространенностью поражения кожных покровов достоверно не отличалась

При анализе уровня ИЛ-1Р сыворотки отмечалось достоверное повышение при диффузных и распространенных формах (27,18±4,61 пг/мл, п=71) по сравнению с локальным поражением (10,13±1,50 пг/мл, п=37)

Уровень ФНО-а был достоверно выше (р<0,05) при диффузном и распространенном поражении кожных покровов, чем при локальном поражении кожи

Высокие показатели отмечались при диффузном и распространенном атопическом дерматите (р<0,05) уровня ИЛ-6 При ограниченном процессе концентрация ИЛ-6 составляла 25,64±2,75 пг/мл

При распространенном и диффузном поражении кожи у детей с атопическим дерматитом уровень ИЛ-8 достоверно выше (168,32±6,31 пг/мл), чем при ограниченном процессе (27,69±2,67 пг/мл, р<0,05)

Таким образом, уровень провоспалительных цитокинов напрямую зависел от степени тяжести и распространенности процесса при АтД Наибольшие кон-

центрации отмечались при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания, и при распространенном и диффузном поражении кожи При легкой форме заболевания уровень выделения цитокинов достоверно отличался от уровня выделения цито-кинов при тяжелом и среднетяжелом течении заболевания Уровень гамма интерферона также зависел от степени тяжести, наибольшие концентрации отмечались при легком течении заболевания

Средние значения относительного содержания Т-лимфоцитов СОЗ+ составили 63,97±3,50% в группе с ^Е-ассоциированным АтД и 68,78±2,98% в группе с не-^Е-ассоциированным АтД (р<0,05 в сравнении с контрольной группой)

Средние значения относительных показателей СЭ4+-клеток в исследуемых группах составили 45,65±2,26 % при ^Е-ассоциированном АтД и 45,11±2,56 при не-1§Е-ассоциированном АтД Средние показатели содержания относительно количества СЭ8+ 17,02±2,54% и 18,87±3,29 соответственно Относительное содержание В-лимфоцитов (СЭ19+) у детей младшей группы находились в пределах возрастной нормы (С019+ 15,67±1,76%), а у детей старшего возраста отмечалось повышение их количества при 1§Е-ассоциированном АтД (СЭ19+ 20,39±1,68%), при не-1§Е-ассоциированном этот показатель АтД не превышал контрольных данных

Таким образом, можно говорить о количественной недостаточности Т-системы иммунитета у больных обеих групп, так как число Т-лимфоцитов в группе контроля было достоверно выше (СЭЗ+) 73,77±3,49% (р<0,05)

При исследовании иммуноглобулинов сыворотки выявлено статистически достоверное снижение иммуноглобулина класса А Причем у больных с не-^Е-ассоциированным АтД 1§А (1,67±0,86г/л) выше, чем у обследованных детей с 1§Е-ассоциированным АтД (^А 1,01±0,29 г/л)

Отмечено статистически достоверное снижение показателя 1§М при не-^Е-ассоциированном АтД в сравнении с контролем

Показатели 1§0 (10,04±3,45 г/л) и ^Е 103 ± 38,63 МЕ/мл при 1§Е-ассоциированом АтД находились в пределах нормы

Содержание иммуноглобулина класса в при ^Е-ассоциировнном АтД бьшо выше (12,56±3,67 г/л) контрольных данных (10,66±0,86 г/л)

Уровень сывороточного 1§Е был повышен у всех детей при 1§Е-ассоциированном АтД У 93% детей превышал два стандартных отклонения

Изменения в клеточном и гуморальном звене иммунной системы были выражены во всех трех возрастных группах, но наибольшие изменения наблюдались у детей старшего возраста, что, по-видимому, связанно с длительным хроническим рецидивирующим характером течения, клинической картиной при данном возрастном периоде Степень отклонений в параметрах иммунной системы зависела от степени тяжести по индексу 8СОЛАО

Из неспецифических факторов защиты отмечалось статистические достоверное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (р<0,05) При ^Е-

зависимом АтД 53,7+18,9%, при ^Е-независимом АтД 42,8±15,4% и 69,77%+14,8% в контрольной группе Циркулирующие иммунные комплексы при 1§Е-зависимом АтД составляют 65,37±2,87 уел ед, при ^Е-независимом АтД 63,76+2,42 усл.ед, что статистически достоверно выше контрольных данных 40,81±1,79 уел ед (р<0,05)

Проведенные исследования позволили предположить, что эффективность определенных схем терапии будет различна с представленными клинико-иммунологическими формами атопического дерматита

Обязательным для лечения являлось выполнение элиминационных мероприятий В случае гиперчувствительности к пищевым аллергенам назначалась элиминационная диета, а при сенсибилизации к бытовым аллергенам — мероприятия по их экспозиции

Назначаемая элиминационная диета полностью соответствовала возрастным потребностям ребенка в белках, жирах, углеводах и калориях Это положение было особенно важным для детей раннего возраста, а также при наличии поливалентной гиперчувствительности Продолжительность элиминационной терапии составляла не менее одного года. Расширение диеты проводилось по истечении указанного срока, основывалась на результатах повторного аллергологического обследования и клинических проявлений заболевания

В период обострения атопического дерматита все дети получали антигис-таминные препараты, сорбенты

В исследование не были включены дети с сопутствующей пиодермией В зависимости от проводимой терапии дети (п=90, 47 - мальчиков и 43 - девочки) были разделены на 3 группы

• 1-ая группы 30 детей - помимо традиционной терапии получали 1% крем «Элидел» в качестве топической противовоспалительной терапии и «Димефосфон» в качестве иммуномодулятора, мембраностабилизато-ра и противовоспалительного препарата Среди них дети с легкой степенью тяжести -15 , дети со средней степенью тяжести -13 , дети с тяжелой степенью тяжести - 3

• 2-ая группа - 30 детей - помимо традиционной терапии получали 1% крем «Элидел» в качестве топической противовоспалительной терапии и парентерально препарат «Рузам», в качестве иммуномодулирующего препарата Из них 14 детей с легкой тяжестью течения, 14 детей со средней тяжестью течения, 2 ребенка с тяжелым течением заболевания

• 3-я группа - группа сравнения 30 детей, получали только традиционную терапию В качестве местной терапии использовались глюкокортикосте-роиды Из них 11 детей с легкой степенью тяжести, 15 детей средней степенью тяжести и 4 ребенка с тяжелым течением заболевания

Крем «Элидел» наносился 2 раза в день, утром и вечером тонким слоем на пораженные участки кожи, в том числе на кожу лица, шеи, головы, а также

на области опрелостей у маленьких детей Лечение проводилось до полного купирования симптомов АД и составило 2-6 недель, в среднем 3 недели

«Димефосфон» назначался в виде 15%-ного водного раствора в дозе 1 мл/5 кг массы тела два раза в день на протяжении 21 дня

Препарат «Рузам» вводился подкожно в разовой дозе 0,1-0,2мл 1 раз в 5-7 дней Курс от 6-10 инъекций Повторный курс через 20 дней

Данные, полученные при клиническом обследовании детей до начала терапии, были оценены в соответствии с критериями БССЖАВ, при этом достоверных различий между исследуемыми группами не выявилось

При оценке индекса 8СОЯАО, выполненной во время последнего обострения атопического дерматита, у детей 1 и 2 группы отмечалось достоверное снижение (р<0,05)

Результаты проведенных исследований показали, что у детей 1-ой и 2-ой (п=29) группы при легком течении заболевания гиперемия кожи купировалась к концу 1-2 суток, инфильтрация исчезала на 2-3 сутки, высыпания полностью купировались на 4 сутки, зуд кожи уменьшался на 2 сутки и полностью исчезал на 5-6 сутки Суммарная оценка динамики симптомов по шкале БСОЯАВ на 2-е сутки уменьшилась в 2 раза, на 6 сутки в 5 раз

У детей 3 группы при легком течении (п=11) находящейся на традиционной терапии, при легком течении заболевания на 2-е сутки индекс ЗСОЯАЭ снизился на 30%

При среднетяжелой форме АтД у детей 1-ой и 2-ой группы (п=27) уменьшение гиперемии кожи наступало на 2 сутки и купирование ее на 5 сутки, инфильтрация уменьшалась на 2-3 сутки и исчезала к концу 6 суток, высыпания на 3 сутки уменьшались в 2 раза у 65% больных и полностью исчезали на 7-10 сутки, зуд кожи уменьшался на 3 сутки более чем у 50% детей и полностью исчезал к концу 2 недели - у 74 % больных АД Суммарная оценка динамики симптомов по шкале БССЖАВ на фоне лечения на 2 сутки уменьшилась на 30%, а к 6 дню на 58%

Суммарная оценка динамики симптомов по шкале БССЖАО у детей 3-ей (п=15) группы при среднетяжелом течении, а фоне традиционной терапии на 2 сутки уменьшилась лишь на 18%

Наиболее выраженный эффект был получен у детей на ранних стадиях АД, у детей 1 и 2 группы при эритемато-сквамозной форме При лихеноидной форме значительно уменьшался зуд кожи, быстро купировалась гиперемия, но сохранялась длительно лихенизация

У детей 1-ой и 2-ой группы с тяжелым течением (п=3 и п=2) заболевания, в течение первых 5 дней применялась кортикостероидная мазь, затем после уменьшения активности воспаления назначался крем «Элидел» в течение 3-х недель, 2 раза в сутки, тонким слоем на пораженные участки кожи

Таким образом, у детей 1-ой и 2 группы воспаление купировалось в 2 раза быстрее, по сравнению с 3-ей группой находящейся на традиционной

терапии (р<0,05).Местные реакции в виде гиперемии, жжения и зуда у детей 1-ой группы на месте нанесения крема «элидел» отмечались у 5 человек, которые самостоятельно проходили на 2-3 сутки. Побочных реакций на «Диме-фосфон» в ходе лечения не наблюдалось.

Местные реакции в виде отека и гиперемии в месте введения инъекции при использовании препарата «Рузам», были отмечены у 7 детей. Кроме того, у 1 ребенка возникла острая крапивница и у 3 детей отек Квинке. Обострение атопического дерматита отмечалось у 4 детей из 2-ой группы.

Снижение индекса ЗСОЯАЭ у детей с моновалентной сенсибилизацией происходило более интенсивно по сравнению с группой детей, имевших поливалентную сенсибилизацию.

После проведения иммунокоррегирующей терапии в исследуемых группах через 8 недель проводилось повторное исследование параметров иммунитета для оценки эффективности применения вышеуказанной терапии. С целью изучения изменений в цитокиновом профиле был проведен сравнительный анализ между группами после лечения. Данные представлены на диаграмме № 2

Диаграмма № 2

Уровень цитокинов у детей при атоиичееком дерматите до и после лечения

До лечения ■ После лечения 1 -ая гр.

Й После лечения 2гр. ■ После лечения Згр.

Уровень у—ИНФ до начала лечения составлял 4,52±0,71пг/мл. После проведенной терапии у детей 1 и 2 группы отмечалось достоверное повышение уровня у- ИНФ (9,8±2,34 пг/мл, 11,02 ±3,01, р<0,05). У детей 3-ей группы отмечалась тенденция к повышению (6,2±0,89 пг/мл).

Уровень ИЛ-6, достоверно снижался у детей 2-ой группы (р<0,05) . И составил: во 2 группе — 68,71±2,56пг/мл, в 1 группе 74,99±1,56пг/мл. В 3 группе концентрация ИЛ-6 в сыворотке пациентов после проведенной терапии составляла

(95,71±4,67) До лечения уровень данного показателя в сыворотке пациентов составлял 108,3±3,65пг/мл

Уровень ИЛ-8 в 1 группе снизился до 87,42±3,91пг/мл, во 2 группе до 79,11±2,67пг/мл, в 3-ей группе до 112,35±3,56 пг/м До начала лечения содержание данного цитокина в сыворотке крови составляло 123,51±3,78 пг/мл

Уровень ФНО-а до начала терапии составил 21,34+1,67 пг/мл Во второй фуппе, на фоне проведенной терапии отмечалась тенденция к снижению уровня данного цитокина (17,42±1,01пг/мл) У детей 1-ой и 3-й группы показатель практически не менялся (19,01±1,76 пг/мл и 20,78±2,8 пг/мл соответственно)

Уровень ИЛ-1Р у детей 1-ой и 2-ой группы достоверно снижался (12,11±1,23 пг/мл и 10,34±1,62 пг/мл), у детей 3 группы отмечалась лишь тенденция к снижению (19,02±1,97пг/мл) Содержание уровня данного цитокина в сыворотке пациентов до начала терапии составляло 21,01±1,67пг/мл

У детей 1-ой и 2-ой группы отмечалось достоверное повышение показателей СЭЗ+(68,11+1,89% и 71,21±1,78%), С08+(21,13±1,09% и 23,87±3,29%), у детей 3-ой группы отмечалась лишь тенденция к повышению относительного количества Т клеток (68,37+1,23%) До лечения относительное содержание Т клеток составляло С03+(64,56±3,41%), С08+(18,21+2,13%)

Из показателей гуморального звена иммунной системы отмечалось достоверное повышение ^А у детей 2 группы (р<0,05) У детей 1 группы отмечалась тенденция к повышению, а у детей 3 группы на фоне проведенной терапии статистически достоверных изменений этого показателя не наблюдалось.

При исследовании неспецифических факторов защиты отмечено достоверное повышение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов у детей 1-ой группы (64,65± 17,24) У детей 2 группы (67,11± 12,18) У детей 3 группы статистически достоверных изменений не наблюдалось Кроме того, у детей 1 и 2 группы отмечалось достоверное снижение циркулирующих иммунных комплексов (42,76+2,62 уел ед после лечения и 61,52+3,71 уел ед до лечения) У детей 3 группы уровень циркулирующих иммунных комплексов на фоне терапии не снизился

При оценке эффективности проводимой терапии показано, применение комплексной терапии «Элидел» + «Димефосфон» высокоэффективно в 62%, умеренно — 8% Применение комплексной терапии «Элидел»+»Рузам» высокоэффективно в 60%, умеренно в 10% Все больные с неудовлетворительным эффектом от проведенной схемы лечения имели тяжелый с ^Е-зависимый атопический дерматит с преобладанием хронического воспаления

При катамнестическом наблюдении, которое осуществлялось в течение восьми месяцев, было установлено, что у третьей группы больных АтД, полу-

чавших комплексную общепринятую терапию, спустя 30,5±0,7 суток от начала полной клинической ремиссии заболевания вновь появлялись признаки аллергического воспаления кожи в виде экземы и папулезной сыпи, хотя изменения кожных покровов у пациентов были ограниченными и менее выраженными, чем в начале наблюдения Обострение заболевания у пациентов этой группы возникало вследствие нарушения диеты, воздействия причинно-значимых аллергенов или интеркуррентной инфекции

У детей первой и второй групп больных АтД, которым наряду с комплексным лечением были проведены два курса инъекций рузама интервалом 20 дней и курса димефосфона в сочетании с местной терапией элиделом, клинических признаков обострения болезни не регистрировалось в течение 6-8 месяцев

Резюмируя изложенные выше результаты собственных наблюдений и исследований, можно заключить, что у больных атопическим дерматитом были уточнены факторы, предрасполагающие к развитию заболевания, изучены его клинические проявления, особенности клинико-лабораторных показателей и состояние иммунологической реактивности в периодах обострения и клинической ремиссии болезни Установлено, что комплексная общепринятая терапия приводила к полной, но непродолжительной клинической ремиссии заболевания, при наступлении которой у пациентов сохранялись выраженные изменения показателей периферической крови, параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза и уровней цитокинов в сыворотке крови В то же время, у больных атопическим дерматитом, получавших комплексное лечение в сочетании «Элидел»+«Димефосфон» и «Элидел»+»Рузам» отмечалась более быстрая положительная динамика клинических показателей, тенденция к нормализации гемограммы, нормализация или выраженная тенденция к нормализации большинства показателей иммунологической реактивности, наступление длительной клинической ремиссии заболевания

Данные, полученные в ходе наблюдений и специальных исследований, указывают на высокую клиническую, иммуномодулирующую и противореци-дивную эффективность предложенных схем терапии «Элидел»+«Димефосфон» и «Элидел»+«Рузам» у детей с легким и среднетяжелым течением заболевания

ВЫВОДЫ

1 Состояние факторов местного иммунитета при атопическом дерматите у детей зависит от клинико-морфологических форм заболевания

2 В период обострения установлено повышение уровня иммуноглобулина класса Е, появление секреторного иммуноглобулина класса А, на фоне

снижения показателя общего иммуноглобулина А в экссудате кожного окна, что свидетельствует о недостаточности местного иммунитета при данном заболевании

3 Период обострения атопического дерматита у детей, характеризуется повышением уровня провоспалительных цитокинов сыворотки ИЛ-ф , ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и снижением уровня гамма интерферона, в зависимости от тяжести заболевания и клинических форм

4 Атопический дерматит у детей в период обострения сопровождается снижением показателей Т-лимфоцитов крови (CD3+, CD4+, CD8+) и концентрации сывороточного иммуноглобулина А на фоне повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов

5 Использование в лечении атопического дерматита у детей комплексов «Элидел» + «Димефосфон» и «Элидел»+«Рузам» способствует нормализации концентрации сывороточного иммуноглобулина класса А, показателей Т-лимфоцитов, цитокинов крови и сокращению сроков достижения ремиссии заболевания

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 На основании проведенных исследований рекомендуется в комплексной терапии использовать препараты иммуномодулирующего ряда по следующим схемам для местной терапии использовать крем 1%крем «Элидел» в сочетании с приемом per os 15%-ного водного раствора «Димефосфон» или в сочетании с парентеральным применением препарата «Рузам»

2 При тяжелом течении заболевания рекомендуется местную терапию начинать с кортикостероидов, затем после улучшения перейти на лечение с использованием 1% крема «Элидел» до полного исчезновения симптомов заболевания

3 В качестве показателей эффективности лечения наряду с динамикой клинических признаков предлагается определять уровень цитокинов крови

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Рузам в комплексной терапии тяжелой бронхиальной астмы и атопического дерматита у детей с потенциальным риском летального исхода // Тезисы II Всероссийского конгресса по детской аллергологии — М -2003 — с 81 (соавт Соколинская В А , Пухова 3 X , Касохов Т Б )

2 Местный иммунитет у детей, страдающих атопическим дерматитом // Тезисы докладов 1У научной конференции молодых ученых СОГМА

Молодые ученые медицине и практическому здравоохранению - Владикавказ, 2005 - с 81-82 (Елканова Ж М , Исмайлова Н Т , Техова Т В )

3 Нарушение биоценоза кишечника при атопическом дерматите у детей, проживающих в зоне экологического неблагополучия // Актуальные проблемы экологии Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и сохранения биоразнообразия России» - Владикавказ, 2005 - с 183-184 (Албегова Д В , Касохов Т Б , Павловская Л В , Соколинская В А , Пухова 3 X , Техова ТВ)

4 Распространенность аллергических заболеваний у детей в РСО-Алания по программе «188АК» // Актуальные проблемы экологии Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и сохранения биоразнообразия России» - Владикавказ, 2005 - с 184-185 (Албегова Д В , Касохов Т Б , Павловская Л В , Цораева Ю Р , Цориева ЖМ)

5 Состояние иммунологического статуса детей, страдающих бронхолегоч-ным аллергозом // Актуальные проблемы экологии Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и сохранения биоразнообразия России» - Владикавказ, 2005 - с 185-186 (Албегова Д В , Касохов Т Б )

6 Наружная терапия атопического дерматита у детей // Актуальные проблемы экологии Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы экологии и сохранения биоразнообразия России» -Владикавказ, 2005 - с 158-159 (соавт Касохов Т Б , Албегова Д В , Павловская Л В , Цораева Ю Р , Пухова 3 X)

7 Эффективность иммуномодулирующей терапии димефосфоном у детей с атопическим дерматитом // Сборник тезисов юбилейной конференции посвященной 100-летию КБСПбГПМА и 80-летию СПбГПМА - Санкт-Петербург - 2005 с 6-7 (соавт Албегова Д В , Павловская Л В , Касохов ТБ)

8 Состояние микробиоциноза кишечника у детей с атопическим дерматитом // Сборник тезисов юбилейной конференции посвященной 100-летию КБСПбГПМА и 80-летию СПбГПМА - Санкт-Петербург - 2005 - с 9 (соавт Касохов Т Б , Албегова Д В , Павловская Л В , Марзоева СМ)

9 Состояние местного и общего иммунитета у детей с атопическим дерматитом // Сборник тезисов юбилейной конференции посвященной 100-летию КБСПбГПМА и 80-летию СПбГПМА - Санкт-Петербург - 2005 -с 8 (соавт. Касохов Т Б , Албегова Д В , Цораева Л К )

10 «Элидел» в комплексной терапии атопического дерматита у детей // Сборник тезисов юбилейной конференции посвященной 100-летию

КБСПбГПМА и 80-летию СПбГПМА - Санкт-Петербург - 2005 - с 7-8 (соавт Касохов Т Б , Албегова Д В , Овсянников Г И )

11 Альтернативные методы лечения экссудативно-катарального диатеза // Сборник тезисов юбилейной конференции посвященной 100-летию КБСПбГПМА и 80-летию СПбГПМА - Санкт-Петербург - 2005 - с 12 (соавт Цеова Л А , Мерденова 3 С , Елканова Ж М )

12 Эффективность иммуномодулирующей терапии у детей с атопическим дерматитом // Тезисы докладов 45-итоговой научной конференции и 5-конференции молодых ученых СОГМА Владикавказ, 2006 — с 112-113 (соавт Елканова Ж М , Исмайлова Н Т )

13 Вторичная иммунная недостаточность у детей с аллергическими заболеваниями, проживающих в зоне экологического неблагополучия // Сборник научных трудов академии медицинских наук России - Москва -2005 (соавт Павловская Л В , Исмайлова Н Т )

14 Применение дерината в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей // Аллергология и иммунология —2006 — т 7 - №3 — с 12 (Исмайлова Н Т , Павловская Л В , Третьякова И Е )

15 Пимекролимус в сочетании с димефосфоном в комплексной терапии ато-пического дерматита у детей // Сборник статей научн конф Актуальные проблемы фармации - Владикавказ, 2007 - с 97-98

16 Характер нарушений гуморального звена местного иммунитета кожи и цитокинового профиля крови при атопическом дерматите у детей // Вестник новых медицинских технологий — Тула, 2007 — №4 с 57-59

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АтД - атопический дерматит ИЛ — интерлейкин ИНФ - интерферон ФНО - фактор некроза опухоли - иммуноглобулин

Информационно-издательский отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава Подписано в печать 09 11 07г Тираж 100 экз Формат издания 60x84 уел печ л 1,0 Заказ № 260

За последние десятилетия аллергические заболевания получили необычайно широкое распространение, на сегодняшний день 30-40% населения земного шара страдает аллергией. Особую тревогу вызывает рост заболеваемости аллергией среди детей, а также появление тяжелых, нетипичных форм аллергических заболеваний торпидных к традиционным видам терапии. Показано, что заболеваемость атопическим дерматитом среди детского населения достигает 12-16% [162,183]. Согласно данным официальной статистики, в России атопический дерматит диагностирован впервые у 240-250 человек на 100 тыс. обследованного населения. [8, 99]. Используемые специалистами лечебные технологии, эффективность традиционной противорецидивной терапии, заключающееся в длительном использовании наружных кортикостероидов недостаточно результативна и сопряжена с развитием побочных эффектов [196].

Дебют атопического дерматита в большинстве случаев приходится на ранний детский возраст: у 60-70% детей симптомы болезни появляются на первом году жизни [4].

На сегодняшний день синтезирован целый ряд препаратов, не содержащих кортикостероиды, но применение их ограниченно из-за недостатка данных об их эффективности и безопасности при длительном применении, особенно у детей младшего возраста [36,78]. Несмотря на постоянное развитие тактики лечения атопического дерматита, его результаты не всегда остаются удовлетворительными.

Атопический дерматит - хроническое аллергическое иммунозависимое воспаление, развивающееся у лиц с генетической предрасположенностью к атопии и признаками развития вторичного иммунодефицитного состояния, имеющее рецидивирующее течение с возрастными особенностями клинических проявлений и характеризующееся экссудативными или лихеноидными высыпаниями, повышением уровня сывороточного IgE и гиперчувствительностью к специфическим (аллергенным) и неспецифическим раздражителям, нередко приводящую к инвалидности детей.

Известно, что важнейшая роль в регуляции иммунных реакций отводится эозинофилам, макрофагам, Т-лимфоцитам и цитокинам. Итогом реализации любого аллергического процесса является проникновение различных иммунных факторов провоспалительной направленности действия непосредственно в органы-мишени, определяющих клиническую картину и симптоматику, с присущей ей системными и местными реакциями. [181,196,218].

Развитие аллергического воспаления при атоническом дерматите связывают с нарушением баланса лимфоцитов хелперов ТЫ/ТЬ2-типа в иммунном ответе. Согласно современным представлениям о патогенезе атопического дерматита (АтД), значимое место в функционировании иммунной системы при данной патологии отводится показателям клеточного звена иммунитета - Т клеткам с хелперной активностью, продуцирующим цитокины разнонаправленного действия [69,181]. Именно цитокинам, т.е. растворимым медиаторам, придается важнейшее значение в регуляции иммунного ответа при АтД. Изменения в системе цитокинов отражают дисбаланс именно в различных популяциях иммунной системы. Вместе с тем, вклад отдельных цитокинов в развитие обострений и формирование различных клинических форм атопического дерматита у детей изучен недостаточно.

Недостаточно внимания до сих пор было уделено состоянию местного иммунитета кожи. Взаимосвязь гуморального и клеточного иммунитета с местным иммунитетом отражена в литературе скудно. И на сегодняшний день этот вопрос остается открытым.

Атопический дерматит следует относить не к значительным заболеваниям кожи, а к потенциально серьезным расстройствам, приводящим к значительным персональным, социальным и финансовым последствиям, как для семьи больного, так и для общества в целом.

Главная задача у детей с атоническим дерматитом - выработать тактику эффективной комплексной терапии на первых этапах клинических проявлений АтД, предотвращающей формирование хронических и тяжелых форм заболевания [93].

Решение проблемы диагностики и лечения аллергического дерматита является актуальной проблемой, что и послужило основанием для выполнения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить характер нарушений местного и системного иммунитета, уровня важнейших цитокинов крови, как индикатора дисбаланса в иммунной системе организма при атопическом дерматите у детей, для повышения эффективности его лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить особенности спектра иммуноглобулинов в экссудате «кожного окна» при различных клинико-иммунологических формах при атопическом дерматите у детей.

2. Установить роль интерлейкинов 1-В, 6, 8, фактора некроза опухоли-а, у-интерферона в формировании различных клинических форм атопического дерматита у детей.

3. Уточнить характер нарушений клеточного и гуморального иммунитета у детей при атопическом дерматите.

4. Определить терапевтическую эффективность применения крема элидел в сочетании с «димефосфоном» или «рузамом» в комплексном лечении атопического дерматита.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые представлена комплексная оценка состояния местного иммунитета кожи, иммунного статуса и цитокинового профиля у детей с атопическим дерматитом. Анализ результатов исследования свидетельствует о том, что при атопическом дерматите нарушен первый иммунологический барьер - кожа, и в последующем по порочному кругу происходят изменения во всех звеньях иммунной системы.

На основании полученных данных установлено, что в развитии атопического дерматита одно из важных мест занимает дисбаланс цитокинов (повышение уровня провоспалительных цитокинов: ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а на фоне снижения уровня гамма интерферона) и снижение как местных факторов защиты кожи, в частности иммуноглобулина класса А, так и показателей системного иммунитета организма.

На основании установленных нарушений в иммунной системе доказана эффективность комплексной иммунокоррегирующей терапии атопического дерматита, проявляющаяся в нормализации показателей Т лимфоцитов, иммуноглобулинов сыворотки, цитокинов крови и сокращении сроков достижения ремиссии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании полученных данных, разработаны методы иммунокоррегирующей терапии в комплексном лечении атопического дерматита у детей. Предложенные практическому здравоохранению конкретные рекомендации по лечению детей с данной патологией позволяют снизить частоту более тяжелых клинических проявлений атопического дерматита у детей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для детей со среднетяжелым и тяжелым течением атопического дерматита характерно преобладание иммунного ответа по Th-2 типу, проявляющееся повышением уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови.

2. Для атопического дерматита у детей в экссудате «кожного окна» характерно появление секреторного иммуноглобулина класса А, характерезирующего недостаточность местного иммунитета кожи.

3. Комплексная иммунокоррегирующая терапия атопического дерматита: элидел+димефосфон и элидел+рузам, эффективна в лечении легких и среднетяжелых форм атопического дерматита у детей.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В последние два десятилетия отмечается неуклонная тенденция к увеличению числа больных аллергическими заболеваниями: по данным официальной статистики, около 30-40% населения земного шара страдает той или иной формой аллергической патологии [36,99,103,170]. Особую озабоченность вызывает рост заболеваемости в детском возрасте, а также появление тяжелых, нетипичных форм аллергических заболеваний, торпидных к обычным видам терапии. По данным эпидемиологических исследований от 10 до 30% детского населения страдает этой патологией [8,71,81,83,92,97,106,160,174,183,188,194].

По данным ISSAC-исследоваиий, проводившихся в 56 странах, распространенность АД у детей дошкольного возраста, проживающих в Иране, составляет 1,1%, тогда как в Японии и Швеции этот показатель превышает 16%[251]. Примерно такая же закономерность (от 1% в Албании до 17% в Нигерии) существует в отношении распространенности атопического дерматита у детей в возрасте 13-14 лет [251]. В России от 5,2 до 17,4% детей страдают атопическим дерматитом [5,59], в Московской области симптомы атопического дерматита выявляются у 6,17% детей [106], тогда как в Европе показатель заболеваемости в два-три раза выше (20% школьников имеют симптомы атопического дерматита)[251].

Рост заболеваемости данной патологией имеет и ряд объективных причин: увеличение выбросов выхлопных газов автотранспорта, загрязнение биосферы промышленными и бытовыми отходами, расширением перечня используемых лекарственных препаратов, широким применением химических веществ в быту[36,77,112,116,130,136,186,188,219]. Некоторые авторы среди причин роста заболеваемости выделяют также расширение возможностей диагностики аллергических заболеваний, увеличение объема и качества эпидемиологических исследований (Diaz-Sanchez,2000).

В большинстве случаев, выявляемые у детей аллергические реакции, являются атопическими по своему генезу.

Первооткрывателем атопии следует считать J.B. Helmont, впервые описавшего в 1607г. сочетание астмы и зуда кожи. Под термином атония (греч. atopy - «чужая», «странная», «необычная»), по мнению A.F.Coca и R.A.Cooke (1923) подразумевались генетические передающиеся некоторые формы повышенной чувствительности (астма, сенная лихорадка). Несколько позднее A.F.Coca (1931) отнес к атопическим заболеваниям непереносимость некоторых видов пищи и медикаментов, а в 1933г. F.Wise и V.D.Sulzberger дополнили эту группу рядом дерматозов, тогда и появился термин «атопический дерматит» [36, 48,188].

выводы

1. Состояние факторов местного иммунитета при атопическом дерматите у детей зависит от клинико-морфологических форм заболевания.

2. В период обострения установлено повышение уровня иммуноглобулина класса Е, появление секреторного иммуноглобулина класса А, на фоне снижения показателя общего иммуноглобулина А в экссудате кожного окна, что свидетельствует о недостаточности местного иммунитета при данном заболевании.

3. Период обострения атопического дерматита у детей, характеризуется повышением уровня провоспалительных цитокинов сыворотки ИЛ-ф , ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и снижением уровня гамма интерферона, в зависимости от тяжести и клинических форм заболевания.

4. Атопический дерматит у детей в период обострения сопровождается снижением показателей Т-лимфоцитов крови (CD3+, CD4+, CD8+) и концентрации сывороточного иммуноглобулина А на фоне повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов.

5. Использование в лечении атопического дерматита у детей комплексов «Элидел» + «Димефосфон» и «Элидел»+«Рузам» способствует нормализации концентрации сывороточного иммуноглобулина класса А, показателей Т-лимфоцитов, цитокинов крови и сокращению сроков достижения ремиссии заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании проведенных исследований рекомендуется в комплексной терапии использовать препараты иммуномодулирующего ряда по следующим схемам: для местной терапии использовать крем 1%крем «Элидел» в сочетании с приемом per os 15%-ного водного раствора «Димефосфон» или в сочетании с парентеральным применением препарата «Рузам».

2. При тяжелом течении заболевания рекомендуется местную терапию начинать с кортикостероидов, затем после улучшения перейти на лечение с использованием 1% крема «Элидел» до полного исчезновения симптомов заболевания.

3. В качестве показателей эффективности лечения наряду с динамикой клинических признаков предлагается определять уровень цитокинов крови.