Нарушения костно-минерального обмена и их коррекция у беременных с остеопенией

Григорьева, Диана Викторовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Нарушения костно-минерального обмена и их коррекция у беременных с остеопенией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Григорьева, Диана Викторовна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения костно-минерального обмена и их коррекция у беременных с остеопенией

На правах рукописи

ГРИГОРЬЕВА ДИАНА ВИКТОРОВНА

НАРУШЕНИЯ КОСТНО-МИНЕРАЛЬНОГО ОБМЕНА И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БЕРЕМЕННЫХ С ОСТЕОПЕНИЕЙ

14.00.01 -Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008 :а

003448720

Работа выполнена в ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Гаспарян Надежда Дмитриевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Саидова Равзат Абдулатиповна Доктор медицинских наук, профессор Петрухин Василий Алексеевич

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «_»_2008 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ МО ( 101000, г. Москва, ул. Покровка, 22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МОНИИАГ. Автореферат разослан « »_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Серова Ольга Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Физиологически протекающая беременность в результате функциональной перестройки эндокринной системы сопровождается изменением всех видов обмена, в том числе и минерального, в связи с чем возникают предпосылки к нарушению кальций-фосфорного гомеостаза и костного метаболизма. У здоровых беременных имеется достаточно широкий резерв для поддержания кальций-фосфорного равновесия. Однако недостаточность поступления кальция с пищей или невозможность усваивать адекватные количества этого минерала могут привести к мобилизации его из костного депо беременной. При этом наступление беременности на фоне исходно сниженной плотности костной ткани (ПКТ) будет способствовать усугублению нарушений костного обмена. В последние годы начали заниматься изучением состояния ПКТ у беременных (Рахманов A.C., Бакулин A.B., 1998; Морэ JL, 1999; Щербавская Э.А. и соавторы, 2001). Появление в клинической практике новых медицинских технологий, а именно - метода ультразвуковой костной денситометрии, позволило диагностировать остеопению у беременных на ранних сроках гестации (Глюер К.Н., 1999).

В настоящее время в литературе сведения об изменении кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма во время гестации неоднозначны, отсутствуют диагностические критерии для выявления беременных группы риска по развитию остеопении. Работ, посвященных динамическому изучению особенностей костно-минерального метаболизма у беременных с исходной и гестационной остеопенией, в доступной литературе мы не обнаружили.

Вопросы профилактики и лечения остеопенического синдрома при беременности остаются также до конца неизученными.

Профилактика остеопенических осложнений у беременных является, безусловно, первичной и должна быть направлена на достаточное обеспечение солями кальция в процессе гестации. Результаты исследований последних лет показали эффективность терапии солями кальция остеопенического синдрома лишь в третьем триместре гестации у беременных с гестозом (Коо WW., 1999; Щербавская Э.А., 2001; Соколова М.Ю., 2004). В других работах была убедительно доказана целесообразность применения препаратов кальция у беременных с остеопенией, диагностированной в 10-12 недель гестации (Гаспарян Н.Д., 2005; Демина Е.Б., 2006).

Отсутствие четких критериев для назначения препаратов кальция во время беременности является основанием для проведения данной работы и необходимо для патогенетического обоснования сроков и длительности дотации кальция беременным со сниженной ПКТ.

Цель исследования:

Оптимизация тактики ведения беременных со сниженной плотностью костной ткани.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние ПКТ у беременных в I, И, III триместрах гестации с помощью ультразвуковой денситометрии.

2. Выявить особенности кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма в процессе гестации у беременных с исходно сниженной ПКТ и гестационной остеопенией.

3. На основании полученных результатов обосновать необходимость дотации кальция беременным с исходно сниженной ПКТ и гестационной остеопенией.

4. Оценить эффективность проведенной терапии на основании клинических проявлений и биохимических показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма.

Научная новизна исследования.

Определена частота встречаемости остеопении у беременных в различные сроки гестации.

Выявлены динамические особенности кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных с гестационной остеопенией.

Показано, что неспецифические симптомы кальциевой недостаточности в I триместре гестации у беременных с нормальными показателями ПКТ, имеющих в анамнезе гормональнозависимые заболевания гениталий, являются ранними клиническими проявлениями нарушений минерального обмена.

Научно обоснована целесообразность и эффективность применения препаратов кальция у беременных с нормальной и сниженной ПКТ.

Практическая значимость работы.

На основании анализа клинических и анамнестических данных была выявлена группа высокого риска среди беременных по развитию гестационной остеопении.

Патогенетически обоснована целесообразность дотации кальция в процессе гестации беременным с остеопенией, диагностированной в I триместре гестации, и беременным, относящимся к группе высокого риска по развитию гестационной остеопении.

Обоснован и определен режим проведения дотации кальция в процессе беременности.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Рекомендации по дотации кальция для профилактики и лечения нарушений костно-минерального метаболизма у беременных с исходной и гестационной остеопенией внедрены и применяются в клиниках МОНИИАГ.

Материалы исследований используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на кафедре акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на Ученом совете МОНИИАГ 28.02.2008.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Неспецифические симптомы кальциевой недостаточности у беременных с референсными показателями ПКТ в I триместре гестации являются предикторами нарушений костно-минерального обмена во время беременности.

2. Дотация кальция оказывает положительный эффект на состояние кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных с остеопенией. Оптимальные сроки начала терапии - 10-12 недель гестации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на страницах машинописного текста, содержит таблиц и рисунков. Список литературы включает 212 источников, в том числе 93 - отечественных и 119- иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Обследование, лечение и наблюдение за пациентками проводилось на базе отделения гинекологической эндокринологии Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения России (директор института - член-корр. РАМН, профессор Краснопольский В.И.).

Дня выполнения поставленной цели нами была проведена ультразвуковая денситометрия в динамике 180 беременным. Критериями включения в исследование явились: наличие прогрессирующей беременности и отсутствие хронических экстрагенитальных заболеваний, которые могли привести к снижению плотности костной ткани, таких как: инсулинозависимый сахарный

диабет, гормональнозависимая бронхиальная астма, нарушения функции щитовидной железы (тиреотоксикоз, гипотиреоз), ревматоидный артрит, заболевания почек с нарушением их функции и др. Снижение ПКТ в I триместре было выявлено у 49 пациенток, что составило 27,1%, в процессе гестации - у 22 (12,3%) беременных.

Углубленное обследование было проведено 100 беременным в процессе гестации. Ретроспективно в зависимости от результатов денситометрического исследования все обследованные были разделены на 3 группы. В 1 (контрольную) группу вошли 50 пациенток с нормальной ПКТ в процессе гестации (Т-Бсоге > -1,050); 2 (основную) группу составили 28 беременных с остеопенией (Т-эсоге <-1,08Б), выявленной в I триместре. 3 (основная) группа была представлена 22 пациентками с остеопенией, диагностированной в процессе гестации. В зависимости от сроков выявления остеопении они были разделены на две подгруппы. В ЗА подгруппу вошли 12 беременных со снижением ПКТ, выявленным во II триместре гестации, в ЗБ - 10 женщин с остеопенией, развившейся в III триместре беременности. Для коррекции нарушений костно-минерального метаболизма пациентки 2 группы получали Кальций-ДЗ Никомед по 1 таблетке 2 раза в день, содержащий в каждой таблетке 1250 мг карбоната кальция (эквивалентно 500 мг кальция элемента) и 200 МЕ холекальциферола (витамина ДЗ) в течение 7 недель при сроках 1012,20-22 и 30-32 недель гестации. В 3 группе 12 беременных получали терапию препаратом Кальций-ДЗ Никомед при сроках 20-22 и 30-32 недели также в течение 7 недель, с III триместра лечение было назначено еще 10 пациенткам в той же дозе. При изложении результатов исследования мы считаем целесообразным ввести термин «гестационная остеопения», так как снижение ПКТ у беременных 3 группы было диагностировано только во время данной беременности.

Наряду с общепринятыми клиническими методами, включающими общее стандартное обследование беременных, пациенткам всех групп в 10-12, 20-22, 30-32 недели гестации проводились специализированные исследования. Концентрацию общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора в сыворотке крови, экскрецию кальция и фосфора с мочой определяли фотометрическим методом на биохимическом полуавтоматическом

анализаторе электролитов «Eclipse» фирмы «Vitalab» (Голландия) с использованием стандартного набора реактивов фирмы «DiaSys» (Германия). Содержание общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови определяли с помощью кинетического УФ - анализа с использованием стандартного набора реактивов фирмы «DiaSys» (Германия) на биохимическом полуавтоматическом анализаторе электролитов «Eclipse» фирмы «Vitalab» (Голландия). Определение остеокальцина (ОК), паратиреоидного гормона (ПТГ) и 13-изомер С-терминального телопептида коллагена I типа (13-CrossLaps) в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием тест-набора N-MID ELISA фирмы «Nordic Bioscience Diagnostics» (Дания) на фотометрическом анализаторе фирмы «Тесап» (Швейцария).

Денситометрическое исследование проводилось на ультразвуковом аппарате Omnisence 7000 фирмы «Sunlight Médical» (Израиль). Принцип метода ультразвуковой денситометрии состоит в измерении скорости распространения ультразвуковой волны (SOS, м/с) при прохождении через кость. Исследование ПКТ проводилось в средней трети большеберцовой и дистальной трети лучевой костей. Показатели плотности костной ткани выражали в стандартных отклонениях (SD) от соответствующих нормативных показателей: пиковой костной массы здоровых лиц соответствующего пола (Т-критерий) и возрастной нормы данного пациента (Z-критерий). Т-показатель соответствует разнице между реальной костной массой и среднестатистическим пиком костной массы у лиц соответствующего пола, выраженный в величинах стандартного отклонения (SD). Z-показатель представляет собой разницу между действительным показателем и среднестатистической нормой для того же возраста, выраженный в величинах стандартного отклонения. Согласно рекомендациям ВОЗ, оценка состояния костной ткани проводилась по Т-критерию. Отклонения менее чем на 1 SD трактуются как норма. Снижение ПКТ на 1-2,5 SD расценивается как остеопения, более чем на 2,5 SD - как остеопороз.

Анализ и статистическую обработку материала поводили с использованием стандартных (Microsoft Access, Microsoft Excel, Statistica, SPSS for Windows) и оригинальных компьютерных программ, разработанных д.ф.м.н., старшим научным сотрудником ИПМ РАН Ю.Б.Котовым. Сравнение

групп наблюдения друг с другом производили с использованием как параметрических (критерий Стьюдента, корреляционный метод), так и ряда непараметрических критериев. При анализе вариационных рядов использовались критерии Уилкоксона-Манна-Уитни и Смирнова, при анализе таблиц сопряженности - критерии Фишера и Хи-квадрат.

Результаты исследования и их обсуждение.

Проведенный анализ показал, что возраст пациенток всех трех групп был сопоставим (в среднем в 1 группе - 27,93±0,53 года; во 2 группе - 25,04±0,72 года; в 3 группе - 26,80±0,97 года) и большая часть пациенток всех групп были первородящими (1 группа - 60%, 2 группа - 75% и 3 группа - 50%).

У большинства женщин менархе было в возрасте 12-14 лет. Позднее наступление менархе достоверно не различалось у беременных в контрольной и основных группах (1 группа - 18%, 2 группа - 10,7%, 3 группа - 18,2%). При этом нарушения менструальной функции были достоверно чаще (р<0,01) у беременных с остеопенией, диагностированной в I триместре (39,3%) и в 1,4 раза чаще у пациенток с гестационной остеопенией (22,7%), чем в контрольной группе (16,0%).

Среди гормональнозависимых гинекологических заболеваний наружный эндометриоз в анамнезе достоверно чаще встречался (р<0,001) у пациенток с остеопенией. Миома матки небольших размеров была диагностирована одинаково часто в контрольной и 2 основной группах (1 группа - 4,0%, 2 группа - 3,6%), но в 3,8 раза чаще выявлялась у беременных с гестационной остеопенией (13,6%, р<0,001). Доброкачественные новообразования яичников были в анамнезе у обследованных 2 основной группы в 1,8 раза чаще, чем в контрольной, а у беременных 3 основной группы достоверно чаще, чем во 2 группе (р<0,01). Кроме того, бесплодие эндокринного генеза у пациенток с остеопенией встречалось в 1,4 раза чаще по сравнению с контрольной группой. Увеличение гормональнозависимых заболеваний в основных группах еще раз свидетельствует о значении половых гормонов в формировании пика костной массы и поддержании нормальных показателей ПКТ, что согласуется с имеющимися литературными данными (Риге, 2000; Беневоленская Л.И., 2000; Савельева Г.М., 2002; Подзолкова Н.М.и и соавт., 2004).

Анализ характера экстрагенитальной патологии у беременных показал, что наиболее часто во всех группах в анамнезе имелись заболевания желудочно-кишечного тракта (1 группа - 52,0%, 2 группа — 39,3% и 3 группа -36,3%). Заболевания почек без нарушения функции наблюдались во всех трех группах практически одинаково часто (1 группа - 20,0%, 2 группа - 17,9% и 3 группа - 13,6%). При этом повышение массы тела (индекс массы тела > 25 кг/м2) достоверно (р<0,01) чаще встречалось у пациенток с остеопенией (1 группа -12%, 2 группа - 35,7% и 3 группа - 31,8% соответственно).

Известно, что использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) благоприятно влияет на состояние ПКТ. До данной беременности КОК получали 19 (38,0%) женщин в контрольной группе, 14 (50,0%) пациенток во 2 группе и 8 (36,4%) в 3 основной группе. При этом длительность приема КОК в контрольной группе в среднем составляла 16,4±1,8 месяцев, во 2 группе - 8,8±1,7 месяцев и в 3 - 6,1±0,9 месяцев. Проведенный индивидуальный анализ показал, что больше года КОК получали 11,0% пациенток во 2 основной и 9,0% женщин в 3 группах, в то время как в группе с нормальной ПКТ, таких пациенток было 22,0% (р<0,05). То есть, по нашему мнению, значимый эффект профилактики остеопороза, в основном, зависит именно от длительности приема КОК, что совпадает с мнением исследователей (11ескег Ба^ев КМ., 1992; Кочеткова Е.А., 2003; Прилепская В.Н., 2004).

К факторам риска развития остеопороза относятся курение, злоупотребление алкоголем, прием наркотиков. В нашем исследовании пациенток, злоупотреблявших алкоголем и принимавших наркотики, не было. Проведенный анализ анамнестических данных показал, что в контрольной группе курящих женщин было статистически недостоверно меньше, чем в основных: в контрольной группе - 24 (48,0%) пациентки, во 2 основной - 19 (67,9%), в 3 основной группе - 12 (54,5%) женщин.

Анализ осложнений течения I триместра гестации не выявил достоверных различий между группами. Основными осложнениями в I триместре гестации во всех группах были угроза прерывания беременности и ранний токсикоз. Угроза прерывания беременности встречалась у каждой второй пациентки, как в контрольной (54,0%), так и в основных группах (2 группа - 39,3%, 3 группа -54,5%), что не согласуется с литературными данными, свидетельствующими о

том, что беременность, осложненная угрозой прерывания, сопровождается более выраженными нарушениями обмена кальция (Борзова Н.Ю., 1991; Сидельникова В.М., 2000). В I триместре беременности гиперандрогения была диагностирована у каждой второй беременной в контрольной группе, что в 1,4 раза чаще, по сравнению со 2 основной группой и достоверно чаще, чем у пациенток с гестационной остеопенией (р<0,01), что еще раз свидетельствует о комплексном влиянии андрогенов и женских половых гормонов на формирование и состояние ПКТ. Антифосфолипидный синдром наблюдался одинаково часто у беременных всех трех групп (в 1 группе - 18,0%, во 2 группе - 14,3%, в 3 - 18,2%).

Частота осложнений гестации во II триместре также достоверно не различалась между обследуемыми группами. Клинический анализ течения III триместра беременности показал, что во всех группах гестоз легкой степени был диагностирован у каждой третьей беременной. Анемия легкой степени была выявлена у 43,5% пациенток 2 основной группы, что достоверно чаще (р<0,05), чем в 3 основной группе (19,0%) и статистически не отличалось от контрольной группы (26,0%). Частота встречаемости фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода I ст. достоверно не отличалась между обследуемыми группами.

В настоящее время все беременные родоразрешены. У подавляющего большинства роды были самопроизвольными (в контрольной группе - у 40 (80,0%) пациенток, в 2 группе - у 22 (78,6%), в 3 группе - у 19 (86,4%). Путем операции кесарево сечение были родоразрешены 10 (20,0%) беременных в 1 группе, 6 (21,4%) - во 2 группе и 3 (13,6%) - в 3 группе. Все дети родились живыми, перинатальных потерь не было.

При первом осмотре в 10 недель гестации 79% беременных во 2 основной группе предъявляли жалобы на неспецифические симптомы кальциевой недостаточности, проявляющиеся болями в костях и суставах, судорожными подергиваниями и сведениями икроножных мышц, повышенным выпадением волос и ломкостью ногтей, обострением кариозной болезни зубов, что в 2,5 раза чаще (р<0,01), чем в контрольной группе (32%). После проведения лечения препаратом Кальций-ДЗ Никомед во II триместре гестации во 2 основной группе жалобы уменьшались, а в III триместре после повторного курса

препарата кальция сохранялись у 59% обследованных. В то время как у беременных контрольной группы с нормальными показателями ПКТ жалобы увеличивались по мере прогрессирования гестации (в I триместре - 32%, во II триместре - 48%, в III - 60%). То есть, в III триместре в контрольной и 2 основной группе жалобы на неспецифические симптомы кальциевой недостаточности предъявляли 60% и 59% беременных соответственно. При этом на фоне дотации кальция 53% беременных 2 основной группы отмечали уменьшение интенсивности жалоб к III триместру гестации.

Рисунок 1. Динамика жалоб на неспецифические симптомы кальциевой недостаточности

В группе беременных с гестационной остеопенией, диагностированной во II триместре гестации, в 10-12 недель гестации жалобы на неспецифические симптомы кальциевой недостаточности предъявляла каждая четвертая женщина (25%) при нормальных показателях ПКТ, а при сроке диагностирования остеопении (20-22 недели) - 83% обследованных. После одного курса дотации кальция (в 20-22 недели гестации) к III триместру беременности неспецифические симптомы кальциевой недостаточности уменьшились и оставались у 64% пациенток.

У беременных с гестационной остеопенией, диагностированной в III триместре беременности, исходно предъявляли жалобы 60% опрошенных, в сроке 20-22 недели гестации - 80% обследованных при референсных показателях

ПКТ. Соответственно к 30-32 неделям беременности при диагностировании снижении ПКТ - уже 90% женщин, что представлено на рисунке 1.

То есть, можно заключить, что наличие неспецифических симптомов кальциевой недостаточности у беременных, имеющих в анамнезе гормональнозависимые заболевания гениталий и референсные показатели ПКТ в I триместре гестации, являются предикторами нарушений костно-минерального обмена в процессе гестации.

Проведенные нами биохимические исследования показали, что изменения уровня общего кальция в контрольной и основных группах были однонаправленными. Медиана общего кальция в сыворотке крови в I триместре беременности во 2 и 3 основных группах составила 2,6 ммоль/л и достоверно не отличалась от показателей в контрольной группе (2,5 ммоль/л). Во II триместре гестации содержание общего кальция в сыворотке крови достоверно (р<0,05) снижалось во всех группах до 2,4 ммоль/л. Перед родами медиана общего кальция в сыворотке крови практически оставалась без изменений во всех группах, достоверно отличаясь (р<0,05) от показателей в I триместре гестации. Результаты исследования содержания ионизированного кальция в сыворотке крови представлены в таблице 1.

Таблица 1

Содержание ионизированного кальция в сыворотке крови у беременных с

нормальной ПКТ и с остеоиенией (ммоль/л)

Концентрация ионизированного кальция (медиана и квартили) Контрольная группа (п=50) 2 основная группа (п=28) 1 ЗА подгруппа (п=12) ЗБ подгруппа (п=10)

I триместр (10-12 недель) 1,18 (1,16-1,21) 1,19 (1,15-1,23) 1,17 (1,15-1,20) 1,21 А (1,20-1,25)

II триместр (20-22 недели) 1,15* (1,13-1,18) р<0,001 1,16 (1,13-1,23) 1,17 (1,15-1,21) 1,18* (1,14-1,22) р<0,05

III триместр (30-32 недели) 1,15 ** (1,12-1,20) р<0,01 1,16 (1,13-1,21) | 1,15 ** (1 13-И9) (1^4"1'16) и.и МУ; | р<0>001

Достоверные различия между триместрами: * -1 -м и П-м, ** -1 -м и Ш-м, А - значение достоверно отличается от показателя в контрольной группе.

С увеличением срока беременности динамические изменения концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови у беременных в контрольной и 2 основной группах, получающих препарат Кальций-ДЗ Никомед с 10 недель гестации, были однонаправленными: происходило ее снижение во II триместре беременности, а в 30-32 недели гестации уровень ионизированного кальция в сыворотке крови в обеих группах оставался без изменений.

У беременных с остеопенией, диагностированной в процессе гестации, динамика содержания ионизированного кальция в сыворотке крови была другой. В обеих подгруппах (ЗА и ЗБ) было выявлено продолжающееся снижение концентрации ионизированного кальция в сыворотке крови к III триместру гестации. Но у беременных, получавших дотацию кальция с 20 недель беременности, была выявлена тенденция к снижению ионизированного кальция в сыворотке крови перед родами, в то время как у беременных ЗБ подгруппы этот показатель достоверно (р<0,001) снижался по сравнению с I и II триместрами гестации. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют об изменении кальциевого обмена у беременных с нормальной и сниженной ПКТ и о положительном влиянии длительной дотации кальция в процессе гестации на кальциевый метаболизм.

Содержание неорганического фосфора в сыворотке крови в контрольной группе равнялось 1,20 ммоль/л, снижалось во II триместре беременности до 1,10 ммоль/л и оставалось без изменений в 32 недели гестации. У беременных с остеопенией (2 и ЗА подгруппы), получавших препарат Кальций-ДЗ Никомед во время гестации, динамика содержания неорганического фосфора в сыворотке крови была однонаправленной: происходило его снижение в III триместре беременности. Следует отметить, что содержание неорганического фосфора перед родами у беременных, получавших дотацию кальция с I триместра гестации достоверно не отличалось от показателей контрольной группы (в 1 и 2 группе - 1,10 ммоль/л), а у беременных с гестационной остеопенией, получавших дотацию кальция с 20 недель, концентрация фосфора в 1П триместре беременности была достоверно ниже по сравнению с контрольной (р<0,01) и 2 основной группами (р<0,05) (в ЗА подгруппе - 1,00 ммоль/л). В ЗБ подгруппе исходный уровень неорганического фосфора в

сыворотке крови равнялся 1,30 ммоль/л; его величина имела тенденцию к снижению в 20-22 недели гестации, а перед родами происходило недостоверное увеличение до 1,20 ммоль/л.

Из механизмов, регулирующих содержание кальция в крови, наиболее значимым является 1111, который очень быстро может увеличивать уровень кальция в сыворотке крови за счет трех механизмов: увеличения абсорбции кальция в кишечнике, почечной реабсорбции кальция или резорбции костной ткани.

Проведенные нами исследования показали, что в контрольной группе медиана концентрации ПТГ в I триместре гестации была равна 26,8 пг/мл, достоверно (р<0,01) увеличивалась до 34,7 пг/мл к 20-22 неделям беременности и существенно не изменялась перед родами.

У пациенток 2 и 3 основных групп, независимо от дотации кальция, динамические изменения концентрации ПТГ в сыворотке крови были однонаправленными: происходило достоверное увеличение уровня данного показателя в 30-32 недели гестации (2 группа: в I триместре - 27,8 пг/мл, в III триместре - 38,8 пг/мл; ЗА подгруппа: в I триместре - 28,8 пг/мл, в III триместре - 40,6 пг/мл; ЗБ подгруппа: в I триместре - 22,7 пг/мл, в III триместре - 33,6 пг/мл). Повышение уровня ПТГ в сыворотке крови в процессе беременности в ответ на снижение концентрации общего и ионизированного кальция в крови имеет компенсаторно-защитное действие, предупреждающее развитие кальциевого дефицита в организме матери.

Другим механизмом поддержания гомеостаза кальция в сыворотке крови может быть усиленная резорбция костной ткани, косвенным показателем которой является экскреция кальция с мочой. Результаты динамического изменения суточной экскреции кальция с мочой в процессе беременности представлены в таблице 2.

В 10-12 недель гестации медиана суточной экскреции кальция с мочой была достоверно (р<0,01) выше только у беременных ЗБ подгруппы, несмотря на то, что показатели ПКТ были у них в пределах референсных значений. По мере прогрессирования беременности в сроке 20 недель наблюдалось увеличение выделения кальция с мочой у пациенток всех групп и в

контрольной группе величина данного показателя оставалась без изменений перед родами.

Таблица 2

Суточная экскреция кальция с мочой у беременных с нормальной ПКТ

и с остеопенней (ммоль/л/24ч)

Суточная экскреция кальция с мочой(медиана и квартили) Контрольная группа (п=50) 2 основная группа (п=28) ЗА подгруппа (п=12) ЗБ подгруппа (п=10)

. Iтриместр 1 (4;760297)]5) 7,00 (3,90-8,66) 6,75 (4,90-9,85) 8,40 д (7,50-15,00)

П триместр 7,85 * (5,30-10,56) р<0,05 9,34* (6,60-10,90) р<0,01 10,30 (5,75-11,80) 9,60 (7,50-10,24)

III триместр 7,50 (5,00-9,25) 7,80 (5,65-10,80) 9,46** д (8,25-11,85) р<0,05 12,10 Л (6,60-14,04)

Достоверность различий между триместрами: * -1 -м и Н-м, ** - 1-м и Ш-м, л значение достоверно отличается от показателя в контрольной группе.

У беременных с остеопенией, получавших препарат Кальций-ДЗ Никомед (2 основная и ЗА подгруппа), динамические изменения суточной экскреции кальция с мочой в процессе гестации были однонаправленными: происходило уменьшение выделения кальция с мочой в 32 недели беременности, что свидетельствует о положительном влиянии дотации кальция во время гестации на кальциевый обмен. Следует отметить, что у пациенток, получавших дотацию кальция с 10 недель беременности, медиана экскреции кальция с мочой перед родами статистически не отличалась от аналогичного показателя в контрольной группе. Полученные нами результаты свидетельствуют о целесообразности длительного (с I триместра) применения препаратов кальция у беременных. У пациенток ЗБ подгруппы, не получавших дотацию кальция до 30-32 недель гестации, происходило динамическое увеличение потерь кальция с мочой, которое достигало максимальных показателей в III триместре беременности.

Медиана выделения фосфора с мочой в I триместре беременности в контрольной группе равнялась 26,7 ммоль/л/24ч, во 2 группе - 26,3 ммоль/л/24ч, в ЗА подгруппе - 23,0 ммоль/л/24ч и только у беременных ЗБ подгруппы была достоверно выше (32,0 ммоль/л/24ч, р<0,05). В дальнейшем в контрольной и ЗБ подгруппе динамика данного показателя была однонаправленной: отмечалась тенденция к снижению экскреции фосфора в суточной порции мочи перед родами (в 1 группе - 24,6 ммоль/л/24ч, в ЗБ подгруппе - 29,3 ммоль/л/24ч). У беременных, получавших дотацию кальция в процессе гестации (2 и ЗА подгруппы), выделение фосфора с мочой имело тенденцию к увеличению в 22 недели гестации и практически не изменялось в III триместре беременности (во 2 группе - 28,6 ммоль/л/24ч, в ЗА подгруппе -29,4 ммоль/л/24ч). Причем перед родами выделение фосфора в суточной порции мочи достоверно не различалось во всех группах.

Однако анализ отдельных показателей не всегда отражает изменения, происходящие в организме. Метаболизм кальция и фосфора тесно связаны между собой и взаимно влияют друг на друга. Для лучшего понимания особенностей механизмов изменений кальций - фосфорного обмена при беременности, мы считаем более информативным проведение анализа фосфорно - кальциевого соотношения, результаты которого представлены на рисунке 2.

Группа 2 Группа ЗА Группа ЗБ

□ I триместр ШII триместр И N1 триместр

Рисунок 2. Фосфорно - кальциевое соотношение

В контрольной группе величина фосфорно - кальциевого соотношения в 1 триместре гестации равнялась 4,3, снижалась до 3,2 в 20 недель гестации и практически не изменялась перед родами, составляя 3,3.

У беременных с остеопенией этот показатель в 10-12 недель гестации был ниже, чем в контрольной группе, составляяя 3,8 во 2 основной, 3,4 в ЗА подгруппе и 3,8 в ЗБ подгруппе. Независимо от назначения препарата кальция во всех основных группах в 20-22 недели гестации происходило снижение фосфорно - кальциевого соотношения: во 2 основной группе - 3,1, в ЗА подгруппе - 2,8 и в ЗБ подгруппе - 3,3. Но к 30-32 неделям в группах беременных, получающих дотацию кальция фосфорно - кальциевое соотношение увеличивалось, приближаясь к исходным значениям: во 2 группе до 3,7, в ЗА подгруппе - 3,1. В то время как у беременных с диагностированной остеопенией в 32 недели гестации и не получавших препаратов кальция во время беременности величина данного показателя продолжала снижаться до 2,4. Полученные нами результаты свидетельствуют о нарушениях кальций-фосфорного обмена у пациенток с остеопенией и о положительном влиянии дотации кальция в процессе гестации.

Результаты исследования содержания ОК в сыворотке крови - маркера костного формирования - представлены на рисунке 3.

Группа 1 , Группа 2 | Группа ЗА р Группа ЗБ

ЕЗI триместр ИII триместр ЕЗ III триместр

Рисунок 3. Уровень ОК в сыворотке крови (* р<0,05)

В I триместре гестации концентрация ОК в сыворотке крови достоверно не различалась между группами, равняясь в 1 группе 10,4 нг/мл, во 2 основной группе - 11,8 нг/мл, в ЗА и ЗБ подгруппах - 8,4 нг/мл и 9,4 нг/мл. У беременных с нормальной и сниженной ПКТ во всех группах имелись однонаправленные изменения концентрации ОК в сыворотке крови в процессе гестации: тенденция к снижению во II триместре и достоверное (р<0,05) увеличение накануне родов. При этом у беременных 2 основной группы, получавших препарат Кальций-ДЗ Никомед с 10 недель гестации, в 1П триместре уровень ОК был достоверно (р<0,05) выше по сравнению с контрольной группой.

С увеличением срока гестации уровень маркера резорбции костной ткани В-СгозэЬарз также достоверно повышался во всех группах, что представлено в таблице 3.

Таблица 3

Концентрация В-СгозяЬарз в сыворотке крови у беременных с

нормальной и сниженной ПКТ (нг/мл)

Концентрация В-СгоББЬарз в сыворотке крови (медиана и квартили) Контрольная группа (п=50) 2 основная группа (п=28) ЗА подгруппа (п=12) ЗБ подгруппа (п=10)

I триместр 0,36 (0,26- 0,45) 0,34 (0,24-0,47) 0,27 л (0,21-0,36) 0,29 (0,24-0,42)

II триместр 0,38 (0,26- 0,53) 0,31 (0,24-0,48) 0,29 (0,23-0,36) 0,42 (0,29-0,52)

III триместр 0,65 * (0,36- 0,93) (р<0,001) 0,67* (0,47-0,84) (р<0,001) 0,43* (0,38-0,69) (Р<0,01) 0,54* (0,34-0,73) (Р<0,01)

Достоверные различия: * - между I и III триместрами, - от показателя в

контрольной группе.

Таким образом, во всех обследованных группах с увеличением срока гестации были выявлены однонаправленные динамические изменения показателей костного метаболизма. Проведенный индивидуальный анализ показал, что у подавляющего большинства беременных (78,3% 2 основной

группы, 63,6% беременных ЗА подгруппы, 77,8% беременных ЗБ подгруппы и 72,0% пациенток контрольной группы) происходила активация процессов ремоделирования костной ткани к III триместру гестации.

Концентрация ЩФ в сыворотке крови изменялась однонаправлено во всех группах, достоверно (р<0,001) увеличиваясь в процессе гестации. Но при беременности трудно оценивать ЩФ как маркер синтеза костной ткани, так как плацента активно участвует в образовании ЩФ и ее содержание зависит от состояния плода.

Результаты исследования состояния ПКТ показали, что у беременных контрольной группы с увеличением срока гестации были отмечены тенденции к снижению ПКТ в лучевой кости и повышению ПКТ в болыпеберцовой кости, показатели которых оставались в пределах нормы, что представлено в таблице 4.

Таблица 4

Показатели ПКТ у беременных контрольной группы

I триместр II триместр III триместр

Лучевая кость (Т-Бсоге) (медиана и квартили) +0,30 SD (-0,30; +0,90) +0,20 SD (-0,20; +0,90) +0,10 SD (-0,30; +0,75)

Болыпеберцовая кость (Т-эсоге) (медиана и квартили) +0,70 SD (+0,10; +1,30) +0,75 SD (+0,10;+1,40) +0,90 SD (+0,25;+1,50)

У беременных с исходно сниженной ПКТ остеопения сохранялась в течение всей беременности, несмотря на проводимую дотацию кальция. Проведенный индивидуальный анализ показал, что у половины беременных с изолированным снижением ПКТ в средней трети болыпеберцовой кости и у 40% беременных с изолированным снижением ПКТ в дистальной трети лучевой кости в результате приема препарата кальция накануне родов было отмечено замедление или прекращение костных потерь, что мы расцениваем как, безусловно, положительный эффект терапии.

Остеопения в процессе гестации была выявлена у 22 (12,3%) беременных, из них у 12 (6,7%) пациенток во II триместре гестации и у 10 (5,6%) в сроке 30-32 недели. В подавляющем большинстве наблюдений (86,4%) снижение показателей ПКТ было изолированным в средней трети большеберцовой кости или в дисталыюй трети лучевой кости.

Таким образом, дотация кальция оказывает положительное влияние на состояние кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных с остеопенией, что подтверждается однонаправленными изменениями концентраций общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора в сыворотке крови, уровня ПТГ и экскреции кальция с мочой в процессе гестации по сравнению с контрольной группой. Полученные нами результаты свидетельствуют о целесообразности длительного, с 10-12 недель гестации, назначения препаратов кальция беременным с диагностированной остеопенией и беременным, относящимся к группе высокого риска по развитию гестационной остеопении.

ВЫВОДЫ

1. В проведенном исследовании снижение плотности костной ткани в процессе гестации было выявлено у 39,4% беременных: из них при сроке беременности 10-12 недель - у 27,1% , в процессе гестации - у 12,3% беременных.

2. Неспецифические симптомы кальциевой недостаточности являются предикторами нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма. Они наблюдались у 25% (ЗА группа) и 60% (ЗБ группа) беременных в I триместре при нормальных показателях плотности костной ткани, при диагностировании остеопении - у 83% и 90% пациенток, соответственно.

3. Дотация кальция оказывает положительный эффект на состояние кальций-фосфорного обмена у беременных с остеопенией, что подтверждается однонаправленными изменениями содержания общего, ионизированного кальция и неорганического фосфора в сыворотке крови, а также экскрекции

кальция и фосфора с мочой у беременных с нормальной плотностью костной ткани и с остеопенией.

4. Перед родами выделение кальция с мочой у беременных с остеопенией, получавших Кальций ДЗ-Никомед с 10 недель гестации (7,8 ммоль/л/24ч), статистически достоверно не отличалось от аналогичного показателя в контрольной группе (7,5 ммоль/л/24ч). Содержание кальция в моче у беременных с дотацией кальция с 20 недель достоверно выше (9,46 ммоль/л/24ч, р<0,05), чем в контрольной группе, что свидетельствует о целесообразности назначения препаратов кальция с I триместра гестации.

5. У беременных с гестационной остеопенией, диагностированной в III триместре гестации и не получавших препараты кальция, выявлено достоверное снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови (1,15 ммоль/л, р<0,001), а также достоверное увеличение экскреции кальция с мрчой (12,10 ммоль/л/24ч, р<0,05) перед родами.

6. К концу гестации у подавляющего большинства беременных (78,3% 2 основной группы, 63,6% беременных ЗА подгруппы, 77,8% беременных ЗБ подгруппы и 72,0% пациенток контрольной группы) была выявлена активация процессов ремоделирования костной ткани. При этом активность костеобразования, характеризующаяся уровнем остеокальцина в сыворотке крови, была достоверно выше (17,6 нг/мл, р<0,05) у беременных с исходно низкой плотностью костной ткани, длительно (с 10 недель) получавших Кальций ДЗ-Никомед.

7. По результатам ультразвуковой денситометрии накануне родов было отмечено замедление или прекращение костных потерь у 50,0% беременных со снижением плотности костной ткани в средней трети болынеберцовой кости и у 40,0% беременных со снижением плотности костной ткани в дистальной трети лучевой кости, получавших дотацию кальция с 10 недель гестации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

симптомы кальциевой недостаточности при нормальных показателях ПКТ в I триместре гестации.

2. Показаниями для проведения дотации кальция в процессе гестации являются:

- снижение ПКТ у беременных в 10-12 недель гестации;

- наличие жалоб на неспецифические симптомы кальциевой недостаточности у беременных, относящихся к группе высокого риска по развитию гестационной остеопении.

3. Дотацию кальция (препарат Кальций ДЗ-Никомед) рекомендуется проводить по следующей схеме: 1 таблетка (1250 мг карбоната кальция и 200 МЕ холекальциферола) 2 раза в день в течение 7 недель при сроках гестации 10-12, 20-22 и 30-32 недели.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Григорьева Д.В., Королева A.B., Горенкова О.С. Исследование плотности костной ткани при беременности. // В сб. 11 Конф. с междунар. участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии». - М., 2003.- С. 69-70.

2. Гаспарян Н.Д., Логутова Л.С., Григорьева Д.В., Королева A.B. Горенкова О.С., Кавтеладзе Л.Р. Скрининговое исследование плотности костной ткани при беременности. // Материалы 5-го Российского форума «Мать и дитя».-М., 2003.- С. 50-51.

3. Гаспарян Н.Д., Логутова Л.С., Григорьева Д.В., Демина Е.Б. Ультразвуковая диагностика плотности костной ткани при беременности. // Материалы 6-го Российского форума «Мать и Дитя».- М., 2004.- С. 51.

4. Гаспарян Н.Д., Григорьева Д.В., Демина Е.Б. Остеопенический синдром и беременность. // Материалы 12-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2005.- С. 125.

5. Гаспарян Н.Д., Демина Е.Б., Григорьева Д.В. Опыт применения Кальций-ДЗ Никомед для коррекции остеопении у беременных. // Материалы 2-го Российского конгресса по остеопорозу. - Ярославль, 2005,- С. 13.

6. Гаспарян Н.Д., Логутова Л.С., Демина Е.Б., Григорьева Д.В. Остеопенический синдром в I триместре беременности: фоновое заболевание или осложнение гестации? // Российский вестник акушера-гинеколога.- М., 2005.- Т. 5.- № 6.- С. 40-42.

7. Gasparian N.D., Logutova L.S., Grigorieva D.V., Demina E.B. Efficiency of a preparation Calcium - D3 Nicomed at treatment osteopenia in first half of pregnancy. // Presented at the 12th World Congress of Gynecological Endocrinology.- Florence, 2006.- P. 286.

8. Гаспарян Н.Д., Демина Е.Б., Григорьева Д.В., Шойбонов Б.Б., Витушко С.А. Особенности костно-минерального метаболизма в первом триместре беременности. // Российский вестник акушера-гинеколога.- М., 2006.- Т. 6,-№ 4,- С. 4-6.

9. Гаспарян Н.Д., Демина Е.Б., Григорьева Д.В., Лебедева Е.А. Состояние плотности костной ткани у беременных с остеопенией // Материалы 1-го регионарного научного форума «Мать и Дитя», - Казань, 2007.- С. 33-34.

Ю.Гаспарян Н.Д., Григорьева Д.В., Демина Е.Б. Остеопения при беременности - лечить или не лечить? // Материалы 14-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство.- М., 2007.- С. 85.

11 .Гаспарян Н.Д., Логутова Л.С., Демина Е.Б., Григорьева Д.В., Витушко С.А., Шойбонов Б.Б., Лебедева Е.А. Нарушение минерального обмена и его коррекция препаратом «Кальций- D3 Никомед» у беременных с остеопенией // Российский вестник акушера-гинеколога.- М., 2007.- Т.7.- №4,- С. 57-61.

12.Логутова Л.С., Гаспарян Н.Д., Григорьева Д.В., Демина Е.Б., Шойбонов Б.Б., Витушко С.А. Коррекция нарушений костно-минерального обмена у беременных с остеопенией: Информационно-методическое письмо //- М., 2008.- 12 с.

Заказ № 286. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Григорьева, Диана Викторовна :: 2008 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Современные представления о механизмах патогенеза нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма при беременности (обзор литературы)

1.1. Этиология и факторы риска развития остеопороза

1.2. Методы диагностики остеопороза

1.3. Особенности кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма при беременности

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных беременных

2.2. Методы исследования

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований

3.1. Данные клинического обследования

3.2. Динамические изменения показателей костно- минерального обмена у беременных контрольной группы (с нормальной ПКТ)

3.3. Особенности кальций-фосфорного метаболизма у беременных с остеопенией

3.4. Биохимические маркеры костного метаболизма у беременных с остеопенией

3.5. Результаты ультразвуковой денситометрии у беременных с остеопенией

ГЛАВА IV. Обсуждение результатов выводы

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Григорьева, Диана Викторовна, автореферат

Актуальность темы.

Проблемами распространенности, диагностики и лечения постменопаузального остеопороза уже многие годы занимаются ученые в нашей стране и за рубежом. Однако в последнее время интерес исследователей все больше привлекают проблемы метаболических нарушений костной системы лиц молодого возраста, находящихся в периоде формирования пика костной массы. В последние годы появились сведения о наличии остеопении в детском и подростковом возрасте, частота которой у девочек пубертатного периода составляет 20-40% [67, 85], а у молодых женщин - 30-36% [64, 150]. Окончательно процесс минерализации скелета у женщин, по данным разных авторов, происходит в возрасте 20-25 [56] или 25-35 лет [50]. На плотность костной ткани оказывают влияние состояние гормонального гомеостаза, уровень физической активности, особенности питания (недостаточное поступление в организм кальция и витамина Д), генетические факторы, а также беременность и лактация [50, 81]. В процессе гестации возрастает потребность в кальции, который обеспечивает не только материнский организм, но и необходимый объем «строительного материала» для растущего плода. Недостаточность поступления кальция с пищей или невозможность усваивать адекватные количества этого минерала могут привести к мобилизации его из костного депо беременной. При этом наступление беременности на фоне сниженной плотности костной ткани (ПКТ) будет способствовать усугублению нарушений костного обмена. В последние годы начали заниматься изучением состояния ПКТ у беременных [46, 55, 91]. Появление в клинической практике новых медицинских технологий, а именно - метода ультразвуковой костной денситометрии, позволило диагностировать остеопению у беременных на ранних сроках гестации [18].

В литературе практически отсутствуют сведения о частоте встречаемости остеопенического синдрома в процессе гестации. Имеются лишь единичные сообщения, свидетельствующие о том, что снижение ГЖТ в первом триместре встречается у 10%, а в третьем триместре гестации — у 26,1% беременных [88]. В исследовании Деминой Е.Б. (2006) снижение ПКТ в первом триместре беременности было диагностировано у 27,1% обследованных. В доступной литературе в настоящее время имеются неоднозначно интерпретируемые сведения об изменении кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма в процессе гестации [158, 199]. Большинство авторов отмечает снижение уровня общего кальция в сыворотке крови с увеличением срока гестации [21, 106, 144, 154, 178], а по мнению Быстрицкой Т.С. (1999г.) содержание кальция в сыворотке крови увеличивается перед родами. В отношении ионизированной фракции кальция при беременности мнения также различны: от его снижения [21, 69], отсутствия изменений [103, 212] до постепенного повышения в процессе гестации [14]. По мнению ряда клиницистов уровни N и С-пропептидов коллагена I типа и пиридинолина в моче (маркеров резорбции кости) достоверно возрастают в третьем триместре гестации и еще больше увеличиваются в периоде лактации, что подтверждает активность метаболизма костного матрикса в организме беременной [100, 201, 206]. Результаты исследований Cross N. (1995г.) и Kovacs CS. (2005г.) выявили достоверное увеличение концентрации кальцитриола в сыворотке крови в процессе гестации при крайне незначительных изменениях уровней паратгормона (ПТГ) и кальцитонина (КТ).

Многие акушеры-гинекологи и педиатры [25, 65, 67, 87, 111] полагают, что беременным с гестозом и выраженными признаками кальциевой недостаточности целесообразно назначать препараты кальция и витамина D во время гестации. Результаты исследований последних лет показали эффективность терапии солями кальция остеопенического синдрома лишь в третьем триместре гестации у беременных с гестозом [70, 88, 153]. В последние годы появились работы, в которых была убедительно доказана целесообразность применения препарата кальция у беременных с остеопенией, диагностированной в 1 триместре гестации [21]. Отсутствие четких критериев для назначения препаратов кальция беременным с исходной и гестационной остеопенией является основанием для проведения данной работы и необходимо для патогенетического обоснования сроков и длительности дотации кальция беременным со сниженной ПКТ.

В связи с вышесказанным целью исследования явилось: оптимизация тактики ведения беременных со сниженной плотностью костной ткани.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние ПКТ у беременных в 1, 2, 3 триместрах гестации с помощью ультразвуковой денситометрии.

Научная новизна исследования.

Определена частота остеопении у беременных в различные сроки гестации.

Показано, что неспецифические симптомы кальциевой недостаточности в 1 триместре гестации у беременных с нормальными показателями ТЖТ, имеющих в анамнезе гормональнозависимые заболевания гениталий, являются ранними клиническими проявлениями нарушений минерального обмена.

Практическая значимость работы.

На основании анализа клинических и анамнестических данных была выявлена группа высокого риска среди беременных по развитию гестационой остеопении.

Патогенетически обоснована целесообразность дотации кальция в процессе гестации беременным с остеопенией, диагностированной в 1 триместре гестации, и беременным, относящимся к группе высокого риска по развитию гестационой остеопении.

Обоснован и определен режим проведения дотации кальция в процессе беременности.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на Ученом совете МОНИИАГ 28.02.2008.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 12 рисунков. Список литературы включает 212 источников, в том числе - 93 отечественных и 119 - иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения костно-минерального обмена и их коррекция у беременных с остеопенией"

ВЫВОДЫ

2. Неспецифические симптомы кальциевой недостаточности являются предикторами нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма. Они наблюдались у 25% (IIIA группа) и 60% (ШБ группа) беременных в 1 триместре при нормальных показателях плотности костной ткани, при диагностировании остеопении - у 83% и 90% пациенток, соответственно.

4. Перед родами выделение кальция с мочой у беременных с остеопенией, получавших Кальций ДЗ-Никомед с 10 недель гестации (7,8 ммоль/л/24ч), статистически достоверно не отличалось от аналогичного показателя в контрольной группе (7,5 ммоль/л/24ч). Содержание кальция в моче у беременных с дотацией кальция с 20 недель было достоверно выше (9,46 ммоль/л/24ч, р<0,05), чем в контрольной группе, что свидетельствует о целесообразности назначения препаратов кальция с 1 триместра гестации.

5. У беременных с гестационной остеопенией, диагностированной в 3 триместре гестации и не получавших препараты кальция, выявлено достоверное снижение уровня ионизированного кальция в сыворотке крови

1,15 ммоль/л, р<0,001), а также достоверное увеличение экскреции кальция с мочой (12,10 ммоль/л/24ч, р<0,05) перед родами.

6. К концу гестации у подавляющего большинства беременных (78,3% II основной группы, 63,6%о беременных IIIA подгруппы, 77,8% беременных 1ИБ подгруппы и 72,0%) пациенток контрольной группы) была выявлена активация процессов ремоделирования костной ткани. При этом активность костеобразования, характеризующаяся уровнем остеокальцина в сыворотке крови, была достоверно выше (17,6 нг/мл, р<0,05) у беременных с исходно низкой плотностью костной ткани, длительно (с 10 недель) получавших Кальций ДЗ-Никомед.

7. По результатам ультразвуковой денситометрии накануне родов было отмечено замедление или прекращение костных потерь у 50,0%) беременных со снижением плотности костной ткани в средней трети большеберцовой кости и у 40,0% беременных со снижением плотности костной ткани в дистальной трети лучевой кости, получавших дотацию кальция с 10 недель гестации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. К группе высокого риска по развитию гестационной остеопении относятся беременные, имеющие в анамнезе гормональнозависимые заболевания гениталий и предъявляющие жалобы на неспецифические симптомы кальциевой недостаточности при нормальных показателях ПКТ в 1 триместре гестации.

2. Показаниями для проведения дотации кальция в процессе гестации являются: снижение ПКТ у беременных в 10-12 недель гестации; наличие жалоб на неспецифические симптомы кальциевой недостаточности у беременных, относящихся к группе высокого риска по развитию гестационной остеопении.

3. Рекомендуется проводить дотацию кальция (препарат Кальций ДЗ-Никомед) по следующей схеме: 1 таблетка (1250 мг карбоната кальция и 200 ME холекальциферола) 2 раза в день в течение 7 недель при сроках гестации 10-12, 20-22 и 30-32 недели.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Григорьева, Диана Викторовна

1. Байдак М.М. Состояние минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста при нейрообменно-эндокринном синдроме. // Акушерство и гинекология. 1996. - №2. - С. 33-36.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. М.: Медицина, 2002. - 752 С.

3. Баран Д.Т., Фолкнер К.Г., Генант Х.К., Миллер П.Д. Диагностика и лечение остеопороза: принципы использования костной денситометрии. // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 3.- С. 10-16.

4. Белых О.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Минеральная плотность костной ткани у молодых женщин с метаболическим синдромом. // Остеопороз и остеопатии. 2005. - № 3. - С. 21-23.

5. Беляева Е.А., Сороцкая В.Н. Скрининг МПКТ у мужчин и женщин до 30 лет. Российский конгресс по остеопорозу. // Научная программа и тезисы. Ярославль: Литера. Москва. 2003.- С.78.

6. Беневоленская Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза. // Консилиум. 2000. - №2. - С. 240-244.

7. Беневоленская Л.И. Остеопороз — актуальная проблема медицины. // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 1. - С. 4-7.

8. Беневоленская Л.И. Остеопороз: «модная» болезнь или реальная опасность? //Медицинские новости. 1997. - № 2. - С. 3-5.

9. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М.: 2003. - 524 С.

10. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: изучение роли некоторых генов в возникновении и развитии остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 4. - С. 26-30.

11. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: исследование значимости генетических факторов в детерминации остеопороза (обзор литературы). // Остеопороз и остеопатии. 1999. -№ 2. -С. 23-25.

12. Борзова Н.Ю. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена плода при угрозе невынашивания беременности. // Автореф. канд. дисс. -Иваново. 1991.-21 С.

13. Браунвальд Е. Внутренние болезни. М.: Медицина, 1997. - Кн.9. - С. 348-412.

14. Быстрицкая Т.С., Волкова Н.Н. Некоторые показатели фосфорно-кальциевого обмена при нормальной и осложненной гестозами беременности// Акушерство и гинекология. 1999. - №4. - С. 20-21.

15. Гаспарян Н.Д. Коррекция нарушений костно-минерального метаболизма препаратом Кальций-ДЗ Никомед у беременных со сниженной плотностью костной ткани. Региональный научный Форум « Дитя и Мама». // Самара. 2006.- С. 10.

16. Гаспарян Н.Д. Нарушение кальций-фосфорного обмена у беременных. VII Научный Форум «Мать и Дитя». // Москва. 2005.-С.20.

17. Гаспарян Н.Д., Лебедева Е.А. Нарушение минерального обмена и его коррекция у беременных с остеопенией. XI Конгресс педиатров России « Актуальные проблемы педиатрии». // Москва. 2007.- С.42.

18. Глюер К.К. Роль количественной ультразвуковой денситометрии в диагностике остеопороза// Остеопороз и остеопатии. 1999. - №3. - С. 33-39.

19. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина Д: мысли, которые приходят в голову. EULAR Publishers, Basle, Switzerland, 1996. 140 С.

20. Дедов И.И., Марова Е.И., Рожинская Л.Я. Остеопороз: патогенез, диагностика, принципы профилактики и лечения: Методическое пособие для врачей. М., 1999. - 63 С.

21. Демина Е.Б. Состояние костно-минерального метаболизма у беременных с остеопеническим синдромом. Автореф. Дисс. К.м.н. М., 2006. - 24 С.

22. Држевецкая Ю.М. Кальцитонин и родственные ему пептиды// Советская медицина. 1998. - №8. - С.28-31.

23. Зазерская И.Е. Остеопенический синдром у женщин с гипоэстрогенемией. Автореф. Дисс. К.м.н. М., 2006. - 24 С.

24. Ермакова И.П., Пронченко И.А., Бузулина В.П., Бородулин И.Э. Клиническое значение исследования биохимических маркеров костного метаболизма при остеопорозе // Третий Российский симпозиум по остеопорозу. — С.-П.: Бостон-спектр, 2000. С. 68-69.

25. Иванов И.И. Гомеостаз кальция при поздних гестозах// Акушерство и гинекология.- 1999. №4. - С. 23-26.

26. Ковалев Д.И. Регуляция обмена кальция в организме человека. // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 37. - № 6. С. 161-163.

27. Коровина Н.А., Творогова Т.М., Гаврюшова Л.П., Захарова И.Н. Остеопороз у детей: Пособие для врачей. М. - 2005. - 50 С.

28. Котова С.М., Карлова Н.А., Максимцева И.М., Жорина О.М. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии. — С — Пб,-2002.-49с.

29. Кочеткова Е.А., Хамошина М.Б., Шинкаренко В.В. К вопросу о влиянии КОК на МПКТ. // Российский конгресс по остеопорозу. Научная программа и тезисы. Ярославль: Литера.- Москва. - 2003. - С. 155.

30. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д. Остеопения и остеопороз в акушерстве и гинекологии. // Альфа ДЗ — Тева (альфакальцидол). Новые аспекты патогенетической терапии различных типов остеопороза и его осложнений (Тезисы докладов). М. - 2000. - С. 13-14.

31. Кудрявцев П.С. Методы и аппаратура для ультразвуковой денситометрии. // Остеопороз и остеопатии. 1999. - №2. - С. 25-27.

32. Лазебник Л.Б., Маличенко С.Б. Остеопороз: Методическое руководство. М.,- 1997.-С. 1-33.

33. Лепарский Е.А., Скрипникова И.А. Диагностика и лечение остеопороза. MSD. 1998. - С. 26.

34. Лесняк О.М., Кузьмина Л.И. Социально- экономические аспекты профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы). // Остеопороз и остеопатии. 2000. - № 1. - С. 35-39.

35. Любимова Н.В., Юренева С.В. Проблемы остеопороза // Южнороссийский медицинский журнал. 1998. - № 3. - С. 10-18.

36. Мазуров В.Н., Зоткин Е.Г. Актуальные вопросы диагностики и лечения остеопороза. С.-П., - 1998. - С. 6-8.

37. Майкл Ф. Холик, Стефан М. Крейн, Джон Т. Поттс. Патология костной ткани и нарушения минерального обмена. // Внутренние болезни. М.: Медицина, 1997. - Т.9. - Гл. 335. - с. 348-371.

38. Макаров И.О. Функциональное состояние системы мать-плацента-плод при гестозе. Автореф. Дисс. Д.м.н. М., - 1998. - С. 38.

39. Макарова Е.И. Классификация остеопороза // Остеопороз и остеопатии.- 1998.-№ 1.-С. 8-12.

40. Макарова Е.И. Препараты витамина Д в лечении и профилактике остеопороза. // Третий Российский симпозиум по остеопорозу: Тезисы лекций и докладов. С.-Пб.: Бостон - спектр, - 2000. - С. 56-57.

41. Макарова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.И. Остеопороз. Патогенез, диагностика и лечение: Практическое пособие для врачей. 1997. - С. 345.

42. Макарова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Шварц Г.Я. Альфакальцидол в профилактике и лечении остеопороза: Методические рекомендации. М., - 1998. - 35 С.

43. Марова Е.И. Классификация остеопороза. // Остеопороз и остеопатии.- 1998.-№ 1.-С. 8-12.

44. Михайлов Е.Е. Эпидемиологическая характеристика остеопороза в популяционной выборке городского населения. Автореф. Дисс. д.м.н. -М.,-2001.-С. 38.

45. Морэ JI. Изменение плотности костной ткани во время беременности// XIV Европейский конгресс гинекологов и акушеров (Испания, Гранада). 1999.- С. 43.

46. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина. 2000. - 544 С.

47. Насонов E.JI. Дефицит кальция и витамина Д: новые факты и гипотезы// Остепороз и остеопатии. 1998. - №3. - С. 42-47.

48. Насонов E.JT. Механизмы потери костной ткани и концепция качества кости. // Третий Российский симпозиум по остеопорозу: Тезисы лекций и докладов. С.-Пб.: Бостон - спектр, - 2000.- С. 60.

49. Насонов Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения// Консилиум. 2001. - №3. - С. 416-421.

50. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение остеопороза: современное состояние проблемы. // Русский Медицинский Журнал. 1998. - № 18. -С. 1176-1180.

51. Оганов B.C. Гипокинезия фактор риска остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - №1. - С. 12-14.

52. Привес М.Г., Лысенков Н.К., Бушкович В.И. Анатомия человека. М.: Медицина. 1995. - С. 44-58.

53. Расуль-Заде Ю.Г., Шехтман М.М. Некоторые особенности Са2+ -гомеостаза у беременных с фоновой патологией и гестозом. // Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. - 1998. - № 4. - С. 2429.

54. Рахманов А.С., Бакулин А.В. Костная денситометрия в диагностике остеопении. // Остеопороз и остеопатии. 1998.- № 1- С. 28-30.

55. Риггз Б.Л., Мелтон III Л.Дж. Остеопороз. М.: БИНОМ . 2000. - 558 С.

56. Родионова С.С., Рекина И.В., Морозов А.К. Почки и остеопороз. // Остеопороз и остеопатии. 1998. - № 1. - С. 22-24.

57. Родионова С.С., Рожинская Л.Я. Остеопороз. Патогенез, диагностика, лечение: Пособие для врачей. М., - 1997. - 45 С.

58. Рожинская Л.Я. Основные принципы и перспективы профилактики и лечения остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 1998.- № 1— С. 36-38.

59. Рожинская Л.Я. Остеопороз: диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена (лекция) // Заочная Академия последипломного образования. 1998. — С. 25-32.

60. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз (патогенез, диагностика, лечение). М.: КРОН-ПРЕСС, - 1996. - 208 С.

61. Рожинская Л.Я. Соли кальция в профилактике и лечении остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. 1998. - №1. С. 26-29.

62. Рубашек И.А., Кочеткова Е.А. Опыт применения Кальция ДЗ Никомеда для профилактики остеопенического синдрома у молодых женщин // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №4. - С. 21.

63. Савельева Г.М. Акушерство. М.: Медицина. 2000. 816 С.

64. Сатимова Л.А. Обеспеченность витамином Д и фосфорно-кальциевый обмен в системе мать-плацента-плод // Вопросы охраны материнства и детства. 1984. Т. 29, - №10. - С. 65.

65. Семичева Т.В., Баканова Т.Д. Особенности формирования костной ткани в период пубертата // Остеопороз и остеопатии. 2002. - №1. -С. 28-30.

66. Сидельникова В.М. Привычное невынашивание беременности. М.: Триада-Х. 2000. - С. 179-203.

67. Сидорова И.С. Поздний токсикоз. М., - 1996. - 112 С.

68. Соколова М.Ю. Дефицит кальция во время беременности. // РМЖ. Том 6. №2. - 2004. - С. 268-270.

69. Стрижаков А.Н., Мусаев М.З, Меликова H.JL, Мельников В.А. Дифференцированные подходы к профилактике гестоза и профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска // Акушерство и гинекология. 2000. - №3. - С. 14-17.

70. Танаков А.И., Айламазян Э.К. Обмен кальция во время беременности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1996. -№4. - С. 32-37.

71. Фрост Г.М. Эволюция взглядов на остеопороз. // Остеопороз и остеопатии. 2000. - № 1. - С. 2-8.

72. Христиансен И. А. Денситометрия кости при остеопорозе // Медицинские новости. 1997. - №2. - С. 2.

73. Цаболова И.К. Костная минеральная плотность у девочек в процессе становления менструального цикла. // Автореф. канд. дисс. М. - 2003. -24 С.

74. Чернова Т.О., Игнатков В .Я. Методы денситометрических исследований. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2003. том 2. № 1. - С.71-77.

75. Чечурин Р.Е., Аметов А.С., Рубин М.П. Сравнительная оценка рентгеновской денситометрии осевого скелета и ультразвуковой денситометрии пяточной кости. // Остеопороз и остеопатии. 2000. -№4. - С. 32-35.

76. Шварц Г.Я. Витамин Д, Д-гормон и Альфакальцидол: молекулярно-биологические и фармакологические аспекты действия // Остеопороз и остеопатии. 1999. - № 3. - С. 2-6.

77. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. М.: Медицинское информационное агенство. 2002. - 368 С.

78. Школа: роль физических упражнений для профилактики и лечения остеопороза. // Остеопороз и остеопатии. 1999. - №3. - С. 37-38.

79. Щеплягина JI. А., Моисеева Т.Ю., Круглова И. В. Снижение минеральной плотности у детей: взгляд педиатра. // Лечащий врач.2002. №9. - С. 26-28.

80. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Кальций и кость: профилактика и коррекция нарушений минерализации костной ткани. // Педиатрия. М.:2003. том 5. - № 6,- С. 21-23.

81. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии: возможности профилактики. // Русский Медицинский Журнал. 2003. - том 11. - № 27(199). -С.1554-1556.

82. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Коваленко Т.В., Горинова Ю.В. и др. Остеопения у детей: диагностика, профилактика и коррекция: Пособие для врачей. М. 2005. - 40 С.

83. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И. В., Богатырева А.О., Сотникова Е.Н. Формирование возрастной пиковой костной массы в подростковом возрасте. // II Конференция с международным участием

84. Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» Тезисы. - М.,-2003.-С. 174-175.

85. Щербавская Э.А. Комбинация карбоната кальция и холекальциферола в профилактике и лечении нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных женщин и новорожденных // Автореф. дисс. К.м.н., Владивосток. 2001. - 24 С.

86. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Обмен кальция и метаболизм костной ткани при беременности. // Остеопороз и остеопатии. 2002. - №2. - С. 27-30.

87. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Патофизиологические аспекты остеопении и остеопороза при беременности. // Российские Медицинские Вести. №2. Том 8. -2003. С. 28-33.

88. Щербавская Э.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Ультразвуковая костная денситометрия в диагностике остеопенического синдрома у беременных женщин. // Эхография. 2001. - Т. 2. - № 4. -С. 423-427.

89. Щербавская Э.А.,Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Кальций D3 Никомед в профилактике остеопенических осложнений у беременных с гестозом. //РМЖ. Том 4.- №1. 2002. - С. 10-13.

90. Щербавская Э.А.,Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм при нормально протекающей беременности и осложненной поздним токсикозом (обзор литературы). // РМЖ. Том 3. №5. - 2001. - С. 15-20.

91. Akhter К, Rahman M.S., Ahmed S, Ahmed A. et al. Serum calcium in normal pregnant women. // Mymensingh Med J. 2003 Jan; 12(1): 55-7.

92. An H., Yin S., Xu Q. Effects of supplementing of calcium, iron and zinc on womens health during pregnancy. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi.2001 Nov; 35(6): 365-9.

93. Antoniades L, MacGregor AJ, Andrew T, Spector TD. Association of birth weight with osteoporosis and osteoarthritis in adult twins. Rheumatology (Oxford). 2003 Jun; 42(6):791-6. Epub 2003 Apr 30.

94. Arden N.K., Major P, Poole J.R., Keen R.W. et al. Size at birth, adult intestinal calcium absorption and 1,25 (OH)(2) vitamin D. // QJM. 2002 Jan; 95(1): 15-21.

95. Bikle D.D. Biochemical markers in the assessment of bone disease. // Am J. Med. 1997. - Vol. 103. - p. 427-436.

96. Black A.J., Reid R., Reid D.M., MacDonald A.G., Fraser W.D. Effect of pregnancy on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in a patient with juvenile idiopathic osteoporosis.J Bone Miner Res. 2003 Jan; 18(1):167-71.

97. Black A.J., Topping J., Durham В., Farquharson R.G., Fraser W.D. A detailed assessment of alterations in bone turnover, calcium homeostasis, and bone density in normal pregnancy. J Bone Miner Res. 2000 Mar; 15(3):557-63.

98. Carranza-Lira S., Mera J.P. Influence of number of pregnancies and total breast-feeding time on bone mineral density. Int J Fertil Womens Med.2002 Jul-Aug; 47(4): 169-71.

99. Cerroni A.M. Tomlinson G.A., Turnquist J.E., Grynpas M.D. Effect of parity on bone mineral density in female rhesus macaques from Cayo Santiago.Am J Phys Anthropol. 2003 Jul; 121(3):252-69.

100. Chazan В., Kowalska В., Pietrasik D., Jarosz I. Effect of vitamin/mineral supplementation on calcium, magnesium and iron levels in amniotic fluidand serum taken from women during first half of pregnancy. // Ginekol Pol. -2001 Dec; 72 (12): 993-6.

101. Clark K, Sowers MR. Alcohol dependence, smoking status, reproductive characteristics, and bone mineral density in premenopausal women. Res Nurs Health. 1996 Oct; 19(5):399-408.

102. Clarson L.H., Roberts V.H., Hamark B, Elliot A.C. Store operated Ca2+ entry in first trimester and term human placenta. // J Physiol. - 2003. Jul 15; 550 (Pt 2): 515-28. Epub 2003 May 23.

103. Cross N.A., Hillman L.S., Allen S.H. Calcium in the prevention and treatment osteoporosis. Amer. J. Clin. Nutr. 1995. Vol. 61. № 3. p. 514523.

104. Curhan G.C., Willett W.C., Knight E.L., Stampfer M.J. Dietary factors and risk of incident kidney stones in younger women: Nurses' Health Study II. // Arch. Intern. Med. 2004. - Vol. 164, № 8. - p. 885-891.

105. Czerwinski F, Tomasik E, Tomasik M, Mahaczek-Kordowska A. The ossification of the metacarpal and phalangeal bones in human foetuses. Folia Morphol (Warsz). 2004 Aug;63(3):329-32.

106. Damilakis J., Perinakis K., Vrahoriti H., Kontakis G., Varveris H., Goursoyiannis N. Embryo\fetus radiation dose and risk from dual X-ray absorptiometry examinations. Osteoporos Int. 2002 Sep; 13(9): 716-22.

107. Dawson — Hughes B. Vitamin D and calcium: recommended intake for bone health. // Osteoporosis Int. 1998. Vol. 8. - Suppl. - p. 30-34.

108. De Biasio P., Ginocchio G., Aicardi G., Ravera G., Venturini P.L., Vignolo M. Ossification timing of sacral vertebrae by ultrasound in the mid-second trimester of pregnancy. Prenat Diagn. 2003 Dec 30; 23(13): 1056-9.

109. Delle Donne H. Jr., Faundes A., Tristao E.G., Helena de Sousa M., Antonio Urbanetz A. Sonographic identification and measurement of the epiphyseal ossification centers as markers of fetal gestational age. J Clin Ultrasound. 2005 Oct; 33(8):394-400.

110. Di Gregorio S., Danilowicz K., Rubin Z., Mautalen C. Osteoporosis with vertebral fracture associated with pregnancy and lactation. Nutrition. 2000 Nov-Dec; 16(11-12): 1052-5.

111. Diaz L., Carino C., Mendez I. Vitamin D: implications for health and pregnancy. // Rev Invest Clin. 2001 Jan - Feb; 53 (1); 77-85.

112. Eastell R, Lambert H. Diet and healthy bones. // Calcif Tissue Int. 2002 May; 70 (5): 400-4. Epub 2002 Apr. 19.

113. Eastell R. Clinical use of biochemical markers. //31 st European Symposium on Calcified Tissues, Nice, France, 2004. P. S. 24.

114. Ensom M.N., Liu P.Y., Stephenson M.D. Effect of pregnancy on bone mineral density in healthy women. Obstet Gynecol Surv 2002 Feb; 57(2): 99-111.

115. Fiore С. E., Pennisi P., Distefano A. et al. Pregnancy associated changes in bone density and bone turnover in the physiological state: prospectivedata on sixteen women. // Horm. Metab. Res. 2003. - V. 35. - № 5. - p. 313-318.

116. Flynn A. The role of dietary calcium in bone health. Proc Nutr Soc. 2003 Nov; 62(4):851-8.

117. Fontana L, Shew JL, Holloszy JO, Villareal DT. Low bone mass in subjects on a long-term raw vegetarian diet. Arch Intern Med. 2005 Mar 28; 165(6):684-9.

118. Fransis R.M., Sutcliffe A.M. and Scane A.C. Pathogenesis of osteoporosis. In «Osteoporosis» eds. J. Stevenson and R. Lindsay. Chapman & Hall Medical. London. - 1998. - p. 29-51.

119. Gallacher J.C., Kinyamu H.K., Fowler S.E. Calcitrophic hormones and bone markers in the eldery. // J. Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 13. - p. 475-482.

120. Gambacciani M., Spinetti A., Gallo R. Ultrasonographic bone characteristics during normal pregnancy: longitudinal and cross sectional evalution. // Am J. Obstet Gynecol. - 1995. - Vol. 173. - p. 890-893.

121. Genant H.K., Guglielmi G., Jergas M. Bone Densitometry and Osteoporosis. Springer, 1998. - 604 p.

122. Glerean M., Plantalech L. Osteoporosis in pregnancy and lactation. Medicina (B Aires) 2000; 60 (6): 973-81.

123. Glorieux F.H., Salle B.L., Travers R., Audra P.H. Dynamic histomorphometric evaluation of human fetal bone formation. Bone. 1991; 12(6): 377-81.

124. Godfrey K., Walker-Bone K., Robinson S., Taylor P., Shore S., Wheeler Т., Cooper C. Neonatal bone mass: influence of parental birthweight, maternal smoking, body composition, and activity during pregnancy. J Bone Miner Res. 2001 Sep; 16(9): 1694-703.

125. Grimes J.P., Wimalawansa S.J. Breastfeeding and postmenopausal osteoporosis. Curr Womens Health Rep. 2003 Jun; 3(3): 193-8.

126. Gur A., Nas K., Cevik R., Sarac A J., Ataoglu S., Karakoc M. Influence of number of pregnancies on bone mineral density in postmenopausal women of different age groups. J Bone Miner Metab. 2003; 21(4):234-41.

127. Hadji P., Ziller V., Kalder M., Gottschalk M., Hellmeyer L., Hars O., Schulz K.D. Influence of pregnancy and breast-feeding on quantitative ultrasonometry of bone in postmenopausal women. Climacteric. 2002 Sep; 5(3): 277-85.

128. Hawley A.S., Christine M. S. Oral contraceptive use in young women is associated with lower bone mineral density than that of controls. Osteoporosis International, 2005 Dec: Vol. 16, N. 12, P. 1558 1564.

129. Ho AY, Kung AW. Determinants of peak bone mineral density and bone area in young women. J Bone Miner Metab. 2005 Nov; 23(6):470-475.

130. Holmberg-Marttila D., Sievanen H., Tuimala R. Changes in bone mineral density during pregnancy and postpartum: prospective data on five women. Osteoporos Int 1999; 10(1): 41-6.

131. Horst R.L., Goff J.P., Reinhardt T.A. Calcium and vitamin D metabolism during lactation. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1997 Jul; 2(3): 253-63.

132. Hosking D.J. Calcium homeostasis in pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997 Jul; 45(1): 1-6.

133. Hough S. High and slow bone losers. Revalence to the management of osteoporosis. // Drug and Aging. 1998. - V. 12. -N. 11. - p. 1-7.

134. Hsu S.C., Levine M.A. Perinatal calcium metabolism: physiology and pathophysiology. // Semin Neonatal. 2004 Feb; 9 (1); 23-36.

135. Javaid M.K., Cooper С. Prenatal and childhood influences on osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002 Jun;16(2):349-67.

136. Jensen J.E., Mortensen G. Pregnancy associated osteoporosis. Ugeskr Laeger. 2000 Jul 3; 162(27): 3865-6.

137. Jones G., Riley M.D., Dwyer T. Maternal diet during pregnancy is associated wish bone mineral density in children: a longitudinal study. Eur J ClinNutr. 2000 Oct; 54(10): 749-56.

138. Jurczynska J., Zieleniewski W., Kunert-Radek J. Calcium homeostasis in pregnancy and lactation Article in Polish. Ginekol Pol. 2005 Mar;76(3):234-9.

139. Kalkwarf H.J., Specker B.L. Bone mineral changes during pregnancy and lactation. Endocrine. 2002 Feb; 17(1): 49-53.

140. Kanis J.A. Requirements for calcium and its use in the management of osteoporosis. In «Osteoporosis» eds. J. Stevenson and R. Lindsay. // Chapman & Hall Medical. London. 1998. - p. 215-242.

141. Karlsson C., Obrant K.J., Karlsson M. Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporosis Int 2001; 12(10): 828-34.

142. Karlsson M.K., Ahlborg H.G., Karlsson C. Maternity and bone mineral density. ActaOrthop. 2005 Feb; 76(1):2-13.

143. Karlsson M.K., Ahlborg H.G., Karlsson C. Pregnancy and lactation are not risk factors for osteoporosis or fractures. Article in Swedish. Lakartidningen. 2005 Jan 31-Feb 6; 102(5):290-3.

144. Karlsson M.K., Obrant K.J., Nilsson B.E., Johnell 0. Bone mineral density assessed by quantitative ultrasound and dual energy x-ray absorptiometry. Ada Orthop Scand 1998; 69:189-193.

145. Kaur M., Pearson D., Godber I., Lawson N., Baker P., Hosking D.Longitudinal changes in bone mineral density during normal pregnancy. Bone. 2003 Apr; 32(4):449-54.

146. Kojima N., Douchi Т., Kosha S., Nagata Y. Cross-sectional study of the effects of parturition and lactation on bone mineral density later in life. Maturitas 2002 Mar 25; 41(3): 203-9.

147. Kolthoff N., Eiken P.,Kristensen В., Nielsen S.P. Bone mineral changes pregnancy and lactation: a longitudinal cohort study. Clin Sci ( Lond) 1998 Apr; 94(4): 405-12.

148. Koo W.W., Walters J.C., Esterlitz J., Levine R.J., Bush A.J., Sibai B. Maternal calcium supplementation and fetal bone mineralization. Obstet Gynecol. 1999 Oct; 94(4):577-82.

149. Kovacs CS. Calcium and bone metabolism during pregnancy and lactation. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2005 Apr; 10(2): 105-18.

150. Krieg M.A., Cornuz J., Hartl F. et al. Qualiti controls for two heel bone ultrasounds used in the Swiss Evaluation of the Methods of Measurement of Osteoporotic Fracture Risk Study. // J.Clin.Densitometry.-2002 vol.5, N 4. -p. 35-41.

151. Madelenat P., Bastian H., Menn S. Winter supplementation in the 3 rd trimester of pregnancy by a dose of 80,000 IU of vitamin D. // J Gynecol Obstet/ Biol. Reprod. (Paris) 2001 Dec; 30 (8): 761-7.

152. Maternal calcium metabolism and bone mineral status. American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 71, №5, 1312S-1316s, May 2000.

153. More C., Bettenbuk P., Bhatton H.P., Balogh A. The effects of pregnancy and lactation on bone mineral density.Osteoporosis Int 2001; 12(9): 732-7.

154. More C., Bhattoa H.P., Bettembuk P., Balogh A. The effects of pregnancy and lactation on hormonal status and biochemical markers of boneturnover. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003. Feb 10; 106 (2): 209-13.

155. Namgung R, Tsang R.C. Bone in the pregnant mother and newborn at birth. // Clin Chim Acta. -2003. Jul 1; 333 (1): 1-11.

156. Namgung R., Tsang R.C., Lee C., Han D.G., Ho M.L., Sierra R.I. Low total body bone mineral content and hight bone reporption in Korean winter-born versus summer-born newborn infants. J Pediatr. 1998 Mar; 132(3 Pt); 421-5.

157. Nishimura K., Shima M., Tsugawa N., Matsumoto S. et al. Long term hospitalization during pregnancy is a risk factor to vitamin D Deficiency inneonates. // J Bone Miner Metab. 2003; 21 (2): 103-8.

158. Nordin B.E.C. Calcium and osteoporosis. // Nurtrition. 1997. - V. 13. -p. 664-686.

159. O'Brien K.O., Nathanson M.S., Mancini J., Witter F.R. Calcium absorption is significantly higher in adolescents during pregnancy than in the early postpartum period. Am J Clin Nutr. 2003 Dec; 78(6): 1188-93.

160. Oliveri В., Parisi M.S., Zeni S., Mautalen C. Mineral and bone mass changes during pregnancy and lactation. // Nutrition 2004 Feb; 20 (2): 235-40.

161. Olsen O.E., Lie R.T., Lachman R.S., Maartmann-Moe H., Rosendahl K. Ossification sequence in infants who die during the perinatal period: population-based references. Radiology. 2002 Oct; 225(l):240-4.

162. Omi N., Ezawa I. Change in calcium balance and bone mineral density during pregnancy in female rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2001 Jun; 47(3): 195-200.

163. Ozdemir F., Demirbag D., Rodoplu M. Reproductive factors affecting the bone mineral density in postmenopausal women. Tohoku J Exp Med. 2005 Mar; 205(3):277-85.

164. Paparella P., Giorgino R., Maglione A., Lorusso D., Scirpa P., Del Bosco A., Mancuso S.Maternal ultrasound bone density in normal pregnancy. Clin Exp Obstet Gynecol 1995; 22(4): 268-78.

165. Parisi M.S., Diaz A.G., Oliveri M.B., Di Gregorio S, Mautalen C.A. Osteoporosis in all young daughters of a mother with multiple osteoporotic fractures. A case of familial osteoporosis. // Medicina (B.Aires). 2001; 61(4): 437-40.

166. Parra-Cabrera S, Hernandez-Avila M, Tamayo-y-Orozco J, Lopez-Carrillo L, Meneses-Gonzalez F. Exercise and reproductive factors as predictors of bone density among osteoporotic women in Mexico City. Calcif Tissue Int. 1996 Aug; 59(2):89-94.

167. Peacock M. Effects of calcium and vitamin D insufficiency on the skeleton. // Osteoporosis Int. 1998. - Vol. 5. - Suppl. - p. 45-51.

168. Pearson D., Kaur M., San P., Lawson N., Baker P., Hosking D. Recovery of pregnancy mediated bone loss during lactation. Bone. 2004Mar; 34(3):570-8.

169. Peris P., Guanabens N., Monegal A., Pons F., Martinez de Osaba M.J., Ros I., Munoz-Gomez J. Pregnancy associated osteoporosis: the familial effect. Clin Exp Rheumatol. 2002 Sep-Oct; 20(5):697-700.

170. Phillips A.J., Ostlere S.J., Smith R. Pregnancy-associated osteoporosis: does the skeleton recover? Osteoporos Int. 2000; 11(5): 449-54.

171. Pluskiewicz W, Drozdzowska B, Stolecki M. Bone status in pregnancy and lactation. // Osteoporosis Int. 2002; 13 (6): 519.

172. Popivanov P., Boianov M. Osteoporosis in pregnancy and lactation. Akush Ginekol (Sofiia).2002; 41(6): 40-3.

173. Prentice A. Micronutrients and the bone mineral content of the mother, fetus and newborn. J Nutr. 2003 May;133(5 Suppl 2):1693S-1699S

174. Prior J.C., Vigna Y.M., Barr S.I., Rexworthy C., Lentle B.C. Cyclic medroxyprogesterone treatment increases bone density: a controlled trial in active women with menstrual cycle disturbances. Am J Med. 1997 Jun;96(6):521-30.

175. Qiu L., Su Y., Peng Y., Zhang R., Huang Z. Effects of different levels of calcium intake on bone of pregnant women. [Article in Chinese] Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 1999 Nov; 33(6):369-71.

176. Recker R. R., Davies K.M. Bone gain in young adult women. JAMA 1992; 268:2403-2408.

177. Recker R. R., Lappe J.M. Changes in bone mass immediately before menopause. J. Bone Mineral Res 1998;7:857-862.

178. Ringe J.D. Vitamin D deficiency and osteopathies. // Osteoporos Int. -1998. V. 8. Suppl. 2. - p. 35-39.

179. Sachan A., Gupta R., Das V., Agarwal A., Awasthi P.K., Bhatia V. High prevalence of vitamin D deficiency among pregnant women and their newborns in northern India. Am J Clin Nutr. 2005 May; 81(5): 1060-4.

180. Sadat-Ali M., Al-Habdan I., Al-Mulhim A.A., El-Hassan A.Y. Effect of parity on bone mineral density among postmenopausal Saudi Arabian women. Saudi Med J. 2005 Oct; 26(10): 1588-90.

181. Salle B.L., Delvin E., Glorieux F. Vitamin D and pregnancy. Bull Acad Natl Med. 2002; 186(2): 369-76; discussion 376-7.

182. Schapira D., Braun Moscovici Y., Gutierrez G., Nahir A.M. Severe transient osteoporosis of the hip during pregnancy. Successful treatment with intravenous biphosphonates. // Clin. Exp. Rheumatol. 2003 Jan. -Feb; 21 (1): 107-10.

183. Schmolke B. Laboratory diagnosis of osteoporosis. [Article in German] , Orthopade. 2001 Jul; 30(7):425-36.

184. Schnatz P.F., Curry S.L. Primary hyperparathyroidism in pregnance: evidence — based management.// Obstet Gynecol Surv. 2002 Jun; 57(6): 365-76.

185. Sekhar R.V., Vassilopoulou Sellin R. Interplay of pregnancy, lactation, and hyperthyroidism leading to severe osteoporosis in young woman. // Endocr Pract. - 2001 Jul - Aug; 7 (4): 262-6.

186. Sowers M., Scholl Т., Grewal J., Chen X., Jannausch M. IGF-I, osteocalcin and bone change in pregnant normotensive and pre-eclamptic women. J Clin Endocrinol Metab 2001 Dec; 86(12): 5898-903.

187. Sowers M.F., Scholl Т., Harris L., Jannausch M. Bone loss in adolescent and adult pregnant women. Obstet Gynecol. 2000 Aug; 96(2): 189-93.

188. Tanaka H. Calcium intake and growth. [Article in Japanese] Clin Calcium. 2001 Feb; 11(2): 152-6.

189. Thomson K., Morley R., Grover S.R., Zacharin M.R. Postnatal evaluation of vitamin D and bone health in women who were vitamin D-deficient in pregnancy, and in their infants. Med J Aust. 2004 Nov 1; 181(9):486-8.

190. Timsit M.A. Pregnancy, low back pain and pelvic girdle pain. // Gynecol Obstet Fertil. - 2004 May; 32 (5): 420-6.'

191. To W.W.,Wong M.W., Leung T.W. Relationship between bone mineral density changes in pregnancy and maternal and pregnancy characteristics: a longitudinal study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 Sep; 82(9):820-7.

192. Tran H.A., Petrovsky N. Pregnancy associated osteoporosis with hipercalcaemia. // Intern Med J. - 2002. Sep - Oct; 32 (9-10): 481-5.

193. Ulrich U., Miller P.B., Eyre D.R., Chesnut C.H. 3rd, Schlebusch H., Soules M.R. Bone remodeling and bone mineral density during pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2003 Oct; 268(4):309-16. Epub 2003 Jan 08.

194. Vernejoul M.C. Markers of Bone Remodeling in Metabolic Bone Disease. // Drags and Aging. 1998. - Vol. 12. - Suppl. 1. - p. 9-14.

195. Wiersma T.J., Daemers D.O., Steegers E.A., Flikweert S. Unfounded recommendations for vitamin D supplementation in pregnant and breastfeeding women. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 Sep 1; 145(35): 17001.

196. Wood M.L., Larson C.M., Dahners L.E. Late presentation of a displaced subcapital fracture of the hip in transient osteoporosis of pregnancy. // J Orthop Trauma-2003 Sep; 17 (8): 582-4.

197. Xue Y., Jia W., Zhang H., Dong J., Clemens J.D., Tian X. Urinary cross-linked N-telopeptides of type I collagen and bone metabolic diseases. Chin Med J (Engl). 1999 Feb; 112(2): 149-52.

198. Yamaga A., Taga M., Minaguchi H., Sato K. Changes in bone mass as determined by ultrasound and biochemical markers of bone turnover during pregnancy and puerperium: a longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 1996 Feb; 81(2): 752-6.

199. Yeap S.S., Pearson D., Cawte S.A., Hosking D.J. The relationship between bone mineral density and ultrasound in postmenopausal and osteoporotic women. Osteoporos Int 1998:8: 141-146.

200. Yoneyama K., Ikeda J. Recovery of bone mineral density following pregnancy and lactation a longitudinal study. Nippon Koshu Eisei Zasshi 2002 Jun; 49(6): 507-15.

201. Yoon B.K., Lee J.W., Choi D.S., Roh C.R., Lee J.H. Changes in biochemical bone markers during pregnancy and puerperium. J Korean Med Sci. 2000 Apr; 15(2): 189-93.

202. Zeni S.N., Di Gregorio S., Mautalen C. Bone mass change during pregnancy and lactation in the rat. Bone 1999 Dec; 25(6): 681-5.

203. Zeni S.N., Ortela Soler C.R., Lazzari A, Lopez L. et al. Interrelationship between bone turnover markers and dietary calcium intake in pregnant women: a longitudinal study. // Bone. 2003. Oct; 33 (4): 606-13.