Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушения клеточного энергообмена и их коррекция у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития

На правах рукописи

КАЗАНЦЕВА Ирина Алексеевна

НАРУШЕНИЯ КЛЕТОЧНОГО ЭНЕРГООБМЕНА И ИХ КОРРЕКЦИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО

РАЗВИТИЯ

14.00.09-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□03448716

Москва 2008

003448716

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального Образования «Российский Государственный Медицинский Университет» Федерального Агентства по Здравоохранению и Социальному Развитию Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Чугунова Ольга Леонидовна Сухоруков Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Коровина Нина Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Кешишян Елена Соломоновна

Ведущее учреждение: Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Федерального Агентства по Здравоохранению и Социальному Развитию РФ

Защита диссертации состоится «_»_2008г в _ часов на

заседании Диссертационного Совета Д208.050.01 при Федеральном государственном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Федерального Агентства по Здравоохранению и Социальному развитию РФ (117997 г. Москва, Ленинский проспект, д. 117, корп. 2).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета по адресу: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д.1 и на сайте www.niidg.ru.

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

За последние годы значительно выросло число детей с заболеваниями, сопровождающимися высокой вероятностью нарушений процессов тканевого дыхания (тканевой гипоксии). Тканевая гипоксия - это типовой патологический процесс, развивающийся в различных органах и тканях организма в оезультате недостаточности биологического окисления, который может быть первичным и/или вторичным. Результатом тканевой гипоксии являются нарушения синтеза АТФ, обеспечения энергетических функций и пластических процессов в клетке и, в частности, в митохондриях (Сухоруков B.C., 2004).

Митохондриальные нарушения полиморфны и имеют различные варианты и степень клинической выраженности. Скрытые нарушения клеточной энергетики могут быстро декомпенсироваться на фоне сопутствующих заболеваний и осложнять течение последних (Simon D.K., Johns D.R., 1999; Tanaka M., Borgeld HJ., Zhang J., 2002; Schmiedel J., Jackson S., Reichmann H., Schafer J., 2003).

К болезням с первичным нарушением тканевого дыхания, причиной которых являются мутации митохондриальных генов, относятся синдромы Кернса-Сейра, Пирсона, MELAS, оптическая нейропатия Лебера и многие другие (Bahl J.J., Bressler R„ 1987; Snider A.R., Serwer G.A.., 1990; Naeye R.L., 1992; Bourgeron T., Rustin P., Chretien D., 1995; Bindoff L., 2003). Наследственные митохондриальные нарушения, связанные с ядерными мутациями, представлены различными формами младенческих миопатий, болезнью Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдромами недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи (Shoubridge Е.А.., 2001; Thorburn D.R., Dahl Н.Н.М., 2001; Chinnery P.F., Howell N.. Andrews R.A.., 2002; Zeviani M., Spinazzola A., Carelli V., 2003).

Большой круг заболеваний различной этиологии включает в себя те или иные нарушения клеточной энергетики как вторичные звенья патогенеза. Это -синдром хронического утомления, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы,

болезни соединительной ткани, диабет, рахит, проксимальная тубулопатия, гипотиреоз, панцитопения, печеночная недостаточность и многие другие.

Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) занимает особое место в патологии неонатального периода. В структуре основных причин перинатальной заболеваемости фетоплацентарная недостаточность (ФПН) и ЗВУР составляют 65-70%. Среди перинатальных потерь данная патология встречается в 47-50% случаев (Бурдули Г.М., Фролова О.Г.,1997; Неудахин Е.В., 1993; Афанасьева Н.В., Игнатко И.В., 2003). Перинатальная смертность доношенных детей со ЗВУР в 3-8 раз превышает таковую у детей с нормальной массой при рождении (Деменьева Г.М., 2001).

Частота встречаемости ЗВУР среди новорожденных детей, по данным разных литературных источников, колеблется от 2,4% до 25% (Баранов A.A., 1999; Стрижова Н.В., Лисицина Г.Н., 2002). ЗВУР считается одной из наиболее частых причин нарушений адаптации новорожденного в неонатальном периоде, высокой заболеваемости, нарушения нервно-психического развития. В последующие годы жизни у этой группы пациентов выявляется большая частота отклонений как физического, так и психомоторного развития (Деменьева Г.М., 2001; Кешишян Е.С.,2004).

Однако в литературе мало данных о нарушениях клеточного метаболизма у новорожденных со ЗВУР. В связи с этим нет достаточно обоснованных практических рекомендаций для ведения таких детей. Поэтому для повышения эффективности выхаживания новорожденных с задержкой внутриутробного развития требуется изучение состояния клеточного энергообмена и разработка методов коррекции выявленных нарушений.

Цель работы:

Определить характер нарушений клеточного энергообмена у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития и обосновать методы их коррекции в периоде новорожденности и в грудном возрасте.

Задачи исследования:

1. Определить активность митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы - СДГ, а -глицерофосфатдегидрогеназы - а-ГФДГ, глутаматдегидрогеназы - ГДГ) и цитоплазменного фермента (лактатдегидрогеназы - ЛДГ) у здоровых новорожденных, а также у здоровых детей первого года жизни.

2. Установить характер изменений активности митохондриальных ферментов (СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, ЛДГ) у доношенных новорожденных со ЗВУР I, II и III степеней.

3. Оценить особенности изменений клинической картины в динамике у детей со ЗВУР, получавших на фоне базисной терапии элькар и корилип, и у детей со ЗВУР, не получавших указанных препаратов.

4. Определить динамику изменений активности митохондриальных ферментов у детей со ЗВУР на фоне метаболических препаратов (элькар + корилип) и без них.

5. Сравнить изменения клеточной энергетики у детей со ЗВУР в сочетании с сопутствующей кардиологической патологией (врожденный порок сердца, малые аномалии развития, синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы) и у детей со ЗВУР без указанной патологии, оценить характер ответа на метаболическую терапию у них.

Научная новизна

Установлены особенности состояния клеточного энергообмена у здоровых новорожденных, у детей со ЗВУР в неонатальном периоде и на протяжении 1 года жизни.

Доказано, что снижение активности митохондриальных ферментов соответствует степени тяжести задержки внутриутробного развития у детей.

У детей со ЗВУР, получавших на фоне базисной терапии метаболические препараты (элькар + корилип) эффективность лечения (улучшение физического развития и повышения активности митохондриальных ферментов)

значительно выше, чем у детей со ЗВУР, находящихся только на базисной

терапии.

Практическая значимость

Назначение адекватной метаболической терапии позволяет компенсировать нарушения клеточного энергообмена, улучшить адаптационную способность организма, повысить качество жизни ребенка. При этом положительный эффект отмечается не только в ближайшем, но и в отдаленном периодах жизни ребенка.

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в практику работы 1 и 2 педиатрических отделений ГКБ №67 и отделения патологии новорожденных ДГКБ №13 им Н.Ф. Филатова. Кроме того, они используются в учебном процессе на кафедре детских болезней №2 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции в ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», на совместной конференции врачей ДГКБ №13 и сотрудников кафедры детских болезней №2 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (2007г), III Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технология и качество» (сентябрь 2008 г, Москва).

Работа апробирована 28 февраля 2008 года на заседании кафедры детских болезней №2 ГОУ ВПО РГМУ с участием сотрудников ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и использованных методов исследования, главы собственных наблюдений с их обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 135 источников, из них 63

отечественных и 72 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 44 рисунками, клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика обследованных больных и дизайн исследований

В работе представлены результаты клинико-лабораторного обследования 169 детей в возрасте от 7 дней до 1 года. Обследование проводилось на базе педиатрических отделений Перинатального кардиологического центра при ГКБ № 67 (I отд. - зав. Бокерия ЕЛ., II отд. - зав. Ерофеева М.Е., III отд. - зав. Радькова Е.В, Котлукова Н.П.) и отделения патологии новорожденных ДГКБ №13 им Н.Ф.Филатова (зав. отд. Кыштымов М.В.) в 2004 -2007 гг. Здоровые доношенные дети для определения нормальных показателей клеточной энергетики обследовались на базе родильного дома № 25 и на базе 67 ГКБ (стационар одного дня - Цициашвили Л.Ш.).

Все наблюдаемые нами дети были подразделены на 2 группы: основную и контрольную.

Основную группу составили дети с задержкой внутриутробного развития (86 детей), эту группу разделили на 3 подгруппы по степени ЗВУР.

Контрольную группу составили здоровые доношенные новорожденные с нормальными антропометрическими данными (83 ребенка).

У всех детей проводилось клиническое и лабораторно-инструментальное обследование в динамике. При этом анализировались данные анамнеза жизни и заболевания, оценивались клинические анализы крови и мочи, биохимические показатели крови, рентгенографии органов грудной крови, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости головного мозга.

Из основной группы было отобрано 30 детей, которым на фоне базисной терапии назначался курс метаболических препаратов (элькар, корилип) длительностью 2 мее. Эффективность лечения оценивалась с помощью контрольного определения физического развития и активности

митохондриальных ферментов через 1 мес от начала терапии и через 2 мес (по окончании курса лечения).

Кроме того, было отобрано 15 человек, которые получали только базисную терапию. У этих детей определялась активность митохондриальных ферментов в те же сроки, что и у детей, получавших метаболические препараты.

В катамнезе наблюдались 90 детей (по 45 человек из основной и контрольной групп). У этих детей оценивались клинические данные, результаты стандартного кардиологического обследования, показатели УЗИ внутренних органов, цитохимического анализа ферментов (СДГ, ГФДГ, ГДГ, ЛДГ).

Цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов осуществлялся с помощью наборов реактивов фирмы ООО МНПК «Химтехмаш» ГосНИИ «ИРЕА». При этом определялись сукцинатденгидрогеназа (СДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназа (ГФДГ), глутаматдегидрогеназа (ГДГ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) лейкоцитов периферической крови методом Пирса (1957) в модификации Р.П. Нарциссова (1986) с последующей визуальной и компьютерной морфометрией (пакет программ «ВИДЕОТЕСТ», методика Сухорукова B.C., Тозлиян Е.В.).

Визуальная и компьютерная морфометрия проводилась в научно-исследовательской лаборатории общей патологии при ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».

Статистическая обработка данных осуществлялась на компьютере Windows ХР. Полученные данные обрабатывались при помощи программы Microsoft Excel и Statistica (коэффициенты корреляции - г, среднее значение — М, стандартное отклонение - а, стандартная ошибка - ш, коэффициент достоверности - р).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты обследования здоровых детей

Определение активности ферментов клеточного энергообмена у здоровых детей проводилось после окончания периода ранней адаптации и в течение первого года жизни. Поскольку антропометрические показатели обследованных

нами здоровых новорожденных детей не отличались от среднестатистических, полученные результаты ферментативной активности использовались нами в качестве нормативных значений. Результаты исследования активности митохондриальных ферментов, представленные в табл. 1, позволили выявить два возрастных периода с максимальными значениями активности сукцинатдегидрогеназы, глицерофосфатдегидрогеназы и глутамат-дегицрогеназы (в возрасте 1 мес. и 1 года жизни).

Таблица 1.

Цитохимические показатели клеточного энергообмена у здоровых детей в разные

возрастные периоды (у.е.) (визуальная оценка)

Возраст \детей 1 неделя (п=20) 10-25 дней (п=18) 1 мес (п=15) 3 -4 мес (п=10) 8-9 мес (п=10) 1 год (п=10)

ферментах

сдг (М±т) 15,03±0,24 15,67±0,13 16,53±0,52 15,57±0,51 1б,0±0,7 16,74±0,63

ГФДГ (М±т) 5,7±0,22 5,9±0,1 6,59±0,44 5,9&±0,3 6,49±0,47 6,95±0,41

гдг (М±т) 5,92±0,22 5,46±0,19 6,63±0,5 5,86±0,29 6,67±0,61 7,5±0,3б

ЛДГ (М±т) 14,28±0,3 12,3±0,21 12,25±0,7 12,43±0,5 12,5±0,5 11,8±0,56

Динамика изменений активности цитозольной лактатдегидрогеназы -энзима, отражающего активность анаэробного гликолиза, отличается от динамики активности митохондриальных ферментов. В течение первого месяца жизни её активность снижается и остается стабильной на протяжении всего года (так называемый базальный уровень ЛДГ) (рис. 1).

асдг

1 нед 10-25 1 мес 3-4 месЗ-9 мес 1 год

дн

а) СДГ - сукцинатдегидрогеназа

1 нед 10-25 дн 1 мес 3-4 мес 8-9 мес 1 год

б) ГФДГ - альфа-глицерофосфатдегидрогеназа

1 нед 10-25 мес 1 мес 3-4 мес 8-9 мес 1 год

в) ГДГ - глутаматдегидрогеназа

[□ГФДГ |

«гдг

1 нед 10-25 дн 1 мес 3-4 мес 8-9 мес 1 год

|ПЛДГ

г) ЛДГ - лактатдегидрогеназа Рис. 1. Уровни активности ферментов клеточной энергетики у здоровых детей 1-го года жизни: а) СДГ, б) ГФДГ, в) ГДГ, г) ЛДГ.

Повышение активности митохондриальных ферментов и снижение ЛДГ в период новорожденное™ позволяют сделать вывод о смене главенствующей роли анаэробного пути энергообразования на аэробный. Аэробный путь является более

«выгодным» для организма, т.к. в результате него образуется 36 молекул АТФ, в то время как анаэробный путь дает всего 2 молекулы АТФ. Первое повышение активности митохондриальных ферментов к концу периода новорожденное™, по-видимому, связано с окончанием адаптации ребенка к внеутробной жизни в результате активации надпочечников и усиления выработки глюкокортикостероидов, которые влияют на рост митохондрий. Рост числа митохондрий приводит к повышению активности митохондриальных ферментов, что соответствует второму повышению их активности к концу 1 года жизни.

Результаты обследования детей со ЗВУР представлены в табл. 2.

Таблица 2

Показатели активности ферментов энергетического обмена (у. е.)

\ Группы детей фермен ты \ ЗВУР 1 степени (М±т) п=42 ЗВУР 2 степени (М ±ш) п=26 ЗВУР 3 степени (М±ш) п=18 Pl Р2 Здоровые дети 10-25 ДН/ЖИ31Ш (М±ш) п=18

СДГ 11,43±0,28** 11,74*0,3** 10,63±0,46** <0,7 <0,05 15,67±0,13

ГФДГ 5,0±0,18* 4,65±0,26* 5,59±0,33 <0,7 <0,08 5,9±0,1

ГДГ 4,23±0,17* 4,16±0,16* 4,54±0,24* <0,7 <0,7 5,46±0,19

ЛДГ 9,43±0.27* 10,0±0,3* 8,74±0,31* <0,5 <0,05 12,3±0,21

Примечание: р1 - достоверность различий показателей между детьми с 1 и 2 степенью ЗВУР, р2 - достоверность различий показателей между детьми со 2 и 3 степенью ЗВУР, достоверность различий показателей между детьми со ЗВУР и здоровыми детьми (р<0,05), **- достоверность различий показателей между детьми со ЗВУР и здоровыми детьми (р<0,005)

При исследовании клеточной энергетики у детей со ЗВУР полученные результаты свидетельствуют о нарастании нарушений клеточного метаболизма прямо пропорционально степени задержки внутриутробного развития. Наиболее интересно в этом отношении изменение активности СДГ и ЛДГ: при нарастании степени задержки внутриутробного развития отмечается снижение активности сукцинатдегидрогеназы, что характеризует прогрессирующее угнетение аэробного пути метаболизма. Отмечено, что наряду с угнетением СДГ заметно снижается и уровень ЛДГ. В совокупности, это отражает угнетение как аэробного, так и анаэробного пути клеточного энергообмена, что для клетки является энергетической «катастрофой».

Результаты компьютерного анализа клеточной энергетики подтверждают данные, полученные в ходе более грубого визуального анализа клеточного обмена. По результатам визуального анализа разница между уровнями активности ферментов у детей со ЗВУР 1 и 2 степени достоверно не значима (р<0,5 и р<0,7), поэтому компьютерный анализ клеточного энергообмена проводился детям со ЗВУР 1 и 3 степени. Оценка оптических параметров - средней и интегральной оптической плотности, интервала яркости гранул формазана рассматриваются как показатели функционального состояния митохондрий. Оценивались также и морфологические параметры, такие как форма и площадь гранул.

Оптические параметры активности СДГ достоверно снижаются при нарастании степени ЗВУР, тогда как форма и размеры гранул достоверно не различаются. Последнее позволяет сделать вывод, что количество и размеры митохондрий не меняются при нарастании степени ЗВУР, а функциональная активность митохондрий снижается от 1-ой к 3-ей степени ЗВУР (табл. 3).

Таблица 3

Активность сукцинатдегидрогеназы по результатам компьютерной морфометрии

Группы детей показатели^. компьтерного анализа ЗВУР 1 степени (М±ш) п=20 ЗВУР 3 степени (М±т) п=15 Р

Площадь гранул 1,04±0,08 1,т<да Р<0,5

Форма гранул 0,7±0,01 0,7±0,01 Р=1

Интервал яркости 25,93±1,23 24,62±0,8& р<0,5

Средняя оптическая плотность 0,06±0,0022 0,04±0,0018 р<0,005

Интегральная оптическая плотность 5,87±0,76 3,45±0,42 р<0,005

При анализе активности ЛДГ оптические параметры также достоверно снижаются при нарастании степени ЗВУР, что указывает на снижение функциональной активности анаэробного пути энергообмена при нарастании тяжести патологии (табл. 4).

Активность лактатдегид рогеназы по результатам компьютерной морфометрии

Группы детей показатели компьтерного анализа ЗВУР 1 степени (М±т) п=20 ЗВУР 3 степени (М±ш) п=15 Р

Площадь гранул 0,87±0,07 0,83±0,06 р<0,5

Форма гранул 0,67±0,01 0,66±0,01 р<0,5

Интервал яркости 23,01±1,26 12,8±0,61 р<0,0005

Средняя оптическая плотность 0,05±0,0019 0,02±0,001 р<0,002

Интегральная оптическая плотность 3,85±0,53 1,18±0,13 р<0,02

Анализ активности ГФДГ указывает на усиление функциональной активности так называемого глицерофосфатного шунта при 3-ей степени ЗВУР. Активацию глицерофосфатного шунта у детей в этой подгруппе можно рассматривать как компенсаторный резервный механизм получения энергии в клетке, который является менее выгодным в плане продукции АТФ (табл. 5).

Таблица 5

Активность альфа - глицерофосфатдегидрогеназы по результатам _компьютерной морфометрии_

Группы детей показатели\^^ компьтерного анализа ЗВУР 1 степени (М±т) п=20 ЗВУР 3 степени (М±ш) п=15 Р

Площадь гранул 1,09±0Д2 0,59±0,02 р<0,05

Форма гранул 0,69±0,02 0,67±0,01 р<0,7

Интервал яркости 14,52±1,52 8,3±0,27 р<0,03

Средняя оптическая плотность 0,02±0,0029 0,03±0,0007 р<0,04

Интегральная оптическая плотность 3,05±0,83 0,74±0,04 р<0,05

Катамнестическое наблюдение проводилось за 45 здоровыми детьми и 45 детьми из основной группы. Оно включало (помимо стандартного клинического осмотра и обследования) 3-7-кратный контрольный цитохимический анализ. Одной из задач катамнестического наблюдения была

оценка эффективности метаболического комплекса у детей со ЗВУР по динамике антропометрических параметров и изменению клеточной энергетики. Для сравнения были выделены две подгруппы: в одну из них вошли дети, получающие помимо базисной терапии метаболический комплекс: элькар + корилип (по 10 человек с разной степенью ЗВУР); во вторую - получающие только базисное лечение (по 5 пациентов с разной степенью ЗВУР) (табл. 6).

Таблица 6

Группы детей катамнестического наблюдения

Группы детей ЗВУР 1 степе™ ЗВУР 2 степени ЗВУР 3 степени

Вариант терапии БТ БТ+МК БТ БТ+МК БТ БТ+МК

Количество детей 5 10 5 10 5 10

БТ - базисная терапия, МК - метаболический комплекс (элькар + корилнп)

Метаболические препараты «элькар» и «корилип» были выбраны, исходя из того факта, что их компоненты относятся к группе кофакторов энергообмена. «Элькар» назначался в виде 20%-ого раствора для приема внутрь из расчета 100 мг/кг в сутки в 2-3 приема. Ректальные свечи «корилип», содержащие кокарбоксилазу, липоевую кислоту и рибофлавин, назначались по Уг - 1свече 1 раз в день после отхождения стула в вечерние часы.

Из множества метаболических средств были выбраны именно эти препараты по ряду их преимуществ: во-первых, «корилип» - многокомпонентный препарат, его назначение позволяло сократить количество назначаемых ребенку лекарственных средств и избежать полипрагмазии. Во-вторых, способ введения препаратов позволяет осуществлять лечение ребенка в домашних условиях, сократив тем самым сроки нахождения его в стационаре. В-третьих, прием вышеуказанных препаратов крайне редко сопровождается развитием аллергических реакций. И в-четвертых, «элькар» и «корилип» разрешены к приему у новорожденных детей.

Срок первого определения активности митохондриальных ферментов (на 10-12 дни жизни) выбран неслучайно. К этому времени завершается ранний адаптационный период, характеризующийся транзиторными состояниями,

14

происходит первый «перекрест» в крови, сопровождающийся увеличением количества лимфоцитов, что удобнее для проведения анализа. Повторные цитохимические исследования проводились спустя месяц от начала лечения и по окончании такового, то есть через 2 месяца.

Получены результаты, которые свидетельствуют о более выраженном нарастании активности СДГ у детей с 3-ей степенью задержки внутриутробного развития на фоне лечения, по сравнению с детьми с 1-ой и 2-ой степенями ЗВУР (табл. 7).

Таблица 7

Динамика цитохимических показателей через 1 месяц применения метаболического

комплекса у детей с разной степенью задержки внутриутробного развития _(визуальная оценка)_

\Группы Члстсй фер-\, менты N. ЗВУР 1 степени (М±гп) п=10 ЗВУР 2 степени (М±т) п=10 ЗВУРЗ степени (М±т) п=10

до лечения после лечения ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

СДГ 11,93±0,23 15,42±0,11" 11,12±0,19 14,61 ±0,76** 11,38±0,78 15,2±0,23**

ГФДГ 5,86±0,77 6,51±0,15 4,35±0,82 6,5±0,52* 5,03±0,36 6,65±0,35*

ГДГ 4,31±0,37 5,41±0,2* 4^2±0,46 5,2±0,63 4,14±0,41 5,0±0,56

ЛДГ 9,51 ±1,23 11,9±0,59» 8,6±0,36 10,3±0,38** 8,05±0,13 11,61±0,19**

СДГ - сукцинатдегидрогеназа, ГФДГ - альфа-глицерофосфатдегидрогеназа, ГДГ -глутамат-дегидрогеназа, ЛДГ - лактатдегидрогеназа Примечание, статистическая значимость различий показателей до и после лечения у детей с разной степенью ЗВУР: *- р<0,05, **- р<0,002.

На рис. 2 представлена динамика роста активности ферментов клеточного энергообмена у детей с разной степенью ЗВУР на фоне лечения.

показатели активности (у.е.)

ЗВУР 1 степени ЗВУР 2 степени ЗВУР 3 степени

а) СДГ - сукцинатдегидрогеназа

показатели активности (у.е.)

ЗВУР 1 степени ЗВУР 2 степени ЗВУР 3 степени

б) ГФДГ - альфа-глицерофосфатдегидрогеназа.

показатели акчивноегтм \у.е.)

ЗВУР 1 степени ЗВУР 2 степени ЗВУР 3 степени

в) ГДГ - глутаматдегидрогеназа

показатели активности (у.е.)

ЗВУР 1 степни ЗВУР 2 степни ЗВУР 3 степни

г) ЛДГ - лактатдегидрогеназа

Рис. 2. Динамика изменений активности ферментов клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития разной степени через 1 месяц лечения: а) СДГ, б) ГФДГ, в) ГДГ, г) ЛДГ.

Однако это не сопровождается аналогичным нарастанием темпов прироста массы тела. Длина же тела активнее увеличивается как раз у детей с 3 степенью ЗВУР (табл. 8).

Таблица 8

Динамика антропометрических показателей через 1 месяц лечения у детей с разной

степенью задержки внутриутробного развития

\ Группы \ детей ЗВУР 1 степени М±ш (п=10) ЗВУР 2 степени М±т (п=10) ЗВУР 3 степени М±т (п=10)

АнтропоХ мегричес- \ кие данные \

до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

масса тела, г 2806±123 3756±280* 2391±51 3280±57,6* 2170±24 0 3025±175*

длина тела, см 49,0±1 52±0,88** 47,0±0,4 50,0±0,3** 4б,0±1,5 49,5±1,5**

окружность головы, см 34,0±0,57 36,0±0,6** 32,0±0,4 34,0±0,42* 31,5±0,5 33,5±0,5**

окружность груди, см 32,0±0,6 35,3±0,6** 30,5±0,28 33,5±0,2* 29±1,8 32,0±0,6*

Примечание• статистическая значимость различий показателей до и после лечения у детей с разной степенью ЗВУР. *- р<0,005, **- р<0,05.

Этот парадокс объясняется значительным исходным угнетением клеточного метаболизма у детей со ЗВУР 3-ей степени, функционированием энергетически менее выгодного глицерофосфатного шунта, в результате чего организм длительное время испытывает энергетический дефицит. На фоне метаболической стимуляции отмечается не только усиление ферментативной активности митохондрий, но и увеличение их количества, что требует определенного промежутка времени. Поэтому первоочередное расходование энергии приходится на рост скелета, а затем уже и на прирост массы тела. Это отражает закономерность развития ребенка в постнатальной жизни - сначала растет скелет, а затем масса тела.

Сравнительный анализ активности клеточных ферментов у детей со

ЗВУР на фоне метаболической терапии и без таковой демонстрирует более

медленное восстановление показателей клеточного энергообмена (табл. 9) и, как

17

следствие, отставание в нарастании массы (табл. 10) тела в группе детей со ЗВУР, не получающих метаболической терапии.

Таблица 9

Динамика цитохимических показателей на фоне базисной терапии через 1 месяц у детей с разной степенью задержки внутриутробного развития

ЧГруппы ЗВУР 1 степени ЗВУР 2 степени ЗВУР 3 степени

Хдетей М±т М±ш М±т

фермеЧ (п=5) (п=5) (п=5)

нты \

анализ 1 анализ 2 анализ 1 анализ 2 анализ 1 анализ 2

СДГ 11,5±0,49 13,7±0,25* 11,34±0,19 13±0,11** 11,3±0,36 12,6±0Д*

ГФДГ 5,96±0,54 6,47±0,17 5,83±0,42 6,46±0,31 5,7±0,96 6,5±0,5

ГДГ 5,31±0,86 6,05±0,35 5,4±0,41 5,92±0,18 4,18±0,81 5,8±0,7

ЛДГ 9,3±1,48 10,78±0,9 10,76±0,95 11,66±0,88 9,0±0,26 10,75±0,25*

СДГ - сукцинатдегидрогеназа, ГФДГ - альфа-глицерофосфатдегидрогеназа, ГДГ - глутаматдегидрогеназа, ЛДГ - лактатдегидрогеназа

Примечание статистическая значимость различий показателей у детей с разной степенью ЗВУР, не получавших комплекс (элькар+коршиш) в динамике через месяц *- р<0,03, **- р<0,005

Таблица 10

Динамика антропометрических показателей на фоне базисной терапии через 1 месяц у детей с разной степенью задержки внутриутробного развития_

Антропометрические показатели ЗВУР1 степени, М±т (п=5) ЗВУР 2 степени, М±т (п=5) ЗВУР 3 степени, М±т (п=5)

анализ 1 анализ 2 анализ 1 анализ 2 анализ 1 анализ 2

Масса тела, г 2860±100 3485±65* 2430±98 3150±57,7* 2200±25 2800±40**

Длина тела, см 48,0±2,0 51,0±2,0 47,3±0,88 50,3 ±0,8* 46,5±0,5 493±0,5*

Окружность головы, см 34,0±0,5 36,0±0,7* 32,0±0,6 34,0±0,9* 31,5±0,88 33,5±0,6*

Окружность груди, см 32,0±1,0* 35,3±0,8 30,7±0,4 33,5±0,65* 29,5±1,5 32,0±0,7

Примечание: достоверность различий показателей у детей с разной степенью ЗВУР на

фоне базисной терапии в динамике через месяц *- р<0,03,**- р<0,003

С течением времени уровни активности клеточных ферментов хотя и повышаются, но в сравнении с таковыми у здоровых детей и детей, получавших метаболический курс, остаются более низкими. Повышение антропометрических параметров (масса и длина тела) оказывается незначительным (ниже возрастных нормативов) особенно у детей с 3-ей степенью ЗВУР, у которых отмечается задержка темпов как физического, так и психомоторного развития (табл. 11,12).

Цитохимические показатели у детей с разной степенью задержки внутриутробного развития, получающих метаболический комплекс и у детей, не получающих его (через 1 ___месяц)_

ферменты ЗВУР 1 степени ЗВУР 2 степени ЗВУРЗ степени

БТ М±т (п-5) БТ+МП М±т (п= 10) БТ М±т (п=5) БТ+МП М±т (п= 10) БТ М±гп (п=5) БТ+МП М±ш <п= 10)

СДГ 13,7±0,25 15,42±0,11** 13±0,И 14,61 ±0,76** 12,6±0,1 15,2±0,23**

ГФДГ 6,47±0,17 6,51 ±0,15 6,46±0,31 6,5±0,52 6,5±0,5 6,65±0,35

гдг 6,05±0,35 5,41 ±0,2 5,92±0,18 5,2±0,63 5,8±0,7 5,0±0,56

лдг 10,78±0,9 11,9±0,59 11,66±0,88 10,3±0,38* 10,75±0,25 11,61±0,19*

СДГ - сукцинатдегидрогеназа, ГФДГ - альфа-глицерофосфатдегидрогеназа,

ГДГ - глутаматдегидрогеназа, ЛДГ - лактатдегидрогеназа БТ - базисная терапия, МП -метаболические препараты (элькар+корилип)

Примечание статистическая значимость различий показателей у детей с разной степенью ЗВУР, получавших метаболический комплекс (элькар+корадип) и не получавших его (через месяц) *-р<0,05,**-р<0,002

Таблица 12

Антропометрические показатели у детей, получающих метаболический _комплекс н у детей, не получающих его_

Антро-помет-ричес- кне показатели ЗВУР 1 степени ЗВУР 2 степени ЗВУРЗ степени

БТ М±гп (п=5) БТ+МП М±ш (п= 10) БТ М±ш (п=5) БТ+МП М±т (п= 10) БТ М±ш (п=5) БТ+МП М±ш (п= 10)

масса тела, г 3485±65 3756±280* 3150±57,7 3280±57,6* 2800±40 3025±175*

длина тела, см 51,0±2,0 52±0,88 50,3±0,8 50,0±0,3 49,3±0,5 49,5±1,5

окр головы, см 36,0±0,7 36,0±0,6 34,0±0,9 34,0±0,42 33,5±0,6 33,5±0,5

окр груди, см 35,3±0,8 35,3±0,6 33,5±0,65 33,5±0,2 32,0±0,7 32,0±0,6

БТ - базисная терапия, МП - метаболические препараты (элькар+корилип). Примечание■ статистическая значимость различий показателей у детей с разной степенью ЗВУР, получавших метаболический комплекс (элькар+корилип) и не получавших его через месяц *-р<0,005.

В ходе работы выявлено, что изменения клеточной энергетики зависят не только от степени ЗВУР, но и от структуры сопутствующей кардиологической патологии (табл. 13).

Таблица 13

Показатели активности ферментов энергетического обмена (у. е.) у детей с разной

кардиологической патологией (визуальная оценка)

^Сопутствующая х. кардио-\патология ЗВУР+ВПС (М±ш) п=26 ЗВУР + МАРС (М±т) п=34 ЗВУР + СДСС (М±т) п=24

ферменты

СДГ 11,76± 0,33 11,38±0,31 10,84±0,35

ГФДГ 4,95±0,22 5,14±0,25 4,93±0,25

гдг 4,69±0,23 4,1±0,15 3,94±0,11

лдг 9±0,29 9,44±0,25 9,85±0,3

СДГ-сукцинатдегидрогеназа, ГФДГ-альфаглицерофосфатдегидрогеназа, ГДГ-глутаматдегидрогеназа; ЛДГ-лактатдегидрогеназа,

Примечание статистическая значимость различий показателей между детьми со ЗВУР с сопутствующей кардиопатологией (р<0,5).

В частности, у детей с постгипоксическим синдромом дезадаптации сердечно-сосудистой системы угнетение клеточного энергообмена несколько более выражено, чем у детей с врожденными пороками сердца и малыми аномалиями развития сердца, но достоверных различий не получено. Таким образом, еще раз подтверждается роль хронической внутриутробной гипоксии в формировании нарушений клеточного энергообмена.

Следует отметить, что у детей с врожденными пороками сердца на фоне ЗВУР нарушения клеточного энергообмена хуже поддаются коррекции и это, соответственно, сопровождается более медленными прибавками массы тела (табл. 14 и 15).

Динамика цитохимических показателей через 1 месяц применения метаболического комплекса у детей с задержкой внутриутробного развития в сочетании с разной

кардиологической патологией_

ферме нты ЗВУР+впс М±т (п=8) ЗВУР+ МАРС М±т (п=12) ЗВУР+СДСС М±т(п=10)

до после до после до после

сдг 11,79±0,27 14,59±0,51 ** 11,58±0,17 15,92±0,38** 10,58±0,02 15,13±0,33* *

ГФДГ 5,02±0,21 6,08±0,26* 5,59±0,8 6,87±0,48* 5,6±0,21 6,95±0,05*

ГДГ 4,68±0,02 5,24±0,63 4,3±0,37 5,42±0,4* 3,72±0,42 5,0±0,4*

ЛДГ 8,(Ы),08 10,73±0,49 ** 10,1±0,91 11,51±0,84 8,31±0,39 11,4±0,4**

СДГ - сукцинатдегидрогеназа, ГФДГ - альфа-глицерофосфатдегидрогеназа, ГДГ - глутаматдегидрогеназа, ЛДГ - лактатдегидрогеназа. Примечание, достоверность различий показателей до и после лечения у детей с разной степенью ЗВУР: *- р<0,05,**-р<0,0005

Таблица 15

Динамика антропометрических показателей через 1 месяц применения метаболического комплекса у детей с задержкой внутриутробного развития в сочетании с разной

кардиологической патологией

Антропоме- тричекие показатели ЗВУР + ВПС М±т (п=8) ЗВУР+МАРС М±т (п=12) ЗВУР+СДССС М±т (п=10)

до лечения после лечения до лечеши после лечения до лечения после лечения

Масса тела, г 2434±211 3206±242* 2630±145 3490±305** 2349±61 3200±25**

Длина тела, см 47,0±1,2 50,0±0,81* 48,3±0,88 51,3±0,8* 47,0±1,0 50,0±0,75*

Окружность головы,см 32,5±0,47 34,5±0,47** 33,5±0,8 36±0,76* 31,5±0,5 33,5±0,5*

Окружность груди, см 29,5±0,94 32,75±0,9* 32,3±0,6 35,3±0,59** 30,5±0,5 33,5±0,53*

Примечание: достоверность различий показателей до и после лечения у детей с ЗВУР на фоне сопутствующей кардиопаголоши: *- р<0,05,**- р<0,005.

Объяснить данную ситуацию можно следующим образом: у большинства

детей уже в первые 10 дней жизни развивались признаки нарушения

кровообращения, что, негативным образом отражалось на состоянии клеточного

метаболизма. Образовавшаяся энергия расходовалась не только на прирост массы

тела, но и на покрытие затрат для дополнительной работы сердца и легких.

Вышеизложенное диктует необходимость проведения метаболической

коррекции, особенно у детей со ЗВУР 2 и 3 степеней. К базисной терапии

21

целесообразно добавлять метаболический комплекс. Длительность такой терапии определяется результатами повторных цитохимических исследований клеточного метаболизма, проводимых в динамике (через 1 и 2 мес от начала терапии).

Результаты цитохимического обследования здоровых новорожденных и детей первого года жизни установили наличие двух периодов максимальной активности митохондриальных ферментов: в возрасте 1мес и 1года жизни. Снижение активности показателя анаэробного обмена (лактатдегидрогеназы) наблюдается в течение всего 1 месяца жизни, после чего уровень активности данного фермента остается неизменным. У новорожденных детей со ЗВУР активность ферментов клеточного метаболизма ' (сукцинатдегидрогеназы,

глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы,

лактатдегидрогеназы) снижена пропорционально степени тяжести задержки внутриутробного развития. Исключение составляет глицерофосфатдегидрогеназа, активность, которой достоверно повышается при 3 степени задержки внутриутробного развития. Установлено, что у детей с задержкой внутриутробного развития, получавших на фоне базисной терапии метаболический комплекс, отмечаются статистически значимо более высокие темпы прироста массы тела, по сравнению с детьми, получавшими только базисное лечение.

Выявлено, что у детей с задержкой внутриутробного развития на фоне метаболической терапии происходит статистически значимое повышение активности ферментов клеточного метаболизма. У детей, не получавших метаболические препараты, повышение активности ферментов клеточного энергообмена не достигает нормативных значений.

У детей с задержкой внутриутробного развития, имеющих в качестве сопутствующей патологии постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы, угнетение клеточного энергообмена более выражено, чем у детей со структурной 23

патологией сердца. Однако, ответ на курс метаболической терапии у детей с постгипоксическим синдромом дезадаптации сердечнососудистой системы лучше, чем в группе пациентов с врожденными пороками сердца и явлениями нарушения кровообращения.

Практические рекомендации.

1. Детям с задержкой внутриутробного развития рекомендуется определять состояние клеточного энергообмена, используя цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов и ЛДГ.

2. При выявлении снижения активности ферментов клеточного энергробмена целесообразно добавлять к базисной терапии метаболический комплекс (элькар + корилип). Препараты рекомендуется назначать одновременно, длительностью 2 месяца.

3. Детям со ЗВУР рекомендуется динамическое проведение цитохимического анализа с целью контроля за эффективностью метаболической коррекции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Чугунова O.JI, Яковлева C.B., Потапова Т.В., Казанцева И.А., Сухоруков B.C., Павлушкина JÏ.B., Тозлиян Е.В. Цитохимические показатели клеточной энергетики у новорожденных детей при различных состояниях. Второй Российский Конгресс «Современные технологии и детской хирургии». Материалы конгресса. Москва, 15-17 октября 2003г.С.211-212.

2. Чугунова O.JI., Яковлева C.B., Сухоруков B.C., Казанцева И.А., Тозлиян Е.В., Клейменова Н.В., Анастасевич JI.A., Булай А.И., Шумихина М.В. Активность митохондриальных ферментов у здоровых новорожденных. Второй Российский Конгресс «Современные технологии и детской хирургии». Материалы конгресса. Москва, 15-17 октября 2003г.С.212.

3. Чугунова O.JI., Думова C.B., Гераськина В.П., Казанцева И.А., Сухоруков B.C., Морозова E.H. Состояние клеточной энергетики у детей с экстремально низкой массой тела. Третий Российский Конгресс «Современные технологии и детской хирургии». Материалы конгресса. Москва, 26-28 октября 2004 г. С.210.

4. Чугунова О.Л., Думова C.B., Казанцева И.А., Матюнина Е.А.,Сухоруков B.C. Изменение активности митохондриальных ферментов у новорожденных детей от женщин с фетоплацентарной недостаточностью. Третий Российский Конгресс «Современные технологии и детской хирургии». Материалы конгресса. Москва, 26-28 октября 2004 г. С.211.

5. Чугунова О.Л., Казанцева И.А., Сухоруков B.C., Симонова Л.В. Коррекция изменений клеточной энергетики у детей с синдромом задержки внутриутробного развития. «Вопросы практической педиатрии», 2006,т.1, №4, с.70.

6. Думова C.B., Чугунова О.Л., Гераськина В.П., Сухоруков B.C., Казанцева И.А., Морозова E.H., Потапова О.В. Изменения активности митохондриальных ферментов у недоношенных детей в неонатальном периоде и ее коррекция. «Вестник педиатрической фармакологии и

нутрициологии», 2006, т. 3, №1, с.24-26.

25

7. Чугунова О.Л., Думова C.B., Гераськина В.П., Сухоруков B.C., Казанцева И.А., Анастасевич Л.А., Таболин В.А. Изменения активности митохондриальных ферментов у недоношенных детей неонатального периода с различными степенями гипотрофии. Материалы XIII Конгресса детских гастроэнтерологов России. Всероссийское совещание «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей», Москва, 21-23 марта 2006г. С.404-408.

8. О.Л.Чугунова, B.C. Сухоруков, И.А. Казанцева, Л.В. Симонова, Е.Л. Бокерия, Н.В. Клейменова. Метаболическая коррекция нарушений клеточного энергообмена у детей с задержкой внутриутробного развития в неонатальном периоде. «Российский вестник перинатологии», 2008, №2, т. 53, с. 13-19.

Список сокращений, используемых в диссертации. ВПС - врожденный порок сердца ГДГ — глутаматдегидрогеназа ГФДГ — альфа - глицерофосфатдегидрогеназа ЗВУР - задержка внутриутробного развития ЛДГ - лактатдегидрогеназа МАРС - малые аномалии развития сердца СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СДСС - синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы ФПН - фето-плацентарная недостаточность

Подписано в печать 24 09.2008 г.

Печать трафаретная

Заказ № 827 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (499) 788-78-56 www autoreferat ru

Актуальность проблемы. За последние годы значительно увеличилось число детей с заболеваниями, протекающими с признаками нарушений процессов тканевого дыхания (тканевой гипоксии). Тканевая гипоксия - это типовой патологический процесс, развивающийся в различных органах и тканях организма в результате недостаточности биологического окисления, который может быть первичным и/или вторичным. Результатом тканевой гипоксии являются нарушения синтеза АТФ, обеспечения энергетических функций и пластических процессов в клетке и, в частности, в митохондриях [53,59].

К болезням, относящимся к первичным нарушениям тканевого дыхания, в результате мутации митохондриальных генов, относятся синдромы Кернса-Сейра, Пирсона, MELAS, оптическая нейропатия Лебера и многие другие [57,67,68,70,103,113,122]. Наследственные митохондриальные нарушения, связанные с ядерными мутациями, представлены различными формами младенческих миопатий, болезнями Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдромами недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи [70,76,118,119,128,135]. Митохондриальные нарушения полиморфны и имеют различные варианты и степени клинической выраженности. Скрытые нарушения клеточной энергетики могут быстро декомпенсироваться на фоне сопутствующих заболеваний, и осложнять течение последних [113,120,127].

Большой круг заболеваний различной этиологии включает в себя те или иные нарушения клеточной энергетики как вторичные звенья патогенеза. Это - синдром хронического утомления, мигрень, кардиомиопатии, гликогенозы, болезни соединительной ткани, диабет, рахит, проксимальная тубулопатия, гипотиреоз, панцитопения, печеночная недостаточность и многие другие. Наличие вторичных нарушений клеточной энергетики можно предположить и при синдроме задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) [53].

В настоящее время наблюдается отчетливое увеличение частоты патологических состояний у плода, приводящих к нарушению или невозможности адаптации ребенка к внеутробной жизни. Известно, что физическое развитие является одним из основных критериев здоровья плода, так как отражает его основную биологическую функцию. Рост плода считается количественной характеристикой процесса, отражающей увеличение длины и массы тела, а развитие - качественной, заключающейся в изменении функциональной активности организма, его биологического созревания [27,48].

Масса тела новорожденного используется в качестве доступной, объективной, воспроизводимой и сопоставимой характеристики, как результата внутриутробного развития плода, а также в качестве критерия ближайшего и отдаленного прогноза для ребенка [19].

В структуре основных причин перинатальной заболеваемости фетоплацентарная недостаточность (ФПН) и синдром задержки внутриутробного развития составляют 65-70%. Среди причин перинатальных потерь данная патология встречается в 47-50% случаев [1]. Перинатальная смертность доношенных детей с ЗВУР в 3-8 раз превышает таковую у детей с нормальной массой при рождении [11].

Синдром задержки внутриутробного развития плода по данным разных авторов, встречается в 2,4-17-25% случаев [2,52]. ЗВУР считается одной из наиболее частых причин нарушений адаптации новорожденного в неонатальном периоде, высокой заболеваемости, нарушения нервно-психического развития. В последующие годы жизни у этих детей выявляется большая частота отклонений как физического, так и психомоторного развития [11].

Изучение состояний, протекающих с митохондриальной недостаточностью, представляется актуальным, так как существуют действенные методы их коррекции [53]. Назначение адекватной метаболической терапии позволяет компенсировать нарушения клеточной энергетики. Соответственно при устранении звена патогенеза разрывается порочный круг заболевания, улучшается адаптационная способность организма, повышается качество жизни ребенка. При этом удается добиться эффекта не только в ближайший период, но и улучшить отдаленный прогноз развития ребенка.

Исходя из вышеизложенного, нами была определена цель исследования: определить характер нарушений клеточного энергообмена у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития и обосновать методы их коррекции в периоде новорожденности и в грудном возрасте.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Определить активность митохондриальных ферментов (сукцинатдегидрогеназы - СДГ, а - глицерофосфатдегидрогеназы - а -ГФДГ, глутаматдегидрогеназы - ГДГ) и цитоплазменного фермента (лактатдегидрогеназы - ЛДГ) у здоровых новорожденных, а также у здоровых детей первого года жизни.

2. Установить характер изменений активности митохондриальных ферментов (СДГ, а - ГФДГ, ГДГ, ЛДГ) у доношенных новорожденных со ЗВУР 1, 2 и 3 степеней.

3. Сравнить особенности изменений клинической картины в динамике у детей со ЗВУР, получавших на фоне базисной терапии элькар и корилип, и у детей со ЗВУР, не получавших указанных препаратов.

4. Определить динамику изменений активности митохондриальных ферментов у детей со ЗВУР на фоне метаболических препаратов (элькар + корилип) и без них.

5. Сравнить изменения клеточной энергетики у детей со ЗВУР в сочетании с сопутствующей кардиологической патологией (врожденные пороки сердца, малые аномалии развития сердца, синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы) и у детей со ЗВУР без указанной патологии, оценить характер ответа на метаболическую терапию у них.

Выводы.

1. Результаты цитохимического обследования здоровых новорожденных и детей первого года жизни установили наличие двух периодов максимальной активности митохондриальных ферментов: в возрасте 1 мес и 1 года жизни. Снижение активности показателя анаэробного обмена (лактатдегидрогеназы) наблюдается в течение всего 1 месяца жизни, после чего уровень активности данного фермента остается неизмененным.

2. У новорожденных детей со ЗВУР активность ферментов клеточного метаболизма (СДГ, ГФДГ, ГДГ, ЛДГ) снижена пропорционально степени тяжести задержки внутриутробного развития. Исключение составляет глицерофосфатдегидрогеназа, активность, которой достоверно повышается при 3 степени ЗВУР.

3. Установлено, у детей со ЗВУР, получавших на фоне базисной терапии метаболический комплекс, отмечаются статистически значимо более высокие темпы прироста массы тела, по сравнению с детьми, получавшими только базисное лечение.

4. Выявлено, что у детей со ЗВУР на фоне метаболической терапии происходит статистически значимое повышение активности ферментов клеточного метаболизма. У детей, не получавших метаболические препараты, повышение активности ферментов клеточного энергообмена не достигает нормативных значений.

5. У детей со ЗВУР, имеющих в качестве сопутствующей патологии постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы, угнетение клеточного энергообмена более выражено, чем у детей со структурной патологией сердца. Однако, ответ на курс метаболической терапии у детей с постгипоксическим синдромом дезадаптации сердечно-сосудистой системы лучше, чем в группе пациентов с врожденными пороками сердца и явлениями нарушения кровообращения.

Практические рекомендации.

1. Детям с задержкой внутриутробного развития рекомендуется определять состояние клеточного энергообмена, используя цитохимический анализ активности митохондриальных ферментов и лдг.

2. При выявлении снижения активности ферментов клеточного энергообмена целесообразно добавлять к стандартной терапии метаболический комплекс (элькар + корилип). Препараты рекомендуется назначать одновременно, длительностью 2 месяца.