Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунные нарушения и ригидность сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа и их коррекция

На правах рукописи

Черненок Вячеслав Владимирович

ИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ И РИГИДНОСТЬ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ИХ КОРРЕКЦИЯ

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003473306

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Черноусой Александр Дмитриевич доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится » 2009 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3, конференц-зал по защите диссертаций).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Калуцкий П.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Сахарный диабет считают «неинфекционной эпидемией», которая охватила более 150 млн. человек в мире и к 2010 году прогнозируется, что на Земле будет свыше 220 млн. больных, только в Российской Федерации сахарным диабетом страдают свыше 8 млн. человек [Дедов И.И., 2008].

Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом является поражение сердечно-сосудистой системы - инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт. Артериальная гипертензия при сахарном диабете встречается в 2 раза чаще, чем в основной популяции, и является мощным фактором развития кардиоваскулярных осложнений. Результаты исследований Американской диабетической ассоциации (ADA, 1999) показали, что, несмотря на значительные успехи в контроле гипергликемии, артериальной гипертензии и дислипидемии, достигнутые за последние 10 лет, смертность больных сахарным диабетом от сердечно-сосудистой патологии незначительно уменьшилась у мужчин и существенно возросла у женщин, в то время как в общей популяции лиц без сахарного диабета кардиоваскулярная смертность снизилась более чем на 30%. Полученные данные явились основанием для дальнейшего изучения механизмов поражения артериального русла у больных сахарным диабетом. В этой связи актуальными являются исследования упруго-эластических свойств магистральных артерий и их роли в развитии кардиоваскулярных осложнений, поскольку в последние годы выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с нарушением механических свойств стенок артерий и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

С этих позиций вызывает интерес изучение роли иммунной и эндотели-апьной дисфункций как наиболее ранних и, следовательно, потенциально обратимых факторов в развитии нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки при кардиоваскулярной патологии. Известно, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут локально продуцироваться измененными эндотелиапьными клетками сосудистого русла, модулировать функции сосудистой стенки [Hogikyan R. с соавт., 1998]. Следует отметить, что характеристики показателей иммунного статуса, эндотелиальной функции и их взаимосвязь с параметрами упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа является практически не изученной проблемой, что затрудняет разработку методов оптимизации терапии данной патологии.

Поэтому перспективными являются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов (ИАПФ и антагонисты кальция) на иммунные и эндотелиальные механизмы формирования нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, влиять на прогноз заболевания. В последние годы внимание врачей вновь привлекают фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в

одной таблетке два и более лекарственных средства, преимуществами которых наряду с простотой Назначения является снижение дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента, позволяющее повысить приверженность больного к лечению, что является одним из основных факторов контролирования про-грессирования заболевания. Данные положения обосновали цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение роли иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции в развитии повышенной жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа и эффективности их коррекции лизиноприлом и экватором.

Задачи исследования

1. Определить содержание цитокинов про- (ИЛ-1/3, ФИО«, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ7) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-/3,), концентрацию неоптерина, молекул межклеточной адгезии (зУСАМ-1) в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией.

2. Представить характеристику упруго-эластических свойств артериальной стенки у больных сахарным диабетом 2 типа средней степени тяжести, ассоциированным с артериальной гипертензией.

3. Дать оценку функционального состояния эндотелия сосудистого русла на основе определения уровня в сыворотке крови эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, эндотелийзависимой вазодилатации у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией.

4. Изучить взаимосвязь между показателями иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальной функции, процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы и параметрами почечного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с артериальной гипертензией.

5. Провести сравнительную оценку эффективности коррекции лизиноприлом и экватором нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальной функции, внутрисердечной гемодинамики, почечного кровотока у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа.

Научная новизна

Впервые показано, что у больных сахарным диабетом 2 типа средней степени тяжести в сочетании с артериальной гипертензией имеет место повышение содержания в сыворотке крови цитокинов про- (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИНФ7) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-^), неоптерина, молекул межклеточной адгезии (эУСАМ-1), нарастающее с тяжестью артериальной гипертензии и длительностью сахарного диабета. Выявлено повышение жесткости и снижение эластичности сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа, ассоциированным с артериальной гипертензией, прогрессирующее с увеличением продолжительности диабетического анамнеза. Определено наличие у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа эндотелиальной дисфункции, характеризующейся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, ги-

перэндотелиоцитемией. Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткости сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией.

Впервые выявлено, что лизиноприл и экватор, наряду с антигипертен-зивной активностью, обладают корригирующим действием на нарушения иммунного статуса, эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа, что сопровождается достоверным уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой показателей внутрисердечного и почечного кровотока.

Практическая значимость

Проведенные исследования выявили роль иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции в формировании повышенной жесткости сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией. Установлено, что корригирующее влияние лизиноприла и экватора на параметры артериальной жесткости напрямую коррелирует с противовоспалительной и эндотелиопротективной активностью препаратов. Выявлено, что при сопоставимой с лизиноприлом антигипертензивной активности экватор обладает большей эффективностью влияния на иммунную и эндотелиальную дисфункции, нарушения упруго-эластических свойств сосудистой стенки, внутрисердечного и почечного кровотока у больных при сочетании сахарного диабета и артериальной гипертензии. Наибольшая иммунокорригирующая, вазопротек-тивная и органопротективная активность лизиноприла и экватора установлена у больных артериальной гипертензией 1 ст. на фоне сахарного диабета 2 типа длительностью менее 5 лет. Обосновано назначение лизиноприла больным артериальной гипертензией 1 ст. с длительностью сахарного диабета менее 5 лет, при 2 ст. артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом длительностью более 5 лет показан прием экватора.

Внедрение полученных результатов Результаты проведенных исследований внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе эндокринологических, кардиологических отделений областной клинической больницы г. Курска, эндокринологических, кардиологических отделений областной клинической больницы г. Брянска, МУЗ ГБ № 1 г. Курска, МУЗ ГБ СМП г. Курска, МУЗ ГБ № 6 г. Курска, МУЗ Трубчевская ЦРБ Брянской области, МУЗ Черемисиновская ЦРБ Курской области. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедре внутренних болезней № 1 Курского государственного медицинского университета.

Связь с планом НИР

Работа проведена в соответствии с планом НИР Курского государственного медицинского университета (номер госрегистрации 0120.08 01922).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией повышено содержание в сыворотке крови цитокинов про- (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФ7) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Д), не-оптерина крови, молекул межклеточной адгезии (бУСАМ-1), увеличивающееся с тяжестью артериальной гипертензии и длительностью сахарного диабета 2 типа.

2. Повышение жесткости и снижение эластичности сосудистого русла у больных сахарным диабетом 2 типа средней степени тяжести, ассоциированным с артериальной гипертензией, прогрессирует с тяжестью артериальной гипертензии и длительностью диабетического анамнеза.

3. Одним из факторов формирования повышенной жесткости артериального русла у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией является повышение концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ФНОо; ИЛ-8, ИНФ7), неоптерина, бУСАМ-1, эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в сыворотке крови, снижение величины эндотелийзависимой вазодилатации.

4. У больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией увеличение жесткости сосудистой стенки коррелирует с иммунной и эндотели-альной дисфункциями, процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы.

5. При сопоставимой антигипертензивной активности экватор обладает более выраженным в сравнении с лизиноприлом корригирующим влиянием на иммунные и эндотелиальные механизмы формирования повышенной жесткости сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа.

Апробация работы

Основные положения диссертации обсуждены на Съезде кардиологов и терапевтов центра России «От научных достижений до внедрения в практику» (Москва-Рязань, 2008), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), II Международной научной конференции ученых-медиков (Курск, 2008), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), научной конференции Курского государственного медицинского университета и ЦентральноЧерноземного центра РАМН, 73-74-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008-2009 гг.). Межкафедральной научно-практической конференции кафедр: внутренних болезней № 1,2, ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии Курского государственного медицинского университета.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 14 работах, 4 из которых - в изданиях, рекомендованных ВАК, и содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Стру1сгура и объем диссертации

, Диссертация изложена на 157 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 205 литературных источников, в том числе 87 отечественных и 118 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Обследовано 103 больных СД 2 типа средней степени тяжести с АГ 1-2 степени, из них 68 женщин и 35 мужчин в возрасте от 34 до 58 лет, средний возраст составил 46,5±2,8 года. Длительность течения сахарного диабета 2 типа у обследованного контингента колебалась от 3 месяцев до 10 лет.

Степень тяжести течения и фазы компенсации сахарного диабета определялись согласно рекомендациям ВОЗ (2002) и Национального стандарта по сахарному диабету (2002). АГ определяли по классификации Европейского общества кардиологов (2007) / Всероссийского научного общества кардиологов (2008).

В зависимости от тяжести АГ больные СД 2 типа были распределены на 2 группы: 1-ю составили 54 больных СД 2 типа с АГ I стадии 1 степени, 2-я включала 49 больных СД 2 типа с АГ II стадии 2 степени (табл. 1); у всех больных АГ I стадии имела место средняя степень риска (риск 2), у больных со И стадией АГ определена высокая (риск 3) степень риска. Группу сравнения составили 22 больных СД 2 типа средней тяжести, без признаков АГ; 12 женщин и 10 мужчин, средний возраст которых составил 46,9±1,9 года. Средний уровень САД у больных с 1 степенью АГ составил 148,5±8,9 мм рт.ст., ДАД -86,8±2,6 мм рт.ст., при 2 степени АГ САД составило 176,6±8,1 мм рт.ст., ДАД -102,3±4,2 мм рт.ст.

Таблица 1

Распределение больных в зависимости от длительности СД и степени АГ

Длительность Степень артериальной гипертензии Всего

сахарного диабета 1 степень 2 степень

п % п %

Менее 5 лет 48 82,8 10 17,2 58

Более 5 лет 6 13,3 39 86,7 45

Группу контроля составили 24 лица без нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний: 10 мужчин и 14 женщин в возрасте от 35 до 60 лет, средний возраст составил 46,2±б,3 года. Опытная и контрольные кагор-ты уравновешивались по возрастно-половым признакам.

Критериями включения в исследовании являлись: достоверный диагноз СД 2 типа средней тяжести, подтвержденный при стационарном обследовании; удовлетворительный контроль СД (гликемия натощак<7,0 ммоль/л; гликемия постпрандиапьная<9,0 ммоль/л; НЬА1<7%); прохождение больными обучения в школе больных СД; АГ 1-2 степени; письменное информированное согласие о включении в исследование.

Критериями исключения для всех групп больных являлись: АГ 3 степени, тяжелое течение СД 2 типа; нестабильная компенсация СД (НЬА1>10%); хроническая сердечная недостаточность более II ФК по NYHA; все виды симптоматических артериальных гипертензий; диабетическая нефропатия; хроническая почечная недостаточность.

Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

Все обследованные больные были представлены следующими группами:

1. Контрольная группа - 24 практически здоровых лица.

2. Больные СД средней тяжести длительностью менее 5 лет без признаков АГ - 22 человека.

3. Больные сахарным диабетом 2 типа среднетяжелой формы с АГ I стадии, 1 степени, риск 2-54 пациента.

4. Больные сахарным диабетом 2 типа среднетяжелой формы с АГ И стадии, 2 степени, риск 3-49 пациентов.

Лечение больных включало: диету - стол № 9 по Певзнеру; перорапьные сахароснижающие препараты, производные сульфанилмочевины второй генерации глибенкламид (манинил - 5,0) - 42 пациента, гликлазид (диабетон) -25 пациентов, комбинированную терапию (манинил 5,0 + сиофор 850) - 54 пациента.

После контрольного периода терапия больных СД с АГ была дополнена лизиноприлом или экватором.

Распределение больных в зависимости от проводимой терапии представлено в табл. 2.

Таблица 2

Распределение больных АГ на фоне СД 2 типа в зависимости

от проводимой терапии

№ группы п Степень АГ у больных СД Схема лечения

1 26 АГ I стации, 1 степени Экватор 1 табл./сут

2 28 АГ I стадии, 1 степени Лизиноприл 7,5±2,5 мг/сут

3 25 АГ II стадии, 2 степени Экватор 2 табл./сут

4 24 АГ II стадии, 2 степени Лизиноприл 17,5±2,5 мг/сут

Исследование параметров жесткости, эндотелиальной функции и иммунного статуса проводилось дважды: при поступлении в стационар до начала лечения и после 3 месяцев терапии лизиноприлом и экватором.

Методы лабораторных исследований. Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-1)3, ИЛ-6 и ИЛ-4 определяли методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с использованием тест-систем Pro Con TNF-a, Pro Con IL-1 ft Pro Con IL-6 , Pro Con IL-4, Pro Con IL-8, Pro Con IL-10, IF-gamma (НПО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) согласно инструкциям к тест-системам.

Неоптерин крови определяли методом иммуноферментного анализа (BRAHMS, Германия).

Уровень sVCAM-1 в крови определяли методом иммуноферментного анализа (тест-система ЗАО «БиоХимМАК», Москва).

Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по методу J. Hladovec (1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью адено-зиндифосфата и подсчетом клеток эндотелия в камере Горяева.

Определение уровня эндотелина-1 в образцах проводили с помощью оригинального набора для радиоиммунного анализа фирмы Amersham (США).

Исследования иммунного статуса и эндотелиальной функции выполнялись в ЦНИЛ ФГУП Курская биофабрика фирма «БИОК», за что выражаем искреннюю благодарность сотрудникам лаборатории.

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки. Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин» г. Новосибирск и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры:

1. РТТ (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий.

2. СРПВ (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычислялась по формуле СРПВ = ——2-——-; где 1Ао - расстояние между

устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lcp(ASc+AA+l/3 АВ) сумма длин подключичной, подмышечной и 1/3 плечевой артерий [Кованов В.В. и соавт., 1974]);

3. (dP/dt)maí - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./сек).

4. ASI - индекс ригидности стенки артерий.

5. А1х - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением: А1х= (В-А/ Рп) * 100%, где А и В - амплитуды, соответственно, прямой и отраженной составляющих; Рп - пульсовое давление.

6. Ssys - систолический индекс площади (%).

Методика определении зндотелийзависимой вазодклатации плечевой артерии. Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата "Vingmed CMP 800" (США). Плечевую артерию лоцировапи в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба, изображение синхронизировали с зубцом R ЭКГ.

Диаметр плечевой артерии определяли на 30-й, 60-й и 90-й секундах после удаления воздуха из манжеты. Изменения диаметра сосуда на 60-й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине. Эндотелийнезави-симую вазодилатацию определяли по описанной выше методике через 5 минут после приема пациентом 500 мкг нитроглицерина сублингвально. Определяли следующие параметры: диаметр плечевой артерии d (см); скорость кровотока в

плечевой артерии V (см/сек); степень изменения диаметра плечевой артерии Ad; степень изменения скорости кровотока в плечевой артерии AV (%); напряжение сдвига на эндотелий т (дин/см2); чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (ед.)

Исследование морфофункционалыюго состоянии сердца с помощью эхокардиографии. Морфометрию миокарда производили методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE).

ЭхоКГ проводили на сканере «Sonos-500» фирмы «Hewlett Packard» (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц. Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см.

Величины КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялись по формуле L. Teichholtz и соавт.: V=7,0/2,4+D-D3, где V - объем левого желудочка (мл), D - переднезадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см).

УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ:

УО=КДОЛЖ-КСОЛЖ. ФВ в % рассчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ=(УО/КДОЛЖ>ЮО%.

ГМЛЖ определялась на основании расчета ММЛЖ в г по методике R.B. Devereux и N. Reichek: ММЛЖ=1,04 [(К ДР+ТМЖП д+ТЗСЛЖл)3-КД Р3]-13,6. ММЛЖ определялась в диастолу.

Определялась также индексированная к площади поверхности тела величина - ИММЛЖ в г/м2. За уровень ГЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин.

- ОТСЛЖ определяли по формуле:

ОТСЛЖ-( ТМЖПп+ТЗСЛЖд) / КДРЛЖ; МОК, л/мин:МОК=УОЧСС,

- ОПСС, в дин-с-см : ОПСС=(1333-60-АДеР) / МОК.

Диастолическую функцию миокарда ЛЖ исследовали допплер-

эхокардиографией трансмитрального диастолического потока с определением: Ve - максимальная скорость потока крови в период раннего наполнения ЛЖ; V,- максимальная скорость потока крови в период позднего наполнения, а также их соотношения - Ve/Va.

Методы исследования почечного кровотока

У всех пациентов выполнялось ультразвуковое исследование почек и дуплексное сканирование с импульсным допплеровским картированием кровотока в магистральных почечных артериях, в сегментарных и дуговых внутрипо-чечных артериях на ультразвуковой акустической системе "Vingmed CMP 800" (США) с применением фазовоконтрастного датчика 3,2 МГц для почечных артерий по общепринятым методикам. Оценивали скорости кровотока в см/с: максимальную систолическую (Vmax), конечную диастолическую (Vmin), среднюю по времени (Vmean), систоло-диастолическое соотношение скоростей (S/D); показатели периферического сопротивления: пульсационный индекс (Р1), индекс сопротивления (Rl). Pi и R1 были автоматически рассчитаны по формулам:.

PI = (Vmax-Vmin)/Vmean; Rl = (Vmax-Vmin)/Vmax.

Методы статистического анализа данных

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и STATIST1CA 5.0 for Windows. Параметры распределения анализируемых признаков указывались в виде: среднее значение ± стандартное отклонение (Х±а), п - численность группы. За статистическую достоверность различий принимали р<0,05. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена -Кейлса. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывался коэффициент корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Показатели иммунного статуса у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гииертензией.

Результаты определения уровней сывороточных цитокинов в группах обследованных больных показали достоверное повышение концентрации, ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИНФ7И ИЛ-8 у пациентов СД 2 типа без признаков АГ в сравнении с группой контроля (табл. 3). Следует отметить, что наличие АГ у больных СД сопровождалось более высоким уровнем провоспалительной цитокинемии в сравнении с показателями больных СД без АГ. При этом выявлены достоверные различия в содержании провоспапительных цитокинов в сравниваемых группах больных СД зависимости от степени АГ. Наибольший уровень провоспалительной цитокинемии имел место в группе больных СД с АГ 2 ст. (ФНОа-332,7±46,8 пг/мл; ИЛ-1(3 - 262,4±34,5 пг/мл; ИЛ-6 - 112,3±16,4 пг/мл; ИЛ-8 -116,4±12,2 пг/мл; ИНФ7- 23,4 ±1,5 пг/мл). Определение концентрации провос-палительных цитокинов в зависимости от длительности СД установило нарастание провоспалительной цитокинемии с длительностью диабетического анамнеза.

Таблица 3

Содержание провосиалительных цитокинов в сыворотке крови больных СД 2 типа с различной степенью АГ

№ п\п Группы обследованных п Показатели

ФНОа (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) ИНФ7 (пг/мл) ИЛ-8 (пг/мл)

1 Контроль 24 53,1±3,4 40,7±5,3 10,2±0,9 9,1±1,1 11,2±3,1

2 Больные СД безАГ 22 126,7±14,2*' 110,7±4,б*' 38,4 ±2,2*' 16,3 ±1,8*' 24,7 ±3,9*'

3 Больные СД 2 типа с АГ 1 стадии, 1 степени 54 144,8±8,2*и I18,2±12,9*u 43,5±3,2*и 28,4±1,1*'г 37,6±3,8»'г

4 Больные СД2типа с АГ II стадии, 2 степени 49 189,6±20,3*'"3 168,4±16,4*'"3 124,6±17,3*'' 38,8±1,2*''3 54,7±2,4»м

Примечание. Здесь и в последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Концентрация ФНОо; ИЛ-1/9, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИНФ7 в сыворотке крови больных АГ на фоне СД 2 типа более 5 лет превышала аналогичные показатели

у пациентов с длительностью диабетического анамнеза менее 5 лет соответственно в 1,7 раза (р<0,05); 2 раза (р<0,05); 1,5 раза (р<0,05); 2 раза (р<0,05); 1,4 раза (р<0,05). Максимальный уровень исследуемых цитокинов имел место в группе больных с длительностью СД более 5 лет.

Установлено повышение содержания неоптерина в сыворотке обследованных больных. Уровень неоптерина в группе СД без признаков АГ составил 8,9±1,36 нмоль/л (р<0,01), в группе контроля данный показатель составил 6,5±1,25 нмоль/л, р<0,01. Определение содержания неоптерина крови у больных СД с АГ показало достоверно более высокую его концентрацию у пациентов со 2 ст. АГ (13,8±1,44 нмоль/л, р<0,01) по сравнению с больными СД с АГ 1 ст. (10,2±1,32 нмоль/л, р<0,01).

Отмечено также повышение уровня неоптерина с увеличением длительности СД 2 типа. Максимальная концентрация неоптерина крови определена в группе больных АГ с длительностью СД более 5 лет (16,6±2,1 нмоль/л, р<0,01), эту группу больных составляли в основном пациенты со 2 ст. АГ, у больных с длительностью СД менее 5 лет данный показатель составил 9,6±1,8 нмоль/л, р<0,01.

Уровень sVCAM-1 у пациентов с СД без АГ в 1,3 раза превышал контрольные значения (288,6±12,6 мг/мл, р<0,05), в группе больных СД с АГ

1 ст. - в 2,1 раза (р<0,05), и в 3,2 раза (р<0,05) в группе больных СД с АГ

2 ст.

Поскольку цитокины составляют сеть взаимодействий, в рамках которой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами [Демьянов A.B., 2003; Герцог O.A., 2005], в нашей работе проводилось изучение сывороточного уровня противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-/3| (рис. 1). Сравнение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови больных СД без АГ и в группе контроля показало достоверно более высокий уровень ИЛ-4 в группе больных СД. Максимальный уровень ИЛ-4 выявлен у больных СД с АГ 2 ст. (65,6±1,6 пг/мл, р<0,05), в группе больных СД с АГ 1 ст. его величина была достоверно ниже - 45,9±2,4 пг/мл, р<0,05.

ИЛ-4 80 т

Отмечено также

также

увеличение концентрации ИЛ-4 у больных АГ с длительностью течения СД. При диабетическом анамнезе более 5 лет его содержание составило 74,3±3,2 пг/мл, р<0,05, у больных АГ с длительностью СД менее 5 лет - 54,8±1,9 пг/мл, р<0,05.

Рис. 1. Концентрация противовоспалительных цитокинов у больных СД с АГ.

□ Больные СД с АГ 2 ст □ Больные СД с АГ 1 ст □ Бсгъ^е СД без АГ а Коктрогь

Определение концентрации ТФР-/31 в сыворотке крови больных СД с АГ показало ее увеличение в сравнении

с показателями группы контроля и больных СД без признаков АГ. Наличие у больных СД АГ 2 ст. характеризовалось более высоким содержанием ТФР-/31 (76,6±2,8 пг/мл, р<0,05) в сравнении с группой больных СД 2 типа с АГ I ст. (62,3±3,4 пг/мл). Сопоставление концентрации ТФР-/31 у больных АГ с различной длительностью СД выявило наибольшее его содержание у больных с диабетическим анамнезом более 5 лет (78,9 ± 3,7 пг/мл, р<0,05).

Исследования показали, что уровень ИЛ-10 в сыворотке крови больных СД 2 типа без АГ был на 47% (р<0,05) больше в сравнении с контролем. У больных СД с АГ 1 ст. уровень ИЛ-10 составил 25,7±1,1 пг/мл, что было достоверно ниже в сравнении с содержанием данного показателя у больных СД с АГ 2 ст. (38,4±1,6 пг/мл).

Определение ИЛ-10 у больных АГ с различной длительностью СД показало, что максимальная концентрация ИЛ-10 (40,7±2,8 пг/мл) имеет место у больных АГ на фоне СД длительностью более 5 лет.

Показатели эндотелиальной функции, упруго-эластических свойств артериальной стенки, морфофункционального состояния сердца и почечного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной ги-пертензией

Изучение содержания ЭТ-1 и ЦЭК выявило нарастание уровня эндотели-немии и эндотелиоцитемии у больных СД с тяжестью АГ (рис. 2). У больных АГ 1 и 2 ст. на фоне СД 2 типа концентрация ЦЭК в 3,8 и 4,6 раза соответственно превышала уровень контроля. Содержание ЭТ-1 у больных СД с АГ 1 ст. и 2 ст. соответственно в 4,6 (р<0,05) и 7,6 раза (р<0,05) превышало значение контрольной группы. Результаты определения содержания ЭТ-1 и ЦЭК при со-четанной патологии показали достоверно более высокую их концентрацию у больных АГ на фоне СД продолжительностью более 5 лет. У больных этой группы также определялась наиболее высокая концентрация цитокинов про- и противовоспалительного действия, бУСАМ-1, неоптерина крови.

20

I

Щ .1 г

М

о

Рис. 2. Содержание ЦЭК и ЭТ-1 в сыворотке крови обследованных больных.

Относительное расширение плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных СД без признаков АГ было достоверно меньшим (7,0±0,5%, р<0,05), чем в контрольной группе. Наименьшее значение

Я

Контроль

I

ж

ш

I"

ж

Больные СД Больные СД Больные СД без АГ сАПст. с АГ 2 ст.

Контроль СД 2 типа СД 2 типа СД 2 типа безАГ сАПст. сАГ2ст.

величины эндотелийзависимой вазодилатации выявлено у больных СД с АГ 2 ст. (3,4±0,2%, р<0,05). Отмечено также уменьшение показателя относительной дилатации плечевой артерии с увеличением длительности течения СД у больных с АГ. Так, при длительности СД более 5 лет этот показатель составлял 2,9±0,5% (р<0,05), при продолжительности диабетического анамнеза менее 5 лет - 4,8 ±1,1% (р<0,05).

Исследования механических свойств артериального русла установили, что показатель времени распространения пульсовой волны (РТТ) был достоверно ниже на 22% (р<0,01) у больных СД без АГ в сравнении с контролем (135,2±1,2 мс и 165,2 ±1,8 мс соответственно), у больных СД с АГ 1 ст. снижение РТТ составило 25% (р<0,01), у больных СД 2 типа с АГ 2 ст. эта величина была на 38% (р<0,01) меньше в сравнении с контрольной. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdt)max, косвенно отражающая нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны, была в 1,3 раза (р<0,05) меньше у больных группы сравнения, в 1,7 раза (р<0,05) меньше у больных с АГ 1 ст. на фоне СД 2 типа и в 1,87 раза (р<0,05) меньше у пациентов с АГ 2 ст. на фоне СД 2 типа по сравнению с группой контроля. Индексы ригидности (ASI) у больных СД с АГ 1 ст. и 2 ст., при СД без АГ, соответственно на - 26% (р<0,01), на - 46% (р<0,01) и на - 11% (р<0,05) превышали контрольные значения. Индекс аугментации (А1х) был повышен у больных А Г 1 ст. на фоне СД 2 типа в 3 раза по сравнению с контрольным показателем (-9,8±0,8% и -30,7±2,1% соответственно). При наличии АГ 2 ст. у больных СД с длительностью более 5 лет индекс ригидности в 4 раза (р<0,01) превышал контрольные значения. У больных СД без АГ эта величина была достоверно ниже в сравнении с показателями у больных СД в сочетании с АГ 1 и 2 ст. Данные изменения свидетельствуют о снижении эластичности сосудистой стенки у больных СД 2 типа, наличие АГ у больных СД обусловливает прогрессирова-ние выявленных нарушений.

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки, выявило следующие данные: СРПВ у больных СД с АГ 2 ст. составила 187,4±1,2 см/с, что на 36% (р<0,01) превышало значения контрольной группы. При сочетании СД с АГ 1 ст. данный показатель на 20% (р<0,01) был выше контроля, при этом у больных СД без АГ СРПВ была достоверно ниже в сравнении с показателями у больных с сочетанием СД и АГ. Таким образом, полученные изменения свидетельствуют о повышении жесткости и снижении эластичности сосудистой стенки у больных СД 2 типа с АГ.

Проведенная морфометрия миокарда показала, что во всех группах обследованных больных значения ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС и ИММЛЖ были выше соответствующих показателей в группе контроля (р<0,05). Наибольшая величина ТМЖП и ТЗСЛЖ отмечалась в группе больных АГ 2 ст. с длительностью диабетического анамнеза более 5 лет. Установлено также, что нарастание тяжести АГ и длительности СД сопровождалось достоверным увеличением КДОЛЖ, КСОЛЖ и КДДЛЖ.

Установлена прямая корреляционная связь между СРПВ и ТМЛЖ (i=0,53 р<0,05), СРПВ и ИММЛЖ (r=0,61, р<0,05), А1х и ТЗСЛЖ (г=0,49, р<0,05), что косвенно свидетельствует о патогенетической роли нарушений механических свойств артерий в ремоделировании миокарда у больных СД с АГ.

При оценке показателей почечной гемодинамики у больных СД с АГ выявлены достоверно более низкие скоростные показатели и более высокие индексы периферического сопротивления (PI, RI) в почечных артериях по сравнению с контрольной группой, при этом было установлено, что у больных со 2 ст. АГ на фоне СД 2 типа длительностью более 5 лет эти изменения были максимально выражены. Прямая корреляционная связь установлена между СРПВ и PI (г=0,33, р<0,05), СРПВ и RI (г=0,44, р<0,05). Полученные данные свидетельствуют, что у больных СД с АГ нарушения структурно:функциональных свойств сосудистой стенки почечных артерий сопровождаются повышением регионарного сосудистого сопротивления и снижением почечного кровотока.

Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эидоте-лиальной дисфункции и ригидности сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне СД 2 типа

Прямые корреляционные связи определены между СРПВ, ASI, AIx и содержанием цитокинов провоспапительного действия (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОсх, ИНФ7) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-/З1), не-оптерина, молекул межклеточной адгезии (sVCAM-1) ЭТ-1, ЦЭК; РТТ и ЭЗВД; обратные корреляционные зависимости - между • РТТ и содержанием цитоки-

нов провоспалительного действия (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОск, ИНФ7) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-/З1), неоптерина, молекул межклеточной адгезии (зУСАМ-1) ЭТ-1, ЦЭК; СРПВ и ЭЗВД (рис. 3). Таким образом, проведенный регрессионный анализ выявил наличие достоверных корреляционных взаимосвязей между показателями иммунного статуса, эндотелиаль-ной функции и упруго-

нои функции и упруго-эластических свойств сосудов, что свидетельствует о патогенетической роли иммунных нарушений в прогрессировании эндотелиапьной дисфункции и формировании повышенной жесткости сосудистого русла у больных АГ на фоне СД 2 типа.

упруго-

Рис. 3. Корреляционные связи показателей иммунного статуса, эндотелиапьной функции и ригидности сосудистого русла у больных СД с АГ. .,

Динамика показателей иммунного статуса у больных СД 2 типа на фоне терапии лизиноприлом и экватором

У больных СД с 1 ст. АГ терапия как лизиноприлом, так и экватором характеризовалась достоверным снижением концентрации провоспалительных цитокинов до значений контрольной группы (табл. 4).

Таблица 4

Влияние терапии на уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке

крови больных АГ на фоне СД 2 типа

№ п/п Группы обследованных п Показатель

ФНОа (пг/мл) ИЛ-1Р (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) ИНФ? (пг/мл) ИЛ-8 (пг/мл)

1 Контроль 24 53,143,4 40,7±5,3 10,2±0,9 9,1±1,1 11 ¿±3,1

Больные АГ I степени на фоне СД 2 типа

2 До лечения 54 126,7*14,2*' 118,2*12,9*' 43,5419,3*' 28,44 1,1*' 37,64 3,8*'

3 Лкзиноприл 26 69,644,2''"' 49,846,4м'2 *1 "У 20,4±1,2 м • 1 7 12,5±2,9 1"1 18,741,2*1,2

4 Экватор 28 54,2±6,4 ' 51,245,9''"' 16,541,I*1,2'3 •12 3 14,842,4 " •1 2 14,641,4 '

Больные АГ 2 степени на фоне СД 2 типа

5 До лечения 49 189,6420,3*' 168,4*16,4"' 124,6417,3'' 38,841,2*' 54,742,4''

6 Лизиноприл 24 124,2412,4"1'5 118,2410,4*1,5 86,448,8*1,5 23,742,Г75 28,342,4'1,5

7 Экватор 25 87,547,8'',>,ь 94,947,6 ' ' 32,342,4"'*5,ь 19,842,2*1Л1' 18,842.8*1,3

У больных СД со 2 ст. АГ терапия экватором характеризовалась достоверно большей результативностью влияния на провоспалительную цитоки-немию: если после приема лизиноприла уровень ФНОа снизился на 34,5%, ИЛ-1/3 - на 29,8%, ИЛ-б - на 30,7%, ИНФ7- на 38,7%, ИЛ-8 на - 48,3%, то лечение экватором приводило к уменьшению концентрации изучаемых цитокинов соответственно: на - 53,8%, на - 43,7%, на - 74,1%, на - 74,1% и на -65,6%.

У больных СД с 1 ст. АГ на фоне терапии лизиноприлом концентрация неоптерина снизилась на 54,7% (р<0,05) в сравнении с исходными показателями. Лечение экватором у больных СД с 1 ст. АГ сопровождалось уменьшением концентрации неоптерина крови на 68,4%; р<0,05). У больных СД со 2 ст. АГ терапия лизиноприлом сопровождалась достоверным снижением концентрации неоптерина сыворотки на 24,6% (р<0,05), в группе больных, получавших экватор, уменьшение содержания неоптерина крови составило 56,4% (р<0,05), что свидетельствует о достоверно большем регрессе активности системы моноцитов/макрофагов под влиянием терапии экватором в сравнении с лизиноприлом.

После 3-месячного приема лизиноприла и экватора уровень молекул межклеточной адгезии - бУСАМ-1 снизился у всех больных АГ на фоне СД 2 типа. У больных СД с 1 ст. АГ на фоне терапии лизиноприлом и экватором уровень бУСАМ-1 уменьшился до 310,7±18,2 нг/мл (р<0,05) и 298,2±17,6 нг/мл (р<0,05) соответственно. В группе больных СД с АГ 2 ст., принимавших лизи-ноприл, уровень бУСАМ-1 снизился до 527,8±31,6 нг/мл (р<0,05), при приеме экватора до - 322,2±14,4 нг/мл (р<0,05).

У больных с 1 ст. АГ терапия лизиноприлом и экватором приводила к снижению сывороточной концентрации исследуемых цитокинов противовоспа-

лительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-/30 до значений контрольной группы. При 2 ст. АГ у больных СД 2 типа влияние терапии лизиноприлом и экватором на уровень противовоспалительных цитокинов характеризовалось достоверным снижением провоспалительной цитокннемии, при этом следует отметить большую эффективность влияния на изучаемые показатели экватора в сравнении с лизиноприлом, что проявлялось снижением содержания ИЛ-4 - на 39,5% и 59,2%; ИЛ-10 - на 36,5% и 55,4%; ТФР-/3, - на 18,6% и 35,7% соответственно.

Таким образом установлено, что при сопоставимой антигипертензивной активности экватор обладает достоверно более выраженным в сравнении с лизиноприлом корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса у больных АГ на фоне СД 2 типа.

Влияние терапии лизиноприлом и экватором на показатели эндоте-лиальной функции, артериальной жесткости сосудистого русла, морфо-функционального состояния сердца и почечного кровотока у больных артериальной гипертензией на фоне СД 2 типа

У больных АГ 1 ст. на фоне СД терапия как лизиноприлом, так и экватором приводила к достоверному снижению концентрации в сыворотке ЭТ-1, ЦЭК, улучшению вазорегулирующей функции эндотелия без значимых различий в сравниваемых группах. У больных СД с АГ 2 ст. на фоне терапии лизиноприлом концентрация ЭТ-1 уменьшилась на 51,4%, р<0,05, ЦЭК - на 15,4% (р<0,05). Терапия экватором приводила к снижению данных показателей на, соответственно, 48,8% (р<0,05) и 70,8%, (р<0,05) по сравнению с исходными данными.

Увеличение ЭЗВД в группе больных АГ 2 ст. на фоне терапии лизиноприлом составило 41,4% (р<0,05), после терапии экватором ЭЗВД увеличилась в 2,7 (р<0,05) раза по сравнению с исходным уровнем.

Таким образом, установлено, что терапия экватором обладает большей эффективностью влияния на эндотелиальную дисфункцию.

Влияние терапии лизиноприлом и экватором на механические свойства артерий характеризовалось достоверным увеличением РТТ в группе больных СД с АГ 1 ст. на 9,1%, и на 20,1%, в сравнении с исходным значением (123,9±1,6 мс). В группе больных СД с АГ 2 ст. на фоне терапии лизиноприлом выявлено увеличение РТТ на 7% (р<0,05), на фоне лечения экватором - на 17,4% (р<0,05) в сравнении с исходными данными.

Максимальная скорость нарастания артериального давления (dP/dt)maJÍ у больных АГ 1 ст. на фоне терапии лизиноприлом увеличилась на 43,2% (р<0,01), в группе больных, получавших в качестве антигипертензивной терапии экватор, этот показатель повысился на 63,1% (р<0,01) по сравнению с исходным значением. В группе больных СД с АГ 2 ст. после терапии лизиноприлом максимальная скорость нарастания АД увеличилась на 25,4% (р<0,05), терапия экватором приводила к увеличению данного показателя на 52,4% (р<0,05).

Индекс ригидности (ASI) у больных СД 2 типа с АГ 1 ст. на фоне терапии лизиноприлом достоверно снизился на 9,9%, у пациентов, принимавших

экватор, - на. 17,8%. В группе больных СД 2 типа с АГ 2 ст. лечение лизиноприлом сопровождалось уменьшением ASI на 9,9% (р<0,05), у пациентов, получавших экватор, - на 22,1% (р<0,05).

Индекс аугментации (А1х), определяющий эластичность сосудистой стенки, в группе больных СД 2 типа с АГ I ст. на фоне лечения лизиноприлом уменьшился в 2,57 раза (р<0,05) и в - 3 раза (р<0,05) после терапии экватором. При АГ 2 ст. у больных СД 2 типа на фоне приема лизиноприла установлено достоверное уменьшение данного показателя в 1,6 раза (р<0,05), при лечении экватором - в 2,6 раза (р<0,05).

Выявлено достоверное снижение СРПВ в группах обследованных больных. У больных 1 ст. АГ на фоне СД после приема лизиноприла СРПВ снизилась на 9,1%, после лечения экватором - на 20,1%. У пациентов со 2 ст. АГ терапия лизиноприлом приводила к уменьшению данного показателя на 7%, экватором на - 17,4% по сравнению с исходными значениями.

Установленное в нашем исследовании снижение СРПВ на фоне терапии лизиноприлом и экватором потенциально связано с уменьшением риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ на фоне СД 2 типа, что определяет перспективность применения данных препаратов у больных соче-танной патологией и целесообразность дальнейших исследований в этом направлении.

Для оценки органопротективного действия препаратов проводилось изучение их влияния на параметры внутрисердечной и почечной гемодинамики. Установлено достоверное корригирующее влияние лизиноприла и экватора на изучаемые показатели, что характеризовалось снижением ИММЛЖ, ТМЖП, ТЗСЛЖ у больных СД с АГ. Большая эффективность действия на морфофунк-циональные показатели миокарда определена при лечении экватором. Проведенные исследования показали, что лизиноприл и экватор обладают кардиопро-тективным действием, приводящим к достоверному уменьшению признаков ремоделирования миокарда у больных СД с АГ.

На фоне терапии лизиноприлом и экватором наблюдалось достоверное повышение линейных скоростей почечного кровотока и уменьшение показателей периферического сопротивления сосудов. У больных СД с АГ наибольшая эффективность действия достигалась при использовании экватора. У больных с 1 ст. АГ значения Vmax, Vmin после 3 месяцев терапии лизиноприлом и экватором достигали уровня контрольной группы, у больных СД со 2 ст. АГ на фоне терапии отмечено ее увеличение на 6,7% и на 19,6%.

При этом установлено, что органопротективная эффективность терапии напрямую зависит от противовоспалительной и вазопротективной активности применяемых антигипертензивных препаратов.

выводы

1. У больных СД 2 типа средней тяжести в сочетании с АГ наряду с эн-дотелиальной дисфункцией установлено снижение эластичности (уменьшение РТТ, увеличение AIx, ASI) и повышение жесткости (увеличение СРПВ) сосудистого русла, более выраженные в сравнении с аналогичными показателями у больных СД без АГ.

2. Повышение артериальной жесткости у больных АГ и СД 2 типа средней тяжести сопряжено с увеличением в сыворотке крови содержания цитоки-нов про- (ИЛ-1/3, ФНОо, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ7) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-/З1), неоптерина, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1.

3. Прогрессирование нарушений иммунного статуса и механических свойств артериального русла у больных АГ, ассоциированной с СД 2 типа средней тяжести, коррелирует с тяжестью АГ и длительностью диабетического анамнеза.

4. Повышение в сыворотке крови больных АГ на фоне СД концентрации цитокинов про- и противовоспалительного действия, неоптерина, sVCAM-1 коррелирует с показателями ремоделирования кардиоваскулярного русла, нарушениями почечной гемодинамики.

5. Применение экватора в сравнении с лизиноприлом при сопоставимом гипотензивном действии характеризуется большей результативностью влияния на нарушения иммунного статуса, эндотелиальной функции, механических свойств сосудистого русла, внутрисердечной и почечной гемодинамики.

Практические рекомендации

1. С учетом установленной роли иммунных нарушений в формировании эндотелиальной функции, повышенной жесткости сосудистого русла у больных АГ на фоне СД 2 типа при назначении терапии следует применять гипотензивные препараты, обладающие иммунокорригирующим и вазопротективным действием (лизиноприл, экватор).

2. Применение лизиноприла для коррекции иммунной, эндотелиальной дисфункций и повышенной жесткости артериального русла обоснованно при 1 степени АГ на фоне СД 2 типа средней тяжести длительностью менее 5 лет.

3. Назначение экватора для уменьшения жесткости, повышения эластичности сосудов коррекции иммунной и эндотелиальной дисфункций показано больным АГ 2 степени на фоне СД 2 типа средней тяжести длительностью более 5 лет.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Показатели эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В.'Черненок, A.A. Шульгинова, Е.Е. Коптева// Материалы II Между-нар. науч. конф. молодых ученых-медиков (21-22 февр. 2008 г.). - Курск, 2008.-Т. 2.-С. 182-184.

2. Показатели ригидности сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Черненок, JI.A. Князева, A.B. Прасолов, Жучков В.А. // Материалы II Международной науч. конф. молодых ученых-медиков (21-22 февр. 2008 г.). - Курск, 2008. - Т. 2. - С. 184-186.

3. Шульгинова, A.A. Показатели вегетативной регуляции сердечного ритма у больных сахарным диабетом 2 типа / A.A. Шульгинова, В.В. Черненок// Материалы II Международной науч. конф. молодых ученых-медиков (21-22 февр. 2008 г.). - Курск, 2008. - Т. 2. - С. 198-201.

4. Черненок, В.В. Показатели жесткости сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Черненок, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов // Кар-диоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 4. - С. 14.

5. Уровень эндотелина-1 в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Черненок, A.A. Шульгинова, Л.А. Князева и др. // Материалы 2 международной науч. конф. молодых ученых-медиков (21-22 февр. 2008 г.). -Курск, 2008.-Т. 2.-С. 160.

6. Взаимосвязь показателей эндотелиальной функции сосудов и вегетативной регуляции ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / A.A. Шульгинова, Л.А. Князева, В.В. Черненок, И.И. Горяйнов II Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. - 2008. -№ 4. - С. 14-15.

7. Шульгинова, A.A. Показатели вегетативной регуляции сердечного ритма и эндотелиальной функции у больных сахарным диабетом 2 типа / A.A. Шульгинова, В.В. Черненок // Молодежная наука: 73-я итог, межвуз. конф. студ. и молодых ученых (15-16 апр. 2008 г.). - Курск, 2008. - Ч. 1. -С. 233.

8. Уровень эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндоте-лиоцитов (ЦЭК) в сыворотке крови больных СД 2 типа / В.В. Черненок,

A.A. Шульгинова, Л.А. Князева и др. // Материалы съезда кардиологов и терапевтов центра России: «От науч. достижений до внедрения в практику» (Москва-Рязань, 3-4 апреля 2008 г.). - Рязань: Узорочье, 2008. - С. 342-343.

9. Черненок, В.В. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных СД 2 типа / В.В. Черненок, A.A. Шульгинова, Л.А. Князева // Рос. аллергол. журн. - 2008. - № 1. - С. 341-342.

10. Упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Черненок, Л.А. Князева, A.B. Прасолов и др. // Тезисы докладов «Четвертый Всероссийский диабетологический конгресс» (19-22 мая 2008 г.). - М„ 2008. - С. 159.

11. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 2 типа различной длительности / A.A. Шульгинова, Л.А. Князева,

B.В. Черненок, М.В. Белова // Тез. докл. «Четвертый Всероссийский диабетологический конгресс» (19-22 мая 2008 г.). - М., 2008. - С. 162.

12. Содержание в сыворотке крови ИЛ-lß, ФНОа, ИЛ-б и вегетативная регуляция сердечного ритма у больных сахарным диабетом 2 типа / A.A. Шуль-гинова, В.В. Черненок, Л.А. Князева, В.Б. Ласков // Рос. аллергол. журн. -2008. - №1,-С. 360-361.

13. Цитокины провоспалительного действия и упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных СД 2 типа / В.В. Черненок, A.A. Шуль-гинова, Л.А. Князева и др. // Материалы 1 Междунар. дистанцион. науч. конф. «Инновации в медицине». - Курск, 2008. - С. 257-259.

14. Провоспалительная цитокинемия и вегетативная дисрегуляция ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / A.A. Шульгинова, В.В. Черненок, Л.А. Князева и др. // Материалы 1 Междунар. дистанцион. науч. конф. «Инновации в медицине». - Курск, 2008. - С. 263-265.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИАПФ - ингибиторы АПФ

ИЛ - интерлейкин

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИНФ-у- интерферон гамма

КДДЛЖ - конечно-диастолическое давление левого желудочка КДОЛЖ - конечно-диастолический объем левого желудочка КДРЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка КСОЛЖ - конечно-систолический объем левого желудочка КСРЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка ЛЖ - левый желудочек ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка МОК - минутный объем крови

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов ОТС ЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка ПОЛ - перекисное окисление липидов САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ТМЛЖ - толщина миокарда левого желудочка ТФР-/?| - трансформирующий фактор роста - бета 1 УО - ударный объем левого желудочка ФНОа- фактор некроза опухолей альфа ФВ - фракция выброса левого желудочка

ЦЭК - циркулирующие десквамированные эндотелиальные клетки

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД- эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1 - эндотелии-1

ЭхоКГ - эхокардиография

бУСАМ-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии 1\'ЯТ - время изоволюметрического расслабления левого желудочка Уе - максимальная скорость потока крови в период раннего наполнения левого желудочка

V, - максимальная скорость потока крови в период позднего наполнения левого желудочка

У„/Уа - отношение максимальных скоростей в период раннего и позднего наполнения левого желудочка

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 21.05.2009 г. Подписано в печать 22.05.2009 г. Формат 30х42У8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 79А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Сахарный диабет считают «неинфекционной эпидемией», которая охватила более 150 млн. человек в мире и к 2010 году прогнозируется, что на Земле будет свыше 220 млн. больных, только в Российской Федерации сахарным диабетом страдают свыше 8 млн. человек.

Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом является поражение сердечно-сосудистой системы — инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт. Именно поэтому сегодня сахарный диабет относят к сердечно-сосудистым заболеваниям [24, 136, 145]. Артериальная гипертензия при сахарном диабете встречается в 2 раза чаще, чем в основной популяции и является мощным фактором развития кардиоваскулярных осложнений. Результаты исследований Американской диабетической ассоциации (ADA, 1999), показали, что несмотря на значительные успехи в контроле гипергликемии, артериальной гипертензии и дис-липидемии, достигнутые за последние 10 лет, смертность больных сахарным диабетом от сердечно-сосудистой патологии незначительно уменьшилась у мужчин и существенно возросла у женщин, в то время как в общей популяции лиц без сахарного диабета кардиоваскулярная смертность снизилась более чем на 30% [92]. Полученные данные явились основанием для дальнейшего изучения механизмов поражения артериального русла у больных сахарным диабетом. В этой связи актуальными являются исследования упруго-эластических свойств магистральных артерий и их роли в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом [92], поскольку в последние годы выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с нарушением механических свойств стенок артерий и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений [101, 171, 178].

Важная прогностическая и клиническая значимость исследования механических свойств сосудистой стенки подтверждается мнением Комитета экспертов ASH Writing group, доказавшими, что ранними маркерами патологии сердечно-сосудистой системы и мишенью для фармакотерапии являются: снижение эластичности мелких и крупных артерий, эндотелиальная дисфункция, повышение скорости распространения пульсовой волны [92].

Исследования последних лет свидетельствуют о мультифакториальной природе нарушений механических свойств артериальной стенки. Повышение жесткости артерий связывают с такими причинами, как возраст [127], повышение уровня липопротеидов низкой плотности, уровня С-реактивного белка [162, 119, 192], повышение уровня глюкозы в плазме крови [155, 164], абдоминальное ожирение [108], эндотелиальная дисфункция [198]. При этом подчеркивается необходимость продолжения исследований механизмов прогрес-сирования сосудистой жесткости.

С этих позиций вызывает интерес изучение роли иммунной и эндотелиальной дисфункций в развитии нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки при кардиоваскулярной патологии. Известно, что цитоки-ны, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут локально продуцироваться измененными эндотелиальными клетками сосудистого русла, модулировать функции сосудистой стенки [16, 45]. Следует отметить, что характеристики показателей иммунного статуса, эндотелиальной функции и их взаимосвязь с параметрами упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа является практически не изученной проблемой, что затрудняет разработку методов оптимизации терапии данной патологии.

Поэтому безусловную научно-практическую значимость представляют исследования по изучению роли этих факторов, в развитии нарушений упруго-эластических свойств артериального русла у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа.

Актуальность этого направления исследований обусловлена еще и тем положением, что завершенное к настоящему времени международное многоцентровое исследование COMPILOR, по оценке влияния антигипертензивной терапии на эластические свойства артерий, показало, что уменьшение жесткости сосудистой стенки в ответ на проводимую терапию лишь частично связано со снижением артериального давления, что предполагает наличие независимого от антигипертензивного эффекта механизма улучшения эластических свойств магистральных артерий, требующего дальнейшего изучения.

Поэтому с этих позиций перспективными являются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния основных групп антигипер-тензивных препаратов (ИАПФ и антагонисты кальция) на иммунные и эндо-телиальные механизмы формирования нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, влиять на прогноз заболевания. В последние годы внимание врачей вновь привлекают фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два и более лекарственных средства, преимуществами которых наряду с простотой назначения, является снижение дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента, позволяющее повысить приверженность больного к лечению, что является одним из основных факторов контролирования прогрессирования заболевания. Данные положения обосновали цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение роли иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции в развитии повышенной жесткости сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией и эффективности их коррекции лизиноприлом и экватором.

Задачи исследования.

1. Определить содержание цитокинов про- (ИЛ-1(3, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-(3]), концентрацию неоптерина, молекул межклеточной адгезии (sVCAM-1) в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести в сочетании с артериальной гипертензией.

2. Представить характеристику упруго-эластических свойств артериальной стенки у больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести в сочетании с артериальной гипертензией.

3. Дать оценку функционального состояния эндотелия сосудистого русла на основе определения уровня в сыворотке крови эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, эндотелийзависимой вазоди-латации у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией.

4. Изучить взаимосвязь между показателями иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальной функции, процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы и параметрами почечного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией.

5. Провести сравнительную, оценку эффективности коррекции лизи-ноприлом и экватором нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальной функции, внутрисердечной гемодинамики, почечного кровотока больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией.

Научная новизна.

Впервые выявлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести имеет место повыщение жесткости и снижение эластичности сосудистого русла, наличие артериальной гипертезии приводит к усугублению нарушений механических свойств артериального русла.

Установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа средней степени тяжести с артериальной гипертензией имеет место повышение содержания в сыворотке крови цитокинов про — (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИНФ-у) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-(3]), неопте-рина, молекул межклеточной адгезии (sVCAM-1), коррелирующее с увеличением жесткости артериального русла. Определено наличие у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией эндотелиальной дисфункции, характеризующейся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, гиперэндотелиоцитемией. Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа.

Впервые выявлено, что лизиноприл и экватор, наряду с антигипертен-зивной активностью, обладают корригирующим действием на нарушения иммунного статуса, эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа, что сопровождается достоверным уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой показателей внутрисердечного и почечного кровотока.

Практическая значимость.

Проведенные исследования выявили роль иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции в формировании повышенной жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа. Установлено, что корригирующее влияние лизиноприла и экватора на параметры артериальной жесткости напрямую коррелирует с противовоспалительной и эндотелиопротективной активностью препаратов. Выявлено, что при сопоставимой с лизиноприлом антигипертензивной активностью, экватор обладает большей эффективностью влияния на иммунную и эндотелиальную дисфункции, нарушения упруго-эластических свойств сосудистой стенки, внутрисердечного и почечного кровотока. Наибольшая имму-нокорригирующая, вазопротективная и органопротективная активность лизиноприла и экватора установлена у больных артериальной гипертензией 1 степени на фоне сахарного диабета 2 типа длительностью менее 5 лет. Обосновано назначение лизиноприла больным артериальной гипертензией 1 степени с длительностью сахарного диабета менее 5 лет, при 2 степени артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом длительностью более 5 лет показан прием экватора.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наличие артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается достоверно более высоким содержанием в сыворотке крови цитокинов про- (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi), неоптерина крови, молекул межклеточной адгезии (sVCAM-1), в сравнении с больными сахарным диабетом без признаков артериальной гипертензии.

2. Повышение жесткости и снижение эластичности сосудистого русла у больных сахарным диабетом 2 типа средней степени тяжести с артериальной гипертензией прогрессирует с тяжестью артериальной гипертензии и длительностью диабетического анамнеза.

3. Одним из факторов формирования повышенной жесткости артериального русла у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией является повышение концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-lp, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФ-у), неоптерина, sVCAM-1, эндо-телина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в сыворотке крови, снижение величины эндотелийзависимой вазодилатации.

4. У больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией увеличение жесткости сосудистой стенки коррелирует с иммунной и эндоте-лиальной дисфункциями, процессами ремоделирования- сердечно-сосудистой системы, нарушениями внутрипочечной гемодинамики.

5. При сопоставимой антигипертензивной активности экватор обладает более выраженным в сравнении с лизиноприлом корригирующим влиянием на иммунные и эндотелиальные механизмы формирования повышенной жесткости сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на Съезде кардиологов и терапевтов центра России «От научных достижений до внедрения в практику» (Москва-Рязань, 2008), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), II Международной научной конференции ученых - медиков (Курск, 2008), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), научной конференции Курского государственного медицинского университета и Центрально — Черноземного центра РАМН, итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008-2009гг.), межкафедральной научно - практической конференции кафедр: внутренних болезней №1, №2, ФПО, клинической иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, эндокринологии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов.

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе эндокринологических, кардиологических отделений областной клинической больницы г. Курска, эндокринологических, кардиологических отделений областной клинической больницы г. Брянска, МУЗ ГБ №1, МУЗ ГБ СМП г. Курска, МУЗ ГБ №6 г. Курска, МУЗ ГБ Трубчевская ЦРБ Брянской области, МУЗ ГБ Черемисиновская ЦРБ Курской области.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 14 работах в центральной и местной печати, содержат полный объем информации, касающиеся темы диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 205 литературных источников, в том числе 87 отечественных и 118 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 18 рисунками.

Выводы

1. У больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести с артериальной гипертензией наряду с эндотелиальной дисфункцией установлено снижение эластичности (уменьшение РТТ, увеличение AIx, ASI) и повышение жесткости (увеличение СРПВ) сосудистого русла, более выраженные в сравнении с аналогичными показателями у больных сахарным диабетом с нормотонией.

2. Повышение артериальной жесткости у больных АГ и СД 2 типа средней тяжести сопряжено с увеличение в сыворотке крови содержания цитокинов про — (ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-(3]), неоптерина, молекул межклеточной адгезии sVCAM-1.

3. Прогрессирование нарушений механических свойств артериального русла у больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести в сочетании с артериальной гипертензией с коррелирует с иммунной и эндотелиальной дисфункциями.

4. Повышение в сыворотке крови больных АГ на фоне СД концентрации цитокинов про - и противовоспалительного действия, неоптерина, sVCAM-1, коррелирует с показателями ремоделирования кар-диоваскулярного русла, нарушениями почечной гемодинамики.

5. Применение экватора в сравнении с лизиноприлом при сопоставимом гипотензивном действии, характеризуется большей результативностью влияния на нарушения иммунного статуса, эндотелиальной функции, механических свойств сосудистого русла, внутрисердечной и почечной гемодинамики.

Практические рекомендации

1. С учетом установленной роли иммунных нарушений в формировании эндотелиальной функции, повышенной жесткости сосудистого русла у больных АГ на фоне СД 2 типа при назначении терапии следует применять гипотензивные препараты, обладающие иммунокорригирую-щим и вазопротективным действием (лизиноприл, экватор).

2. Применение лизиноприла для коррекции иммунной, эндотелиальной дисфункций и повышенной жесткости артериального русла обоснованно при 1 степени АГ на фоне СД 2 типа средней тяжести, длительностью менее 5 лет.

3. Назначение экватора для уменьшения жесткости, повышения эластичности сосудов коррекции иммунной и эндотелиальной дисфункций показано больным АГ 2 степени на фоне СД 2 типа средней тяжести длительностью более 5 лет.

134