Нарушения иммунного статуса, ремоделирование кардиоваскулярного русла у больных подагрой и их динамика на фоне терапии

Волобуева, Инна Николаевна

Диссертации по медицине → Клиническая иммунология, аллергология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Нарушения иммунного статуса, ремоделирование кардиоваскулярного русла у больных подагрой и их динамика на фоне терапии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Волобуева, Инна Николаевна Курск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушения иммунного статуса, ремоделирование кардиоваскулярного русла у больных подагрой и их динамика на фоне терапии

804616927

(/Ъъиу _

Волобуева Инна Николаевна

НАРУШЕНИЯ ИММУННОГО СТАТУСА, РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РУСЛА У БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ И ИХ ДИНАМИКА НА ФОНЕ ТЕРАПИИ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 5 Ш 2010

Курск-2010

004616027

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Князева Лариса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Юдина Светлана Михайловна доктор медицинских наук, профессор Калюжин Олег Витальевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « 2010 г. в ча-

сов на заседании диссертационного совета Д 2iu8.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Рос-здрава.

Автореферат разослан « 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета --Калуцкий П.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Заболеваемость подагрой составляет около 1% и продолжает неуклонно расти. В настоящее время установлено, что 66% больных подагрой погибают вследствие кардиоваскулярных осложнений. Особенностью подагры является частое сочетание с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и др. (Барскова В.Г., 2010).

Сочетание артериальной гипертензии и подагры, для которых характерен высокий риск кардиоваскулярных катастроф, представляет собой важную медико-социальную проблему, поскольку обе патологии в результате тесной патогенетической связи и взаимного отягощения ухудшают качество жизни больных, несут угрозу преждевременной инвалидизации и смерти пациентов от многочисленных осложнений (Мазур H.A., 2003).

В связи с чем перспективными являются исследования по изучению иммунных, как наиболее ранних и, следовательно, потенциально обратимых, механизмов формирования кардиоваскулоренального континуума у больных АГ на фоне подагры, что будет способствовать оптимизации терапии и улучшению прогноза. Следует отметить, что совершенствование методов лечения относится к приоритетным направлениям современной медицины. Поэтому представляется актуальным проведение сравнительной оценки иммунокорригирующих и вазопротективных эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, используемых в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит разработать дифференцированные подходы к лечению сочетанной патологии.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение влияния терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (лизиноприлом) и блокатором ангиотензиновых рецепторов (лозартаном) на показатели иммунного статуса и функционального состояния эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне подагры.

\ 3

Задачи исследования

1. Изучить функциональное состояние эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с подагрой.

2. Исследовать содержание в сыворотке крови больных АГ на фоне подагры интерлейкина-1р (ИЛ-1р), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли а (ФНОа), трансформирующего фактора роста (ТФР-р!), неоптерина, С-реактивного белка (СРБ) и молекул межклеточной адгезии бУСАМ-К

3. Изучить показатели активности иммунного воспаления и функционального состояния эндотелия сосудов у больных АГ на фоне подагры в зависимости от уровня гиперурикемии.

4. Определить взаимосвязь между нарушениями иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, параметрами ремо-делирования кардиоваскулярной системы у больных подагрой с АГ.

5. Провести сравнительную оценку эффективности корригирующего влияния лизиноприла, лозартана и их комбинации на показатели иммунного статуса и эндотелиальной функции сосудов у больных АГ на фоне подагры.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие АГ у больных подагрой сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, более выраженной в сравнении с показателями у больных с АГ без признаков подагры.

2. При сочетании АГ и подагры имеет место прямая зависимость между содержанием в сыворотке крови ИЛ-1р, ИЛ-б, ИЛ-8, фактора некроза опухоли а, молекул адгезии бУСАМ-1, неоптерина, С-реактивного белка и тяжестью нарушений функционального состояния эндотелия сосудов.

3. Показатели ремоделирования кардиоваскулярного русла коррелируют с уровнем провоспалительной цитокинемии, содержанием ТФР-Р) в сыворотке крови больных АГ на фоне подагры.

4. Включение в базисную терапию больных АГ на фоне подагры лизиноприла или лозартана приводит к сопоставимым по активности противовоспалительному и вазопротективному действиям, наиболее эффективным у пациентов с легкой и средней степенью тяжести эндотелиальной дисфункции.

5. Комбинированное применение лизиноприла с лозартаном сопровождается потенцированием результативности корригирующего влияния терапии на показатели иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла, что характеризуется купированием данных нарушений у больных АГ на фоне подагры при наличии II степени эндотелиальной дисфункции и их коррекцией при НЫУ степени эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна

Впервые проведена оценка активности иммунного воспаления и представлена характеристика функционального состояния эндотелия сосудов у

больных АГ на фоне подагры. Установлено, что иммунные нарушения, включающие гиперэкспрессию ИЛ-10, ИЛ-б, фактора некроза опухоли а, С-реактивного белка, неоптерина, молекул межклеточной адгезии бУСАМ-1, трансформирующего фактора роста рь являются одним из основных патогенетических факторов формирования эндотелиальной дисфункции у данной категории больных. Выявлено, что сочетание АГ и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, более выраженной в сравнении с больными АГ без нарушений пуринового обмена.

Установлено, что наибольшая концентрация в сыворотке крови ИЛ-10, ИЛ-б, ИЛ-8, ФНОа, бУСАМ-1, неоптерина, С-реактивного белка, ТФР-Р1 имеет место у больных подагрой с АГ 3 ст. при наличии высокой гиперурикемии (ГУ) и ожирения.

Определено, что показатели ремоделирования миокарда левого желудочка, сосудистого русла почек напрямую коррелируют с уровнем провоспали-тельной цитокинемии, неоптерина, молекул межклеточной адгезии бУСАМ-1 и содержанием ТФР-Р) в сыворотке крови больных АГ на фоне подагры.

Впервые показано, что лизиноприл и лозартан обладают сопоставимыми по активности иммунокорригирующим и эндотелиопротективным влияниями у больных АГ на фоне подагры. Установлено, что одним из механизмов реализации противовоспалительного и вазопротективного действия лозартала является его гипоурикемическая эффективность.

Практическая значимость

Проведенные исследования установили, что активация иммунного воспаления представляет один из основных механизмов формирования эндотелиальной дисфункции у больных АГ, ассоциированной с подагрой. Выявлено также, что гиперурикемия является одним из ведущих факторов риск а развития иммунной и эндотели&тьной дисфункций при сочетании АГ и подагры. Полученные результаты обосновали целесообразность использования лизиноприла и лозартана в комплексном лечении больных АГ на фоне подагры для коррекции иммунных нарушений и дисфункции эндотелия.

Сравнительная оценка иммунокорригирующего и вазопротективного действия лизиноприла и лозартана показала их сопоставимую активность. Выявлено повышение результативности коррекции иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции при назначении комбинации лизиноприл+лозартан. Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию больных сочетан-ной патологией лизиноприла или лозартана преимущественно при наличии 1-И степени эндотелиальной дисфункции. Установлено, что применение комбинации лизиноприл+лозартан сопровождается наибольшим корригирующим влиянием на нарушения иммунного статуса, функционального состояния эндотелия и процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы при АГ на фоне подагры, поэтому показано при III степени эндотелиальной дисфункции.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на XIV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), в материалах III Межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), 74-й научной конференции КГМУ, сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2009), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1,2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологического отделения Курской областной клинической больницы, кардиологических отделений МУЗ ГКБСМП г. Курска, МУЗ ГБ имени Николая Сергеевича Короткова г. Курска, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1,2, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 230 литературных источников, в том числе 103 отечественных и 127 зарубежных. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 13 рисунками.

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 12 работах в центральной (в том числе 4 - в изданиях, рецензируемых ВАК) и местной печати, содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Под наблюдением находились 138 мужчин с АГ 1-Й ст., 1-3 ст., ассоциированной с первичной подагрой, в возрасте от 42 до 56 лет (средний возраст 46,8±7,3 года), с длительностью заболевания от 1 до 10 лет, с сохранной азотовыделительной функцией почек (СКФ > 60 мл/мин). Диагноз подагры удовлетворял классификационным критериям

S. Wallace с соавт. (1977), одобренным ВОЗ (2000). Диагноз АГ устанавливался согласно классификации ВОЗ/ВНОК 2003/2008 гг.

Группу сравнения составили 30 больных АГ без нарушения пуринового обмена. Группа контроля была представлена 20 здоровыми донорами (мужчинами).

Критерии включения пациентов в исследование: мужчины в возрасте от 42 до 56 лет; наличие первичной подагры в сочетании с АГ 1-3 степени, I-H стадии; дебют подагры, предшествовавший выявлению АГ; межприступный период течения подагры; отсутствие воспалительных изменений в суставах; информированное согласие пациента.

Критерии исключения из исследования: хроническая почечная недостаточность; нарушения сердечного ритма и проводимости; хроническая сердечная недостаточность выше II ФК по классификации New York Heart Association (NYHA); артериальная гипертензия, не ассоциированная с подагрой; острый подагрический артрит; вторичная подагра; сахарный диабет; воспалительные процессы любой локализации; прием аллопуринола в течение 2 месяцев, предшествовавших исследованию; индивидуальная непереносимость лизиноприла и/или лозартана.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных_

Больные АГ, Группы больиых АГ на фоне подагры

Показатель ассоциированной с подагрой Больные с ГУ <520 мкмоль/л Больные с ГУ 520-620 мкмоль/л Бальные с ГУ >620 мкмоль/л

(п=138) (п=43) (п=56) (п=39)

Возраст, годы 46,8±7,3 45,1±6,8 51,3±6,4 50,2±7,7

Артериальная гипер-

тензия

-1 ст. (чел) 21 12 7 2

- 2 ст. (чел) 57 28 23 6

- 3 ст. (чел) 60 3 26 31

ИМТ, кг/м1 31,8±3,3 29,8±3,1 31,9±3,4 33,7±3,5

Поражение суставов:

- приступное течение артрита (абс./%) 86 (62,3%) 41 (95,3%) 45 (80,4%) _

- количество присту-

пов в год

- хронический подаг- 3,3±1,4 2,5±0,9 4,1±1,8 -

рический артрит (абс./%) 52 (37,7%) 2 (4,7%) 11 (19,6%) 39 (100%)

- количество пора-

женных суставов за время болезни 6,9±4,4 3,2±2,1 6,7±4,5 10,8±6,6

Тофусы (абс./%) 49 (35,5%) - 10 (17,9%) 39 (100%)

Нефролитиаз (абс./%) 78 (56,5%) 6 (14,0%) 33 (58,9%) 39 (100%)

По степени дилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией все больные АГ на фоне подагры были рандомизированы на 3 группы: соответственно I, II и Ш-1У степени тяжести ЭД (рис. 1).

34,1%

26,8%

□ ЭД I степени (Ad 9,9-7,5%)

□ ЭД II степени (Ad 7,4-3,0%)

В ЭД IH-1V степени (Ad <2,9% или констрикция)

Рис. 1. Распределение больных АГ на фоне подагры (%) в зависимости от степени тяжести дисфункции эндотелия по результатам пробы с реактивной гиперемией.

Исходно группы были сопоставимы по всем исследуемым параметрам, включая пол, возраст, степень АГ, уровень гиперурикемии. Исследование исходных изучаемых параметров проводилось после 7-дневного контрольного периода. Затем больным с сочетанной патологией назначали аплопуринол в индивидуально подобранной дозе под контролем уровня МК в крови (в среднем 250±50 мг/сутки) с включением лизиноприла (Диротона, Gedeon Richter) (п=51), или лозартана (Козаара, Merck Sharp&Dohme) (п=52), или их комбинации (п=35).

При проведении терапии больные распределялись на подгруппы с учетом степени тяжести эндотелиальной дисфункции по результатам исследования эн-дотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) (см. табл. 2).

Таблица 2

Распределение больных АГ на фоне подагры в зависимости

от проводимой терапии

№ группы п Степень тяжести ЭД (п) Схема лечении

I I! Hi-IV

1 51 19 17 15 Лизиноприл (35,0±5,0 мг/сут)

2 52 18 18 16 Лозартан (125,0±25,0 мг/сут)

3 35 _ 19 16 Лизиноприл (25,0±5,0 мг/сут)+ лозартан (75,0±25,0 мг/сут)

Всего 138 37 54 47

Контроль качества проводимой терапии осуществлялся на основании анализа динамики клинической симптоматики (достижение целевого уровня АД).

Оценка иммунологических показателей, функционального состояния эндотелия осуществлялась дважды: исходно и через 6 месяцев комплексного лечения. Концентрация МК крови исследовалась каждые 2 недели до достижения нормоурикемии, затем - по окончании 6-месячного курса комплексной терапии.

Методы лабораторных исследований. Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ-8 исследовали методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с использованием тест-систем НОО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург.

Концентрацию ТФР-Pi определяли иммуноферментным методом (Amer-sham Pharmacia Biotech).

Уровень sVCAM-1 в крови изучали с использованием иммуноферментно-го анализа (ЗАО «БиоХимМак», Москва).

Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по методу J. HIadovec (1978). Метод основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью адено-зиндифосфата (АДФ). Оценку уровня эндотелина-1(ЭТ-1) в образцах проводили с помощью набора для радиоиммунного анализа фирмы Amersham (США).

Концентрацию СРБ в сыворотке крови определяли высокочувствительным иммуноферментным методом с использованием наборов IMMUZITE Aigh Sensirity CRP (ОМБ, Москва).

Метод исследования почечного кровотока. У всех пациентов выполнялось ультразвуковое исследование почек и дуплексное сканирование с импульсным допплеровским картированием кровотока в магистральных почечных артериях, в сегментарных и дуговых внутрипочечных артериях на ультразвуковой акустической системе Vivid 3 (США) с применением фазовоконтрастного датчика 3,2 МГц для почечных артерий по общепринятым методикам. Оценивали скорости кровотока в см/с: максимальную систолическую (Vmax), конечную диастолическую (Vmin), среднюю по времени (Vmean), систоло-диастолическое соотношение скоростей (S/D); показатели периферического сопротивления: пульсационный индекс (PI), индекс сопротивления (RI). PI и RI были автоматически рассчитаны по формулам:

PI = (Vmax-Vmin)/Vmean; RI = (Vmax-Vmin)/Vmax.

Исследование морфофункционального состояния сердца с помощью эхокардиографии. Морфометрию миокарда производили методом эхокардио-графии (ЭхоКГ) в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE) с целью изучения взаимосвязей параметров иммунного статуса и эндоте-лиальной дисфункции с показателями системной гемодинамики, ОПСС, сократительной функцией миокарда ЛЖ и различными типами ремоделирования ЛЖ.

ЭхоКГ проводили на сканере Vivid 3 (США) с механическим секторным датчиком на 3,5 МГц.

Определяли КСРЛЖ в см, КДРЛЖ в см, ТМЖП в см, ТЗСЛЖ в см.

Величина КДОЛЖ и КСОЛЖ сердца определялись по формуле L. Teich-holtz и соавт.: V=7,0/2,4+D-D3, где V - объем левого желудочка (мл), D - перед-незадний размер ЛЖ в систолу или диастолу (см).

УО сердца рассчитывали как разность КДОЛЖ и КСОЛЖ: УО = КДОЛЖ-КСОЛЖ. ФВ в % расчитывали как отношение УО к КДОЛЖ: ФВ = (УО/КДОЛЖ)-ЮО%.

ГМЛЖ определялась по методике R.B. Devereux: ММЛЖ = 1,04 [(КДР+ТМЖПд+ТЗСЛЖд)3-КДР3]-13,6.

За уровень ГЛЖ принят критерий ИММЛЖ, превышающий 134 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин.

ОТС ЛЖ определяли по формуле: ОТС ЛЖ = (ТМЖПд+ТЗСЛЖд)/КДРЛЖ,

МОК, л/мин: МОК = УОЧСС,

ОПСС, в дин-ссм"5: ОПСС = (1333-60-АДр) / МОК.

Диастолическую функцию миокарда ЛЖ исследовали допплер-эхокардиографией трансмитрального диастолического потока с определением: Ve - максимальная скорость потока крови в период раннего наполнения ЛЖ; Va - максимальная скорость потока крови в период позднего наполнения, а также их соотношение - V/Va.

Методика определения эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии. Ультразвуковое исследование плечевой артерии на фоне теста реактивной гиперемии и пробы с сублингвальным приемом нитроглицерина проводилось по методике О.В. Ивановой с соавторами (1998). Для получения изображения плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали линейный датчик 7,5 МГц ультразвукового аппарата Vivid 3 (США). Исследование проводилось в триплексном режиме.

Определяли параметры: диаметр плечевой артерии d (мм) (исходный - do_ при компрессии - db при реактивной гиперемии - d2, при приеме нитроглицерина - d3); скорость кровотока в плечевой артерии V (см/сек) (исходную - V0, при реактивной гиперемии-V2). Производили расчет показателей: степень изменения диаметра плечевой артерии Ad (%) (при компрессии-Adoi = (do-dj) xl00/do, при реактивной ranepeMHH-Ad02 = (d0-d2)x 100/d0, при приеме нитроглицерина - Ad03 = (do-d3)xl00/do); степень изменения скорости кровотока в плечевой артерии AV(%) (при реактивной гиперемии AV02- (V0-V2)xlOO/V0); напряжение сдвига на эндотелий т (дин/см2): исходное - т0 = 4r|V0d0, при реактивной гиперемии - т2 = 4r)V2d2, где г| = 0,05 Пз (вязкость крови); чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (усл. ед.) К = ((do-d2)/do)/((To-T2)/ т0).

Методы статистического анализа данных. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р<0,05. Статистическая

обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica 5.0 for Windows XP.

Количественные данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксо-на.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели функционального состояния эндотелия и параметры ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с подагрой. В ходе исследования установлено, что у больных АГ на фоне подагры наблюдалось менее значительное (в среднем на 37,4% ниже контрольного показателя) изменение скорости кровотока. Средний уровень вызванной потоком дилатации у больных с сочетанной патологией был в 2,7 и 1,4 раза ниже, чем в группах контроля и сравнения соответственно. У всех больных АГ в сочетании с подагрой имело место снижение вазодилататорного ответа (Ad) менее 10%, причем у 15 (10,9%) больных наблюдалась вазоконстрикторная реакция (в группе сравнения парадоксальная вазоконстрикция отмечена в 6,7% случаев). Анализ полученных результатов показал, что у большинства обследованных больных (п=54) имела место II ст. ЭД (Ad=7,4-3,0%), эту группу составили больные со 2 и 3 ст. АГ. Следует отметить, что только у 37 (26,8%) больных АГ на фоне подагры было выявлено ми-< нимальное снижение ЭЗВД (Ad=9,9-7,5%), соответствующее ЭД I ст. ЭД III-IVct. была определена у 34,1% больных.

Оценка функционального состояния эндотелия включала также исследование уровня ЭТ-1 и количества ЦЭК. Содержание ЭТ-1 в сыворотке крови больных АГ без подагры в среднем было на 47,3% ниже, чем у больных с сочетанной патологией. Максимальный уровень ЭТ-1 (50,3±2,1 нг/л, р<0,05) выявлен у больных АГ на фоне подагры с III-IV ст. нарушений ЭЗВД.

Количество ЦЭК у больных АГ на фоне подагры с III-IV ст. ЭД значимо превышало аналогичные показатели не только в группах контроля и сравнения, но и у больных с I и II ст. тяжести ЭД (в 1,8 и 1,4 раза соответственно).

Наличие высокой ГУ (более 620 мкмоль/л) и ожирения у больных АГ с подагрой сочеталось с минимальным значением ЭЗВД (2,4±0,1%), соответствующим III-IV ст. вазорегулирующей дисфункции. У больных этой группы ro-

личество ЦЭК (14,2±0,9 кл/100 мкл, р<0,01) не только в 4,9 и 2,6 раза соответственно превосходило аналогичные показатели групп контроля и сравнения, но и превышало данные величины у больных с низкой и умеренной ГУ, также выявлен наибольший уровень ЭТ-1.

Поскольку почки являются органом-мишенью у больных АГ с подагрой и их поражение во многом определяет формирование кардиоваскулоренального континуума и исход заболевания, проведено изучение параметров почечного кровотока при сочетании АГ и подагры. Результаты исследований выявили достоверное увеличение показателей Vmax, отношения Vmax/Vmin, индекса резистентности (RI) и пульсационного индекса в магистральных почечных артериях у обследованных больных АГ на фоне подагры в сравнении с контролем. Более выраженные изменения почечного кровотока определены у больных с III-IV ст. ЭД. Установлено наличие достоверных прямых корреляционных связей между величиной Vmax/Vmin, характеризующей периферическое сопротивление почечной артерии, и степенью тяжести ЭД, уровнем ЭТ-1 и отношением Vmax/Vmin, содержанием ЦЭК и величиной Vmax/Vmin, что свидетельствует о значимой роли ЭД в процессах ремоделирования сосудов почек.

Была произведена морфометрия миокарда методом ЭхоКГ в М-режиме по методике Американской ассоциации ЭхоКГ (ASE) с целью изучения взаимосвязей параметров эндотелиалыюй функции с показателями системной гемодинамики и процессами ремоделирования миокарда ЛЖ.

Во всех группах больных АГ на фоне подагры значения ТМЖП, ТЗСЛЖ, ОТС и ИММЛЖ были выше соответствующих показателей в группе контроля (р<0,05). Наибольшие величины ТМЖП и ТЗСЛЖ отмечены в группе больных с 1II-IV ст. ЭД, составившие соответственно 1,26±0,04 см (р<0,05) и 1,19± 0,02 см (р<0,05). У больных с I и II ст. ЭД толщина стенок миокарда была достоверно меньше и равнялась соответственно при II ст. ЭД 1,21±0,02 см и 1,15±0,01 см, при I ст. ЭД - 1,14±0,01 см и 1,08±0,02 см.

ИММЛЖ был наибольшим при тяжелой (III-IV) степени ЭД (147,3± 5,8 г/м2; р<0,05), тогда как при I ст. ЭД этот показатель равнялся 131,б±4,6 г/м2. У всех больных наблюдалось повышение ОТС по сравнению с контролем, У больных АГ на фоне подагры с тяжелой (III-IV) степенью ЭД этот показатель был наиболее высоким - 0,51±0,02 усл. ед. (р<0,05).

Таким образом, у больных АГ на фоне подагры выявлены нарушения функционального состояния эндотелия сосудов, коррелирующие с показателями ремоделирования миокарда ЛЖ, изменениями почечной гемодинамики; достоверно более выраженное поражение кардиоваскулярного русла имело место у больных с III-IV ст. ЭД.

Иммунные нарушения и их роль в формировании кардиоваскулярного континуума у больных артериальной гипертензней в сочетании с подагрой. Исследования показали повышение содержания цитокинов провоспа-лительного действия ( ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа) в сыворотке крови больных

АГ на фоне подагры в сравнении с больными АГ без нарушений пуринового обмена. Выявлено, что у больных с сочетанной патологией провоспалительная цитокинемия нарастала с тяжестью ЭД (см. табл. 3).

Таблица 3

Содержание пропоена л игольных цнтокинов в сыворотке крови больных ______ АГ на фоне подагры_

№ п/п Группы обследованных п Показатель

ФНОа (иг/мл) ИЛ-1Р (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-8 (пг/мл)

1 Контроль 20 32,4±3,6 25,4±4,1 18,8±3,9 9,8±2,4

2 Больные АГ 30 76,2±3,2*' 59,7±2,6*' 69,4±1,7*' 26,9±4,8*1

3 Больные АГ и подагрой с ЭД I ст. 37 168,4±10,2*'д 150,1±8,9*1,2 158,3±9,1*1Д 35,9±3,9*1,2

4 Больные АГ и подагрой с ЭД II ст. 54 208,4±16,6*ы 180,8±18,б*13 191,8±9,7*''3 58,8±5,3*'-3

5 Больные АГ и подагрой с Ш-1У ст. ЭД 47 283,6±13,2*1"4 216,5±18,8*14 257,2±13,4*м 82,7±11,3*м

Примечание. * - различия между группами достоверны (р<0,05).

У больных АГ на фоне подагры при Ш-1У ст. ЭД наблюдалось наибольшее содержание ФНОа - 283,6±13,2 пг/мл (р<0,05), превышающее данный показатель у больных с I ст. и II ст. ЭД на 41,8% (р<0,05) и 36,5% (р<0,05) соответственно. Сывороточное содержание ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8 в группе больных с сочетанием АГ и подагры при наличии Ш-1У ст. ЭД было соответственно выше на 27,8% (р<0,05), 36,7% (р<0,05) и 30,7% (р<0,05) в сравнении с показателями больных при II ст. ЭД.

Корреляционный анализ позволил установить наличие достоверной прямой корреляционной связи между уровнем МК в крови и провоспалительными цитокинами, что отражает патогенетическую роль ГУ в активации иммунного воспаления у больных АГ на фоне подагры.

У пациентов с сочетанной патологией содержание бУСАМ-1 в 2,2 раза превышало контрольные значения и в 1,5 раза - показатель у больных АГ без подагры. Увеличение уровня бУСАМ-1 у больных АГ, ассоциированной с подагрой, может свидетельствовать о более высоком риске кардиоваскулярных осложнений в сравнении с больными АГ без нарушений пуринового обмена. Содержание зУСАМ-! в крови больных АГ, ассоциированной с подагрой, возрастало с нарастанием функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла, достигая максимального значения у пациентов с Ш-1У ст. ЭД (722,1± 45,6 нг/мл, р<0,05).

Одним из основных маркеров, характеризующих активность воспаления, является СРБ, определяемый высокочувствительным иммуноферментным методом. Установлена достоверно более высокая концентрация СРБ в сыворотке крови больных АГ на фоне подагры в сравнении с контролем и показателем у

больных АГ без нарушений пуринового обмена. Оценка уровня СРБ у больных АГ на фоне подагры с различной степенью ЭД показала наибольшую его концентрацию (18,9±1,1 мг/л, р<0,05) при Ш-1У ст. ЭД. При I и И ст. ЭД содержание СРБ составило соответственно 8,1±0,9 мг/л (р<0,05) и 14,6±0,8 мг/л (р<0,05) и было достоверно ниже в сравнении с показателем при Ш-1У ст. ЭД. Достоверная прямая корреляционная связь определена между уровнем СРБ и степенью тяжести ЭД.

Проведенное определение содержания неоптерина в сыворотке крови у больных АГ, ассоциированной с подагрой, показало его повышение (80,1± 1,3 нмоль/л, р<0,05). Наибольший его уровень (112,1±2,1 нмоль/л, р<0,05) определен в группе больных с ПНУ ст. ЭД (с высоким уровнем ГУ, наличием ожирения).

Прямые корреляционные зависимости определены между уровнем неоптерина, тяжестью ЭД, АГ, что отражает важную роль активации моноцитов-макрофагов в формировании ЭД и прогрессировании АГ при подагре.

Достоверно более высокое содержание ТФР-Р1 наблюдалось в сыворотке крови больных с сочетанной патологией в сравнении с группами контроля (39,6±3,7 пг/мл) и сравнения (48,4±4,1 пг/мл). Наибольшая концентрация ТФР-р, (83,8±6,6 пг/мл, р<0,05) имела место у больных АГ на фоне подагры с 1И-1У ст. ЭД.

Проведенный регрессивный анализ позволил установить наличие достоверных прямых взаимосвязей между содержанием ЭТ-1, ЦЭК и концентрацией ФНОа, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ТФР-р, в сыворотке крови обследованных больных, обратных - между величиной ЭЗВД и изучаемыми цитокинами, что подтверждает значимую роль гиперэкспрессии цитокинов провоспалительного действия и факторов роста, в частности ТФР-Рь в формировании дисфункции эндотелия сосудов у больных АГ в сочетании с подагрой (рис. 2).

Высокой степени прямая корреляционная связь определена между маркерами ЭД (ЭТ-1, ЦЭК) и концентрацией молекул межклеточной адгезии вУСАМ-1 и обратная - между величиной ЭЗВД и содержанием бУСАМ-Г Также прямая зависимость определена между уровнем неоптерина, СРБ и содержанием ЭТ-1, ЦЭК, обратная - между неоптерином, СРБ и величиной ЭЗВД. Полученные результаты свидетельствуют о патогенетической роли иммуновос-палительных механизмов в развитии функциональных нарушений эндотелия сосудистого русла у больных АГ на фоне подагры.

Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01.

Рис. 2. Корреляционные взаимосвязи (г) между параметрами эндотели-альной функции и цитокинового статуса у больных АГ на фоне подагры.

Для оценки роли иммунного воспаления в формировании кардиоваску-лярного континуума при сочетании АГ и подагры проведено определение корреляционных связей между показателями иммунного статуса, ремоделирования миокарда, параметрами почечного кровотока; были получены следующие результаты.

Установлена высокой степени корреляционная зависимость между исследуемыми показателями иммунного статуса, параметрами, характеризующими ремоделирование миокарда (ТМЖП, КДО ЛЖ, ОПСС).

Достоверные прямые корреляции выявлены между концентрацией про-воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8), СРБ, ТФР-^ и показателями сосудистого сопротивления (Р1, М) в почечных артериях (коэффициенты корреляции составили 0,81, р<0,05; и 0,84, р<0,01; соответственно), обратная связь с параметрами линейных скоростей (Ушах, Упнп) - коэффициенты корреляции -0,74, р<0,01; и -0,65, р<0,05; соответственно.

Сравнительная оценка влияния терапии лизиноприлом, лозартаном и их комбинацией на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных артериальной гииертензией на фоне подагры. Лечение больных АГ на фоне подагры с I ст. ЭД лизиноприлом или лозартаном сопро-

вождалось достоверным снижением уровня провоспалительной цитокинемии. На фоне терапии лизиноприлом содержание ФНОа составило 32,3±3,5 пг/мл, ИЛ-1Р - 27,2±3,1 пг/мл, ИЛ-6 - 29,5±3,4 пг/мл, ИЛ-8 - 16,5±2,8 пг/мл и значимо не отличалось от аналогичных показателей у больных после лечения лозарта-ном и группы контроля. Включение в терапию больных АГ на фоне подагры со II ст. ЭД лизиноприла или лозартана характеризовалось достоверным уменьшением гиперпродукции цитокинов провоспалительного действия (рис. 3).

фно-о

Контроль —— Контроль

" ~ Исходно ■ ■ Исходно

—* - Терапия с включением -—* - Терапия с включением лизиноприла

лизиноприла --Терапия с включением лозартана

-Терапия с включением лозартана

■ Применение комбинации ■ Применение комбинации

лизиноприл+лозартан лизиноприл+лозартан

Рис. 3. Влияние терапии с включением лизиноприла и/или лозартана на показатели цитокинового статуса у больных АГ на фоне подагры со II (рис. а) и ПНУ ст. ЭД (рис. б).

В группе лизиноприла концентрация ФНОа снизилась на 15,4%, ИЛ-1Р -на 15,8%, ИЛ-6 - на 21,2%, ИЛ-8 - на 18,1%. В группе больных, получавших терапию лозартаном, уровень ФНОа уменьшился на 15,5%, ИЛ-1Р - на 16,2%, ИЛ-6 - на 22,1%, ИЛ-8 - на 17,6%. При использовании комбинации лизино-прил+лозартан достигнута нормализация исследуемых показателей. У больных АГ, ассоциированной с подагрой, при наличии ПЫУ ст. ЭД назначение лизиноприла или лозартана сопровождалось лишь тенденцией к редуцированию провоспалительной цитокинемии без достоверной разницы в сравнении с показателями до лечения. При применении комбинации лизиноприл+лозартан на-

блюдалось статистически значимое уменьшение экспрессии провоспалитель-ных цитокинов, не достигающее, однако, значений контрольной группы.

Определение концентрации ТФР-01 у больных АГ в сочетании с подагрой после 6-месячного лечения показало, что включение в терапию лизиноприла или лозартана пациентам с I ст. ЭД сопровождалось нормализацией его уровня.

При II ст. ЭД отмечено достоверное уменьшение содержания ТФР^ в сыворотке крови соответственно на 17,8% и 19,1%. Присоединение к лизино-прилу лозартана приводило к потенцированию корригирующей эффективности терапии, что характеризовалось снижением уровня ТФР-Р, до контрольных значений в группах больных со II ст. ЭД и достоверным уменьшением его содержания при Ш-1У ст. ЭД. Следует отметить, что при П1-1У ст. ЭД у больных АГ на фоне подагры включение только лизиноприла или лозартана в комплексную терапию не оказывало значимого влияния на сывороточную концентрацию ТФР-Р,.

Оценка эффективности влияния проводимой терапии на уровень СРБ и неоптерина сыворотки крови у больных АГ на фоне подагры показала следующие результаты. При I степени ЭД на фоне терапии лизиноприлом концентрация неоптерина снизилась на 65,7% (р<0,05). Назначение лозартана больным с I степенью ЭД характеризовалось аналогичной динамикой исследуемых показателей без достоверной разницы по сравнению с группой получавших лизи-ноприл (уменьшение концентрации неоптерина крови составило 68,5%; р<0,05). Содержание СРБ у больных АГ на фоне подагры с I ст. ЭД после лечения как лизиноприлом, так и лозартаном не отличалось от значений контроля.

При II степени ЭД применение лизиноприла сопровождалось достоверным снижением концентрации неоптерина сыворотки на 45,1% (р<0,05), уровень СРБ уменьшился на 48,2% (р<0,05). У больных, получавших терапию лозартаном, содержание неоптерина уменьшилось на 47,2%, р<0,05; СРБ - на 51,8% (р<0,05). Комбинация данных препаратов вызывала более значительное уменьшение уровня неоптерина (на 54,6%; р<0,05) и СРБ - на 55,8% (р<0,05) соответственно. У больных с 1П-ГУ степенью ЭД отмечена меньшая эффективность лечения: так под влиянием лизиноприла уровень неоптерина снизился на 38,2% (р<0,05), СРБ на 39,6% (р<0,05). Терапия лозартаном сопровождалась сопоставимым по значению уменьшением данных показателей (на 31,2% (р<0,05) и 36,4% (р<0,05) соответственно).

При сочетанном применении лизиноприла с лозартаном было достигнуто наибольшее снижение концентрации неоптерина и СРБ (на 46,3%, р<0,05; и на 54,9%, р<0,05; соответственно).

Содержание в сыворотке крови бУСАМ-1 у больных АГ на фоне подагры с I ст. тяжести ЭД после 6 месяцев лечения лизиноприлом достоверно снизилось на 43,6%, при II ст. - на 16,3%; изменения концентрации 5УСАМ-1 при III-IV ст. ЭД были статистически незначимыми. После лечения лозартаном достигнуты аналогичные по направленности и сопоставимые по величине изменения содержания неоптерина и бУСАМ-! у больных АГ на фоне подагры.

В группе больных, получавших комбинацию лозартана с лизиноприлом, установлена нормализация содержания бУСАМ-1 при ЭД П ст. (302,2± 17,6 нг/мл) и достоверное снижение концентрации бУСАМ-1 при Ш-1У ст. (на 24,3%).

При анализе эффективности комплексной терапии в зависимости от уровня ГУ у больных с сочетанной патологией получены следующие результаты. Установлено, что включение в стандартную терапию пациентов с I ст. ЭД и низкой ГУ лизиноприла или лозартана сопровождается нормализацией содержания в сыворотке крови исследуемых цитокинов, бУСАМ- 1, неоптерина. При наличии ЭД П ст., сформировавшейся у больных АГ на фоне подагры в связи с высокой ГУ, достоверно более выраженное противовоспалительное и вазопро-тективное действие оказывал лозартан. При наличии ассоциации АГ и выраженной ГУ комбинация лизиноприл+лозартан существенно превосходила монокомпонентную терапию лизиноприлом или лозартаном по эффективности корригирующего влияния на иммунный статус и показатели функционального состояния эндотелия, процессы ремоделирования кардиоваскулярной системы.

Влияние терапии лизиноприлом и лозартаном на функциональное состояние эндотелия, показатели ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с подагрой.

Установлено, что добавление к лечению больных АГ на фоне подагры с I ст. ЭД лизиноприла или лозартана приводило к статистически значимому и сопоставимому увеличению относительной вазодилатации плечевой артерии до уровня нормы. Использование данных препаратов при II ст. ЭД у больных АГ в сочетании с подагрой приводило к достоверному возрастанию вазодилатирую-щей способности эндотелия, однако нормализации данного показателя не отмечалось. Комбинированное лечение лизиноприлом и лозартаном больных с ЭД средней тяжести приводило к нормализации диаметра плечевой артерии. Применение как лизиноприла, так и лозартана в комплексном лечении больных АГ на фоне подагры с 1П-1У ст. ЭД не сопровождалось существенным изменением вазодилататорного ответа. Только терапия, включающая комбинацию лизиноприл+лозартан, оказывала статистически значимый корригирующий эффект на величину ЭЗВД. Также определено снижение уровня ЭТ-1 соответственно на 57,6% и 58,5% у больных АГ на фоне подагры с легкой степенью ЭД после 6 месяцев терапии с включением лизиноприла или лозартана. При средней тяжести ЭД лизиноприл и лозартан снижали в меньшей степени (в среднем в 1,3 раза) эндотелинемию. Снижение уровня ЭТ-1 до контрольных значений имело место у больных АГ с подагрой при П ст. ЭД после применения комбинации лизиноприл+лозартан. У больных сочетанной патологией с Ш-1У ст. ЭД только комбинированная терапия лизиноприл+лозартан приводила к значимому снижению содержания ЭТ-1 в крови.

Аналогичной направленностью характеризовалось влияние терапии лизиноприлом и лозартаном на эндотелиоцитемию. Только при I ст. ЭД наблюда-

лось снижение уровня ЦЭК до величины контроля. Использование комплексной терапии лизиноприл+лозартан у больных АГ в сочетании с подагрой приводило к более значимому уменьшению эндотелиоцитемии как при II, так и при ИЫУ ст. ЭД.

Выявлено положительное влияние изучаемых препаратов на почечную гемодинамику, что характеризовалось нормализацией показателей почечного кровотока у больных АГ на фоне подагры с I и II ст. ЭД, при Ш-1У ст. ЭД достигнута их коррекция, что характеризовалось снижением исходно повышенной Ушах кровотока на уровне магистральных почечных артерий, изменением индексов Ш, Р1. При ЭД Ш-1У ст. было достигнуто достоверное снижение показателей периферического сопротивления почечных сосудов только на фоне применения комбинации лизиноприл+лозартан. Эти изменения способствовали улучшениям перфузии почечной паренхимы и функционального состояния почек, что подтверждалось увеличением скорости клубочковой фильтрации, снижением суточной протеинурии.

Оценка влияния терапии на структурно-функциональные изменения показателей миокарда у больных с I ст. ЭД показала, что как лизиноприл, так и лозартан вызывают достоверное уменьшение следующих морфометрических параметров миокарда: ТМЖП, ТЗСЛЖ, ИММЛЖ, ОПСС, УО, 1УЯТ, что свидетельствует о достоверном уменьшении процессов ремоделирования сердца. При средней степени ЭД применение как лизиноприла, так и лозартана характеризовалось лишь тенденцией к уменьшению гипертрофии миокарда левого желудочка; применение комплексной терапии сопровождалось достоверной динамикой изучаемых показателей.

Использование лизиноприла или лозартана у больных АГ на фоне подагры с тяжелой степенью ЭД значимо не влияло на морфометрические показатели миокарда, была отмечена лишь тенденция к уменьшению толщины стенок миокарда левого желудочка; при применении лизиноприла в комплексной терапии с лозартаном определено достоверное корригирующее влияние терапии на морфофункциональные показатели миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание АГ и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, характеризующейся нарушением вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением сывороточного содержания ЭТ-1, ЦЭК, достоверно более выраженных в сравнении с аналогичными показателями у больных АГ без нарушений пуринового обмена.

2. У больных АГ в сочетании с подагрой повышено содержание в сыворотке крови цитокинов провоспалительного действия (ФНОо, ИЛ-1/3, ИЛ-б, ИЛ-8), ТФР-/3Ь молекул межклеточной адгезии бУСАМ-1, неоптерина, СРБ, нарастающее с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции.

3. Активность иммунного воспаления, прогрессирование функциональных нарушений эндотелия сосудов у больных АГ, ассоциированной с подагрой, коррелирует с тяжестью АГ, уровнем гиперурикемии, наличием ожирения.

4. Включение в базисную терапию больных АГ на фоне подагры с легкой и средней степенью эндотелиальной дисфункции лизиноприла или лозартана приводит к сопоставимому по эффективности противовоспалительному, вазо-протективному и органопротективному действиям.

5. Комбинированное применение лизиноприла с лозартаном сопровождается потенцированием результативности корригирующего влияния терапии на провоспалительную цитокинемию, уровень ТФР-рь неоптерина, СРВ и зУСАМ-1, нарушения функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, показатели ремоделирования кардиоваскулярного русла, что характеризуется купированием данных нарушений у больных АГ на фоне подагры при 1-Н степени дисфункции эндотелия и их коррекцией при Ш-ГУ степени эндотелиальной дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом значимости иммунного воспаления и эндотелиальной дисфункции в формировании кардиоваскулярного континуума у больных АГ на фоне подагры при назначении терапии следует использовать препараты, обладающие иммунокорригирующим и эндотелиопротективным действием (лизи-ноприл, лозартан).

2. Больным АГ 1-2 ст. на фоне подагры с I степенью эндотелиальной дисфункции обосновано назначение лизиноприла или лозартана в качестве противовоспалительной, вазопротективной и органопротективной терапии.

3. Больным АГ 2-3 ст., ассоциированной с подагрой, при II степени эндотелиальной дисфункции и умеренной гиперурикемии показано назначение лизиноприла, при высокой гиперурикемии - лозартана.

4. При наличии у больных АГ на фоне подагры, ожирения, высокой гиперурикемии обосновано применение комбинированной терапии лизино-прил+лозартан.

5. Больным АГ на фоне подагры для оценки эффективности проводимого лечения целесообразно исследование маркеров иммунного воспаления и показателей эндотелиальной функции.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Волобуева, И.Н. Содержание молекул межклеточной адгезии вУСАМ-1 и эндотелина-1 в сыворотке крови больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, В.Е. Ивакин // Проблемы современной ревматологии: сб. науч. тр. - Владикавказ, 2009. - С. 26.

2. Волобуева, И.Н. Уровень неоптерина крови у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов //

Проблемы современной ревматологии: сб. науч. тр. - Владикавказ, 2009. -С.21.

3. Эндотелиальная дисфункция и процессы ремоделирования сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Воло-буева, Е.А. Масалова, И.И. Горяйнов и др. // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике: материалы III Межрегион, конф. -Иркутск, 2009. - С. 7-8.

4. Показатели функционального состояния эндотелия и ремоделирования сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Е.А. Масалова, И.И. Горяйнов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8(6), прилож. 1. - С. 72

5. Содержание в сыворотке крови трансформирующего фактора роста ßl, С-реактивного белка и показатели почечного кровотока у больных подагрой с артериальной гипертензией / И.Н. Волобуева, JI.A. Князева, Е.А. Масалова и др. // Международный журнал по иммунореабилита-ции. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 63.

6. Влияние терапии урисаном на провоспалительную иитокииемию у больных подагрой / Е.А. Масалова, И.Н. Волобуева, J1.A. Князева и др. // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2009. - Т. 11, № 1. -С. 65.

7. Иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска у больных подагрой / И.Н. Волобуева, Л.И. Князева, Е.А, Масалова и др. // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 74-й науч. конф. КГМУ, сессии Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН. -Курск, 2009, - Т. 1. -С. 107-110.

8. Содержание в сыворотке крови эндотелина-1, С-реактивного белка и показатели почечного кровотока у больных подагрой с артериальной гипертензией / И.Н. Волобуева, Л.А. Князева, Е.А. Масалова и др. // Городское здравоохранение, спецвып. - 2009. - С. 25.

9. Волобуева, И.Н. Содержание трансформирующего фактора роста ßl в сыворотке крови больных подагрой / И.Н. Волобуева, Л.И. Князева // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 1.- С. 117-118.

10. Волобуева, И.Н. Уровень провоспалительных цитокинов и показатели жесткости сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 5. - С. 121-122.

11. Влияние терапии лозартаном на показатели функции и процессы ремоделирования сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Е.А. Масалова, И.И. Горяйнов и др. // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сб. тр. межвуз. конф., посвящ. памяти проф. В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск, 2009. - С. 146-147.

12. Волобуева, И.Н. Влияние терапии лизииоприлом и лозартаном на показатели иммунного статуса и эидотелиалыюй функции у больных ар-

термальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Е.А. Масало-ва, Л.И. Князева // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. - № 3. - С. 70-77.

Список сокращений

ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

К - коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига

КДО ЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка

КДРЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка

КСО ЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка

КСРЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

МК - мочевая кислота

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОК - минутный объем крови

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОТС ЛЖ - общая толщина стенки левого желудочка

ст. - степень

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки

ЭД - эндотелиальная дисфункция

т - напряжение сдвига на эндотелий плечевой артерии

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 27.10.2010 г. Подписано в печать 01.11.2010 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 130"А" Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Оглавление диссертации Волобуева, Инна Николаевна :: 2010 :: Курск

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии артериальной гипертензии и подагры.

ГЛАВА 2. Иммуновоспалительные механизмы патогенеза артериальной гипертензии на фоне подагры.

ГЛАВА 3. Фармакологическая коррекция иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с подагрой.

РАЗДЕЛ II. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 4. Материалы и методы исследования.

ГЛАВА 5. Показатели функционального состояния эндотелия и параметры ремоделирования кардиоваскулярного русла у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с подагрой.

ГЛАВА 6. Иммунные нарушения и их роль в формировании кардиоваскулярного континуума у больных артериальной гипертензией в сочетании с подагрой.

ГЛАВА 7. Сравнительная оценка влияния терапии лизиноприлом, лозарта-ном и их комбинацией на клиническую симптоматику и показатели иммунного статуса у больных артериальной гипертензией на фоне подагры.

ГЛАВА 8. Влияние терапии лизиноприлом и лозартаном на функциональное состояние эндотелия, показатели кардиоваскулярного русла у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с подагрой.

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Волобуева, Инна Николаевна, автореферат

Заболеваемость подагрой составляет около 1% и продолжает неуклонно расти [3, 4, 35, 71, 93].В настоящее время установлено, что 66% больных подагрой погибают вследствие кардиоваскулярпых осложнений. Особенностью подагры является частое сочетание с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и др.[26].

Накапливается все больше фактов, указывающих на значимость воспалительных изменений сосудистой стенки как фактора атерогенеза и связанного с этим более раннего и частого развития кардиоваскулярных катастроф у больных подагрой [25]. Установлено, что ряд показателей воспаления (ин-терлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли а, растворимые молекулы адгезии и др.) ассоциируются с высоким риском развития и прогрессирования карди-альной патологии [44, 134]. Известна патогенетическая роль дисфункции эндотелия и иммуновоспалительных механизмов в патогенезе сердечнососудистых заболеваний. Однако до настоящего времени изменения функционального состояния эндотелия и иммунного статуса при АГ, ассоциированной с подагрой, остаются невыясненными. АГ выполняет функцию запускающего и модулирующего механизма по отношению к целому ряду патологических изменений системы кровообращения, определяющих сроки жизни человека: атеросклероз, ишемические и склеротические изменения в органах, развитие цереброваскулярной, сердечной и почечной недостаточности. Актуальность проблемы изучения сочетания двух этих патологий заключается не только в большой распространенности, но и в том, что данная комбинация во много раз увеличивает риск кардиоваскулярных осложнений, обусловливая высокую смертность этой категории больных.

В связи с чем перспективными являются исследования по изучению эндотелиальной функции и иммунных маркеров кардиоваскулярного риска у больных АГ на фоне подагры. Очевидно, что уточнение механизмов формирования кардиоваскулярного континуума при сочетанной патологии будет способствовать оптимизации терапии и улучшению прогноза заболевания. Тем более что ассоциация АГ и подагры, являющаяся ярким примером ассимиляции микрокристаллического воспаления и выраженных метаболических нарушений [4, 5], обусловливает трудности лечения и обосновывает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Следует отметить, что совершенствование методов лечения АГ относится к приоритетным направлениям современной медицины [1]. Поэтому представляется актуальным проведение сравнительной оценки иммунокор-ригирующих и вазопротективных эффектов ингибиторов ангиотензинпрев-ращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, используемых в терапии сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит разработать дифференцированные подходы к лечению сочетанной патологии.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение влияния терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (лизиноприлом) и блокатором ангиотензиновых рецепторов (лозартаном) на показатели иммунного статуса и функционального состояния эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией на фоне подагры.

Задачи исследования

2. Исследовать содержание в сыворотке крови больных АГ на фоне подагры интерлейкина-1р, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли а, трансформирующего фактора роста (Зь неоптерина, С-реактивного белка и молекул межклеточной адгезии бУСАМ- 1.

4. Определить взаимосвязь между нарушениями иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, параметрами ре-моделирования кардиоваскулярной системы у больных подагрой с АГ.

Положения, выносимые на защиту

2. При сочетании АГ и подагры имеет место прямая зависимость между содержанием в сыворотке крови ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли -а, молекул адгезии бУСАМ-1,неоптерина, С-реактивного белка и тяжестью нарушений функционального состояния эндотелия сосудов.

3. Показатели ремоделирования кардиоваскулярного русла коррелируют с уровнем провоспалительной цитокинемии, содержанием ТФР- [3] в сыворотке крови больных АГ на фоне подагры.

5. Комбинированное применение лизиноприла с лозартаном сопровождается потенцированием результативности корригирующего влияния терапии на показатели иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла, что характеризуется купированием данных нарушений у больных АГ на фоне подагры и при наличии II степени эндотелиальной дисфункции и их коррекцией при Ш-1У степени эндотелиальной дисфункции.

Научная новизна

В работе впервые проведена оценка активности иммунного воспаления и представлена характеристика функционального состояния эндотелия сосудов у больных АГ на фоне подагры. Установлено, что иммунные нарушения, включающие гиперэкспрессию ИЛ-1р, ИЛ-6, фактора некроза опухоли а, С-реактивного белка, неоптерина, молекул межклеточной адгезии бУСАМ-1 трансформирующего фактора роста (3) являются одним из основных патогенетических факторов формирования эндотелиальной дисфункции у данной категории больных. Выявлено, что сочетание АГ и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, более выраженной при сочетанной патологии в сравнении с больными АГ без нарушений пуринового обмена.

Установлено, что наибольшая концентрация в сыворотке крови ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, бУСАМ-1,неоптерина, С-реактивного белка, ТФР-(31 имеет место у больных подагрой с АГ 3 ст. при наличии высокой гиперури-кемии и ожирения.

Определено, что показатели ремоделирования миокарда левого желудочка, сосудистого русла почек напрямую коррелируют с уровнем провоспа-лительной цитокинемии, неоптерина, молекул межклеточной адгезии эУСАМ-1 и содержанием ТФР-р] в сыворотке крови больных АГ на фоне подагры.

Впервые показано, что лизиноприл и лозартан обладают сопоставимыми по активности иммунокорригирующим и эпдотелиопротективным влияниями у больных АГ на фоне подагры. Установлено, что одним из механизмов реализации противовоспалительного и вазопротективного действия лозартана является его гипоурикемическая эффективность.

Практическая значимость Проведенные исследования установили, что активация иммунного воспаления представляет один из основных механизмов формирования эндоте-лиальной дисфункции и у больных АГ, ассоциированной с подагрой. Выявлено также, что гиперурикемия является одним из ведущих факторов риска развития иммунной и эндотелиальной дисфункций при сочетании АГ и подагры. Полученные результаты обосновали целесообразность использования лизиноприла и лозартана в комплексном лечении больных АГ на фоне подагры для коррекции иммунных нарушений и дисфункции эндотелия.

Сравнительная оценка иммунокорригирующего и вазопротективного действия лизиноприла и лозартана показала их сопоставимую активность. Выявлено повышение результативности коррекции иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции при назначении комбинации лизино-прил+лозартан. Обоснована целесообразность включения в комплексную терапию больных сочетанной патологией лизиноприла. или лозартана преимущественно при наличии 1-П степени эндотелиальной дисфункции. Установлено, что применение комбинации лизиноприл+лозартан сопровождается наибольшим корригирующим влиянием на нарушения иммунного статуса, функционального состояния эндотелия, и процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы при АГ на фоне подагры, поэтому показано при III степени эндотелиальной дисфункции.

Апробация работы Основные положения диссертации представлены на XIV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Тель-Авив, Израиль, 2009), Российском национальном конгрессе кардиологов

Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009), в материалах III меж* I региональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2009), 74-ой научной конференции КГМУ, сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2009), XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009), Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2009), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологического отделения Курской областной клинической больницы, кардиологических отделений МУЗ ГБСМП г. Курска, МУЗ ГБ имени Николая Сергеевича Короткова г. Курска, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, № 2, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушения иммунного статуса, ремоделирование кардиоваскулярного русла у больных подагрой и их динамика на фоне терапии"

ВЫВОДЫ

1. Сочетание АГ и подагры сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, характеризующейся нарушением вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением сывороточного содержания ЭТ-1, ЦЭК, достоверно более выраженных в сравнении аналогичными показателями у больных АГ без нарушений пуринового обмена.

2. У больных АГ в сочетании с подагрой повышено содержание в сыворотке крови цитокинов провоспалительного действия (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8), ТФР-Рь молекул межклеточной адгезии бУСАМ-1, неоптерина, СРБ, нарастающее с увеличением тяжести эндотелиальной дисфункции.

4. Включение в базисную терапию больных АГ на фоне подагры с легкой и средней степенью эндотелиальной дисфункции лизиноприла или ло-зартана приводит к сопоставимому по эффективности противовоспалительному, вазопротективному и органопротективному действиям.

5. Комбинированное применение лизиноприла с лозартаном сопровождается потенцированием результативности корригирующего влияния терапии на провоспалительную цитокинемию, уровень ТФР-рь неоптерина, СРБ и бУСАМ-1, нарушения функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, показатели ремоделирования кардиоваскулярного русла, что характеризуется купированием данных нарушений у больных АГ на фоне подагры при 1-Н степени дисфункции эндотелия и их коррекцией при 1П-1У степени эндотелиальной дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом значимости иммунного воспаления и эндотелиальной ^г^^ функции в формировании кардиоваскулярного континуума у больных

1 на фоне подагры при назначении терапии следует использовать препаратьг^ обладающие иммунокорригирующим и эндотелиопротективным дейсх^,^ лизиноприл, лозартан).

2. Больным АГ 1-2 ст на фоне подагры с I степенью эндотелиа^г--^^^ дисфункции обосновано назначение лизиноприла или лозартана в ка» стве противовоспалительной, вазопротективной и органопротективной теРагХ^111 3. Больным АГ 2-3 ст., ассоциированной с подагрой, при II степег^^^ дотелиальной дисфункции и умеренной гиперурикемии показано назн;; ение лизиноприла, при высокой гиперурикемии - лозартана.

4. При наличии у больных АГ на фоне подагры, ожирения, гиперурикемии, обосновано применение комбинированной терапии -гг-с^ зиноприл+лозартан.

5. Больным АГ на фоне подагры для оценки эффективности мого лечения целесообразно исследование маркеров иммунного вос^^-^^^ и показателей эндотелиальной функции.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Волобуева, Инна Николаевна

1. Аронов, Д.М. Лечение больных после острых коронарных синдромов / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов // Consilium Medicum. 2005. - Т.6, №11. - С. 823-830.

2. Арутюнов, Г.П. Антагонисты к рецепторам ангиотензина II у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Г.П. Арутюнов, А.В. Розанов // Consilium Medicum. 2005. - Т.6, №11. - С. 815-822.

3. Барскова, В.Г. Подагра в конце XX века / В.Г. Барскова, В.А. Насонова// Consilium Medicum. 2002. - Т.4, №8. - С.400-402.

4. Барскова, В.Г. Подагра: клиническое течение, диагностика, лечение / В.Г. Барскова, В.А. Насонова // Качество жизни. Медицина. 2003. - №3. - С. 49-53.

5. Барскова, В.Г. Современная дефиниция подагры / В.Г Барскова, В.А. Насонова // Клиническая геронтология. 2005. - Т.11, №4. - С. 3-6.

6. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // М. Инсайт. 2001.

7. Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев //Сердечная недостаточность 2000.-№1 (4). - С. 13.

8. Блокатор AT — ангиотензиновых рецепторов лозартан. Часть I. Основы клинической фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиол. 2003. - № 1. - С. 90-98.

9. Бритов, А.Н. Коррекция сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертонией. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. /А.Н. Бритов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. -№3. - С. 33.

10. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. 2001. - №3. - С. 1-10.

11. Визир, В.A. Взаимосвязь содержания эндотелина-1 в плазме крови с процессами ремоделирования сердца и артерий у больных с артериальной ги-пертензией / В.А. Визир, Березин А.Е., Демиденко А.В // Укр. терапевт, жур. -2002. Т. 4, № 2. - С. 25-30.

12. Возианов, А.Ф. Цитокины / А.Ф. Возианов, A.K. Бутенко, К.П. Зак. -Киев, 1998.-79 с.

13. Гиляревский, С.Р. Ингибиторы АПФ в эпоху доказательной кардиологии / С.Р. Гиляревский // Трудный пациент. 2006. - №12. - С. 16-22.

14. Гитель, Е.П. Роль интерлейкинов в патогенезе атеросклероза / Е.П. Гитель, Д.Е. Гусев, Е.Г. Пономарь // Клиническая медицина. 2006. - №6. -С. 10-16.

15. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь- основная причина , определяющая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в стране. / Е.Е. Гогин // Терапевтический архив. 2003. - №9. - С. 31-36.

16. Гороховская, Г.Н. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Гороховская

17. Г.Н., Петина М.М., Акатова Е.В. // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 2. —— 33-38.

18. Гуревич, М.А. Хроническая сердечная недостаточность / М.А вич -М: ООО «Медицинское информационное агентство» , 2005. 280 с.

19. Данковцева, Е.Н. Зофеноприл: осталось ли место для ещеингибитора АПФ? / Е.Н Данковцева, Д.А. Затейщиков // Фарматека. 200 №5.-С. 24-28.

20. Диагностическая ценность определения десквамированных энд;^-^телиальных клеток в крови / Н.Н. Петрищев, О.А. Беркович, Т.Д. Власов и Д^^ ^ Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №1. - С. 50-52.

21. Дидковский, Н. Принципы иммунокорригирующей терапии /1. Н.

22. Дидковский, И. Малашенкова // Врач. 2005. - №10. - С. 17-24.

23. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопр^ тивные эффекты p-блокаторов нового поколения / Г.Н. Соболева, А.Н.оза,

24. М.В. Шумилина и др. // Русский медицинский журнал. 2000. - Т.9, J4b 0о. 1. С.754-757.

25. Дмитриев, В.А. С-реактивный белок и артериальная гиперт^^ существует ли связь? / В.А. Дмитриев, Е.В. Ощепкова, В.Н. Титов // Тер^^ тический архив. 2006. - №5. - С.86-89.

26. Дряженкова, И.В. Поражение сердечно-сосудистой систем:;^приревматических заболеваниях / И.В. Дряженкова // Кардиология. 2005. - J\j-0 ^ ^ С. 98-104.

27. Елисеев, М.С. Клиническое значение метаболического сии^-Чромапри подагре / М.С. Елисеев, В.Г. Барскова, В.А. Насонова // Клиничес^^ ронтология. 2006. - Т. 12, №2. - С. 29-33.

28. Елисеев, О.М. Подавление ангиотензинпревращающего ферм^^ ишемия миокарда / О.М. Елисеев // Терапевтический архив. 1999. - JY03 ^ 73-76.

29. Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Задионченко, Т.В.Адашева, А.П. Сандомирская // Кардиоваск. терап. и профилактика. 2003. - № 2. - С. 79-90.

30. Закирова, А.Н. Клинико-гемодинамические эффекты карведилола , влияние на перекисное окисление липидов и маркеры воспаления у больных ИБС с ХСН / А.Н. Закирова, P.P. Габидуллин, Н.Э. Закирова // Сердечная недостаточность. 2006. - Т.7, №1. - С. 14-16.

31. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: что нового? / О.Д. Остроумова, Е.А. Смолярчук, Л.И. Фролова, О.В. Бондарец // Справочник поликлинического врача. 2006. - Т.4, №2. - С. 49-52.

32. Касенова, С.Л. Вазопрессин и ренин-альдостероновая система у больных артериальной гипертензией. /С.Л. Касенова // Клиническая медицина. -2002.-№12.-С. 31-34.

33. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

34. Кетлинский, С.А. Цитокины и их антагонисты: теория и практика / С.А. Кетлинский, A.M. Ищенко // Мед. иммунология. -1999.-Т.1,№ 3-4. С. 16.

35. Кисляк, O.A. Оптимальная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: современные принципы лечения артериальной ги-пертензии б локаторами ангиотензиновых рецепторов / O.A. Кисляк // Фарма-тека. -2005. № 20. - С. 34-39.

36. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. М: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 288 с.

37. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота ключевое связующее звено кар-диоренального континуума? Часть I / Ж.Д. Кобалава, В.В.Толкачева // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - № 3. - С. 15-19.

38. Кобалава, Ж.Д. Мочевая кислота маркер и/или новый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений? / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева, Ю.Л. Караулова // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, №10. -С. 431-436.

39. Кобалава, Ж.Д. Феномен лозартан-индуцированной урикозурии и гипоурикемии: патофизиологические механизмы и клиническое значение. Часть II / Ж.Д. Кобалава, В.В.Толкачева // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - №4. - С. 14-17.

40. Кобалава, Ж.Д. Цитокиновый статус и его динамика на фоне терапии правастатином у больных с гипертрофией миокарда различного генеза. / Ж.Д. Кобалава, Е.В. Левашева, Ю.Л, Караулова // Клиническая медицина -2005.-№14 (4).-С. 36-40.

41. Кобалава, Ж.Д. Эффективность кандесартана в лечении сердечной недостаточности: результаты программы CHARM / Ж.Д. Кобалава, Л.Г. Александрия, K.M. Гудков // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - № 5. -С. 40-46.

42. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганков-ская, Э.И. Рыбакова. М.: Изд-во РГМУ, 1999. - 72 с.

43. Конькова, Н.Е. Современные представления о ренин-ангиотензиновой системы и ее роли в регуляции артериального давления (Обзор литературы) / Н.Е. Конькова, A.B. Бургал , В.В. Длин // Нефрол. и диализ. 2000. - Т. 2, № 3. - С. 8996.

44. Кремнева, Л.В. Интерлейкин-6 и молекулы клеточной адгезии: связь с факторами риска и прогнозом ишемической болезни сердца / Л.В. Кремнева, C.B. Шалаев // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - № 5. -С. 78-81.

45. Кремнева, Л.В. Липопротеины низкой плотности и воспаление как факторы риска ИБС. Плейотропные эффекты статинов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений / Л.В. Кремнева, C.B. Шалаев // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - № 3. - С. 36-39.

46. Кутырина, И.М. Возможности лечения почечной артериальной гипертонии Электронный ресурс. / Режим доступа: http: //www/ medlit/ ru (06.07.2005).

47. Кутырина, И.М. Нефрологические эффекты ангиотензина II и t блокады. Успехи нефрологии / И.М. Кутырина // Рус. врач. 2001. -№6. — 94-101.

48. Лапкина, H.A. Маркеры активации эндотелия сосудов при подагр^^ H.A. Лапкина, A.A. Баранов, В.Г. Барскова // Терапевтический архив. 200 Т.77, №5. - С. 62-65.

49. Мазалов, К.В. Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудис/заболевания: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращаюцггх^-, фермента. Электронный ресурс. / Режим доступа: http: //www/e-conferencex^- °

50. Мазур, Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишем:: екая болезнь сердца / Н.А. Мазур // Терапевтический архив. 2003. - Т.75 - С. 84-86.

51. Маколкин, В.И. Клинические аспекты применения блокаторо^^^^ цепторов ангиотензина II / В.И. Маколкин // Русский медицинский жу 2004. Т.12, №5. - С. 347-349.

52. Мареев, В.Ю. Антогонисты рецепторов к ангиотензину II в к^з-,^1. Иической практике в начале XXI века. / В.Ю. Мареев // Практический ^2001.-№20.-С. 39.

53. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудг^^-эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - №12. - С. 62-70.

54. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия у Марков // Патол. физиол. и эксперимент, тер.- 2005. № 4. - С. 5-9.

55. Мартынов, С.А. Синдром артериальной гипертензии у больн^^^^^

56. Хроническим гломерулонефритом: дис. канд. мед. наук / Мартынов С.А. 14- ^ООнефрология. М. - 2004. - С. 172 с.

57. Мацкевич, М.В. Применение эпросартана у пациентов с АГ~~"

58. Сочетании с хронической обструктивной болезнью легких / М.В. Мацке^^^1. Й.В.

59. Федорова, Т.В. Адашева // Клиническая фармокология и терапия. 20-С. 32-40.

60. Механизмы развития артериальной гипертонии при гипертоническом нефрите / В.А. Рогов, И.М. Кутырина, A.A. Некрасова и др. // Терапевт, арх. -2005. -№ 6.-С. 31-35.

61. Минушкина, JI.O. Есть ли перспективы у антагонистов рецепторов эндотелина? / JI.O. Минушкина, Д.А. Затейщиков // Фарматека. 2003. - №6.-С. 51-58.

62. Михайлов, A.A. Почечная гипертония / A.A. Михайлов, И.М. Кутырина // Нефрология. Руководство под ред. И.Е. Тареевой. Т.1. М.,Мед. -1995.-С. 270-303.

63. Нарушение зависимой от эндотелия вазодилатации и морфологические изменения лучевой артерии при ишемической болезни сердца / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева, JI. Лясникова и др. // Терапевтический архив. -2005. -Т. 77, №9. С. 40-43.

64. Насонов, Е.Л. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли. / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов // Сердечная недостаточность. -2000. №1 (4). - С. 139

65. Насонов, Е.Л. Патогенетическое и клиническое обоснование применения статинов при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. / Е.Л. Насонов // Клиническая фармокология и терапия . 2004. -№13(1).-С. 82-89.

66. Насонов, Е.Л., Насонова В.А., Барскова В.Г. Механизмы развития подагрического воспаления / Е.Л. Насонов, В.А. Насонова, В.Г. Барскова // Терапевтический архив. 2006. - Т. 78, №6. - С. 77-84.

67. Небиеридзе, Д.В. Применение ингибиторов АПФ в клинической практике / Д.В. Небиеридзе, Ф.С. Папова // Лечащий врач. 2005. - №9. - С. 5457.

68. Новикова, Н. Дисфункция эндотелия новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях / Н. Новикова // Врач.-2005.-№8.-С. 51-53.

69. Ольбинская, JI.И. Коррекция изосорбид-5-мононитратами эндотели-альной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью / Л.И. Ольбинская, Ж.М. Сизова, Н.Г. Колбая // Клиническая медицина.-2007. -№1. С. 27-31.

70. Ольбинская, Л.И. Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и подходы к ее терапевтической коррекции / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Найманн // Терапевтический архив. 2005. - №9. -С. 88-93.

71. Остроумова, О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология. -2005. №2. -С. 59-62.

72. Остроумова, О.Д. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: что нового? / О.Д. Остроумова, Е.А. Смолярчук, Л.И. Фролова, О.В. Бондарец // Справоч. поликлин, врача. 2006. - Т. 4, № 2. - С. 49-52.

73. Палеев, Н.Р. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца / Н.Р. Палеев, Ф.Н. Палеев // Клиническая медицина. 2004. - №5. - С.4-7.

74. Патология сердца при подагре.1. Клиническое изучение / О.В. Синя-ченко, Э.Ф. Баринов, В.К. Гринь и др. // Кардиология. 1997.- Т.37, №10. - С. 49-51.

75. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции / Г.А. Романовская, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская и др. // Фарматека. -2005. №9. - С. 31-37.

76. Подагра: современный взгляд на этиопатогенез и новые перспективы в лечении / H.A. Дидковский, В.В. Цурко, С.П. Железнов и др.// Клиническая геронтология. 2005. - T.l 1, №4. - С. 26-29.

77. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии // Российские рекомендации (второй пересмотр). Комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. М., 2004.

78. Ребров, А.П. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломе-рулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности / Зелепукина Н.Ю // Нефрол. и диализ. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 427-431.

79. Ребров, А.П. Эндотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью / А.П. Ребров, Е.Ю. Сажина, М.И. Тома // Российский кардиологический журнал. 2005. - №2. - С. 26-31.

80. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. // М.: Мир. 2000.-С. 637.

81. Романовская, Г.А. Перспективы медикаментозного лечения эндоте-лиальной дисфункции / Г.А. Романовская, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская // Фарматека. 2005. - № 9. - С. 31-37.

82. Савенков, М.П. «Утро начинается с рассвета» и повышения артериального давления. / М.П. Савенков, С.Н. Иванов, JI.A. Соломонова, А.М. Савенкова // Русский медицинский журнал. 2006. - №14(10). - С. 734-736.

83. Серов, В.В. Почки и артериальная гипертензия /В.В. Серов, М.А. Пальцев // М.: Медицина. 1993. - С. 456.w

84. Ситникова, М.Ю. Эндотелиальная протекция у больных с хронической сердечной недостаточностью / М.Ю. Ситникова // Врач. 2004. - №2. - С. 39-41.

85. Стефен, С. Курц Телмисартан — уникальный антагонист рецепторов к ангиотензину II, обладающий селективной РРАЯу-модулирующей активностью / С. Стефен, С. Бенсон, Хэррихер А. Першадсинг // Hypertension, 2004. —V. 43, —Р. 1—10.

86. Стойка, Р.С. Цитокины и клетки-мишени в регуляторной системе атерогенеза / Р.С. Стойка, А.А. Фильченков, В.Н. Залесский // Успехи современной биологии. 2003. - Т. 123, №1. - С. 82-97.

87. Сумароков, А.Б. С-реактивный белок и сердечно-сосудистая патология / А.Б. Сумароков, В.Г. Наумов, В.П. Масенко // Тверь, ООО «Триада». -2006,-С. 180.

88. Терещенко, С.H. Место зофеноприла в лечении сердечнососудистых заболеваний. Все ли ингибиторы АПФ одинаково эффективны при остром инфаркте миокарда? /С.Н. Терещенко, И.В. Жиров // Сердце. 2006. -Т.5, №7. - С. 372-374.

89. Урикозурическое действие лозартана / Н.А Мухин, И.М. Балкаров, C.B. Моисеев и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - №5.- С. 55-58.

90. Уровень мочевой кислоты в крови больных с постинфарктной сердечной недостаточностью / С.Н. Терещенко, H.H. Левчук, В.Н. Дроздов, B.C. Моисеев // Терапевтический архив. 2000. - №9. - С. 57-60.

91. Федорова, Н.Е. Подагра: современные представления. Лечение на разных этапах развития заболевания / Н.Е. Федорова, В.Д. Григорьева // Клиническая медицина. 2002. - №2. - С. 9-13.

92. Фомин, В.В. Комбинация ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II органопротективные возможности в кардиологии и нефрологии / В.В. Фомин, C.B. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - №5. - С. 59-64.

93. Фрейдлин, И.С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / И.С. Фрейдлин, Ю.А. Шейкин // Медицинская иммунология. 2001. - Т.З, №4. - С. 499-514.

94. Шебеко, В.И. Дисфункция эндотелия при активации системы комплемента / В.И. Шебеко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2000. -№ 1.-С. 13-25.

95. Шевченко, О.Н. Использование неоптерина для оценки активации клеточного иммунитета / О.Н. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова // Лаборатория. 2000. - № 4. - С. 6.

96. Шевченко, О.Н. Неоптерин / О.Н. Шевченко, Г.А.Олефиренко, О.В. Орлова // М.; Реафарм, Патохим. крови для врачей, 2003. -С. 64 .

97. Шевченко, О.Н. Неоптерин / О.Н. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова // Лаб. медицина. 2001. - № 4. - С. 25-27.

98. Шляхто, Е.В. Молекулярно-генетические и клеточные аспекты ре-моделирования сердца и сосудов при гипертонической болезни. / Е.В. Шляхто, А.О. Конради, О.М. Моисеева // 2004. - №6. - С. 51-58.

99. Шляхто, Е.В. Нейрогуморальные модуляторы в лечении хронической сердечной недостаточности / Е.В. Шляхто // Сердечная недостаточность.-2001.-№2.-С. 29-32.

100. Шостак, Н.А. Подагра острый подагрический артрит и возможности его лечения / Н.А. Шостак // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, №23. - С. 1296-1298.

101. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции / Е.Н. Ющук, Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - №3. - С. 85-87.

102. Abramson, J.L. Association between pulse pressure and C-reactive protein among apparently healthy US adults. / J.L. Abramson, W.S. Weinraub, V. Vac-carino // Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 197-202.

103. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, D.J. Spiegelhalter et al.// J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 471-476.

104. Andre, P. Pro-coagulant state resulting from high levels of soluble P-selectin in blood / P. Andre, D. Hartwell, I. Hrachovinova // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. -V. 97. -P.1335-1340

105. Ashraf, M. Subcellular distribution of xanthine oxidase during cardiac ischemia and reperfusion: an immunocytochemical study / M. Ashraf, Z. Samra // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. 1993. - Vol. 25. - P. 193-201.

106. Baricos, W.H. Transforming growth factor- beta is a potent inhibitor of extracellular matrix degradation by cultured human mesangial cells / W.H. Baricos, Cortez S.L., Deboisblanc M // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - V. 106, № 3. - P.509-517.

107. Batenburg, W.W. Angiotensin II type 2 receptor-mediated vasodilation in human coronary microarteries. Role of NO / W.W. Batenburg, P.R. Saxena, A.H. Danser // J. Hypertens. 2003. - Vol.21. - P.44.

108. Bauticta, L.E. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin 6 and TNF-alpha) and essential hypertension. / L.E Bautica, L.M. Vera, I.A. Arenas et al. // J. Hum. Hypertens. 2005. - Vol. 19(2). -P. 149-154.

109. Bernstein, K.E. Signal Transduction Pathways of Angiotensin II in the Kidney. The Renin Angiotensin System and Progression of Renal Diseases. Ed. By G. Wolf / K.E. Bernstein, Sayeski P.P., Doan T // Karger. - 2001. - P. 16-33.

110. Beynon, J.H. An open, parallel group comparison of quinapril and capto-pril, when added to diuretic therapy, in the treatment of elderly patients with heart failure / J.H. Beynon, M.S. Pathy // Curr. Med. Res. Opin. 1997. - Vol. 13. - P. 583-592.

111. Blake, G.J. Blood pressure, C-reactive protein, and risk of future cardiovascular events. / G.J. Blake, N. Rifai, J.E. Buring // Circulation. 2003. - Vol.108. -P. 2993-2999.

112. Blum, A. / Role of cytokines in heart failure / A. Blum, H. Miller // Am. Heart. J. 1998. - V. 135.-P. 181-186.

113. Booz, G.W. Role of type 1 and type 2 angiotensin receptors in angiotensin. Hinduced cardiomyocyte hypertrophy / G.W. Booz, K.M. Baker // Hypertension. -1996.-№28.-P. 635-640.

114. Border, W.A. Natural inhibitor of TGF- beta protects against scarring in experimental kidney disease / W.A. Border, N.T. Noble, T. Yamamoto // Nature. -1992.-№346.-P. 371-374.

115. Brenner, B.M. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy / B.M. Brenner, M.E. Cooper , de ZeeuwD //N. Engl. J. Med. 2001. -V. 345.-P. 861-869.

116. Brunner, H.R. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is independent risk factor for cardiovascular disease / H.R. Brunner //Am. J. Cardiol. -2001.-V. 87, Suppl. 8A. P. 30-90.

117. Buckalew, V.M. Prevalence of hypertension in 1795 subject with chronic renal disease: the Modification of Diet in Renal Disease Study. Baseline Cohort / V.M. Buckalew, R.L. Berg, S.R Wang // Am. J. Kid. Dis. 1996. - V. 28.-P. 811-821.

118. Burnier, M. Renal effects of angiotensin II receptor blockade in nor-motensive subjects / M. Burnier, F. Roch-Ramel, H. Brunner// Kidney Int.- 1996. -Vol.49. -P.1787-1790.

119. Calle, E. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults / E. Calle, M. Thun, J. Pelrelli // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341, №15. -P. 1097-1105.

120. Carlos, T.M. Leucocyte-endothelial adhesion molecules / T.M. Carlos, J.M. Harlan // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 2068-2101.

121. Chen, H.C. Oxidative metabolism of polymorphonuclear leukocytes (PMN) in patients with IgA nephropathy / Chen H.C. Tomino Y. Yaguchi Y et al. // J. Clin. Lab. Analises. 1992. - V. 6, №1. -P. 35-39.

122. Cheung, C.M. Epidemiology of renal dysfunction and patients outcome in atherosclerotic renal occlusion / C.M. Cheung, Wright J.R., Shurrab A.D. // J. Am. Soc. Nephr. -2002.-V. 13.-P. 149-157.

123. Cominacini, L. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species / L. Cominacini // Am. J. Hypertens. 2002.-V. 15 ,№ 10.-P. 891-895.

124. Conen, D. Patients with never treated white coat hypertension do have increasesed concentrations of B-type natriuretic peptide and C-reactive protein. / D. Conen, B. Martina, A.P. Perruschoud et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23(suppl.2). - P. 199.

125. Constantinescu, C.S. Captopril and lisinopril supress production of interleukine-12 by human peripheral blood mononuclear cells. / C.S. Constantinescu, D.B. Goodman, E.S Ventura // Immunol. Lett. 1998. - V. 62. - P. 25-31.

126. Cottone, S. Relation of C-reactive protein to oxidative stress and to endothelial dysfunction in essential hypertension. / S. Cottone, L. Vadala, M. Guarnery et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23(suppl.2). - P.58.

127. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P. Ridker, C. Hennekens, J. Buring et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 836-843.

128. Denium, J. Renin and protein / J. Denium, A.D. Schalekamp // Hypertension: A Comparison to Brenner and Rector's. The Kidney. W.B. Saunders Company. 2000. - P. 70-76.

129. Douglas, S.A. Signal transduction mechanisms mediating the vascular actions of endothelin/ S.A. Douglas, E.H. Ohlstein // J. Vase. Res. 1997. - Vol. 34. -P. 152-164.

130. Effects of ACE-inhibitor and angiotensin receptor blocker on cardiac remodeling, cardiac function and survival in rat heart failure / S. Kim, M. Yoshiyama, Y. Izumi et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 148-154.

131. Effects of enalapril and eprosartan on renal vascular nitric oxide system in human essential hypertension / C. Delles, M. Schneider, S. John // Kidney Int. -2002. Vol. 61. - P. 1462-1468.

132. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism / M. Mazzali, J. Hughes, Y-G. Kim et al // Hypertension. -2001.-Vol.38. -P.1101-1106.

133. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, C. Bull et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24(6). - P. 1468-1474.

134. Fan, J.M. Transforming growth factor-beta regulates tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in vitro / J.M. Fan, Y.Y. Ng, P.A, // Kidney Int. -1999. Vol. 56. - № 4. - P. 1455-1467.

135. Fang, J. Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES I epidemiologic follow-up study, 1971-1992 / J. Fang, M. Alderman // JAMA. -2000. -Vol. 283.-P. 2404-2410.

136. Ferrario, C.V. Pathologic consequences of increased angiotensin II activity / C.V. Ferrario, J.M. Flack // Cardiovasc. Drugs Ther. 1996. - Vol. 10, № 5. - P. 511-518.

137. Ferrario, C.M. Novel angiotensin peptides regulate blood pressure, endothelial function, and natiuresis / C.M. Ferrario, M.C. Chappell, R.H. Dean, S.N Lyer // J. Am. Soc. Nephrol. 1998. - V. 9.-P. 1716-1722.

138. Ghiadoni, L. Markers of inflammation, endothelial function and blood pressure in untreated essential hypertensive patients. / L. Ghiadoni, V. Panichi, D. Versari et al. // 2003. - Vol. 21(suppl.4). - P. 122.

139. Goya, W.S. Serum uric acid is not an independent risk factor for coronary heart disease / W.S. Goya // Cur. Hypertens. Reports. 2001. - Vol. 3.-P. 190196.

140. Harada, A. Essential involvment of interleukin-8 in acute inflammation / N. Sekido, T. Akahoshi // J. Leukocyte Boil. 1994. - V. 56, № 5. - P. 559-564.

141. Haskard, D.O. Interactions between leukocytes and endothelial cells in gout: lessons from a self-limiting inflammatory response / D.O. Haskard, R.C. Landis // Arthr. Res. 2002. - Vol.4. - P. 91-97.

142. Haynes, W.G. Systemic endothelin receptor blockade decreases peripheral vascular resistance and blood pressure in humans / W.G. Haynes, C.J.Ferro, K.P.J. O'Kane., D. Sommerviile // Circulation. 1996.-V. 93. - P. 1860—1870.

143. Hebert, L.A. Renoprotection: one or many therapies / L.A. Hebert, W.A., Wilmer, M.E. Falkenhain // Kidney Int.-2001.-V.59.-P. 1211-1226.

144. Hingorani, A.D. Acute systemic inflammation impairs endothelium-dependent dilatation in humans. / A.D. Hingorani, J.Cross, A. Kharbanda et al. // Circulation. 2000. - Vol.102. - P.994-999.

145. Hladovec, J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov. 1978. - Vol. 27, № 2. - P. 140-144.

146. Hogye, M. Comparison of circulating levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in hypertrophic cardiomyopathy and idiopathic dilated cardiomyopathy / M.Hogye, Y. Mandi, M. Csanady et al. // Am. J. Cardiol. 2004. -Vol.94 (2)-P. 249-251.

147. Hulton, S.A. Lymphocyte subpopulations, interleukin-2 and interleukin-2 receptor expression in childhood nephritic syndrome / S.A. Hulton, V. Shah, M.R.Byrne//Pediatr.Nephrol.-1994.-V.8, № 2.-P.135-139.

148. Hyperuricemia induces a primary arteriolpathy in rats by a blood pressure-independent mechanism / M. Mazzali, J. Kanelis, L. Han et al. //Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2002. - Vol.6. - P. 991-997.

149. Interaction of nonpeptide angiotensin II antagonists with the urate transporter in rat renal brush border membranes / R. Edwards, W. Trizna, E. Stack, J. Weinstock. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - Vol.276. - P. 125-129.

150. Jafar, T.H. Progression of chronic kidney diseases: The role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition / T.H. Jafar, P.C. Stark, C.H Schmid // Ann. intern. Med. 2003. - V. 139. - P. 244-252.

151. Ketteler, M. Transforming growth factor- beta and angiotensin II: the missing link from glomerular hyperfiltration to glomerulosclerosis / M. Ketteler, N.A. Noble , W.A Border // Annu. Rev. Physiol. 1995. -V. 57. - P. 279-295.

152. Ki, Chul Sung. High sensitivity C-reactive protein as an independent risk factor for essential hypertension. / Ki Chul Sung, Jung Yul Suh, Bum Soo Kim et al. // Am. J. Hupertens. 2003. - Vol. 16. - P. 429-433.

153. Klahr, S. The role of nitric oxide in hypertension and renal disease progression / S. Klahr // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - V. 16. - Suppl.l. - P. 60-62.

154. Laviades, C. Transforming growth fator in hypertensives woth cardio-renal damage / C. Laviades, N.Varo, J. Dhez // Hypertension-2000. V. 36. - P. 517.

155. Ledue, T.B. Preanalytic and analytic sources of variation in C-reactive protein measurement: implications for cardiovascular disease risk assesment. / T.B. Ledue, N. Rafai // Clin. Chemistry. - 2003. - Vol. 49. - P. 1258-1271.

156. Lewington, A.P. Modulation of rennin-angiotensin system in proteinuric renal disease: are there added benefits / A.P. Lewington, Arid M., Harris K.P.G // Nephrol. Dial. Transplant.-2001.-Vol. 16. -P. 885-888.

157. Lewis, E.J. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes / E.J. Lewis, Hun-sicker L.G., Clarke W.R//N. Engl.J.Med.-2001 -V. 345. P. 851-860.

158. Li, H. Essential hypertension is associated with subclinical inflammation. / H. Li, Y. Gong, J.Z. Guo et al. //J. Hypertens. 2004. - Vol. 22(suppl.2). - P. 323.

159. Li, H.L. Mononuclear cell activation and decreased renal function in IgA nephropathy with crescents / H.L. Li, W.W. Hancock, D.H Hooke // Kidney Int. -1990.-№37.-P. 1552-1556.

160. London, G.M. Left ventricular dysfunction in end-stage renal disease: echocardiographic insights / G.M. London, F. Fabiani, Left // Cardiac dysfunction in chronic uremia. Ed. by P.S.Parfrey, J.D.Harnett. -1992.— P. 117-137.

161. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction / J.A. Suwaidi. S. Hamasaki, S.T. Higano et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 948-954.

162. Losarían inhibits in vitro platelet activation: comparison with cardesartan and valsarían / A. Nynez, J. Gomez, R.L. Zalba et al. //JRAAS. 2000.-Vol.l, №2. -P. - 175-179.

163. Luscher, T.F. Endoihelins and endothelin receptor antagonisis. Therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs / T.F. Luscher, M. Barton // Circulation. 2000. - V. 102.-P. 2434.

164. Luscher, T.E. (Endothelial dysfunclion as a therapeutic target) The ENCORE trials European Heart / T.E. Luscher // J. Suppl. 2000. -V. 2. - P. 20-25.

165. Luscher, T.F. Biology of the endothelium / T.F. Luscher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.10, Suppl. II. - P. 3-10.

166. Macrophage release of transforming growth factor betal during resolution of monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation / D.R Yagnik., B.J. Evans, O. Florey et al. // Arthr. and Rheum. 2004. - Vol.50. - P. 2273-2280.

167. Madrid, A.H. Use of Irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation / A.H. Madrid, M.G. Bueno, J.M.G. Rebollo //Circulation. 2002. - V. 106.-P. 331-336.

168. Mandi, Y. Cytokine production and antibodies against heat shock protein 60 in cardiomyopathies of different origins / Y. Mandi, M. Hogye, E. Talha et al. // Pathobiology. 2000. - Vol.68 (3). - P. 150-158.

169. Markewitz, B.A. Endothelin-1 inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase / B.A. Markewitz., J.R. Michael, D.E. Kohan // Am. J. Physiol. -1997. -V. 272. -P. 1078-1083.

170. Martinez-Maldonado, M. Role of hypertension in the progression of chronic renal disease / M. Martinez-Maldonado // Nephrol. Dial. Transplant. -2001.-V. 16. Suppl. 1. - P. 63-66.

171. Muller, G.A. Adhesion molecules in renal diseases / G.A. Muller, C.A Muller, J. Marcovic Lipkovski // Ren Failure-1996. - № 18. - P. 711-724.

172. Nakamura, A. Role of angiotensin II-induced cAMP in mesangial TNF-alpha production / A. Nakamura, E.J.Johns, A Imaisumi // Cytokine. 2002. - V. 19. - P.47-51.

173. Noninflammatory phagocytosis of monosodium urate monohydrate crystals by mouse macrophages. Implications for the control of joint inflammation in gout / D.R. Yagnik, P. Hillyer, D. Marshall et al. // Arthr. and Rheum. 2000. -Vol.43. -P.1779-1789.

174. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch et al. / Lan-cet.-1992. Vol. 340. - P.l 111-1115.

175. Noris, M. New insights into circulating cell-endothelium interaction and their significance for glomerular pathophysiology / M. Noris, G. Remuzzi // Am. J. Kid. Dis. -1995. V. 26, № 3. - P. 541-548.

176. Panza, J.A. Nitric oxide in hypertension. Hypertension: A Comparison to Brenner and Rector's / J.A.Panza // The Kidney W.B. Saunders Company. -2000.-P. 158-165.

177. Papadogiannakis, A. Low grade inflammation correlates with pulse and morning rise of blood pressure with hypertensive nephrosclerosis. / A. Papadogiannakis, D. Xydakis, M. Sfakianaki et al. // J. Hypertens/ 2005. - Vol.23 (suppl.2). -P.329.

178. Parsceri, V. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. / V. Parsceri, E.T. Yen // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1135-1143.

179. Pepine, C.J. Improved endothelial function with angiotensin-converting enzyme inhibitors / C.J. Pepine // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 79, №5A. - P. 29-32.

180. Peroxidase propertiens of extracellular superoxide dismutase: role of uric acid in modulating in vivo activity / H.U. Hink, N. Santanam, S. Dikalov et al.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol.22. - P. 1402-1408.

181. Prevention of the cardiovascular and renal effects of angiotensin II by endothelin blockade / A. Herizi, B. Jover, N. Bouriquet, A. Mimran // Hypertension. 1998. - Vol.31. - P. 10-14.

182. Raine, A.E. Accelerated hypertension. / A.E. Raine. Oxford textbook of clinical nephrology. 2nd ed. V. II. Edit, by A.M. Davison, J.S. Cameron, J.P. Grun-feld et al.// Oxford University Press. 1998. - P. 1489-1503.

183. Rauchhaus, M. Systemically measured cytokines are independently predictive for increased mortality in patients with chronic heart failure / M. Rauchhaus, W. Dohner et al. // J. Am. Coll.Cardiol. 2000. - Vol.35. - P. 1183.

184. Regression of left ventricular hypertrophy in human hypertension with irbesartan / K. Malmqvist, T. Kahan, M. Ender et al. // J. Hypertens. 2001. - Vol. 19. - P. 1167-1176.

185. Reilly, M.P. Resisting an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. / M.P. Reilly, M. Lehrke // 2005. - Vol. 103. - P. 1718-1720.

186. Relation between serum uric acid and risk of cardiovascular disease in essential hypertension: the Piuma Study / P. Verdecchia, G. Schillaci, G. Reboldi et al. //Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 1072.

187. Ridao, N. Prevalence of hypertension in renal disease / N. Ridao, J Luno, S. Garsia de Vinuesa et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. -V. 16. -Suppl.4-P. 70-73.

188. Ridker, P.M. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in woman. / P.M. Ridker, C.H. Hennekes, J.E. Buring // N Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 836-843.

189. Ring G.H. T lymphocyte-derived cytokines in experimental glomerulonephritis: testing the Thl/Th2 hypothesis / G.H. Ring, F.G. Lakkis // Nephrol. Dial. Transplant.-1998.-V. 13. №5.-P. 1101-1103.

190. Rizzoni, D. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure / D.Rizzoni, E.Porteri, M.Castellano // Hypertension. 1998. - № 31. - P. 335-341.

191. Rocella, E.J. Prevalence of hypertension in the US adult population: resuits from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988— 1991. / E.J. Rocella// Hypertension. 1995. - V. 25.-P. 305-313.

192. Roland Covers. Rabelink Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / Covers Roland, J. Am. Ton // J. Physiol. February.-200l.-V.280,№ 2.-P.193-206.

193. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxydase and superoxyde production in vascular smooth muscle cells following a treatment with angiotensin II / M. Laplante, R. Wu, P. Moreau et al. // J. Hypertens. 2003. -Vol. 21, Suppl.4. - P. 200.

194. Schilacci, G. Increased C-reactive protein concentrations in never-treated hypertension: the role of systolic and pulse pressures. / G. Schilacci, M.L. Pirro, F. Gemelli et al.//- 2003. Vol. 21(10).-P. 1841-1846.

195. Segerer, S. Chemokins, Chemocine Receptors, and Renal disease: From Basis Science to pathophysiologic and therapeutic students / S. Segerer, P.G. Nelson , P. Schlondorff // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. -V. 11, № 1. - P. 152-176.

196. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients / M.H. Alderman, H. Cohen, S. Madhavan et al. // Hypertension. -1999.-Vol. 34. P.144-150.

197. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: The Fram-ingham Heart Study / B.F. Culleton, M.G. Larson, W.B. Kannel, D. Levy // Ann. Intern. Med. 1999.-Vol. 131. -P.7-13.

198. Sica, D. Uric acid and losartan / D. Sica, A. Schoolwerth // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002. - Vol.11. - P. 475-482.

199. Strumf, C. Enhanced levels of platelet P-Selectin and circulating cytokines in young patients with mild arterial hypertension / C. Strumf, S. John, J. Jukis et al. // J. Hypertens. 2005. - Vol. 23 (5). - P. 995-1000.

200. Synergistic effects of ACE ingibition and Ang. II antagonism on blood pressure, cardiac weight and renin in spontaneously hypertensive rats / J. Menard, D. Campell, M. Azizi, M. Gonzales // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 3072-3078.

201. Tarnow, L. Lougterm renoprotective effect of nisoldipine and lisinopril in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy / L.Tarnow, P.Rosssing, C. Jensen et al. // Diabet Care. 2004. - Vol. 23(12). - P. 1725-1730.

202. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study / A. Hoieggen, M.H. Alderman, S.E. Kjeldsen et al. //Kidney Int. 2004. -Vol. 65 - P. 1041-1049.

203. Thomas J.D. Echocardiographic Doppler evalyation of left ventricular diastolic function: Physics and physiology / J.D. Thomas, A.E. Weyman // Cisculation. 1991. - V. 84. - P. 977-990.

204. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle-aged men / L.K. Niskanen, D.E. Laaksonen, K. Nyyssonen et al. / Arch. Intern: Med. 2004. - Vol. 164.-P. 1546-1551.

205. Use of Irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation / A.H. Madrid, M.G. Bueno, J.M.G. Rebollo et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 331-336.

206. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M Van-houtte // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. - P. E19-E29.

207. Vanhoutte, P.M. Endothelium and control of vascular function. State of the art lecture / P.M. Vanhoutte // Hypertension. 1989. - Vol.13. - P. 658-667.

208. Verma, S. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein. / S. Verma, Shu-Hong Li, M.V. Badiwala et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1890-1896.

209. Vessweber, D. Mechanisms that regulate the function of the selectins and their ligands / D. Vessweber, J.E. Blanks // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79. - P. 1141-1151.

210. Von Kanel Roland, A.B.C. Relation of nocturnal blood pressure dipping to cellular adhesion, inflammation and hemostasis / A.B.C. Von Kanel Roland, J. Shamini et al. // J. Hypertens. 2004. - Vol. 22(11). - P. 2087-2093.

211. Wang, C.H. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smoth muscle / C.H. Wang, S.H. Li, R.D. Weisel // Circulation. 2003. -Vol. 107.-P. 1783-1790.

212. Werteim, W.A. Regulation of neutrophil-derived IL-8, the role of prostaglandin E2, dexamethasone, and IL-4 / W.A. Werteim, S.L Kunkel, T.J Standiford // J. Immunol. -1993 .-№ 151. P. 2166-2171.

213. When and why water soluble antioxidant becomes prooxidant during copperinduced lowdensity lipoprotein oxidation: a study using uric acid / M. Bag-nati, C. Perugini, C. Cau et al. // Biochem. J. 1999. - Vol. 340. - P. 143-152.

214. Wolf, G. Angiotensin II as a mediator of tubulointerstitial injury / G. Wolf// Nephrol Dial Transplant. 2000. -V. 15, № 6. - P. 61-63.

215. Wolf, G. Vasoactive factors and tubulointerstitial injury / G. Wolf // Kid. Blood Press Res. 1999. -V. 22, № 1-2. - P. 62-70.

216. Yasunari, K. Oxidative stress in leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose and C-reactive protein. / K. Yasunri, K. Maeda, M. Nakamura et al. // Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 777-789.

217. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species / L.Cominacini, A. Pasini, U. Garbin et al. //Am. J. Hypertens. 2002. -V. 15, № 1. - P. 891- 895.

Оглавление диссертации Волобуева, Инна Николаевна :: 2010 :: Курск

Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Волобуева, Инна Николаевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Волобуева, Инна Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций