Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Динамика показателей иммунного статуса и ригидности сосудистой стенки у больных подагрой на фоне терапии урисаном

На правах рукописи

Масалова Екатерина Александровна

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА И РИГИДНОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ УРИСАНОМ

14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 3 НОЯ 2011

Курск- 2011

4858724

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Степченко Марина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Конопля Евгения Никитична доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Станислав Степанович

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 011 г. в ^^часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.039.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Мин-здравсоцразвития России.

Автореферат разослан » 6 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

В настоящее время в связи с ростом заболеваемости и высоким риском развития кардиоваскулярной патологии подагра рассматривается как важная медико-социальная проблема. Установлено, что более половины больных подагрой погибают вследствие кардиоваскулярных осложнений, обусловленных атеросклерозом (Барскова В.Г., 2010). Прогрессирование кардиоваскулярной патологии у больных подагрой связывают с наличием микрокристаллического воспаления и выраженных метаболических нарушений. Получены сведения о патофизиологической роли гиперурикемии как фактора прогрессирования ате-росклеротического поражения сосудистого русла (Кобалова Ж.Б. и др., 2006).

Накапливается все больше фактов, указывающих на значимость воспаления сосудистой стенки в качестве фактора атерогенеза и связанного с этим более раннего и частого развития атеросклероза у больных подагрой. Установлено, что ряд показателей воспаления (интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли а, растворимые молекулы адгезии, С-реакгавный белок и др.) ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений при карди-альной патологии (Ridker P. et al., 2003).

Исследования последних лет показали важную роль нарушений упруго-эластических свойств сосудистого русла в прогрессировании и определении прогноза при кардиоваскулярной патологии (Дряженкова И.В., 2005). Выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с повышением жесткости артериального русла и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Однако до настоящего времени окончательно не определены механизмы повышения жесткости артерий при кардиоваскулярной патологии, подагре в том числе, что затрудняет оптимизацию терапии заболевания. Поэтому перспективным направлением исследований является изучение роли активности иммунного воспаления, нарушение упруго-эластических свойств сосудистой стенки при подагре.

Известно, что основным методом терапии хронической тофусной подагры и профилактики приступов острых подагрических атак является применение антигиперурикемических препаратов, в нашей стране с этой целью используется только аллопуринол, применение которого сопряжено с развитием целого ряда побочных эффектов, обусловливающих низкую приверженность больных к лечению, что способствует хронизации заболевания, развитию осложнений. С этих позиций важным разделом терапии подагры является изучение эффективности новых препаратов с антигиперурикемическим действием, в том числе их свойств влиять на жесткость сосудистого русла при подагре. В этом плане весьма перспективно применение при подагре растительного препарата урисан, эффективность и безопасность которого показана в ряде исследований (Барскова В.Г., 2009). Проведение исследований в этом направлении позволит оптимизировать терапию заболевания, контролировать развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений. Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: изучение нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных подагрой и возможности их коррекции урисаном.

Задачи исследования

1. Изучить содержание цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6), молекул межклеточной адгезии бУСАМ-!, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), моноцитарного хеммоатграктантного протеина - 1 (МСР-1) в сыворотке крови больных подагрой в зависимости от уровня гипер-урикемии.

2. Определить уровень васкулоэндотелиального фактора роста А (ВЭФР-А), трансформирующего фактора роста 01 (ТФР-/31), фактора роста фибробла-стов (ФРФ) в сыворотке крови больных подагрой.

3. Исследовать показатели ригидности сосудистой стенки у больных подагрой с различным уровнем гиперурикемии.

4. Изучить взаимосвязь между показателями иммунного статуса и параметрами ригидности сосудистого русла при подагре.

5. Провести оценку эффективности корригирующего влияния урисана на показатели иммунного статуса и ригидности сосудистой стенки у больных подагрой.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных подагрой повышена концентрация цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1(3, ИЛ-б, ФНОа), моноцитарного хеммоатграктантного протеина - 1 (МСР-1), молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1, вчС-реактивного белка, васкулоэндотелиального ростового фактора А, трансформирующего фактора роста /31, фактора роста фибробластов.

2. Нарушение механических свойств сосудистого русла при подагре характеризуется увеличением скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), повышением индекса аугментации (А1х), уменьшением максимальной скорости нарастания давления (¿Р/Лшах), времени распространения пульсовой волны (РТТ).

3. Одним из звеньев патогенеза повышенной жесткости артериального русла у больных подагрой является повышение концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ФНОа), моноцитарного хеммоатграктантного протеина - 1 (МСР-1), вчС-реактивного белка, молекул межклеточной адгезии 8УСАМ-1.

4. У больных подагрой увеличение содержания васкулоэндотелиального ростового фактора А, трансформирующего фактора роста /31, фактора роста фибробластов коррелирует с жёсткостью сосудистой стенки, определяемой по величине скорости распространения пульсовой волны, индексом аугментации (А1х).

5. Урисан обладает корригирующим влиянием на иммунные нарушения и жёсткость артериального русла у больных подагрой, более выраженным при лёгкой и умеренной гиперурикемии.

6. При высокой гиперурикемии для достижения гипоурикемического, противовоспалительного, вазо- и органопротективных эффектов обосновано применение урисана в комбинации с лозартаном и аллопуринолом.

Научная новизна

Впервые показано, что у больных подагрой повышено содержание в сыворотке цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6), молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, моноцитарного хеммоаттрактантного протеина - 1 (МСР-1), высокочувствительного С-реактивного белка, коррелирующее с уровнем гиперурикемии. Выявлено, что наибольшая концентрация ростовых факторов (васкулоэндотелиального ростового фактора А, трансформирующего фактора роста /31, фактора роста фибробластов) имеет место у больных подагрой с высокой гиперурикемией.

Выявлено повышение жёсткости и снижение эластичности сосудистого русла при подагре, что проявляется увеличением скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), индекса аугментации (А1х). Установлено, что иммунные нарушения, включающие гиперэкспрессию цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1)3, ИЛ-6, фактора некроза опухоли а) молекул межклеточной адгезии sVCAM-1, высокочувствительного С-реактивного белка, моноцитарного хеммоаттрактантного протеина - 1 (МСР-1), являются одним из основных механизмов формирования повышенной жёсткости сосудистой стенки при данной патологии. Определено, что у больных подагрой увеличение продукции васкулоэндотелиального ростового фактора А, трансформирующего фактора роста /31, фактора роста фибробластов сопряжено с увеличением ригидности сосудистого русла. Впервые показано, что наряду с гипоурикемиче-ским действием урисан обладает иммунокорригирующим, вазопротективным, органопротективным влияниям у больных подагрой.

Практическая значимость Проведенные исследования установили роль иммунных нарушений в формировании повышенной жёсткости сосудистого русла у больных подагрой. Выявлено, что гиперурикемия является одним из факторов потенцирования иммунной дисфункции и нарушений механических свойств сосудистой стенки при подагре. Установлено корригирующее влияние урисана на показатели иммунного статуса, ригидность артериального русла при подагре. Наибольшая иммунокорригирующая и вазопротективная активность урисана определяется у больных с низкой и умеренной гиперурикемией. При высокой гиперурикемии у больных с подагрой для достижения иммуннокорригирующего, вазопротектив-ного и органопротективного эффектов обосновано применение урисана в сочетании с аллопуринолом и лозартаном.

Апробация работы Основные положения диссертации представлены на XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые учёные в медицине» (Казань, 2009 г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); в материалах III Межрегиональной конференции (Иркутск, 2009 г.); на международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Телль-Авив, Израиль, 2009 г.); на 74-й итоговой сессии

Центрально-Чернозёмного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2009 г.); на 74-й межвузовской итоговой научной конференции КГМУ (Курск, 2009); на XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и имму-нореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010 г.); на третьей международной дистанционной научной конференции КГМУ «Инновации в медицине»; на XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Париж, Франция, 2011 г.); на V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (2011 г.); в материалах итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ (2011); межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1 и № 2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Внедрение полученных результатов Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе ревматологического отделения Курской областной клинической больницы, терапевтических отделений МУЗ ГБСМП г. Курска, МУЗ ГБ имени Николая Сергеевича Короткова г. Курска, в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней № 1, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 141 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 238 литературных источников, в том числе 124 отечественных и 114 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 17 рисунками.

Личный вклад автора Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, проведено комплексное обследование 118 больных с подагрой, с хроническим подагрическим артритом в межприступный период и 20 здоровых доноров, оценка упруго-эластических свойств сосудистого русла. Под руководством соответствующих специалистов автор принимал участие в проведении лабораторного исследования параметров иммунного статуса почечного кровотока. Доля автора в сборе информации по теме диссертации составила 90%, в анализе и обобщении результатов работы -100%.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 23 работах в центральной и местной печати, в том числе 8 - в изданиях рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки РФ; работы содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ Р АБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных. Под наблюдением находились 118 мужчин с подагрой, с хроническим подагрическим артритом в межпри-ступный период, в возрасте от 35 до 63 лет (средний возраст 49±8,2 года). Длительность подагры на время обследования составляла в среднем 8,1±2,4 года (от 2 до 17 лет). Диагноз подагры удовлетворял классификационным критериям EULAR, 2010. У 97 больных (82,2%) отмечался хронический подагрический артрит, у 18 (15,2%) - имело место приступное течение подагры. Все больные распределялись на подгруппы с учетом уровня гиперурикемии. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Показатель Больные подагрой п=118 Группы больных подагрой

Больные с гипе-рурикемией I ст. < 520 мкмоль/л (п=39) Больные с гипе-рурикемией 11 ст. 520- 620 мкмоль/л (п=48) Больные с гипе-рурикемисй 111 ст. > 620 мкмоль/л (п=31)

Возраст (годы) 47,2±4,6 40,2±3,4 44,3±6,6 56,4±7,8

ИМТ (кг/м^ 30,2±6,1 28,2±4,1 29,8 ±2,3 33,9 ±2,4

Приступное течение артрита (абс./%) 18 (15,2%) 18 (46,2%) - "

Количество приступов в год 4,6±3,3 2,8±1,5 3,9 ±1,4 5,6±2,1

Хронический подагрический артрит (абс/%). 97 (82,2%) 18(46,2%) 48 (100%) 31 (¡00%)

Количество пораженных суставов за время болезни 6,9±5,7 3,5±2,3 7,3±4,4 9,4±3,2

Тофусы (абс/%) 36 (30,5%) 6 (15,4%) 12 (25%) 18(58,1%)

Артериальная гипертензия 1-П степени (абс/%) 44 (37,3%) -(5,1%) 16 (33,3%) 28(90,3%)

Группа контроля была представлена 20 здоровыми донорами (мужчинами).

Критерии включения пациентов в исследование: мужчины с подагрой в межприступном периоде заболевания, отсутствие воспалительных изменений в суставах; наличие информированного согласия пациента о включении в исследование.

Критерии исключения из исследования: острый подагрический артрит; артериальная гипертензия выше I ст.; хроническая сердечная недостаточность, выше I ф.к. по ИУНА; острые инфекционные или воспалительные заболевания

любой локализации; хроническая почечная недостаточность (уровень креати-нина> 180 мкмоль/л), сахарный диабет.

Исследование исходных изучаемых параметров проводилось на фоне отсутствия в течение месяца антигиперурикемической терапии аллопуринолом. Лечение больных включало: диету - стол № б, урисан (1,1 - 2,2 г/сутки) в индивидуально подобранной дозе под контролем уровня МК в крови. Контроль качества проводимой терапии осуществлялся на основании анализа динамики клинической симптоматики (отсутствие признаков подагрического артрита, регресс тофусов), данных лабораторных тестов через 1 и 3 месяца приема препарата (по клиническому дневнику), параметров почечной гемодинамики.

Оценка упруго-эластических показателей сосудистой стенки, иммунологических показателей осуществлялась трижды: исходно, через 1 и через 3 месяца терапии урисаном. Концентрация МК крови исследовалась каждые 2 недели до достижения нормоурикемии, затем - по окончании 3 месячного курса терапии. Биохимические и функциональные методы исследования проводились по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов.

Методы лабораторных исследований. Содержание в сыворотке крови ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6 исследовали методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Pro Con TNF-o¡, Pro Con IL-lft Pro Con IL-6 (НПО «Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург) согласно инструкциям к тест-системам. Определение ТФР-/3, проводили иммуноферментным методом (Biosource Gmbh, Belgium). Уровень sVCAM-1 в крови определяли с помощью иммуноферментного анализа (ЗАО «БиоХимМак», Москва). Количественное содержание МРС-1 изучали иммуноферментным методом с использованием тест-систем (ОМБ, Москва). ВЭФР-А исследовали иммуноферментным методом (реагенты фирмы Bender MedSystems GmbH, Австрия), ФРФ определяли иммуноферментным методом (Biosource GmbH, Belgium).

Методы инструментальных исследований.

Методика определения упруго-эластических показателей сосудистой стенки

Исследование параметров состояния сосудистой стенки оценивали с помощью суточного монитора артериального давления компании «Петр Телегин», г. Новосибирск, и программного комплекса BPLab. Определялись следующие параметры: 1. PIT (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления проходит некоторый заданный участок артерий; 2. CPIIB (см/с) - скорость распространения пульсовой волны (вычислялась по формуле

L + l.ÁASc-y АА + МЪАВ) , СРПВ = -í2—--—-р^-', где 1Ло - расстояние между устьем аорты и подключичной артерии, измеренное сонографически; lcp(ASc+AA+l/3 AB) - сумма длин подключичной подмышечной и 1/3 плечевой артерий; 3. (dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления (мм рт.ст./сек.). 4. ASI - индекс ригидности стенки артерий; 5. А1х - индекс аугментации (%), характеризует соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны. Определяется соотношением: А1х= (В-А/ Рп) х100%, где А и В - амплитуды соответственно прямой и отраженной со-

ставляющих; Рп - пульсовое давление; 6. Ssys - систолический индекс площади (%). Определяется, как площадь под кривой пульсации, соответствующая сосудистой систоле, по отношению к полной площади сердечного цикла.

Методы оценки почечного кровотока

У всех пациентов выполнялось ультразвуковое исследование почек и дуплексное сканирование с импульсным допплеровским картированием кровотока в магистральных почечных артериях, в сегментарных и дуговых внутрипочеч-ных артериях на ультразвуковой акустической системе "Vingmed CMP 800" (США) с применением фазовоконтрастного датчика 3,2 МГц для почечных артерий по общепринятым методикам. Оценивали скорости кровотока в см/с: максимальную систолическую (Vmax), конечную диастолическую (Vmin), среднюю по времени (Vmean), систоло-диастолическое соотношение скоростей (S/D); показатели периферического сопротивления: пульсационный индекс (PI), индекс сопротивления (RI). PI и RI были автоматически рассчитаны по формулам: PI = (Vmax-Vmin)/Vmcan; RI = (Vmax-Vmin)/Vmax.

Методы статистического анализа полученных данных. Во всех процедурах статистического анализа за уровень значимости принимали р = 0,05. Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Excel и STATISTICA 5.0 for Windows.

Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. В случае двух несвязанных выборок использовался t-критерий Стьюдента с раздельной оценкой дисперсии для независимых групп. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции Пирсона, а в случае порядковых переменных вычислялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для сравнения исследуемого показателя до лечения с группой контроля использовали критерий Ньюмена-Кейлса. Для оценки достоверности изменений показателей на фоне лечения применялись критерии Стьюдента и Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показатели иммунного статуса у больных подагрой в зависимости от уровня урикемии. Результаты определения исходного содержания сывороточных цитокинов в группах обследованных больных показали достоверное повышение концентрации ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6 у больных подагрой в сравнении с группой контроля. При этом выявлены достоверные различия в содержании провоспалительных цитокинов в сравниваемых группах больных подагрой с различной степенью гиперурикемии. Установлено нарастание провоспали-тельной цитокинемии с тяжестью гиперурикемии, при высокой гиперурикемии (уровень МК более 620 мкмоль/л) концентрация ИЛ-1/3, ФНОа, ИЛ-6 достоверно превышала сывороточный уровень данных цитокинов у больных не только с I, но и со II степенью гиперурикемии (на 56,2±4,2% и 22,4±2,3% соответственно) (табл. 2).

Таблица 2

Содержание цитокинов в сыворотке крови больных подагрой

№ п\п Группы обследованных Ii Показатели

ФНОа (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл)

1 Контроль 20 28,4±3,6 21,5±3,4 25,6±3,9

2 Больные с гиперурикемией 1 ст. < 520 мкмоль/л 39 93,9*3,5'' 76,4±7,7*' 87,2±2,3*'

3 Больные с гиперурикемией II ст. 520- 620 мкмоль/л 48 163,9±6,5*и 136,3±4,342 152,7±4,5*''2

4 Больные с гиперурикемией III ст. > 620 мкмоль/л 31 224,4±5,2*'"3 170,2±6,4*'"3 184,3±4,8*1_3

Примечание. Здесь и во всех последующих таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

В качестве одного из маркеров кардиоваскулярного риска, характеризующих активность процессов воспаления сосудистой стенки и адгезивные свойства эндотелиальных клеток сосудистого русла, исследовалось содержание в крови молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1. У пациентов с подагрой уровень БУСАМ-1 в среднем в 2,2±0,5 раза превышал контрольные значения (рис. 1). Содержание 8 УСА М-1 в крови больных подагрой возрастало с увеличением уровня гиперурикемии, достигая максимального значения у пациентов с высокой гиперурикемией (783,5±51,7 нг/мл, р<0,05).

Большее Больны« с Больиьм с

гиперурикемией! мперуржеммейt! мпер/рухтейШ

ст. <520 мкмоль/л ст. 520-620 ст. > 620 мкмль/л мкмоль/л

•и т

11 1

]

= ä fea»

W-1 ....... У

Рисунок 1. Содержание БУСАМ-1 в крови больных подагрой в зависимости от уровня гиперурикемии.

Рисунок 2. Содержание вчСРБ в сыворотке крови больных подагрой при различном уровне гиперурикемии.

Проведение корреляционного анализа установило наличие прямой корреляционной связи между уровнем МК в крови и содержанием провоспалитель-ных цитокинов: ФНОс* (г=0,74, р<0,01), ИЛ-10 (г=0,62 р<0,05), ИЛ-6 (г=0,72, р<0,05), вУСАМ-! (г=0,69, р<0,05), что косвенно подтверждает патогенетическую значимость гиперурикемии в инициации иммунного воспаления сосудистого русла.

Одним из основных маркеров воспаления является определяемый высокочувствительным методом СРВ. Установлена достоверно более высокая концентрация вчСРБ (рис. 2) в сыворотке крови больных подагрой с высокой ГУ в сравнении с контролем и показателем у больных с низкой и средней степенью

ГУ-

Определение содержания МСР-1 показало его увеличение у больных подагрой, нарастающее с тяжестью гиперурикемии. Наибольший его уровень (267,5 ± 5,8 пг/мл, р<0,05) определен в группе пациентов с высокой гиперури-кемией, в сравнении с показателем у больных с умеренной (224,6 ± 6,3 пг/мл, р<0,05) и низкой урикемией (184,2±5,8 пг/мл, р<0,05). Определение ростовых факторов (ТФР-Д, ФРФ, УЕСР-А) у больных подагрой показало следующие результаты. Достоверно более высокий уровень 'ГФР-/З1 определен у больных подагрой с высокой ГУ (105,7±2,6 пг/мл, р<0,05), превосходящий показатели при низкой и умеренной ГУ в 2,1±0,2 (р<0,05) и 1,4±0,1 (р<0,05) раза соответственно. Определена прямая корреляционная связь между концентрацией МК и уровнем ТФР-/З1 в крови больных подагрой (г=0,65, р<0,01) (табл. 3).

Таблица 3

Содержание ростовых факторов в сыворотке крови _больных подагрой__

Группы обследованных больных ТФР-ßi, пг/мл VEGF-A, пг/мл ФРФ, пг/мл

Группа контроля (п=20) 40,3±7,1 28,4 ± 5,9 3,9 ±0,7

Больные с гиперурикемией 1 ст. < 520 мкмоль/л (п=39) 50,3 ±2,2*' 50,38 ±8,9*' 5,2 ±0,9*'

Больные с гиперурикемией II ст. 520- 620 мкмоль/л (п=48) 74,1 ±3,4*и 145,6 ±3,4*''2 7,9 ± 1,1 2

Больные с гиперурикемией III ст. > 620 мкмоль/л (п=31) 105,7±2,6 *из 174,2 ±2,8*1-3 12,3 ±2,1*''3

Исследование VEGF-A в сыворотке крови больных подагрой выявило достоверное его увеличение в сравнении с группой контроля. У больных подагрой с низкой гиперурикемией уровень эндотелиального фактора роста VEGF-A на 77,4±4,9% (р<0,05) превышал таковой в группе контроля. Содержание VEGF-A в сыворотке больных с умеренной гиперурикемией составило 145,6 ± 3,4 пг/мл, р<0,05. Максимальный уровень VEGF-A = 174,2 ± 2,8 пг/мл, р<0,05, бьЫ выявлен у больных подагрой с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 620 мкмоль/л.

Изучение содержания ФРФ в сыворотке крови больных подагрой выявило достоверное его увеличение у данной категории больных в сравнении с группой контроля, при этом у больных подагрой с низкой гиперурикемией уровень ФРФ на 36,6±2,4% (р<0,05) превышал таковой в группе контроля (табл. 3).

Показатели упруго-эластических свойств артериальной стенки и почечной гемодинамики у больных подагрой. Проведенные исследования показали наличие у всех обследованных больных подагрой нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки. Установлено, что показатель времени распространения пульсовой волны (РТТ) у больных подагрой с I степенью ГУ был достоверно на 23±1,4% ниже значения контроля (121,2±2,4 мс). У больных со II степенью ГУ снижение РТТ составило 32±3,9% (р<0,05), и у больных с высокой ГУ эта величина была на 41±4,2% (р<0,05) меньше контрольной. Максимальная скорость нарастания артериального давления (dPdtmax), косвенно отражающая нагрузку на стенки сосудов во время прохождения пульсовой волны, была достоверно ниже у больных подагрой в сравнении с контролем, при этом у больных с ГУ I степени dPdtmax была в 1,9±0,3 раза (р<0,05) меньше контроля, в 2,2±0,2 раза (р<0,05) ниже показателя у больных со II степенью ГУ и в 3,4±0,3 раза (р<0,05) меньше уровня dPdtmax у больных подагрой с III степенью ГУ. Индекс ригидности (ASI) в наименьшей степени был изменен у больных подагрой с низкой ГУ (45,2±1,6, р<0,05); у пациентов с умеренной ГУ индекс ASI составил 52,1±2,1 и был достоверно выше в сравнении с показателями у больных с низкой ГУ, но значительно ниже по сравнению с его величиной при высокой ГУ (65,7±2,1). Индекс аугментации (А1х) был повышен у больных подагрой с I степенью ГУ в 3±0,4 раза по сравнению с контрольным показателем (-11,6±0,4% и -35,5±1,8% соответственно). При подагре с высокой ГУ А1х не только в 4,0±0,6 раза превышал контрольные значения (-9Д±0,6%), но и был достоверно выше в сравнении с показателями у больных с гиперурикемией I и II степени. Установлено повышение систолического индекса площади (Ssys) на 17±1,4% в 1-й группе обследованных больных, на 25±2,1% во 2-й группе больных, на 34±2,9% у пациентов 3 группы, по сравнению с контролем.

Определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), являющейся критерием жесткости сосудистой стенки, выявило следующие данные: СРПВ у больных подагрой с I степенью ГУ составила 179,4±2,3 см/с, что на 12±1,1% (р<0,01) превышало значения контрольной группы, в группе у больных подагрой с умеренной ГУ данный показатель на 26±ЗД% (р<0,01) превысил контрольный (198,7±1,1 см/с), у больных подагрой с высокой ГУ СРПВ была достоверно выше в сравнении с показателями больных при I и II степени ГУ (рис. 3).

250 200 150 ЮО

О ---- — . -

Группа контроля Больные о Больные с Больны* о

гиперурикемивй I от. гиперуриквмивй II от. гиивруриквмивй ill от.

Рисунок 3. СРГТВ у больных подагрой в зависимости от уровня гипер-

урикемии.

Примечание. Здесь * отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Поскольку почки являются органом-мишенью у больных подагрой, а их поражение определяет формирование кардиоваскулярного континуума и исход заболевания, проведено изучение параметров почечного кровотока. Полученные результаты выявили достоверное увеличение показателей Vmax, отношение Vmax/Vmin, индекса резистентности (RI) и пульсационного индекса в магистральных почечных артериях у обследованных больных подагрой в сравнении с контролем. Более выраженные изменения почечного кровотока определены у больных с высокой ГУ. Установлено наличие достоверных прямых корреляционных связей между величиной Vmax/Vmin, характеризующей периферическое сопротивление почечной артерии, СРПВ, индексом Alx и отношением Vmax/Vmin (г=0,47, р<0,05), величиной Vmax/Vmin (г=0,53, р<0,05) и ASI (г=0,49, р<0,05), что свидетельствует о значимой роли жесткости артерий в процессах ремоделирования сосудов почек.

Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами ригидности сосудистого русла, состоянием почечного кровотока у больных подагрой. Для оценки уровня иммунного воспаления в формировании кардиоваскулярного континуума при подагре проведено определение корреляционных связей между показателями иммунного статуса, параметрами жесткости артериального русла, параметрами почечного кровотока. Получены следующие результаты (рис. 4). Установлена высокой степени корреляционная зависимость между исследуемыми показателями иммунного статуса (ФНОа, ИЛ-1/3, ИЛ-6, СРБ, ТФР-jSi, ВЭФР-А) и параметрами, характеризующими жесткость артериального русла (СРПВ, Alx, ASI). Достоверные прямые корреляции выявлены между концентрацией провоспалительных цитокинов (ФНОо;, ИЛ-1/3, ИЛ-6) и показателями сосудистого сопротивления в почечных артериях (PI, RI) (коэффициенты корреляции составили 0,65, р<0,05; 0,73, р<0,05; соответственно); обратная связь с параметрами линейных скоростей (Vmax, Vmin), уровнем ТФР-jSl, ВЭФР-А (г=-0,59, р<0,01; и г=-0,53, р<0,05; соответственно. Определе-

на прямая корреляционная зависимость между СРПВ и содержанием цитокинов провоспалительного действия

Рисунок, 4. Корреляционные связи между показателями иммунного статуса и параметрами ригидности сосудистого русла у больных подагрой.

Примечание. *р0,05; **р<0,01.

Таким образом, проведенный корреляционный анализ выявил наличие достоверных взаимосвязей между показателями иммунного статуса, и упруго-эластическими свойствами сосудистого русла, почечной гемодинамики, что свидетельствует о патогенетической роли иммунного воспаления в формировании повышенной жесткости сосудистого русла; нарушений почечного кровотока у больных подагрой.

Динамика показателей иммунного статуса у больных подагрой на фоне терапии урисаном. Оценка антигиперурикемической активности урисана показала, что применение урисана (2 капсулы 2 раза в сутки) в течение 3 месяцев у больных с легкой степенью гиперурикемии сопровождалось нормализацией уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. У больных с гиперурикемией средней тяжести назначение урисана также сопровождалось снижением уровня мочевой кислоты до показателей контрольной группы. Больные с тяжелой ГУ наряду с урисаном (2 капсулы 2 раза в сутки) принимали лозартан (50 мг/сут) и ашюпуринола (100 мг/сут), что позволило уменьшить на 40,5±4,5% уровень мочевой кислоты после 3 месяцев лечения и достичь нормализации содержания мочевой кислоты после 12 месяцев лечения.

Определение динамики провоспалительной цитокинемии под влиянием урисана у больных с низкой гиперурикемией показало, что после 3 месяцев терапии было достигнуто достоверное снижение уровня ФНОа - на 69±4,1% (р<0,05); ИЛ-1(8 - на 70±5,1% (р<0,05), ИЛ-6 - на 70,2±5,9% (р<0,05). После 12 месяцев лечения содержание ФНОо;, ИЛ-1/3, ИЛ-б не отличался от значений

контроля. У больных подагрой со II степенью гиперурикемии после 3 месяцев терапии уровень ФНОа снизился на 62,2±4,б% (р<0,05), ИЛ-1/3 - на 65,8±5,1% (р<0,05), ИЛ-6 - на 63,3±3,9% (р<0,05). После 12 месяцев лечения урисаном Содержание ИЛ-1/3 уменьшилось ещё на 18,2±1,2% (р<0,05), ФНОа - на 20,5±2,1% (р<0,05), ИЛ-6 - 19,2±1,9% (р<0,05) в сравнении с результатами, полученными после 3 месяцев терапии (табл. 4).

У больных подагрой с III степенью гиперурикемии прием урисана в течение месяца сопровождался достоверным снижением провоспалительной цито-кинемии ФНОа - на 46,1±2,1%, ИЛ-1/3 - на 38,6±1,8%, ИЛ-6 - на 42,5±2,4%. Продолжение лечения до 12 месяцев приводило к дальнейшему снижению содержания ФНОа, ИЛ-1 ß, ИЛ-6 до значений контрольной группы.

У больных подагрой с низкой ГУ после 3 месяцев терапии урисаном уровень вчСРБ в сыворотке крови достоверно не отличался от контроля, через 12 месяцев терапии содержание вчСРБ также не превышало значений контроля. У больных подагрой с умеренной ГУ через 3 месяца терапии урисаном концентрация вчСРБ уменьшилась на 56,6±4,2% (р<0,05), после 12 месяцев лечения отмечено снижение содержания вчСРБ до значений контроля. У больных подагрой с высокой ГУ после 3 месяцев терапии определено достоверное снижение концентрации вчСРБ сыворотки крови на 56,5±3,9% (р<0,05) и на 89,3±5,6% (р<0,05) после 3-месячного курса лечения.

Таблица 4

Уровень цитокинов провоспалительиого действия в сыворотке

крови больных подагрой на фоне терапия урисаном

Показатель ИЛ-iß ФНОо: ИЛ-6

Группы обследованных

Контроль(п=20) 21,5±3,4 28,4±3,6 25,6±3,9

Больные с пшеру-рикемией I ст. < 520 мкмоль/л (п=39) до лечения 76,4±7,7'' 93,9±3,5"' 87,2±2,3''

3 месяца терапии урисаном 22,9±3,1*и 29,1±2,3*''2 25,9±2,Г1,2

12 месяцев терапии урисаном 21,7±4,3'w 27,9±2,5'1J 25,7±3,2*1'3

Больные с гиперу- рикемиейН ст. 520- 620 мкмоль/л (п=48) до лечения 136,3±4,3'' 163,9±6,5*' 152,7±4,2"'

3 месяца терапии урисаном 46,6±3,Э'1'5 61,9±1,8*1,5 56,1±2,7*1,5

12 месяцев терапии урисаном 21,8±2,5,1Д6 28,3±3,1*1,5,6 26,7±4,Г1,5'6

Больные с гиперу-рикемией III ст. > 620 мкмоль/л (п=31) до лечения 170,2±6,4М 224,4±5,2'1 184,3±4,8

3 месяца терапии урисаном 104,5±5,448 120,9±4/7*1,8 105,9±6,8*1,8

12 месяцев терапии урисаном 27,8±4,21,8,9 32,3±4,7*1,8'9 29,6±5,4*1,8,9

Оценка содержания SVCAM-1 и МСР-1 у больных подагрой с легкой степенью ГУ на фоне лечения показала нормализацию их уровня после 3 месяцев приема урисана. Продление сроков терапии до 12 месяцев не оказывало статистически значимого влияния на данные показатели. При умеренной урикемии применение урисана в течение 3 месяцев вызвало уменьшение содержания SVCAM-1 и МСР-1 в сыворотке крови больных подагрой, на 32,1±1,9% (р<0,05), на 20,6±1,6% (р<0,05) соответственно. Увеличение сроков лечения до 12 месяцев способствовало нормализации уровня SVCAM-1 и МСР-1. При высокой урикемии назначение урисана в сочетании с лозартаном и ал-лопуринолом, сопровождалось уменьшением сывороточной концентрации SVCAM-1, МСР-1 соответственно на 38,0±2,4% (р<0,05) и 25,1±1,4% (р<0,05) уже после 3 месяцев лечения; при продлении сроков лечения до 12 месяцев концентрации SVCAM-1, МСР-1 достигали показателей контрольной группы.

Исследования показали, что при легкой степени урикемии назначение урисана в течение 3 месяцев сопровождалось достоверным уменьшением содержания ТФР-/3,, ВЭФР-А и ФРФ (соответственно на 17,1±1,9%, 31,7±2,9%, 17,3±1,2%). После 12-месячной терапии уровень ростовых факторов значимо не отличался от контроля. При умеренной ГУ уже после 3 месяцев лечения определено достоверное уменьшение концентраций ТФР-/31 на 28,2±2,1%, ВЭФР-А - на 3б,5±3,1%, ФРФ - на 29,1±2,9%. Увеличение сроков лечения до 12 месяцев сопровождалась нормализацией исследуемых параметров. У больных с высокой ГУ комбинированная терапия после 3 месяцев приема препаратов вызывала достоверное уменьшение концентрации ростовых факторов: ТФР-/31 - на 27,4±2,3%, ВЭФР-А - на 41,6±4,5%, ФРФ - на 49,6±5,1%, и только при 12-месячном приеме препаратов отмечено снижение содержания ростовых факторов до значений контрольной группы.

Таким образом, результаты исследования показали, что наряду с активным гипоурикемическим действием урисан обладает плейотропным противовоспалительным действием, более активным при I и II степени ГУ.

Влияние терапии урисаном на показатели артериальной жесткости сосудистого русла и параметры почечной гемодинамики у больных подагрой. В группе больных подагрой с I степенью ГУ уже после 3 месяцев применения урисана увеличение РТТ составило 31,4±0,9% (р<0,05). После 12 месяцев приема урисана величина РТТ не отличалась от значения контроля. В группе больных подагрой с умеренной ГУ после первых 3 месяцев приема урисана прирост РТТ составил 28,6±2,3%, р<0,05, в сравнении с исходными значениями; после 12 месяцев терапии РТТ не отличалось от контроля. В группе больных подагрой с 3 степенью ГУ на фоне терапии урисаном выявлено увеличение данного показателя РТТ на 37,2±3,4% (р<0,05) в сравнении с исходными значениями после 12 месяцев лечения; после 3 месяцев терапии увеличении РТТ составило 26,8±2,2% (р<0,05).

Если после 3-х месяцев лечения у больных подагрой с низкой ГУ dP/dtmax увеличилась на 28,9±2,4% при р<0,01, то после 12 месяцев терапии этот показатель не отличался от значения контрольной группы. У больных по-

дагрой с умеренной ГУ на фоне терапии урисаном dP/dtmax после 3 месяцев лечения увеличилась на 36,1±3,9% (р<0,05), увеличение сроков терапии до 12 месяцев способствовало нормализации величины dP/dtmax. В группе больных подагрой с высокой ГУ на фоне 3 месяцев терапии урисаном dP/dtmax увеличилась на 32,9±3,6% (р<0,05), после 12 ■ месяцев терапии dP/dtmax статистически значимо не отличалась от контроля.

Индекс ригидности (ASI) у больных подагрой с низкой ГУ на фоне 3 месяцев терапии урисаном уменьшился на 10,8±2,1% (р<0,05); после 12 месяцев терапии его величина не отличалась от контроля. В группе больных подагрой с умеренной ГУ на фоне терапии урисаном ASI уменьшился на 14,8±1,9% (р<0,05) после 3 месяцев лечения; после 12 месяцев терапии индекс аугментации не отличался от значений группы контроля. У пациентов с высокой ГУ индекс ригидности снизился на 12,2±1,8% (р<0,05), по сравнению с исходными значениями, продолжение лечения до 12 месяцев сопровождалось увеличением корригирующего действия терапии, о чем свидетельствует нормализация индекса ASI.

Индекс аугментации (А1х) в группе больных подагрой с 1 степенью ГУ на фоне 3 месяцев лечения урисаном уменьшился в 1,7±0,3 раза (р<0,05). После 12 месяцев терапии определена нормализация А1х. В группе больных подагрой со II степенью ГУ на фоне приема урисана установлено достоверное уменьшение А1х в 1,8±0,1 раза (р<0,05) после 3 месяцев лечения; после приема урисана в течение 12 месяцев его величина составила 31,3±0,4 (р<0,05) и не отличалась от контрольных значений. В группе больных с III степенью ГУ А1х уменьшился в 2,4±0,3 раза (р<0,05) после 3 месяцев лечения, продление сроков лечения до 12 месяцев сопровождалось увеличением результативности действия терапии - была достигнута нормализация величины А1х.

Определение СРПВ показало, что у больных подагрой с низкой ГУ после приема урисана в течение 3 месяцев СРПВ достоверно снизилась на 9,1±0,9% (р<0,05), 12-месячная терапия способствовала нормализации СРПВ. У больных подагрой с умеренной ГУ после 3 месяцев лечения СРПВ уменьшилась на 15,4±0,9% (р<0,05). Увеличение продолжительности терапии до 12 месяцев способствовало снижению СРПВ до контрольного уровня. У пациентов с высокой ГУ на фоне 3 месяцев приема урисана СРПВ уменьшилась на 13,3±1,2% (р<0,05). После 12 месяцев терапии - на 28±1,2% (р<0,05).

Для оценки органопротективного действия препарата проводилось изучение параметров почечной гемодинамики после лечения. На фоне терапии урисаном наблюдалось достоверное повышение линейных скоростей почечного кровотока и уменьшение показателей периферического сопротивления сосудов (PI, RI) во всех группах обследованных больных.

Таким образом, проведенные исследования показали, что урисан обладает корригирующим влиянием на параметры иммунного статуса, ремоделирова-ния сосудистого русла и почечного кровотока у больных подагрой, более выраженные при умеренной и низкой гиперурикемии.

Выводы

1. У больных подагрой имеет место снижение эластичности (уменьшение времени распространения пульсовой волны (РТТ), увеличение индекса аугментации (А1х) и ригидности (ASI) и повышение жесткости (увеличение СРПВ) сосудистого русла, более выраженные у больных с высокой гиперурикемией.

2. Повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-6, ФНОа), молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, моноцитарного хемоатграк-таптного протеина (МСР-1), высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) сопряжено с увеличением жесткости и снижением эластичности сосудистого русла при подагре.

3. Увеличение в сыворотке крови больных подагрой содержания васкуло-эндотелиального фактора роста А, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста - /31, сопровождается усугублением нарушений упруго-эластических свойств артериального русла, почечного кровотока.

4. У больных подагрой нарушения иммунного статуса, ремоделирование сосудистого русла прогрессируют с нарастанием гиперурикемии.

5. Урисан наряду с гипоурикемическим действием обладает корригирующим влиянием на нарушения иммунного статуса, упруго-эластических свойств артериального русла, почечного кровотока, большая эффективность которого определена при 1-2 степени гиперурикемии, при высокой гиперурикемии эффективные иммунотропное и вазопротективное действия достигаются при применении урисана с аллопуринолом (100 мг/сутки) и лозартаном (50 мг/сутки).

Практические рекомендации

1. С учетом установленной роли иммунных нарушений в формировании повышенной жесткости артериального русла при подагре и выявлении у урисана плейотропных иммунокорригирующего и вазопротективного действий обосновано его применение в качестве гипоурикемического препарата.

2. Применение урисана для коррекции ГУ, иммунных нарушений, повышенной жесткости артериального русла обосновано при I ст. ГУ (в дозе 1 капе, х 2 р/сутки) и II ст. ГУ (в дозе 2 капе, х 2р/сутки).

3.Для достижения корригирующего действия на уровень ГУ, показатели иммунного статуса, уменьшения жесткости и повышения эластичности сосудистой стенки, органопротективного эффекта при высокой ГУ у больных подагрой показано применение урисана (2 к. х 2 р/сутки) в комбинации с лозартаном (50 мг/сутки) и аллопуринолом (100 мг/сутки).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сравнительная оценка иммунотропной активности терапии зофенопри-лом, лозартаном и их комбинацией у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / Е.С. Феофанова, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов, И.Н. Волобуева, Е.А. Масалова // Материалы I Междунар. дистанционной науч. конф. «Инновации в медицине». - Курск, 2008. - С. 246-247.

2. Функциональное состояние эндотелия сосудов у больных стабильной стенокардией на фоне подагры / Е.С. Феофанова, JI.A. Князева, A.B. Прасолов, Е.А. Масалова // Молодёжная наука и современность: материалы 74-й межвуз. итог. науч. конф. студентов и молодых учёных. - Курск: КГМУ, 2009. - Ч. I. -С. 292-293.

3. Иммунологические маркеры кардиоваскулярного риска у больных подагрой / И.Н. Волобуева, Л.И. Князева, Е.А. Масалова, A.B. Алтунин // Университетская наука: теория, практика, инновации: сб. тр. 74-й науч. конф. КГМУ, сессии Центр.-Чернозём, науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН. - Курск: КГМУ, 2009.-Ч. I.-C. 107-111.

4. Эндотелиальная дисфункция и процессы ремоделирования сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Е.А. Масалова, И.И. Горяйнов и др. // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике: материалы III межрегион, конф. - Иркутск, 2009. - С. 7.

5. Содержание в сыворотке крови эндотелина-1, С-реактивного белка и показатели почечного кровотока у больных подагрой с артериальной гипертензией / И.Н. Волобуева, Л.И. Князева, Е.А. Масалова, С.К. Медведева // Городское здравоохранение. Спецвыпуск. Молодые учёные в медицине : материалы XIV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Казань, 2009. -С. 25.

6. Динамика цитокинового профиля у больных стабильной стенокардией напряжения в сочетании с подагрой на фоне лечения зофеноприлом и лозарта-ном / Е.С. Феофанова, Л.А. Князева, Е.А. Масалова, О.Ю. Махова // Городское здравоохранение. Спецвыпуск. Молодые учёные в медицине : материалы XIV Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Казань, 2009. -С. 125-126.

7. Масалова, Е.А. Содержание С-реакгивного белка и эндотелтина-1 в сыворотке крови больных подагрой / Е.А. Масалова, М.А. Степченко, И.И. Горяйнов // Проблемы современной ревматологии: сб. науч. тр. / Северо-Осетин. гос. мед. акад. - Владикавказ, 2009. - С. 47.

8. Феофанова, Е.С. Содержание SVCAM-1 в крови больных стабильной стенокардией на фоне подагры в зависимости от наличия факторов сердечнососудистого риска / Е.С. Феофанова, Л.А. Князева, Е.А. Масалова // Проблемы современной ревматологии : сб. науч. тр. / Северо-Осетин. гос. мед. акад. -Владикавказ, 2009. - С. 66-67.

9. Показатели функционального состояния эндотелия и ремоделирования сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Е.А. Масалова, И.И. Горяйнов, Е.С. Феофанова// Кардиология: Реалии и перспективы: материалы Рос. нац. конгр. кардиологов. - М., 2009. - С. 72. - (Прил. № 1 к журн. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика»; №8 (6)/2009).

10. Содержание в сыворотке крови трансформирующего фактора роста £1, С-реактивного белка и показатели почечного кровотока у больных подагрой с артериальной гипертензией (по материалам XIV Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации) / И.Н. Волобуева, Л.А. Князева, Е.А. Масалова, В.Е. Ивакин // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 63.

11. Влияние терапии урисаном на провоспалительную цитокинемию у больных подагрой (по материалам XIV Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации) / Е.А. Масалова, И.Н. Волобуева, Л.А. Князева, И.И. Горяйнов // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2009. - Т. 11, № 1. - С. 65.

12. Влияние урисана на уровень С-реактивного белка и провоспалительную цитокинемию у больных подагрой (по материалам XV Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации) / Е.А. Масалова, Л.А. Князева, М.В. Ивакин, И.И. Горяйнов // Междунар. журнал по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 153.

13. Изменения сывороточного содержания С-реактивного белка и молекул межклеточной адгезии 8УСАМ-1 у больных с артериальной гипертензией под влиянием терапии (по материалам XV Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации) / И.Н. Волобуева, Е.А. Масалова, Л.И. Князева, М.А.Степченко // Междунар. журнал по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, №2.-С. 153.

14. Волобуева, И.Н. Влияние терапии лизиноприлом и лозартаном на показатели иммунного статуса и эндотелиалыюй функции у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / И.Н. Волобуева, Е.А. Масалова, Л.А. Князева // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. - № 3. - С. 70-77.

15. Влияние терапии на показатели иммунного статуса и эндотелиалыюй фуикции у больных артериальной гипертензией на фоне подагры / Е.А. Масалова, Л.И. Князева, И.И. Горяйнов и др. // Материалы Третьей междунар. дис-танц. науч. конф. «Инновации в медицине». - Курск, 2010. - С. 135-139.

16. Изменение показателей цитокинового статуса под влиянием терапии урисаном у больных подагрой / Е. А. Масалова, Л. А. Князева, М. А. Степченко, И. И. Горяйнов // Медицинский академический журнал. - 2010. - Т. 10, № 5. -С. 145-146.

17. Терапия урисаном и упруго-эластические свойства сосудистой стенки у больных подагрой / Е. А. Масалова, Л. А. Князева, М. А. Степченко и др. // Медицинский академический журнал. - 2010. - Т. 10, № 5. - С. 168.

18. Использование урисана у больных подагрой / Л.А. Князева, И.И. Горяйнов, Е.А. Масалова и др. // Современная ревматология. - 2010. - № 1. -С. 39-40.

19. Влияние урисана на показатели иммунного статуса и жесткость сосудистого русла у больных подагрой / Е.А. Масалова, Л.И. Князева, И.И. Горяй-нов, Л.А. Князева // Университетская наука: Взгляд в будущее: материалы итог, науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию Курского государственного медицинского университета (2-3 феваля 2011 г.). - 2011. - Т. I. - С. 112-116.

20. Содержание в сыворотке крови моноцитарного хемоаттрактантного протеина, трансформирующего фактора роста /31 и показатели почечного кровотока у больных подагрой с артериальной гипертензией / Е.А. Масалова, В.Е. Ивакин, Л.И. Князева и др. ¡I Аллергология и иммунология. - 2011. - Т. 12, № 1,-С. 63-64.

21. Влияние урисана на показатели иммунного статуса и жесткость сосудистого русла у больных подагрой / Е.А. Масалова, Л.И. Князева, И.И. Горяй-нов и др. // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (25-26 феваля 2011 г.). - Воронеж, 2011. - С. 174-179.

22. Масалова, Е.А. Содержание высокочувствительного С-реактивного белка, трансформирующего фактора роста и эластичность сосудистого русла у больных подагрой и их динамика на фоне лечения / Е.А. Масалова, Л.И. Князева, В.Е. Ивакин // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - Т. XVIII, № 3. - С. 76-77.

23. Влияние терапии урнсаном на уровень провоспалителыюй цито-кинсмпи у больных подагрой / Е.А. Масалова, JI.A. Князева, J1.A. Жукова, В.Е. Ивакин // Вестник медицинского стоматологического института.-2011.- №2.-С. 78-79.

Список сокращений

вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок

ГУ - гиперурикемия

ИЛ-ip - интерлейкин-1бета

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-10 - интерлейкин-10

ЛПА - левая почечная артерия

МК - мочевая кислота

ППА - правая почечная артерия

СРВ - С-реактивный белок

СРПВ - скорость распространения пульсовой волны ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания СН - сердечная недостаточность ст. - степень

ТФР-/3 - трансформирующий фактор роста бета ФНО-а- фактор некроза опухоли альфа ЧСС - число сердечных сокращений ASI - индекс ригидности стенки артерий

AIx - индекс аугментации

(dP/dt)max - максимальная скорость нарастания артериального давления МСР - 1 - белок хемотаксиса моноцитов PI - пульсационный индекс

РТТ (Pulse Transit Time) - время, за которое пульсовая волна давления

проходит некоторый заданный участок артерий

RI - индекс периферического сопротивления (резистентности)

Ssys - систолический индекс площади

sVCAM-1 - растворимые молекулы межклеточной адгезии

V - скорость кровотока

Vmax - максимальная систолическая скорость кровотока Vmin - конечная диастолическая скорость кровотока

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдановнабор 11.10.2011 г. Подписано в печать 14.10.2011 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 173"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Подагра - системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в органах и системах в местах отложения кристаллов моноурата натрия (МУН) у людей с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами. В последние несколько десятилетий именно системность и, как следствие, многогранность клинических проявлений подагры, а не только поражение опорно-двигательного аппарата, является предметом пристального внимания исследователей [61,65,7]. Поэтому в настоящее время в связи с ростом заболеваемости, высоким риском развития кардиоваскулярной патологии подагра рассматривается как важная медико-социальная проблема [22,116,204]. Тем самым это заставляет уделять более пристальное внимание прогнозированию, оценке риска, диагностике* и лечению этой группы больных. Установлено, что более половины больных подагрой погибают вследствие кардиоваскулярных осложнений, обусловленных атеросклерозом. При подагре прогрессирование кардиоваскулярной патологии, связывают с ассимиляцией микрокристаллического воспаления и выраженных метаболических нарушений' [27,31,207]. Получены сведения о патофизиологической роли> гиперурикемии как фактора прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистого русла [2,4,49,66].

Накапливается все больше фактов, указывающих на значимость воспалительных изменений сосудистой стенки в качестве фактора атерогенеза и связанного с этим более раннего и частого развития атеросклероза у больных подагрой. Установлено, что ряд показателей воспаления (интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли а; растворимые молекулы адгезии, С-реактивный белок и др.) ассоциируются с высоким риском развития) сердечно-сосудистых осложнений при кардиальной патологии (P. Ridker, С. Hennekens, J. Buring) [208].

Важным аспектом проблемы кардиоваскулярной патологии является изучение упруго-эластических свойств сосудистого русла, поскольку к настоящему времени выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с повышением жесткости артериального русла и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений. При этом подчеркивается мультифакториальный генез повышения жесткости артерий, дискутируется взаимосвязь параметров жёсткости сосудов с уровнем в крови маркера воспаления - С- реактивного белка [24,41,106].

Поэтому перспективным направлением исследований является уточнение механизмов повышение ригидности сосудистой стенки, в частности, роли иммунного воспаления, что позволит осуществить выбор медикаментозных препаратов, обладающих плейотропным или прямым действием на жесткость артерий.

Известно, что основным методом терапии хронической тофусной подагры и профилактики приступов острых подагрических атак является применение антигиперурикемических препаратов, перечень которых невелик (ингибиторы ксантиноксидазы — аллопуринол и урикозурические средства). В нашей стране используется только аллопуринол, при этом наблюдается низкая приверженность больных лечению; пациенты часто прерывают прием препарата, что способствует хронизации заболевания, развитию осложнений [29,38]. С этих позиций важным разделом терапии подагры является поиск новых групп препаратов, оказывающих антигиперурикемическое действие. В этом плане весьма перспективно применение при подагре растительного препарата Урисан, эффективность и безопасность которого показана в ряде исследований [36,37,39].

При этом требует уточнения эффективность влияния урисана на активность иммунного воспаления и упруго-эластические свойства артериального русла у больных подагрой. Проведение исследований в этом направлении позволит оптимизировать терапию заболевания, контролировать развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы: Изучение нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных подагрой и возможности их коррекции урисаном.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-6), молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, высокочувствительного С-реактивного белка, моноцитарного хеммоаттрактантного протеина- 1 (МСР-1) в сыворотке крови больных подагрой в зависимости от уровня гиперурикемии.

2. Определить уровень васкулоэндотелиального фактора роста - А (ВЭФР-А), трансформирующего фактора роста ßl (ТФР-ßl), фактора роста фибробластов (ФРФ) в сыворотке крови больных подагрой.

3. Исследовать показатели ригидности сосудистой стенки у больных подагрой с различным уровнем гиперурикемии.

4. Изучить взаимосвязь между показателями иммунного статуса и параметрами ригидности сосудистого русла при подагре.

5. Провести оценку эффективности корригирующего влияния урисана на показатели иммунного статуса и ригидности сосудистой стенки у больных подагрой.

Научная новизна.

Впервые показано, что у больных подагрой повышено содержание в сыворотке провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-6), молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, моноцитарного хеммоаттрактантного протеина- 1 (МСР-1), высокочувствительного С-реактивного белка, коррелирующее с уровнем гиперурикемии. Выявлено, что наибольшая 1 концентрация ростовых факторов (васкулоэндотелиального ростового фактора-А, трансформирующего фактора роста ßl, фактора роста фибробластов) имеет место у больных подагрой с высокой гиперурикемией.

Выявлено повышение жёсткости и снижение эластичности сосудистого русла при подагре, что проявляется увеличением скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), индекса аугментации (А1х). Установлено, что иммунные нарушения, включающие гиперпродукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-lß, ИЛ-6, фактора некроза опухоли а) молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, высокочувствительного С-реактивного белка, моноцитарного хеммоаттрактантного протеина- 1 (МСР-1) являются одним из основных механизмов формирования повышенной жёсткости сосудистой стенки при данной патологии.

Определено, что у больных подагрой увеличение продукции васкулоэндотелиального ростового фактора-А, трансформирующего фактора роста ßl, фактора роста фибробластов сопряжено с увеличением ригидности сосудистого русла.

Впервые показано, что наряду с гипоурикемическим действием, урисан обладает иммунокорригирующим, вазопротективным, органопротективным влияниями у больных подагрой.

Практическая значимость.

Проведенные исследования установили роль иммунных нарушений в формировании повышенной жёсткости сосудистого русла у больных подагрой. Выявлено, что гиперурикемия является одним из факторов потенцирования иммунной дисфункции и нарушений механических свойств сосудистой стенки при подагре. Установлено корригирующее влияние урисана на показатели иммунного статуса, ригидность артериального русла при подагре. Наибольшая иммунокорригирующая и вазопротективная активность урисана определяется у больных с низкой и умеренной гиперурикемией. При высокой гиперурикемии у больных с подагрой для достижения иммуннокорригирующего, вазопротективного и органопротективного эффектов обосновано применение урисана в сочетании с аллопуринолом и лозартаном.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных подагрой повышена концентрация цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНОа), моноцитарного хеммоаттрактантного протеина- 1 (МСР-1), молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1, вчС-реактивного белка, васкулоэндотелиального ростового фактора-А, трансформирующего фактора роста р1, фактора , роста фибробластов.

2. Нарушение механических свойств сосудистого русла при подагре характеризуется увеличением скорости распространения пульсовой волны (СРГТВ), повышением индекса аугментации (А1х), уменьшением максимальной скорости нарастания давления (с1Р/сктах), времени распространения пульсовой волны (РТТ).

3. Одним из звеньев патогенеза повышенной жесткости артериального русла у больных подагрой является повышение концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа), моноцитарного хеммоаттрактантного протеина- 1 (МСР-1), вчС-реактивного белка, молекул межклеточной адгезии БУСАМ-1.

4. У больных подагрой увеличение содержания васкулоэндотелиального ростового фактора-А (ВЭФР-А), трансформирующего фактора роста Р1 (ТФР- Р1), фактора роста фибробластов (ФРФ) коррелирует с жёсткостью сосудистой стенки, определяемой по величине скорости распространения пульсовой волны, индексом аугментации (А1х).

5. Урисан обладает корригирующим влиянием на иммунные нарушения и жёсткость артериального русла у больных подагрой, более выраженным при лёгкой и умеренной гиперурикемии.

6. При высокой гиперурикемии для достижения гипоурикемического, противовоспалиетльного, вазо- и органопротективных эффектов обосновано применение урисана в комбинации с лозартаном и аллопуринолом.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые учёные в медицине» (Казань, 2009 г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); в материалах III межрегиональной конференции (Иркутск, 2009 г.); на международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Телль-Авив, Израиль, 2009 г.); на 74-й итоговой- сессии Центрально-Чернозёмного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2009 г.); на 74-й межвузовской итоговой научной конференции КГМУ (Курск, 2009); на XV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010 г.), на третьей- международной дистанционной научной конференции КГМУ «Инновации в медицине»; на XVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Париж, Франция, 2011 г.); на V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной Воронежским, Курским и Казанским медицинскими вузами (2011 г.); в материалах итоговой" научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ (2011)межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической1 иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета

Внедрение полученных результатов

Результаты проведенных исследований используются в работе ревматологического отделения Курской областной клинической больницы, терапевтических отделений МУЗ ГБСМП г. Курска в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, внутренних болезней №2, внутренних болезней ФПО, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Публикации

Положения диссертации опубликованы в 23 работах в центральной и местной печати, в том числе 8, в изданиях рекомендованных ВАК при министерстве образования и науки РФ, содержат полный объем информации, касающиеся темы диссертации.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 141 странице машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 238 литературных источников, в том числе 124 отечественных и 114 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 17 рисунками.

Выводы

1. У больных подагрой имеет место снижение эластичности (уменьшение времени распространения пульсовой волны (РТТ), увеличение индекса аугментации (ALx) и ригидности (ASI) и повышение жесткости (увеличение СРПВ) сосудистого русла, более выраженные у больных с высокой гиперурикемией.

2. Повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНОа), молекул межклеточной адгезии SVCAM-1, моноцитарного хемоаттрактантного протеина (МСР-1), высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), сопряжено с увеличением жесткости и снижением эластичности сосудистого русла при подагре.

3. Увеличение в сыворотке крови больных подагрой содержания васкулоэндотелиального фактора роста А, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста-pl, сопровождается усугублением нарушений упруго-эластических свойств артериального русла, почечного кровотока.

4. У больных подагрой нарушения иммунного статуса, ремоделирование сосудистого русла прогрессируют с нарастанием гиперурикемии.

5. Урисан наряду с гипоурикемическим действием, обладает корригирующим влиянием на нарушения иммунного статуса, упруго-эластических свойств артёриального русла, почечного кровотока, большая эффективность которого определена при 1-2 степени гиперурикемии, при высокой гиперурикемии эффективное иммунотропное и вазопротективное действие достигаются при применении урисана с аллопуринолом (100 мг/сутки) и лозартаном (50 мг/сутки).

Практические рекомендации

1. С учетом установленной роли иммунных нарушений в формировании повышенной жесткости артериального русла при подагре и выявлении у урисана плеотропных иммуннокорригирующего и вазопротективного действия обосновано его применение в качестве гипоурикемического препарата.

2. Применение урисана для коррекции ГУ, иммунных нарушений, повышенной жесткости артериального русла обосновано при I ст. ГУ (в дозе 1 к. х 2 р/сутки) и II ст. ГУ (в дозе 2 к. х 2р/сутки).

3.Для достижения корригирующего действия на уровень ГУ, показатели иммунного статуса, уменьшению жесткости и повышения эластичности сосудистой стенки, органопротективного эффекта при высокой ГУ у больных подагрой показано применение урисана (2 к. х 2 р/сутки) в комбинации с лозартаном (50 мг/сутки) и аллопуринолом (100 мг/сутки).