Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Нарушения гемостаза при беременности, пути диагностики и коррекции

■ - Л Ч

1 1 НОЯ «¿о

На прозах рукописи Колычева Ккатгржпа Аватольевяя

НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ШТИ ДИАГНОСТИКИ и КОРРЕКЦИИ

14.00.01.-Акушерспю а гинекология

АВТОРЕФЕРАТ дассгргаца* па соаскапае ученой стсаепв доктора мгдмяккп паук

М»гк»я-1996

Работа выполнена в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования МЗ ,)'Ф

Научный консультант

докюр медицинских наук профессор МЛ.Реини,«

Официальные оиаоневты

доктор медицинских нау1С профессор А.Д.Ма*:ацар|ИЯ докюр медицинских наук профессор М.В.Федорова доктор медицинских наук профессор Н.В.Стрижова Ведущее учереждение-Военно-медицинская академия

Защита состоится « »_1996 года в часов на

заседании сшциалиэированноно совета Д-074.05.03 при Московскоймедицинской академии им.И.М. Сеченове (115435.Москва,ул.Пироговсквя2\6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им.ИМ.Сеченова

Автореферат разослан «_»____1996 года

Ученый секретарь

специализированного сопел а кандидат медицинских наук

С.И.Эрдес

Актуальность темы.Акуперские кровотечения продолжают оставаться наиболее- тяжелой акушерской патологией и занимают одно из первых мест в структуре материнской летальности и послеродовой инва-лидизации женщин. Высокий уровень акушерских кровотечений может -быть объяснен недостаточностью внимания и ограниченностью подходов к их профилактике.Можно сказать,что термин "профилактика" имеет формальный характер,ограничивается подсчетом баллов риска при беременности (Ходжаева P.3.1985,Helemm A.et al,1981).введением в родах утеротонических средств (Лукашевич Г.А. и соавт.1989).применением электростимуляции матки (ХасинА.З..Валиуллина Н.Э.1982).Столь же стереотипны подходы к лечению,предлагаемые методы заключаются в мероприятиях по оказанию экстренной помошз при развившемся акушерском кровотечении (Ланцев Е.A.1987,Finley В.Е.1989).Фактически от-сутстствуют четкие и простые критерии прогнозирования акушерских кровотечений,надежные методы защиты.

Резервы снижения материнской смертности при кровопотере далеко не исчерпаны.По мнению В.Н.Серова (1993) профилактика акушерских кровотечений наиболее эффективна до начала кровотечения, поэтому следует расширить обследование беременных,выявляя женщин с нарушением системы гемостаза.Главным резервом можно считать правильно организованную профилактику акушерских кровотечений, начиная о этапа наблюдения за беременными в женских консультациях. В то же время этому вопросу уделяется недостаточно внимания, а такие осложнения как геморрагический и анемический синдромы,варикозная болезнь,гестоз не всегда расцениваются как фактор риска кровотечения.

Б теоретическом плане недостаточно изученными представляются вопросы состояния гемостаза при различных осложнениях беременности, при врожденных тромбоцитопатиях и т.д."Хотя известно,что при патологическом течении беременности риск акушерских кровотечений возрастает в 10-15 раз (Коломийцева А.Г..Перепичка Л.П.1987).Практически не разработаны критерии диагностики и алгоритмы нарушений в системе гемостаза при беременности.Недостаточно разработана и система скрининга для исследования гемостаза при бе^менности.Не изучена связь между функциональным состоянием фетоплацентарного комплекса и свертывающей системы беременной женщины.Не существует действенной системы прогнозирования и профилактики акушерских кровотечений.Отсутствие указанных подходов к проблеме акушерских кровотечений привело к тому,что в генеральной концепции кардинального решения проблемы профилактики до 2005 года "Научные ос-

новы охраны здоровья женщины-матери и новорожденного" приоритет отдан вопросам прогнозирования и профилактики акушерок.кровотечении.

Цель работы-исследование системы гемостаза при осложненной беременности .разработка гемостазюлогического скрининга для прогнозирования и профилактики акушерских кровотечений.

Задачи исследования:

1)исследовать динамику состояния сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при нормально протекающей беременности.

' 2)определить влияние на систему гемостаза при беременности заболеваний крови,сосудистой патологии,гестоза,

3)исследовать некоторые патогенетические механизмы нарушений гемостаза,специфических для геотадионного периода (трсмбоцитопа-тия беременных,синдром Виллебранда),

4)выявить роль фетоплацентарного комплекса в регуляции агре-гатногЬ состояния крови,взаимосвязь между структурно-функциональными нарушениями в плаценте и патологией системы гемостаза,

5)разработать алгоритмы диагностики патологии гемостаза при беременности,

6)выделить группы риска акушерских кровотечений о учетом нарушений гемостаза и разработать пути коррекции в процессе бере-_ ,менности,то есть создать действенную систему профилактики кровотечений в родах,

Научная новизна.Проведено детальное исследование системы гемостаза при различной патологии (гестоз,варикозная болезнь.заболевания крови).Выявлены механизмы влияния фетоплацентаркого комплекса на систему гемостаза и формирование патологии,характерно:« только для беременности (тромбоцитопатия беременных.синдром Виллебранда) , определено влияние структурной и функциональной активности децидуальной оболочки на состояние фетоплацентарного комплекса, а также связь между структурными нарушениями плаценты и со-' стоянием системы гемостаза в целом.Соответственно этому разработаны алгоритмы диагностики патологии системы гемостаза при беременности. Впервые исследована и внедрена система скрининга с использованием предложенного нами интегрального показателя агрегатного состояния крови.Обоснована необходимость применения различных способов коррекции нарушений свертывающей системы крови при беременности в целях профилактики акушерских кровотечений. I

Личный вклад автора-все научные результаты,представленные I работ?,получены лично автором.Соавторы печатных публикаций окёёЙ=

вали консультативную или методическую помощь.Большую помощь в работе оказали к.М.Н.Н.А.Татарова,к.м.н.Г.Ф.Сумская,к.м.н.И.В.Сиротина, врач-ординатор А.Н.Цырлин.Л,И.Лобанова,«.м.н.3.Д.Александрова. Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии М 2 Санкт-Петербургской МАЛО и Городском акушерском гематологическом центре,на базе родильного дома им,проф.Б.Ш.Снегирева,с учзстием лаборатории клетки института Цитологии АН (зав.к.м.н.В.М.Михайлов).

Практическая значимость работы.

Создана система диагностики и лечебно-профилактических мероприятий в условиях городского акушерского гематологического центра,который является подразделением родильного дома N В им.8.Ф.Снегирева,специализированного по оказанию помощи беременным, роженицам и родильницам с тяжелыми формами гестоза и патологией системы гемостаза.

Акушерский гематологический центр,созданный в 1983 году под руководством кафедры акушерства и гинекологии N 2 Санкт-Петербургской МАЛО и лаборатории свертывания Российского НИИГяТ обеспечивает полное обследование беременных из всех женских консультаций города,при выявлении нарушении в системе гемостаза беременных направляют в родильный дом N 6,где им проводят лечение,коррекции гемостаза о учетом выявленной патологии.Нами выделены группы риска по акушерским »фовотечениям.Лечение амбулаторное или стационарное проводят с учетом состояния фетоплацентарного комплекса. Предложен способ диагностики состояния фетоплацентарного комплекса по данным УЗИ,функциональной активности тромбоцитов и уровню пролактина в сыворотке крови беременной.

Разработан новый способ экспресс-диагностики нарушений системы гемостаза при беременности с использованием интегрального показателя агрегатного состояния крови (Авторское свидетельство N 1711075).Внедрение скринингового контроля позволяет обследовать всех беременных города,при необходимости рекомендовать расширенное исследование состояния гемостаза (биохимическая коагулограмма, исследование функциональной активности тромбоцитов).

Дана схема дифференциальной диагностики угрожающих по кровоте чению состояний - болезни Виллебранда и впервые установленного синдрома Виллебранда,врожденной формы тромбоцитопатии и тромбоцк-топатии беременных.

Расширен арсенал медикаментозных средств,так для нормализации свертывающей системы при беременности широко применяют токоферола- ацетат,гепарин,трокоевазин,пирацетам,реополиглюкин,мафусол, ач-

тигемофшануя плазму .криопрецшштат и т.д.

Совершенствование лечебно-диагностической помощи беременным способствует снижению материнской смертности от тромбо'.:ических и геморрагических осложнений,инвадидизации женщин,сокрэценню пребывания в стационаре,благодаря чем-/ получен медико-биологический и социальный эффект.В Санкт-Петербурге наблюдается тенденция к снижению акушерских кровотечений,так среднегородской показатель за. 1992 год =4,02,а по родильному дому им.В.Ф.Снегирева,где сконцентрированы беременные с патологией системы гемостаза,благодаря созданной нами системе профилактики и коррекции количество кровотечений аа 1992 год составило 3,8%,а за 1993 только 2,9%.

Основные положения,выносимые на защиту

1.При осложненном течении беременности патологические изменения гемостаза имеют место в 50-70% случаев.У родильниц,перенесших акушерские кровотечения,в 87,7% были диагностированы нарушения сосудисто-тромбоцитарного или коагуляционного гемостаза до родов.Очевидна роль нарушений гемокоагуляции в генезе акушерских кровотечений.

2.Патологические изменения гемостаза чаще имеют место при ге~ стозе,варикозной болезни,анемии беременных,заболеваниях крови,что ^позволило отнести этих женщин в группу риска по развитию акушере-' ких кровотечений.

3.Для оценки тяжести патологического процесса при беременности и степени опасности геморрагических осложнений в родах целесообразно динамическое гемостазиологическое обследование в условиях городского гематологического центра. Впервые изучена динамика ИПАСК (интегрального показателя агрегатного состояния крови) в зависимости от тяжести патологического процесса при беременности. Прослежена четкая закономерность между нарастанием признаков гестоэа и увеличением способности крови к образованию микре-агрегатов.что позволило рекомендовать использование этого теста как в диагностике начальных проявлений патологии беременности, та?: и в проведении коррекции системы гемостаза в динамике.

4.При подробном гемостазкологическом обследовании беременных необходимо обращать внимание на степень изменения различны;; биохимических тестов козгулограммы (алгоритм которых предложен автором),наибольшее внимание следует уделять исследованию фактора У1П.снижение активности которого менее гемостатического уровня расценивается как риск развития кровотечения и требует замести-

тельной терапии в первом периоде родов.

5.Показано,что изменения гемостаза коррелируют с тяжестью заболевания (например,гестоза) и состоянием плаценты,имеется связь между показателями гемостазиограмш, морфологическими и функциональными изменениями плаценты,что указывает на ведущую роль фетоплацентарного комплекса в развитии патологических изменений гемостаза таза при осложненном течении беременности.Изменения структуры плаценты оцениваются при помощи ультразвуковой плацентометрии.а функциональная активность плаценты,особенно децидуальной оболоч-ки-по содержанию пролактина в сыворотке крови.

В.У 3-57. беременных с гестозом и выраженными изменениями плаценты (патология децидуальной оболочки,наличие большого количества инфарктов и кровоизлияний) обнаруживаются изменения системы гемостаза, сходные с врожденной патологией.Мы назвали эти изменения -1ТОМБ011КГОПЛТИЯ БЕРЕШШЫХ и СИНДРОМ БИЛЛЕЕРАНДА.Эта группа беременных особенно опасна по развитию кровотечения в родах и послеродовом периоде.

7.Доказана необходимость проведения целенаправленной коррекции системы гемостаза при беременности,что обеспечивает стабилизацию патологического процесса при беременности и профилактику кровотечения в родах,хотя при тяжелом течении патологического процесса полной коррекции свертывающей системы крови достичь не удается. Многокомпонентная терапия осложнений беременности должна осуществляться индивидуально,в зависимости от изменений гемостазиограмш. Учитывая влияние различных- лекарственных препаратов (унити-ол.пирацетам.мафусол,токоферола-ацетат и др.) на систему гемостаза целесообразно проведение коррекции нарушений свертывающей системы крови до родов.

8.Оптимальной модель» лечебно-диагностической помощи беременным группы риска по акушерским кровотечениям является взаимодействие амбулаторной службы (Акушерский Гематологический центр) и специализированного акушерского стационара (родильный дом им.проф. Снегирева),целесообразность создания и эффективность работы которого доказывает снижение числа акушерских кровотечений и материнской смертности.Реализация лечебной помощи беременным группы риска позволила накопить определенный опыт по ранней диагностике и лечению патологии системы гемостаза,что способствовало получению новой информации по актуальной проблеме акушерства в связи о чем расширились возможности совершенствования профилактики.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Разработанные на основании настоящего исследования система организации и управления специализированного городского Акушерского гематологического центра,способы ранней диагностики нарушений системы гемостаза при беременности,система скрининга,выявление групп риска по акушерским кровотечениям внедрены в работу женских консультаций города Санкт-Петербурга.Предложенные способы коррекции системы гемостаза с применением новых лекарственных средств внедрены в работу родильного дома N 6 им,проф.Снегирева,способ диагностики плацентарной недостаточности внедрен в работу родильных домов N 6, 7,1Б.Полученные данные используются в процессе преподав,алия врачам .-слушателям кафедры акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования,в городах Мары.Махачкала,Барнаул.

Материалы диссертации изложены на заседании проблемной комиссии tJ-Ш МАЛО и ВНИЦ ОЗМР г.Москва,на конференции "Состояние' "и пути совершенствования акушерски-гинекологической помощи"(С-Пе-тербург,1987),на первом съезде акушеров-гинекологов Татарии (Казань ,1988),на XV съезде акушеров-гинекологов (Махачкала,1989),на конференции"Новое,прогрессивное в практику здравоохранения"(Ульяновск, 1990), на Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы диагностики и лечения сепсиса"(Тбилиси,£9-31.05.1990),на Всесоюзной конференции "Акушерские кровотечения"(Днепропетровск,12-13.04.1990), на конференции "Совершенствование методов диагностики"Барнаул,19-20.10.1991),на заседании V съезда акушеров-гинекологов и неонато-логов (Брест,1991),на международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,1992),на международном симпозиуме "Эндогенные интоксикации" (Санкт-Петербург , 14- 1 6 . Об . 1994) .

Публикации.По теме диссертации опубликовано 40 работ,получено авторское свидетельство на иаобретение N 1711075 "Способ диагностики нарушений свертывающей системы крови при беременности",8 рац.предложений,издана лекция для врачей- курсантов "Профилактика нарушений гемостаза у беременных группы риска акушерских кровотечений".

Сгруктура и объем работа.Диссертация изложена на 292 страницах машинописного текста,состоит из введения,6 глав,заключения,выводов и практических рекомендаций.Список литературы включает 217 отечественных и 191 иностранных авторов.Рабата иллюстрйрована 20 рисунками и 40 таблицами*.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и метода исследования.Проведен ретроспективный анализ 20 случаев материнской смертности по Санкт-Петербургу от акушерских кровотечений за 4 года,а также 2440 амбулаторных карт беременных группы риска по акушерским кровотечениям,обследованных в акушерском гематологическом центре (АГЦ).

В работе представлены данные комплексного обследования 1697 пациенток:120 здоровых беременных,600-с преэклампсией различной степени тяжести,410-с анемическим синдромом,500-с варикозной болезнью, 67-с наследственными тромбоцитопатиями и болезнью Виллебранда.

Проведено комплексное изучение всех звеньев системы гемостаза по 20 показателям,включая исследование активности факторов VIII и фактора Виллебрандз,а также определение функциональной активности тромбоцитов по А.С.Шитиковой (1984) в модификации Г:Ф.Сумской (1992).Состояние обмена железа оценивали с применением стандартных наборов"В1о1а Test"(Чехословакия) по методу Henry,определяя концентрацию сывороточного железа, общую связывающую способность, латентную связывающую способность,7. насыщения трансфер-рина.

Функциональное состояние децидуальной ткани оценивали путем определения концентрации пролактина в сыворотке крови о помощью радиоиммунологического исследования,которое проводили с помощью ста ндартных наборов "Kit" фирмы CEA-IRE-SORIM (Франция),"Amersham" (Англия).Всего проведено 390 радиоисммунологических исследований. Предложен"Способ диагностики плацентарной недостаточности при ге-стозе" (Рац.предложение 1133 от 04.04.90) на основании определения сывороточных уровней пролактина описанным способом.Гистологическое исследование децидуальной оболочки проводили в отделе морфологии клетки института Цитологии АН совместно с Н.А.Татаровой.Изучение гистологических препаратов осуществлялось общепринятыми методами на микроскопе фирмы Карл Цейс (Германия) при различных увеличениях. Предложен "Способ диагностики гестоза"(Рацпредложение 1235 от 12.1,1 91) на основании определения ЦНК-цитометрии децидуальных ¡слеток.

Ультразвуковое исследование плаценты проводили с помощью аппарата "Toshiba"Sal 50 А и прибора фирмы "Hwuellet-Packard" (З.Д.Александрова и Л.И.Гвоздева).При анализе данных использовали ахоморфо-логическув классификацию Е.П.Калашниковой и З.Д.Александровой(1989), позволяющую диагностировать нарушения развития компенсаторно-приспособительных реакций (КПР) в плаценте по изменению эхогашости во-

рсинчатого хориона в динамике беременности.

Предложен новый "Способ диагностики структурных нарушений плаценты у беременных группы риска по акушерским кровотечениям" (Рац.предложение N 1024 от 22.04.89) путем исследовании функциональной активности тромбоцитов,изменения которой у беременных женщин коррелируют со степенью выраженности структурны; нарушений в плаценте.Данные ультразвуковой пдацентографии сопостгшлялись с данными коагулограммы,содержанием пролактина в сыворотке крови, количеством микроагрегатов и т.д.

Проведено определение количества микроагрегатов (МА) в периферической крови с подсчетом интегрального показателя агрегатного состояния крови (ИПАСК) тензометрическш способом с помощью прибора "Нива-1" (Петраш В.В.,0сьмак А.Р.1980),расчет по формулам, предложенным С.А.Симбирцевым,Н.А.Беляковым (1986).Для повышения точности методика была усовершенствована (Авторское свидетельство N 1711075 от 8 октября 1991"Способ диагностики нарушений •свертывающей системы крови при беременности").Все результаты _об-работаны статистически.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты ретроспективного анализа • случаев смертности от акушерских кровотечений показали,что 90% беременных анамнестически были отнесены к группе риска по акушерским кровотечениям.Только у 5% при беременности было проведено гемостазиодогическое исследование и выявлена патология сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. При анализе 2440 амбулаторных карг в АГЦ выявлено,что при беременности, осложненной анемией,нарушения гемостаза встречаются в 35-38%,при варикозной болезни в 46-48%,у беременных о тестовом те или иные нарушения системы гемостаза обнаружены во всех случаях, но выраженные-только в 63%,В группе беременных с клиническими признаками геморрагического диатеза в 96% случаев выявлены нарушения системы гемостаза.По данным 109 историй родов пациенток с акушерскими кровотечениями выявлено,что наиболее часто развивалось кровотечение в раннем (36,6%) и позднем (13,9%) послеродовом периоде.Ё 87,5% случаев имелись изменения гемокоагуляции при беременности за счет гестоза (12,5%),анемии (20,0%).варикозной болезни (27,5%), заболеваний крови (27,6%).Таким образом,становится очевидной роль нарушений гемовсагуляции в генезе акушерских кровотечений.Беременные группы риска нуждаются в полноценном обследовании для выявления и коррекции нарушении гемостаза.

При обследовании пациенток в течение физиологической беремен-

ности происходит укорочение всех трех фаз свертывания,но преимущественно за счет первой фазы.Укорачивалось время свертывания по Ли -Уайту в 1,5 раза, время рекальцификации в 1,2 раза.. Возрастала активность почти всех факторов свертывания.Наиболее значительно увеличивалась активность фактора VIII максимально до 600%,в среднем 310,3±14.3Х против 130,7±9,ВХ у небеременных.В 2,8 раза увеличивалась активность фактора Вилдебранда,что,по-видимому,связано с увеличением продукции этих факторов в сосудах плаценты.Об активации аятикоагулянтного звена гемостаза при физиологической беременности свидетельствовал динамический рост гепарина и повышение активности антитромбина И ЦАТ III) до 110,4+2,9Х к третьему триместру беременности,что можно расценить как защитную реакцию организма беременной женщины от тромбообразования.Процесс лнгибиции фибрино-диза (снижение фибринолитической активности в 2,3 раза).по-видимому, связэя с влиянием экстрактов плаценты и децидуальной ткани,содержащих прокоагулянты и антифибринолитические, вещества.При исследовании сосудисто-трсмбоцитарного звена гемостаза нами не обнаружено выраженных изменений функциональной активности тромбоцитов при физиологической беременности.Так,на фоне небольшого укорочения длительности кровотечения (до 73,7±1,0 сек) и повышения.адгезивно-,сти до 28,4+1,бХ к третьему триместру агрегация тромбоцитов с АД5, ристомицином и коллагеном соответствовала корме небеременных женщин. Сохранение агрегационной активности тромбоцитов,вероятно,зависит от сложных реакций регуляции тромбоцитарного гемостаза с участием факторов феиоплацентарного комплекса, который представляет собой сложную уникальную систему.При нормально протекающей беременности плацента выделяет вещества,подавляющие.агрегацию тромбоцитов фетпЬеПе-ОизЬезпе М, 1981, КгиеШэГ Е^ а1.1987).

В послеродовом периоде сохранялась активация коагуляционного эвена гемостаза и ингибиция фибринолиза до двух месяцев,изменений функциональной активности тромбоцитов не наблюдалось.

Скрининговое обследование в условиях женской консультации 200 женщин без выраженных клинических признаков гестоза показало,что 82 (412) из них имели нарушения тромбоцитарного гемостаза-появле-ние гиперагрегации тромбоцитов о АДФ (139,5+3,6Х),коллагеном (139,3 ±2,6Х) и ристомицином (128,61-15,В£) .Коггуляционный гемостаз на начальных стадиях гестоза достоверных изменений не претерпевал,но намечалась тенденция к снижению активности АТ III,что свидетельствовало о напряжении антикоагулянтной системы.Патологические изменения на уровне сосудисто-тромбоцитарного эвена гемостаза при бе-

ременности указывали на нарушения периферической сосудистой системы, снижение компенсаторных возможностей системы РАСК,изменения фе-топлацентарного комплекса.Эти проявления возникали задолго до появления выраженных клинических признаков этой патологии.

Исследование свертывающей системы 320 беременных с клиническими признаками легкой преэклампгам выявило,что по мере нарастания тяжести гестоза появлялась патологическая гиперкоагуляция (укорачивалось время свертывания крови,время рекальцификащш,снижался индекс АПТВ и повышался протромбиновый индекс)»которая не уравновешивалась антикоагулянтяой системой (активность АТIII падала со 110,4±2,9% до 9Э,3±0,82).При исследовании активности фактора VIII выявлено,что его активность была ниже в 2 раза,чем при нормально •протекающей беременности.Если учесть,что в продукции фактора VIII участвует плацента, то снижение активности у беременных можно связать с развитием плацентарной недостаточности.У 5,ОХ беременных активнсЛль фактора VIII была ниже гемостатического уровня и соста-•вила 76,0+4,5Х. Сосудисто-трсмбсцитарный гемостаз .у беременных с легкой преэклампсией менялся неоднозначно.На фоне тромбоцитопении в 63,1% прогрессировала гиперагрегация тромбоцитов со всеми агреги рующими агентами,у 25,7% гиперагрегация тромбоцитов о АДФ сочеталась со снижением агрегации тромбоцитов с ристомицином.а у-11,2% беременных выявлено снижение агрегации тромбоцитов со всеми arpe- ' тирующими агентами.У 8 (4,2£) беременных пшоагрегация тромбоцитов была значительной и сочеталась с появлением геморрагического синдрома при данной беременности (рис.1).

Дальнейшее нарастание тяжести гестоза в сочетании о длительностью его течения (у 80 беременных с тяжелой преэклампсией) характеризовалось еще более глубокими нарушениями в системе гемокоагу-ляции,которые протекали по типу тяжелой ксагулопатии:гипокоагуля-ция с удлинением времени свертывания крови,времени рекальцифика-ции и другими признаками,свидетельствующими о несостоятельности re мостаза.Одновременно с этим происходило дальнейшее снижение АТ III и фибринолитической активности,появлялись признаки паракоагуляции, что свидетельствовало о затруднении периферического кровообращения, гемоконцентрации,серьезном поражении эндотелия сосудов.Переход ко второй стадии синдрома ДВС усиливал риск кровотечения у беременных, В этой группе пациенток выраженные нарушения активности фактора VIII наблюдались в 2 раза чаще,чем при легкой преэклампсии (рис.2).

Выраженное снижение* активности фактора VIII и фактора Вил-дебранда (ниже гемостатического уровня) имело место у 67. всех бе-

Иаменешш гемостаза у беременных о гостозоы

фактор Виллебранда " ПТИ

длит.кров. "

гепарин агрйчр коллагеном

^ / V

^ I }•- ..•V''.Л

лизис. Ф VIII

толер.к гепари: фибрин!

легкая презклампсия _

тяжелая преэкламлсия - -

время рекальц.

:>ít iíiiack

4 рис.1

Динамика фактора VIII

физиологическое течение беременности и п/р периоде * __

болезнь Виллебранда ~---

синдром Виллебранда К«»

болезнь Виллебранда+гестоа рио.2

Таблица 1

Дифференциала над диагностика болезни и синдрома Внллебранда

Признаки Синдром Вшше&ранда болезнь Виллебранда у беременных

Геморрагические проявления: -до беременности -при беременности Обследование родственников Общие коагуляцион-ные тесты Фактор »VIII Функция тромбоцитов Состояние плаценты (УЗД) . \ отсутствуют начинаются чаще со II триместра здоровы признаки гестоза снижение активности снижение агрегации Признаки гестоза, КПР не соответствуют сроку гёсташж проявляются с детского и подросткового возраста уменьшаются к III триместру чаще страдают кровотечениями уменьшение степени гипо-коагуляции,часто норма повышается активность' • снижение адгезии, агрегация стабильна без особенностей КПР соответствуют сроку

После родов: фактор VIII повышается снижается на 5 и 9 сутки

Таблица ¡I

Ис-которие показатели геиоотаза у беременных о нарушение» соаревашш плаценты

Тесты коагу-лограммы /. Здоровые беременные Штриместр Состояние плаценты по УЗИ

опережает срок гестации. отстает от срока гестации

1.Фактор VIII 2.Фактор Вил-лебранда 3.Агрэгация с АДФ ристомкцик 310,Ш4,3 311,1£12,2 99,5¿2,6 10?,2+3,!• 211,31-22,3** 97,2±2,9 ** 117,2±2,8** 9S,9±Z,1* 53,1±.4,0** 58,lt6,0** 151,3-t3,7 ** 155,4±2,6 **

ременных с гестозом,не имело связи о врожденной недостаточностью этих факторов, а было расценено наш как признак гестоза и плацентарной недостаточности,как реальная опасность кровотечения в родах. Проявление гестоза с выраженным снижением фактора VIII и фактора Виллебранда мы нззвали синдром ВнллеСранда,возникновение которого является прямым следствием патологических изменений в сосудистой системе (эндотелии) в первую очередь плаценты,но не имеет отношения к генетичеаш обусловленной болезни Виллебранда (табл.1).

Кроме того было обращено внимание на резкое снижение агрега-ционной активности тромбоцитов у 3,37. беременных с гестозом,сочетающееся о увеличением длительности кровотечения в 2 раза и с г. -явлением только при беременности геморрагической симптоматики. Это состояние не имело никакой связи с врожденной патологией тромбоцитов,было названо тромбацитопатия беременных и было связано,по-видимому, с прогрессированием синдрома ЛВС (развитие тромбоцитопа-тии потребления),а также с нарушением регуляторной роли плаценты. Пациентки с тромбоцитопатией беременных и синдромом Виллебранда составили особую группу риска кровотечения в родах и послеродовом периоде,требовали проведения специальной коррекции гемостаза при беременности и тщательной профилактики кровотечения в родах.

При изучении динамики ИПАСК (интегрального показателя агрегатного состояния крови) в зависимости от степени тяжести гестоза путем определения количества микроагрегатов в 1 мл венозной крови выявлено,что по мере прогрессировала гестоза возрастала способность крови к образованию микроагрегатов.Так при преэклампсии легкой степени количество МА увеличивалось до 300-400 (при физиологическом течении гестационного процесса количество агрегатов не превышало 150).При преэклампсии тяжелой степени обнаружено от 600 до 1000 МА в 1 мл крови.Прослеживалась четкая закономерность между нарастанием признаков гестоза и увеличением способности крови к образованию микроагрегэтов,что может явиться одной из причин нарушения микроциркуляции.При сопоставлении данных коагулограммы и величины ИПАСК обнаружено,что при появлении нарушений системы гемостаза увеличивалось и количество микроагрегатов.При нарушении преимущественно первичного гемостаза количество МА определялось в пре делах 300,при гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов-600-650. При прогрессировании синдрома ДВС продолжался рост ИПАСК.Мы реко-мендовуем определение ИПАСК для ранней диагностики гестоза как "скрининг-тест",а также для динамического наблюдения за беременными в процессе лечения.

Заслуживает внимания роль плаценты в регуляции гемостаза.При анализе учитывали данные ультразвуковой плацентографии,структуры и функции децидуальной оболочки.При гестоэе в зависимости от тяже оти состояния менялся клеточный состав децидуальной оболочки.Из- ; менение относительного и абсолютного количества клеток ведет за ! собой нарушение биологически активных веществ.продуцируемых клет-., ками децидуальной оболочки и воздействующих на иммунной статус беременной, эндокринный фон,свертывающую систему крови и другие функции. По мнению Н. А.Татаровой (1990) клетки децидуальной. ободочки сохраняют дифференцированное состояние до конца беременности.По мере прогрессировали гестоза снижается доля больших децидуальнык клеток (ВДК) в децидуальной оболочке в 1,5-2 раза,Однако,функцио-"нальная активность ВДК возрастает,что можно расценить,lías компенсаторно-приспособительную реакцию организма беременной,а снижение функциональной активности ЕДК коррелирует с тяжелым декомпенсиро-ванным состоянием.

Функциональная активность децидуальной оболочки оценивалась по содержанию пролактина в сыворотке крови,т.к.известно,что основными клетками,продуцирующими пролактин являются большие деци-дуадьные клетки.Нарастание тяжести гестоза сопровождалось повышением функциональной активности ВДК,ростом концентрации пролактина -(в 1,3-1,6 раз по сравнению, с нормой беременных),что свидетельствовало об относительно компенсированной плацентарной недостаточности. При декомпенсированной плацентарной недостаточности одновременно со снижение количества БДК падала и их функциональная активность, что вело к снижению концентрации пролактина в сыворотке крови (менее 3000 мМЕ/мл).Можно считать,что динамическое падении сывороточных уровней пролактина имеет большое практическое значение, позволяя оценить адаптационные возможности фата-плацентарного комплекса при гестоэе.

Отмечен параллелизм между концентрацией пролактина,количеством ВДК децидуальной оболочки,ультразвуковой оценкой плаценты и состоянием гемостаза.Снижение активности фактора VIII при гестоге коррелировало со снижением концентрации пролактина в сыворотке крови,что указывало на недостаточную активность децидуальной оболочки у данного континге нта. .женщин.Эти изменения,возможно,происходят вследствие нарушения синтеза фактора VIII в стенке сосудов при данном виде плацентарной недостаточности (чаще со снижением КПР в плаценте).При ультразвуковой ^плацентографии обращало на

внимание расширение decidua basalis почти у 80Z беременных с

синдромом Виллебранда.что позволяет думато об участии децидуаль-ной оболочки в регуляции системы гемостаза при беременности.

При сопоставлении данных ультразвуковой плацентометрии и состояния сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза выявлено,что при усилении агрегации тромбоцитов с АДО (более 150%) в плаценте преобладают инфаркты,а при динамическом снижении агрегации тромбоцитов -с ристомицином (менее 70%) в плаценте диагностируются крово-ЗЗЛияния.Эта закономерность легла в основу предложенного нами спо-;оба диагностики возможных нарушений в плаценте по состоянию пер-}ичного гемостаза.В таблице 2 представлены некоторые показатели ремостаза у беременных с нарушением созревания плаценты.Знание особенностей состояния гемостаза при беременности позволяет диагностировать гестоз,тяжесть плацентарной недостаточности,своевременно провести коррекцию гемостазиологических нарушений,что является и профилактикой кровотечения в родах.

Анемический синдром у беременных в 90,7% случаев был обусловлен дефицитом железа.Среди 410 беременных с железадефицитной анемией у 32% беременных с нетяжелыми степенями анемии и фактически у всех при тяжелом ее течении наблюдались нарушения гемостаза,которые отличались от таковых при гестозе.Так,при анемии в первую очередь и в значительной степени повреждалось коагуляционное звено. Изменения были неоднозначны при анемии разной степени тяжести: при нетяжелых формах (уровень железа в крови около 11 мкмоль/л,ОСС 55-70 мкмоль/л) наблюдалась небольшая гипокоагуляция с удлинением времени свертывания,рекальцификации,снижением концентрации фибриногена, имелась тенденция к активации системы фибринолиза.По мере нарастания тяжести анемии гипокоагуляционные процессы углубляюлись. Однако,при самых тяжелых формах дефицита железа (5 мкмоль/л и менее), напротив, развивалась гиперкоагуляция с изменениями,характерными для 1 фазы ДВС.Причины этого требуют дальнейшего изучения,но возможна связь между дефицитом железа и поражением биологической мембраны эритроцитов,что ведет к активации перекисного окисления липидов,выделению кровяного тромбопластина из разрушенных клеток (тромбоцитов и эритроцитов),индуцирующего процесс внутрлсссудгсто-го овертывания.У 14,9% беременных развивались нарушения сосудисто -тромбоцитарного гемостаза (у 6,8% выраженная гипоагрегация тромбоцитов). Если при нетяжелой анемии только 10,8% имели нарушения первичного гемостаза,то при тяжелой анемии у 80% беременных отмечались те или иные нарушения адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (рис.3).Параллельно тяжести анемии прогрессировала и

тромбоцитопения.Патогенез поражчия "тромбоцитов при анемии сложен и мало изучен,но не исключено влияние снижения концентрации тром-боксанов на фоне микроангиопатии.Следует отметить,что при тяжелой анемии определялась недостаточная активность антикоагулянтной системы, снижение активности антитромбина III.

При ультразвуковой плаценгсграфии беременных о нетяжелой ВДА обращало на себя внимание уменьшение кровенаполнения органз,компенсаторно-приспособительные реакции как правило,несколько отставали от срока беременности,у некоторых женщин, плацента была меньших размеров и истончена.При снижении агрегации тромбоцитов с ристомп-цином появлялись кровоизлияния е плаценту.При прогрессировалии анемии наблюдалось снижение концентрации пролактина в сыворотке кро--ви.Несмотря на выраженную гипокоагуляцию у большинства беременных с ВДА увеличивался ИПАСК,так при тяжелой анемии количество МА во-, зрастало в 2-2,5 раза.По-видимому,при анемии эритроциты,изменяя свои гбмокоагулирующие свойства оказывают значительное воздействие •на регуляцию агрегатного состояния крови в целом,возможно,недостаток микроэлементов и железа в сыворотке крови стимулирует способность крови к образованию микроагрегатов при ЖДА.

Варикозная болеань (ВБ) может быть охарактеризована как заболевание всей сосудистой системы организма,при котором разнообразны не только клинические проявления,но и нарушения гемостаза.У беременных варикозная болезнь характеризовалась прежде всего расширением вен нижних конечностей,прогрессирующих во второй половине беременности. В 31,2% диагности{ювано сочетание варикозно расширенных вен нижних конечностей и варикоза вен.матки.У лиц с варикозной болезнью велик риск тромбозмболических осложнений и кровотечения в родах,что объясняется нарушением динамического -равновесия коагу-ляционной и прогивосвертывающей систем гемостаза.

Клинический осмотр беременных позволил установить следующее: не существует четкой зависимости между степенью выраженности клинических проявлений варикозной болезни и глубиной нарушений в системе гемостаза.Заболевание,как правило,начиналооь в молодом возрасте,определялась наследственная предрасположенность (у трети больных "варикоз имелся" у одного из родителей) .ухудшение кяиничео-ких проявлений наблюдалось в основном после 20 недель беременности (у 76,4% беременных).

Исследования гемостаза у 600 беременных показало,что даже в случзях компенсированных форм варикозной болезни, то есть нр сопровождающихся выраженной клиникой во время беремен-

Таблица 3

Дифференциальная диагностика тромбоцнтопатнй

Клинические тромбоцитопатия тромбоцитопатия

признаки беременных наследственная

Геморрагические отсутствуют с детства присутствуют

проявления до бер

Родственники чаще здоровы страдают кровотечениями

Геморрагические - чаще со второй уменьшаются или прекра-

проявления при половины беремен щаются к III триместру

беременности ■ нооти

Общие коагуля- признаки гестоза приближаются к норме

ционные тесты

функция тромбо- снижение агрега- приближается к норме

цитов при бер-ти ции, адгезии

—после родов нормализация снижение агрегации,адгезии

Состояние пла- признаки гестоза без особенностей

центы (УЗД) чаще кровоизлияния

Ifoweiiemta гемостаза у беремеиишс о варикозной болезнь п и анемическим синдромом

\

гепарин ~

Агрег. С_К£ШШ^€ЙвМ-

■лизис

ф VIII ■ I

толер.к гепАрину

г -.

фи^иноге

время

варикозная болезнь_

анемический синдром ---

рио.З.

ности,имеются его изменения,свидетельствующие о развитии локального тромбоза:на фоне тенденции свертывающей систмы к глперкоагуля-ции снижается активность антикозгулянтной системы (AT!II до 95,7+ 1,7%) .В случаях декомпенсированных форм варикозной болезни нарушения гмостаза прогрессировали, возюшала гиперкоагуляция и происходило дальнейшее снижение активности антикоагулянтов (АТШ=88,а±2,5%).Так кзк AT III обладает свойством накгл-ливаться в эндотелии капилляров, где комплексе с гепарином и прк участии проотациклина обеспечивает защиту от тромбообразования.то снижение AT III в сочетании с тромбоцитопатией - это характерные признаки активации тромбина и процессов диссеминированного внут-рисосудиотого светрывания,или доклинические признаки предтромбо-

• тического состояния организма.Нарушения ксагуляционного гемостаза и недостаточная активность антикоагулянтной системы у 47Z беременных о варикозной болезнью сочеталась с нарушениями на уровне сосу-дисто-тромбоцитарного звена гемостаза (37,8%-гиперфункция тромбо-

• цитов,9,2Х-снижение их адгезивно-згрегационной активности).

Повышение функциональной активности тромбоцитов у беременных о ВБ выражается в их гиперагрегации со всеми агентами,более всего о коллагеном,который характеризует необратимую,агрегацию тромбоцитов. Можно думать,что при гиперкоагудяции и гиперагрегации тром-

,боцитов беременные особенно угрожаемы по тромбозу и в целях профилактики им необходима коррекция гемостаза. При недостаточной фушс-циональной активности тромбоцитов (снижение адгезии в 2,4 раза, агрегации в 1,2 раза,удлинении времени кровотечения) можно предположить наличие' декомпенсации процесса,не исключается повреждение сосудистой стенки плаценты при ВБ у беременных.При таком сочетании нарушений коагуляциояного и тромбоцитарного гемостаза бе-реме иные являлись угрожаемыми по тромботическим осложнениям и кровотечению,что необходимо учитывать при назначении лечебных мероприятий.

При анализе данных ультразвуковой плацентографии у 40Х беременных с варикозной болезнью плацента соответствовала сроку ' гес-тации.в 427. развитие КПР незначительно отставало от срока геста-цин и только в 187. случаев отмечено преждевременное развитие КПР.Определены особенности строения стенки матки.При варикозе вен матки и отставании КПР от срока беременности часто встречалось снижение активности фактора VIII (до 61,5+5,0%).Можно полагать,

что снижение активности VI II фактора свертывания .которс...- выявлено нами не только в случаях плацентарной недостаточности на фоне варикозной болезни,но и у беременных с тяжелыми формами гестоэа отра жает состояние фето-плацентарного комплекса при беременности.Очеви дно,что повреждение сосудистой сети плаценты независимо от его причин, является фактором,тормозящим синтез фактора VIII при беременности. Это обстоятельство позволяет в определенной мере прогнозировать риск кровотечения в родах у беременных- с задержкой развития КПР в плаценте даже в случае невозможности выполнить гемостазиологичес-кое обследование.Значительно увеличивалась способность крови к образованию микроагрегатов.то есть определялся рост Ш1АСК (497,6± 35,9 МА в 1 мл).

Заболевания крови при беременности встречаются в последнее время достаточно часто (среди обследованных аыбулаторно-5,8Х,в стационаре -7,7%),отмечена тенденция к увеличению количества женщин детородного возраста с наследственными нарушениями гемостаза.

Тромбоцитопатии можно классифицировать как врожденные,приобретенные, в том числе во время беременности (тромбоцитопатия беременных, как особая форма проявления гестоза и плацентарной недостаточности) .Последний вариант тромбоцитопатии впервые открыт нами при обследовании ряда лиц в гестационном периоде. При проведении дифференциальной диагностики между наследственной формой тромбоцитопатии и тромбоцитопатией беременных встречаются трудности,так как часто гиперкоагуляция при беременности маскирует гемостазиоло-гический дефект (табл.3).В ряде случаев окончательная постановка диагноза возможно только после родов.Достаточно часто встречались у беременных следуйщие формы патологии сосудисто-тромбоцитарного эвена гемостаза:болезнь Виллебранда,врожденные тромбоцитопатии высвобождения, тромбастения Гланцмана,болезнь Рандю-Ослера,идиопати-ческая тромбоцитопеническая пурпура,болезнь Шенлейн-Геноха.

Болезнь Виллебранда встретилась в 0,5% (1988г) до 2,2% (1994г) среди беременных из группы риска по акушерским кровотечениям.По данным В.Н Серова и А.Д.Ма»:ацарпя (1987) частота болезни Виллебранда составляет 1:10000 родов.В родильном доме N 6,специализированном по заболеваниям крови и другим дефектам гемостаза частота болезни Виллебранда составила 1:200 родов,по Санкт-Петербургу 1:4000 родов.Врожденные тромбоцитопатии высвобождения составили 0,33% среди беременных группы риска по кровотечениям.Частота врожденных тромбоцитапатий составила 1:700 родов по родильному до-

му им. Снегирева,и 1:12С00 родов по городу Санкт-Петербургу.

При обследовании 31 беременной с болезнью Виллебранда и 36 беременных с врожденной формой тромбоцитопатии высвобождения и тромбастеническим синдромом выявлено,что по мере прогре.ссирования беременности наблюдалось ослабление геморрагического синдрома.Если 1 триместре тэ или иные проявления кровоточивости наблюдались у 83% женщин,то во втором триместре эпизоды кровоточивости становились реже ( 61,2%),а в III триместре наблюдалось почти четырехкратное сл.шение частоты геморрагических проявлений (22,3%).

При исследовании системы гемостазз в динамике физиологической беременности практически у всех пациенток прослеживалась явная тенденция к компенсации гемостаза к моменту родов.Повышалась агрегация тромбоцитов, укорачиваюсь время свертывания и длительность кровотечения,повышалась активность фзктора VIII (при тромбоцитопатии высвобождения до 280,0*3,1%,при болезни Виллебранда до 170,7t9,3%).То есть при физиологическом течении гестационного процесса у пациенток с врожденными патологией сосудисто-тромбоци-тарного гемостаза к третьему триместру показатели гемостазиограм-мы соответствовали таковым у здоровых беременных.Физислогическая гпперкоагуллция нередко замаскировывала нарушения гемостаэа,заподозрить заболевание без уточнения анамнестических данных было че-резвычаино трудно.

Совершенно другие данные были получены при исследовании пациенток с врожденными формами тромбоштопатий и болезнью Виллебранда, беременность которых осложнилась тестовом ( 22,6% беременных с болезнью Виллебранда,60,7% беременных с тромбоцитопатией высвобождения,и почти 100% беременных с тромбастеническим синдромом).При беременности,осложненной гестозом отмечена тенденция к активации агрегационноь способности тромбоцитов,дше возникала г-шерагрегация (до 150%),но не происходило восстановление адге-эивности тромбоцитов,сохранялась увеличенной длительность кровотечения, прослеживалась тенденция к снижению фактора VIII и фактора Виллебранда,то есть возникала реальная опасность развития геморрагического синдрома не только при беременности,но и в родах.

Коагуляционное звено и активность антикоагулянтной системыо изменялась таким же образом,как и у беременных о гестозом без врожденной патологии гемостаза. Поэтому беременные с наследственными заболеваниями.крови особенно при возникновении гестоза,являются группой риска по развитию акушерских кровотечений и нуждаются в проведении специфической терапии и профилактики осложнений в ро-

дах.

В процессе обследования выявилась одна особенность-это сложность постановки диагноза е случаях,когда первое коагулологичес-кое исследование выполнено только во второй половине беременности: процессы гиперкоагуляции,свойственные физиологическому геста-ционному процессу,в том числе повышение фактора VIII мсгут маскировать данное заболевание.Поэтому мы полагаем,что при подозрении на врожденную тромбоцитопатио гемостазкологическое обследование должно быть проведено до беременности или в первом эе триместре.

Очевидно,что болезнь Вдялебранда необходимо дифференцировать от синдрома Виллебранда,который возникает только при беременности, связан с развитием плацентарной недостаточности при гестозэ к исчезает в послеродовом периоде (табл.1).Опасность развития кровотечения, при синдроме Виллебранда существует и поэтому требуется специфическая профилактика в,родах,как и при болезни Виллебранда. ■ Частота синдрома Виллебранда выше,чем наследственных форм заболеваний (6,0% беременных с гестоэом и плацентарной недостаточностью) Таким образом,процесс обследования беременных группы риска акушерских кровотечений достаточно трудоемок.Но необходимость проведения динамического контроля за состоянием состемы гемостаза в процессе беременности не вызывает сомнений.При разных осложнениях беременности гемостазиологические изменения различны.в качестве скринингового,обязательного для свех беременных теста диагностики нами предложен ИПАСК.При ИПАСК более 200 МА в 1 мл предлагаётся следующий алгоритм исследования гемостаза у беременных:

1. СОСУДИСТО-ТРОМБОДИТАРНОЕ ЗВИЮ

-длительность кровотечения -число тромбоцитов (в динамике) -агрегация тромбоцитов

2. КОДГУЛЯДНОШЮЕ ЗВЕНО

-время свертывания по Ли Уаш?у -время рекальцификации -концентрация фибриногена -активность фактора VIII

3. АНТИКОАГУЛШГТНАЯ И ФИБРИШЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМ» -антитромбин III

-фибринолитлческая активность -ПДФ,этаноловый тест

Зто минимальный перечень ьеобходимого коагулологического обследования беременных,который при необходимости можно расширить в зависимости от выявленной патологии беременных.Проведение такого обследования позволит установить характер гемостазиологических нарушений, поставить диагноз и провести своевременную коррекцию.

Корректно гемостазиологических нарушений при беременности мы считали обязательной для обеспечения профилактики кровотечений и других осложнений.При этом оказалось,что при тяжелом течении основного патологического процесса (гестоз,варикозная болезнь,болезни крови и др.) полной коррекции гемостаза достичь не удалось.Так,при нетяжелом гестозе нарушения гемостаза сохранялись в 10-15% случаев. Тем более они были полностью на устранимы при тяжелом течении заболевашш(в 37%).При анемическом синдроме полной коррекции гемостаза ге удалось добиться почти у каждой десятой больной (8,3%). Еще менее эффективна коррекция гемостазиологических нарушений была при заболеваниях крови и варикозной болезни (эффект отсутствовал почти в 20% случаев).Это обстоятельство следует учитывать, имея в виду контроль гемостаза перед.родами и в случае необходимости- дальнейшую коррекцию в процессе родов.Тем не менее,несмотря на отсутствие положительных результатов в лечении нарушений гемостаза у части больных группы риска акушерских кровотечений,мы полагаем проведение этой коррекции целесообразной,реально снижающей частоту акушерских кровотечений во время родов.Так,по результатам роддома им.Снегирева,базы кафедры,обеспечивающего около 4 тыс.родов в год.частота кровотечений в раннем послеродовом периоде снизилась с 3,2% до 1,8%.

Проведено изучение влияния некоторых лекарственных препаратов на систему гемостаза при беременности.

Применение токоферола ацетата в дозе 300 мг в сутки у 197 беременных с нарушением гемостаза полказало,что основное действие этого препарата направлено на стабилизацию первичного,сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: при гиперагрегации тромбоцитов препарат оказывал дезагрегационное действие,при гипоагрегации-фун-кция тромбоцитов нормалиэовалась.Кроме того,определено влияние токоферола ацетата на свертывающую систему крови - мягкий гепарино-> подобный эффект,активация антикоагулянгной системы.Благоприятное воздействие препарата получено в 87% случаев лечения гестоза.что подтверждает гипотезу о том,что нарушение функциональной активности тромбоцитов при этой патологии может быть связано о действием свободных радикалов,усилением процессов перекисного окисления

липидов. Возможно .благоприятное влияние токоферола ацет"а на функциональную активность тромбоцитов связано с его антиоксидантными свойствами и способностью препарата стабилизировать мембрану тромбоцита.

Пирацетам (ноотропил) применялся у 78 беременных с тестовом и плацентарной недостаточностью в концентрациях 50 мг/сут.Определено нормализующее (разнонаправленное) действие препарата на сосудисто- тромбоцитарный гемостаз.повышение активности антикоагу-лянтной системы.При дозе препарата более 70 мг/сут получен выраженный антиагрегатный эффект.Изменения общих коагуляционных гестов. и системы фибринолиэа не отмечено.Под действием пирацетама происходила, нормализация компенсаторно-приспособительных реакций в плаценте.улучшался плацентарный кровоток,внутриутробное состояние плода,повышалась его толерантность к родам.

Унитиол (унитиол 5Z-5.0 внутримышечно) применен 75 беременным с нарушение гемостаза,признаками фето-плацентарной недостаточности и инфицирования.После проведения курса 7-10 дней у 80£ пациенток наблюдалась почти полная нормализация сосудисто-тромбоцитарного ге мостаза:снижение агрегации тромбоцитов в 1,3 раза,снижение концентрации фибриногена в 1,4 раза при исходной гиперфибриногенемии, рост активности ATIII и фактора VIII.В процессе исследования проведено лечение аспирином 75 беременных с нарушением тромбоцитарного звена гемостаза.Применяли аспирин фирмы"Вауег"в дозе 0,1г в сутки в течение 7-10 дней.Мы подтвердили данные Herd С.М. (1987) о том.дезагрегационный эффект аспирина проявляется уже при дозе 80100 мг/сут.Отклонений от нормального течения родового акта у женщин, получавших аспирин не наблюдалось.Определено влияние троксева-зина на систему гемостаза.После курса в 10-14 дней (втирание мази дважды в день) уменьшалась степень гиперкоагуляцш,отмечзлсп значительный рост антитромбина III.снижался протромбиновый индекс, происходило восстановление адгезивао-агрегационной активности тромбоцитов. Повышение активности антикоагулянтной системы под действием троксевазина происходит,по-вицимому,вследствие влияния препарата на сосудистую стенку,при нормализации которой повышается выработка антикоагулянтов.При сочетании троксевазина и витамина Е усиливался гипокоагуляционный и дезагрегационный з$ф?кт.

В родильном доме N 6 провели апробацию препарата мафусол,разработанного в Российском НИИГТ.Исследование системы гемостаза проведено у 92 беременных с гестоаом (70 пациенток с легкой презклам-псией,22 с тяжелой).После проведения курса мафусола отмечены игме-

нения сосудисто-тромСоцитарного гемостаза:снижение агрегации тромбоцитов с АДО и ристомицином,полная нормализация адгезивной активности. Повышение активности антитромбина III (с 92,8+2,1% до 101,1 ' +1,8%) выэгано,по-видимому,благотворным влиянием мафусола на сосудистую стенку. При исследовании коагуляционного гемостаза прослеживалась тенденция к удлинению времени рекалыдафикации,снижению про-тромбинового индекса,повышалась активность факторз VIII,что мажет свидетельствовать о стабилизации фето-плацентарной системы,улучшении кровообращения в плаценте.Влияния мафусола на систему фибрино-лиза не обнаружено.При сочетании мафусола и реополиглюкина,что про водил, зь нами при преэклампсии тяжелой степени,появлялся и гепари-ноподобный эффект препарата,значительное повышение активности факторз VIII,антитромбина III,что может явиться профилактикой тромбо-геморра/ических осложнений при беременности и в родах. Определение ИПАСК в процессе лечения показало,что после инфузии реополиглюкина снижение МА в 1 мл наблюдалось в 2,3-2,6 раз,мафусола в 3,1-6,5 раз.

Кроме того,проводилась апробация перфузионного микрофильтра ПШ-1,опытного образца,изготовленного в лаборатории экспериментальной пульмонологии МАЛО.После проведения гемотрансфузки обычными системами количество МА в 1 мл возрастало в 5-7 раз.После использования фильтрации крови у 60% пациенток не наблюдалось роста ИПАСК,у остальных количество МА возрастало в 2-3 раза.Поэтому мы полагает возможным рекомендовать проведение фильтрации крови при производстве гемотрансфузий у беременных с нарушениеми в системе гемостаза.

Главный принцип профилактики акушерского кровотечения- проведение лечения нарушений системы гемостаза при беременности с учетом данных гемостазиограммы,индивидуально подбирая прапараты в каждом конкретном случае в зависимости от степени и вида нарушений. Так, при гесгозе с преимущественным нарушением сосудисто-тром-боцитарного эвена гемостаза и отсутствии патологии со стороны коагуляционного звена мы назначали токоферола ацетат в суточной дозе 300 мг в течение 6-10 дней,Это,как правило,предотвращает прогрессирование нарушений гемокоагуляции.Близкое к гепарину,но более мягкое действие токоферола-ацетата сочеталось с выраженным 1 у него антиоксидантным и антиагрегантным эффектом.Токоферола ацетат, входя в структуру тромбоцитов,стабилизирует их биологическую мембрану.При назначении токоферола ацетата происходит нормализация маточно-плацентарного кровотока, что подтверждается данными УЗД.Следовательно,препарат эффективен в лечении хронической гипо-

ксии плода у больных гестозом,хорошо сочетается с другими методами лечения.

С целью коррекции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза нами применялись дезаграганты типа эуфиллин.курантил,трентал (per os). Эффективность этих препаратов при начальных признаках гестоза оказалась значительно ниже,до 58-б4Х.Пирацетам,как и оксибутират нзт-рия-циклический аналог гашааминомасляной кислоты (ГАМН).использовался для лечения внутриутробной гипоксии плода у беременных с задержкой КПР в плапенте к сроку беременности,что позволило уменьшить количество асфиксий при рождении и число осложнений у новорожденных.В условиях стационара предпочтительнее использовать препарат в дозе 3-5 г/сут в виде 20Z растЕора по 10-15 мл внутривенно.Для нормализации системы гемостаза у беременных с гестозом при наличии признаков воспаления (выраженная гиперфибриногенемия) можно рекомендовать применение унитиола 5Х-10_,0 мл ежедневно в течение 7-10 дней.Кроме благотворного влияния на гемокоагуляцкю отмечен явный противовоспалительный эффект препаратз.а также влияние унитиола на эритропоээ (повышение гемоглобина крови в 1,5 раза).Терапевтический эффект препарата,по-видимому,связан и с его антиоксидантным действием.-Рекомендуется применение малых доз аспирина в лечении беременных с гиперагрегационными сдвигами в организме.

При более тяжелых формах гестоза предпочтительнее назначение гепарина в дозе 10-20 тыс.ед.в зависимости от степени гиперкоагу- • ляции.Учитывая выраженный противовоспалительный и антиоксидаятньт эффект гепарина показана его применение и в послеродовом периоде для профилактики и лечения тромбогеморрагических и гнойно-септических осложнений. Для коррекции гемостаза, и лечения плацентарной недостаточности рекомендуется применение мафусола,в более тяжелых случаях в сочетании с реополиглюкином.

Для коррекции гемостаза при анемической синдроме в большинстве случаев было достаточно применение общепринятых методов лечения анемии (введение препаратов железа и фолиевой кислоты в течение длительного времени).При сочетании нарушение каагуляционного гемостаза и сосудисто-тромбоцитарного проводилось дополнительное лечение в зависимости от вида нарушений.При гипоаграгации тромбоцитов применяелся настой крапивы и тысячелистника,жженая магнезия,АТФ. В случае нарушений по типу гилераграгации тромбоцитов,и тем Солее при появлении признаков гиперкоагуляции,назначали тоисфэрояа ацетат ,пирацегам,другие девагреганты.При неэффективности терапии в течение беременности (у 8,37.) проводили дополнительную терапию в

родах,с целью профилактики возможного кровотечения в зависимости от вида и степени нарушений.

При вариноаноЯ болезни лечение также долкно зависеть от дан. ных гемостааиограммы.Кроме обязательного ношения бандажа и бинтования нижних конечностей назначали никотиновую кислоту и токоферо-ла.ацетат (при гиперагрегации тромбоцитов),местно-троксевазино-вую мазь в виде аппликаций в течение 2-2,5 недель.При выраженной гиперкоагуляции и гиперагрегации применяли троксевазин с витамином Е,гепарин в виде мази и парентерально.

У беременных с варикозной болезнью вопросы коррекции гемостаза в родах достаточно сложны,в каждом конкретном случае необходимо обсуждение плана ведения родов и профилактики-возможных осложнении (кровотечение,тромбоз).При сохранении гиперкоагуляции и гиперагрегации в родах назначали реополиглюкин.мафусол.При снижении фактора VIII менее 100% переливали АГП (антигемофильую плазму) ,криопреципитат,свежезамороженную плазму в качестве заместительной терапии.Ведение послеродового периоде также зависело от данных гемостазиограшы.

У беременных с наследственной патологией гемостаза в ряде случаев не было необходимости в проведении гемостатической терапии, тзк как физиологическая гиперкоагуляция существенно компенсирует геморрагический синдром.При декомпенсиврованном состоянии , чаще возникающем у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью, с целью нормализации тромбоцитар'ного гемостаза мы считаем возможным применение токоферола ацетата,жженой магнезии,крапивы о тысячелистником,АТФ,а также деэагрегантов -реополиглюкина.мафусо-ла,пирацетама,курантила.Препараты использовались по одному,в некоторых случаях совмещали применение двух,но не более деэагрегантов. Мы не согласны с мнением авторов о воспрещении применения деэагрегантов при врожденных формах тромбоцитопатии.При необходимости на-, ми примерялась и гепаринотерапия под контролем гемостааиограммы и ультразвуковой плацентографии в динамике.В процессе коррекции мы не наблюдали ни одного случая геморрагических осложнений.

Особенного внимания заслуживали пациентки с нарушением коа-гуляционного гемостаза и снижением фактора VIII при беременноб-тя.Это не только женщины с болезнью Виллебранда,когда снижение фактора VIII является генетически обусловленным,но и беременные,у которых снижение фактора VIII наблюдается на фоне гестоза с нарушением созревания плаценты (синдром Виллебранда).Нами разработаны меры профилактики кровотечения в родах и послеродовом периоде у

этой группы женщин с применением заместительной терапии «'АГП.кри-опреципитат,свежезамороженная плазма).При значительном падении фактора в послеродовом периоде необходима заместительная терапия и в послеродовом периоде.

Таким образом,становится очевидным факт необходимости проведения коррекции системы гемостаза при беременности,в родах и послеродовом периоде в целях профилактики кровотечения,тромбоза и других осложнений.Способы коррекции зависят не столько от выставленного диагноза,сколько от особенностей нарушения сосудисто-тром-боцитарного и коагуляционного гемостаза,диагностика которых должна проводится при беременности,в родах и в послеродовом периоде.Своевременная коррекция системы гемостаза способствует лечения патологии беременности,является действенной профилактикой осложнений в родах.Гемостазиологический скрининг с небольшим набором информативных и доступных в практической работе тестов позволяет диагностировать имеющиеся нарушения и проводить их целенаправленную коррекцию к родам.В этом мы видим резерв снижения кровотечений в родах, материнской и перинатальной смертности.

ВЫВОДЫ

1.Патологические изменения системы гемостаза при беременности являются фоном для развития кровотечения в родах (21,7*) и послеродовом периоде (87,1%).В группе женщин с послеродовыми кровотечениями гемостазиологические нарушения отмечались за счет гес-тоза (12,БХ).варикозной болезни (27,5Х).анемического синдрома (20,0*),заболеваний крови (27,5%).

2.Для оценки тяжести патологического процесса при беременности и прогноза течения родов следует использовать гемостазио-грамму.что позволяет провести свое5феменную диагностику,патогенетически обоснованную коррекцию и снизить процент акушерских кровотечений.

3.При физиологическом течении беременности имеет место активация коагуляционного звена гемостаза (физиологическая гиперкоагуляция) .которая сопровождается компенсаторной гиперактивностью антикоагулянтной системы без повышения агрегации тромбоцитов.Патологическое течение гестационного процесса сопровождается специфическими изменениями гемостаэиограммы,которые коррелируют с морфологическими изменениями в плаценте.

4.При анемическом синдроме беременных возникает гипокоагуля-

ция,прогрессирующая по мере снижения концентрации сывороточного железа,тогда как при тяжелой форме,на фоне выраженного дефицита (при содержании железа менее 4-5 ммоль/л) возникает гиперкоагуляция , соответствующая 1 стадии хронического синдрома ДВС.У 14,9% беременных развиваются нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, проведение коррекции гемостаэиологических нарушений эффективно у 91,7% беременных.

5.Варикозная болезнь, при беременности в 31,2% сочетается о варикозным расширением сен матки.Изменения системы гемостаза у беременных с варикозной болезнью зависят от состояния сосудистой стенки, выражайся в гиперкоагуляции при недостаточной активности антикоагулянгной системы.Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаз встречаются у 47% беременных и носят разнонаправленный характер.Коррекция системы гемостаза при беременности эффективна в 80% случаев.

6.При наличии врожденных форм патологии системы гемостаза (болезнь Виллебранда,врожденные формы тромбоцитопатии) у 38% пациенток беременность маскирует гемостазиологический дефект,затрудняя диагностику этих заболеваний,в то же время наличие повышения коа-гуляционного потенциала способствует снижению риска кровотечения.

в родак.Компенсаторные изменения системы гемостаза при беременности зависят от состояния фетоплацентарного комплекса.Появление гестоза и плацентарной недостаточности ведет к возникновению декомпенсации гемостаза (снижается активность фоктора VIII .нарушается функциональная активность тромбоцитов),что требует проведение коррекции к специфической профилактики кровотечения в родах с применением АГП и дицинона.

7.Изменения гемостаза при гестозе коррелирует с тяжестью заболевания и состоянием плаценты.Первыми признаками гестоза являются нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза,при прогре-ссировании процесса присоединяются нарушения коагуляционного гемостаза и снижение активности AT III.формируется хронический синдром ДВС.У 3,3% беременных с тестовом диагностируется троиоцитопахия беременных,а у 6,0% беременных с тестовом и плацентарной недостао точностью развивается синдром Виллебранда,что указывает на повышенную угрозу кровотечения в родах и требует специфического лечения.

8.Показана роль фетоплацентарного комплекса в генезе гестоза, имеется корреляционная связь между патологическими отклонениями ге мостазиограммы,морфологическими изменениями плаценты и функциона-

льной активностью фетоплацентарного комплекса в целом,Ч' э имеет прогностическое значение у беременных, указывая на тяжесть течения патологического процесса и риск кровотечения в родах. Определены особенности клеточного состава и функциональной активности децидуальной оболочки в зависимости от тяжести гестоза и фетопла-центарной недостаточности.

9.Предложен скрининг обследования беременных с обязательным использованием ИПАСК и данных гемостазиограммы.Исследование интегрального показателя агрегатного состояния крови является достоверным, легкодоступным и надежным тестом оценки тяжести патологического процесса.Своевременный скрининг позволит диагностировать патологические изменения системы гемостаза на раннем,часто доклиническом этапе,провести целенаправленную коррекцию к началу родов.

10.Обоснована необходимость проведения специфической профилактики громбогеморрагических осложнений в родах в зависимости от состояния системы гемостаза при различных осложнениях беременности (пирацехам,мафусол,токоферола ацетат,уюгпгол и др.).Оценка влияния этих препаратов на систему гемостаза показала адекватность и возможность'проведения коррекции нарушений свертывающей системы крови при всех осложнениях беременности и плацентарной недостаточности, что является надежной защитой женщины от возникновения кровотечения в родах.

11.Обследование беременных группы риска по акушерским кровотечениям целесообразно проводить в условиях АГЦ (акушерского гематологического центра ), имеющего широкие лабораторные возможности. Комплекс организационных и лечебно-профилактических мероприятий, осуществляемых поэтапно,позволил снизить частоту акушерских кровотечений в 1,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I

1. Для обеспечения ранней диагностики нарушений гемостаза при беременности целесообразно использовать способ диагностики нарушений свертывающей системы при биременности-определение ИПАСК -интегрального показателя агрегатного состояния крови.При наличии более 100 МА в 1 мл крови необходимо проведение углубленного исследования свертывающей системы женщины в условиях городского акушерского гематологического центра.

2. Акушерский гематологический центр обеспечивает полное обследование беременных'группы риска из всех женских консультаций города. При выявлении нарушений гемостаэиограммы (патология тромбоци-тарного эвена гемостаза-снижение агрегации тромбоцитов с ристоми-цином,значительное повышение агрегации тромбоцитов с АДФ) обязательна проведение ультразвуковой плацентографии в целях диагностики структурных и функциональных особенностей плаценты.Контроль гемостаза в процессе беременности должен включать предложенные нами алгоритмы гемостазиограммы.

3. В случаях наличия гиперагрегации тромбоцитов возможно проведете коррекции системы гемостаза в амбулаторных условиях с использованием токоферола ацетата (300 мг/сут 6-10 дней),троксевази-на (мазь или капсулы per оз),унитиола (5Х-5,0 в/м в течение 5-8 дней).пирацетама (50 мг/сут per os в течение 10-14 дней).

4. При диагностике нарушении коагуляциониого эвена гемостаза и антикоагулянтной системы рекомендуется госпитализация в стационар для проведения соответствующего лечения и подготовки к родораэре-шешво.При определении истинной степени тяжести патологии беременности необходимо проведение"комплексного коагулологического обследования беременных женщин.Степень нарушения системы гемостаза при беременности коррелирует с изменениями фетоплацентарного комплекса,что целесообразно подтвердить при помощи ультразвуковой плацентографии.

5. Для оценки степени тяжести гестоза рекомендуется в качестве -дополнительного диагностического критерия определять уровень про-лактина в сыворотке крови,что отражает состояние фетоплацентарной системы и дает возможность прогнозирования дальнейшего течения беременности и родов.

6. Возникновение выраженной гшгаагрегации тромбоцитов и геморрагического синдрома при беременности можно расценить как наличие ТРОМБОЦИТОПАТИИ БЕРЕМЕННЫХ,а снижение активности фактора VIII(менее гемостатического уровня)-как СИНДРОМ ВИЛЛЕБРАНДА.Женщины этой группы являются угрожаемыми по кровотечению и требуют специфической коррекции как при беременности,так и в процессе родов.

7. При проведении коррекции системы гемостаза у беременных & анемическим синдромом,гестозом,варикозной болезнью и другими осложнениями беременности рекомендуется пользоваться предложенными нами схемами, лечения,которые зависят не столько от диагноза, сколько от степени гемостазиологических нарушений и патологических изменений фетоплацентарного комплекса. Рекомендуется ио-

пользование пирацетама в дозах 30-80 мг/кг для лечения ■ тацентар-ной недостаточности и коррекции гемостаза, токоферола ацетата (300 -600 мг/сут) для нормализации функциональной активности тромбоцитов и маточно-плацентарного кровотока,необходимо учитывать его мягкий гепариноподобный эффект.При наличии признаков воспаления и гиперагрегационных сдвигов в комплекс лечения рекомендуется включать унитиол (25 мг/сут) и аспирин (100-200 мг/сут).В условиях стационара в зависимости от данных гемостазиограммы назначается реополиглюкин,мафусол,гепарин.

8. В родах рекомендуется проведение профилактики тромбогеморра-гических осложнений с использованием пирацетама,реополиглюкина или мафусола,дицинона в конце второго периода,при врожденной или приобретенной недостаточности факторов свертывания необходимо профилактическое введение АГП или криопреципитата.В случаях необходимости проведения гемотрансфузйй у женщин группы риска рекомендуется применение крови малых сроков хранения (до трех суток) и обязательное использование специальных микрофильтров (ПШ-1).'

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Влияние патологии родов на шюд//Депонировзно во ВНКИМИ за N 11264 от 11.07.86. (соавт.Н.Н.Глебова).

2.Состояние новорожденных,родившихся от матерей с- тяжелыми формами позднего токсккоза//Сб.трудов конференции "Состояние и пути совершенствования акушереко-гинекологической помоши".-1987.-Л. -С.¿5-36 (соавт.И.В.Ваковская,О.Л.Ивановз).

■ 3.К вопросу о клинических особенностях позднего токсикоза// Сб.трудов "Состояние и пути совершенствования акушерско-гинекологической помоши".-Л.-С.58-59.(соавт.И.В.Ваковская).

4.Диагностика нарушений гемостаза при беременности // ВНИИМИ МЗ СССР N 13696 МРЖ,Х,-1987.-Ы 10.-С.27-28. (соавт.О.А.Слепых.Г.Ф. Сумская).

5.Прогнозирование исхода родов у женщин,перенесших акушерские травмы // Сб."Актуальные проблемы прогнозирования".- Л.1988.-ДСП N 000080 (соавт.Н.Н.Глебова).

6. Диагностика нарушений гемозтаза при гестозе // Казанский медицинский журнал.-1988.-том ШХ.-Ы 1.-С.53-56 . (соавт.З.Д.Федорова, М.А.Репина, Г. А. Красовская.Г.О.Сумскзя).

7.Состояние гемостаза при поздних токсикозах беременных//Сб. тез.молодых ученых ВМА.-Л,1988.-С.5-6.(соавт.Г.Ф.Сумская).

8.Применение троксевазина в комплексном лечении беременных же нщнн с варикозной болезнью//Тез.докл.I съезда акушеров-гинекологов Тат.АССР.-Казань.-1988.-С.294-296.(соавт.М.А.Репина,Г. Ф.Сумская)

. 9.Адаптация женщин,перенесших акушерские повреждения//Сб. "Адаптация человека к бытовым и производственным факторам".-1988. -С.26-28 (соагт.H.H.Глебова,Т .Г.Корниенко).

10.Состояние тромбокИтарного гемостаза в процессе нормальной беременности и осложненной анемией//Сб.работ лаборатории свертывания НИИГиПК.-1989.-С.93-96 (соавт.Г.А.Красовская.Г.Ф.Сумская).

11.Профилактика кровотечений у беременных с болезнью Виллеб-ракда'/Сб."Научно-практические аспекты фракционирования крови и костного мозга".-1989.-С.76-78 (соавт.З.Д.Федоровз.Г.Ф.Сумская, Т.М.Ханина).

12. Профилактика мзтеркнской смертности от акушерских кровотечении в условиях городского гематологического центра//Сб.трудов XV съезда акушеров-гинекологов.-Махачкала,1989.-С.573-574 (соавт.М. А.Репина,Г.Ф.Сумская) .

13.Состояние гемостаза у беременных с варикозной болезнью . //Акушерство и гинекология.-1989.-N 8.-С.67-68 (соавт.М.А.Репина , Г . Ф. Сумская,Н.К.Николаева).

14.Роль патологического внутрисосудистого формирования микроагрегатов (МА) в патогенезе гестоза//Тез.'"Новое,прогрессивное-в практику здравоохранения".-Ульяновск, 1990.-С.43-44 (соавт.М.А.Репина ,А.Р.Осьмак,А.Н.Цырлин).

15.Новый методологический подход к ультразвуковой оценке зрелости плаценты у беременных с гестозом//Тез."Новое,прогрессивное -в практику здравоохранения".-Ульяновск,1990.-С.44-46 (соавт.М. А. Репина,З.Д.Александрова) .

16.Новые возможности интенсивной терапии сепсиса//Сб."Актуальные вопросы сепсисологии".-Тбилиси,1990.-С.57-59 (соавт.С.А.Сим-бирцев,А.В.Конычев).

17.Профилактика акушерских кровотечений у беременных о желе-эодефицитной анемией//Казанский мед.журнал.-1990.-N 3.-С.170-17<Р (соавт.Г,Ф.Сумская,0.И.Иванова).

18.Составление инфузионных программ при лечении гестоза с учетом воздействия на агрегационные свойства крови//Сб."Акушерские кровотечения".-Днепропетровск,1990.-С.25-26 (соавт.А. Р.Ось-мак, А. Н.Цырлин).

19.Возможности прогнозирования и профилактики акушг-ских кровотечений в условиях крупного города//Сб. "Акушерские кровотечения" .-Днепропетровск,1990.-С.36-38 (соавт.З.Д.Федорова, М. А.Репина, Г. Ф. Сумская) .

20.Лабораторный симптомокомплеко болезни Ьиллебракда у беременных с гестозом//Сб."Совершенствование методов диагностики".-Барнаул ,1991.-0.105-107 (соавг.Г.А.Красовская,Г.Ф.Сумская).

21.Значение исследования системы гемостаза при беременнссти в профилактике акушерских кровотечений//Акушерство и гинекология. -1991.-N 3.-С.18-22 (соавт.М.А.Репина,З.Д.Федорова,Г.Ф.Сумская).

. 22.Возможности коррекции гемостаза при гестоэе//Депон.во ВНШШ N 25346.-МРЖ XI-N 7.-1991.-С.З-4(соавт.М.А.Репина,Г.Ф.Сумская, H.A.Яковлева).

23.Влияние пирацетама на состояние плода и новорожденного //Тез.'/ съезда акушеров-гинекологов-Брест,1991.-С.315-31б(соавт. М.А.Репина,И.В.Сиротина,З.Д.Александрова).

24.Профилактика нарушений гемостаза у беременных группы риска акушерских кровотечений//Лекция для врачей-слушателей.-С-Петер-бург,1991.-29с (соавт.З.Д.Федорова,М.А.Репина,Г.Ф.Сумская,и др.).

25.Способ диагностики нарушений свертывающей системы при беременности//Авторское свидетельство на изобретение N 1711075 от 8 октября 1991г (соавт.М.А.Репина,А.Н.Цырлин,А.Р.Осьмак и др).

26.Прогнозирование-течения беременности и оптимизация родов при варикозной болезни //Вопросы охраны материнства и детс-TBa.-1991.-N 11.-С.44-47 (соавт.Г.Ф.Сумская,3.Д.Александрова,Л.И. Гвоздева)

27.Применение нейротрофиков в перинатологии//Тез.Докл.Первого Российского национального конгресса"Человек и лекарство".-Мо-сква, 1992.-С.542-543 (соавт.Н.П.!Иабалов,В.А.Гусель,М.А.Репина,И.В. Сиротина)

28.Терминальная стадия дифференцировки клеток децидуа//Тез. докл.XI съезда акушеров-гинекологов и эндокринологов.-Полтава, 1992.-0.164-165 (соавт.H.A.Татарова).

29.Морфофункуиональная характеристика децидуальной оболочки при различных клинических форм<зх гестоза//Сб.трудов Санкт-Петербургского педиатрического института.-1992.-С.7-8 (соавт.H.A.Татарова) .

30. Синтез и содержание ДНК в --метках децидуа человека, находящихся на разных этапах дефференцировки по данным проточной ци-тометрии//Цитология.-1992.-N 6.-С.'37-73 (ссавт.В.А.Линде,В.М.Ми-

хайлов).

31.Нарушения свертывающей системы при поздних токсикозах бе-ременных//Сб."Эндогенные интоксикации",Ме*д.симпозиум.-Санкт-Петербург, 1964.-С. 47-48 (соавт.М.А.Релина,Г.Ф.Сумская,Г.А.Красовская).

32.Применение унитиода в комплексном лечении позднего токсикоза беременных//Сб."Эндогенные интоксикации",Международный симпозиум, -Санкт-Петербург, 1994. -С. 230-231.

33.Варикозная болезнь и особенности гемокоагудируицих свойств крови при береыенности//Сб."Актуальные вопросы патологии репродуктивной функции женщины".-Санкт-Петербург.-1994.-С.113 (соавт.Л.И. Гвоздева).

34. Состояние коагуляционного и сооудисто-трсмбоцитарного гемостаза у беременных о желеводефицитной анемией//Сб."Актуальные вопросы патологии репродуктивной функции женщины".-С-Ш.-1094.-С.114 (соавт.Г.Ф.Сумская).

35.Сывороточные уровни лролзктина и функциональная активность клеток децвдуальной оболочки при гестоэе//Сб."Актуальные вопросы патологии репродуктивной функции женщины",- С-П0.-1994.- С.213 -215 (соает.Н.А.Татарова.Л.А.Суслопаров.Ж.ДиОала).

36.Новый подход к решению проблемы профилактики акушерских кровотечений //Сб."Хирургическая анатомия,техника и патофизиология ". -С-П5. -1995.-С.53 (соавт.М. А. Репина,Г.в.Сумская,Г. А.Красовская, Т. М.Корэо, H.A. Татарова).

37.Применение мафусола у беременных'с тестовом //СО."Хирургическая анатомия,техника и патофизиология".-1995.-С.155 (соавт . С. Д . Данаева,Л.В. Слепнева,Г .Ф.Сумская,Н.А.Татарова,Т.В.Корзо).

33.Значение гемостазиологического исследования в диагностике степени тяжести гестоза и плацентарной недостаточности// там же.-С.156.(соавг.Г.А.Красовская,Г.Ф.Сумская,Т.В.Корзо,H. А.Татарова).

39.Интегральный показатель агрегатного состояния крови у беременных с гестозом//Материапы XXIV научной сессии НИИ ак.гин.им. Отта"Актуальные вопросы физиологии и патологии рвпр.функции женщины. -1996.-С. 108-109.(соавт.H.A.Татарова, О.И.Иванова,В.А.Линде)

40.Использование пирацетама в комплексном лечении плацентарной недостаточности у беременных о тестовом// там же.-С.109-111Р ( '■■•чоавт .И.В. Сиротина, 3. Д. Александрова)

Тип. СПбМШО. Тир.^'«'