Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированное лечение больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения



"'УфЯ&Г Т"

ТИКАНОВА ВЛАДА ВЛАДИМИРОВНА

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С НАРУШЕНИЯМИ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА НА ФОНЕ ОЖИРЕНИЯ

I4.00.0l - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

<

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Российской Медицинской Академии Последипломного образования

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

И.В. Кузнецова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Н.Д. Гаспарян Р.А. Саидова

доктор медицинских наук

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

диссертационного совета Д 208.048.01 при Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии (101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии.

Автореферат разослан «_»_2005 года

Защита состоится «

»

2005 года в _ч. на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук О.Ф. Серова

^Ml a 9

Wit

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Роль метаболических нарушений в патогенезе эндокринных гинекологических заболеваний в настоящее время не подвергается сомнению (Припепская В.Н., 2003; Мкртумян А.М., 2004). Особого внимания заслуживает проблема возникновения нарушений менструальной функции при избыточной массе тела и ожирении. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, ожирением страдает более 30% населения планеты (Мельниченко Г.А., 2001; Seidell J.C., 1997), а частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела (Lake J.К., 1997). Известно, что ожирение является, с одной стороны, наследственно детерминированным состоянием, а с другой стороны, следствием переедания, низкой физической активности, то есть нездорового образа жизни. Патологические процессы, связанные с изменением обмена жиров, углеводов, в частности, инсулинорезистенгаосгь (ИР), гиперлшщдемия, нарушение толерантности к глюкозе, обусловливают формирование ожирения и, в то же время, усугубляются при увеличении массы тела. Метаболические нарушения, взаимосвязанные с ожирением, могут стать основой аномального яичникового стероидогенеза, приводящего к гиперандрогении, хронической ановуляции, относительной гиперэстрогении, гиперпластическим процессам эндометрия. Но механизм возникновения нарушений менструального цикла цри ожирении до настоящего времени недостаточно изучен. Это определяет отсутствие однозначного подхода к тактике ведения больных с нарушениями менструальной функции и ожирением.

По данным литературы, своевременная коррекция массы тела приводит к нормализации менструального цикла (Припепская В.Н., Гогаева Б.В., 2002) и восстановлению фертильности (Nestier J.E., 1999) даже без применения дополнительной терапии (Hollmann M. et al., 1996). Существует мнение, что в основе этого лежит нормализация уровня инсулина и вторичное снижение яичниковой гиперандрогении. Следовательно, коррекция нарушений менструальной функции при ожирении может быть достигнута двумя способами:

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА ^Петербург

' W'

уменьшением массы тела либо улучшением чувствительности тканей к инсулину. Однако до настоящего времени не определены показания к применению препаратов, снижающих массу тела и улучшающих чувствительность к инсулину у женщин с нарушениями менструальной функции. Не существует дифференцированного подхода к выбору метода лечения в зависимости от особенностей метаболических и гормональных показателей. Эти обстоятельства заставляют оценить роль ожирения и связанных с ним метаболических нарушений в изменениях гормональной функции яичников, а также значение снижения массы тела в нормализации менструального цикла.

Цель исследования: разработать дифференцированный подход к лечению больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения на основе изучения патогенетических взаимосвязей ожирения и нарушений гормонального гомеостаза.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности формирования и структуру нарушений менструального цикла у больных с ожирением.

2. Исследовать исходное состояние параметров гормонального профиля и негормонального гомеостаза (липидного спектра, показателей углеводного обмена) у больных с нарушениями менструального цикла при ожирении.

3. На основании клинических и лабораторных данных оценить эффективность препаратов ксеникал и метформин при лечении нарушений менструального цикла у больных с ожирением.

4. Обосновать критерии оптимального выбора терапии для больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения с учетом влияния препаратов ксеникал и метформин на показатели углеводного, липидного обмена и гормонального гомеостаза.

Научная новизна

Впервые описаны особенности формирования нарушений менструального цикла у больных с ожирением; определено влияние ожирения и метаболических нарушений на показатели гормонального гомеостаза; на основании клинических и лабораторных данных произведена оценка эффективности препаратов ксеникал

и метформин при лечении нарушений менструального цикла у больных с ожирением, а также обоснованы критерии оптимального выбора терапии с учетом влияния препаратов на показатели углеводного, липидного обмена и гормонального гомеостаза.

Практическое значение работы

Выявленные особенности формирования нарушений менструальной функции у больных с ожирением позволяют определить показания к негормональной коррекции этих нарушений и повысить эффективность комплексной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. У женщин, страдающих ожирением, нарушения менструального цикла обусловлены гиперандрогенией, сформировавшейся в условиях нарушений углеводного и липидного обмена.

2. Дифференцированный подход к назначению лечения женщинам с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения предполагает снижение массы тела и коррекцию метаболических и эндокринных расстройств с использованием ксеникала у больных с высокой степенью ожирения и выраженной дислипидемией, метформина - у пациенток с ИР и лабораторными признаками гиперандрогении.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику поликлиники и гинекологического отделения Центральной клинической больницы Гражданской авиации г. Москвы. Материал диссертации используется в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии РМАПО. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии Российской медицинской академии последипломного образования 30.12.2004 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания

клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы, включающего 64 отечественных и 145 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 139 страницах машинописи, иллюстрирован 35 таблицами, 10 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии РМАПО, ЦКБ Гражданской авиации, а так же исследования были проведены на кафедре медицинской радиологии РМАПО, на базе диагностического центра № 4 управления здравоохранения ЗАО г. Москвы, ООО «НЦ ЭФИС». Проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование и лечение 52 женщин в возрасте от 18 до 38 лет (средний возраст 28,8±1,6 лет), страдающих нарушениями менструальной функции на фоне ожирения. С целью исключения вероятности дисфункциональных изменений другого генеза, отбор больных осуществляли с учетом отсутствия заболеваний щитовидной железы (гипотиреоз), гиперпролактинемии, болезни Иценко-Кушинга. Контрольную группу составили 15 условно здоровых женщин с индексом массы тела (ИМТ) в пределах от 19 до 24 кг/м1 (средний показатель 21,8±0,89 кг/м2), регулярным менструальным циклом, длительностью 28 - 30 дней, в возрасте от 19 до 37 лет (средний возраст 28,1 ±3,04 года).

Помимо традиционного общего и гинекологического осмотра, всем женщинам производили измерение массы тела (кг) и роста (см). Для оценки степени ожирения высчитывали индекс G. Brey по формуле: ИМТ = масса тела, кг / (длина тела, м)2. ИМТ равный и выше 25 кг/м2 свидетельствовал о наличии у больной избыточной массы тела, равный и выше 30 кг/м2 - об ожирении. Тип ожирения у пациенток оценивали по соотношению: окружности талии / окружности бедер (ОТ/ОБ), величина которого, превышающая 0,80 свидетельствовала об андроидном типе распределения жировой клетчатки.

Ультразвуковое исследование органов малого таза выполняли по стандартной методике на аппарате Logic 700 фирмы «General Electric» с использованием абдоминального и вагинального датчиков частотой соответственно 3,5 МГц и 7,5 МГц. При этом изучали размеры матки (длину, ширину, передне-задний размер), состояние эндометрия и соответствие его параметров дню менструального цикла; размеры яичников и состояние фолликулярного аппарата, отмечали наличие патологических образований.

Исследование гормонального и биохимического профиля крови. Концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина (Прл), тиреотропного гормона (111'), эстрадиола (Э2), 17-гидроксштрогестерона (17-ОП) исследовали радиоиммунологическим методом с помощью наборов IMMUNOTECH (Чехия) на аппарате фирмы LKB (Швеция); уровни тестостерона (Т), коргизола (К), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), андростендиона (А), секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ) определяли иммунохемшпоминисценггным методом на автоматической системе IMMULITE (ЖЕ, фирмы DPC (США); дегидроэпиандростерона (ДГЭА) исследовали радиоиммунологическим методом с помощью наборов IMMUNOTECH (Чехия) на полном радиоиммунологическом роботе автомате фирмы STRATEC (Чехия). За нормативные показатели принимали диапазон нормы гормонов используемых тест-наборов. Исследование иммунореактивного инсулина (ИРИ) производили натощак и через 120 минут после приема перорально 75 г глюкозы, растворенной в 100 мл воды [стандартный ппокозо-толерантный тест] (ГТТ). Использовали радиоиммунологические наборы Института биохимии АН Беларуссии «Рио-Инс-ПГ-125». Гиперинсулинемией (ГИ) считали повышение уровня инсулина натощак свыше 25 мкед/мл (160 пмоль/л) и/или 28 мкед/мл (180 пмоль/л) через 120 минут после нагрузки глюкозой. Одним из используемых маркеров ИР являлся расчет величины соотношения концентраций в сыворотке крови Глюкоза (мгУдл) / Инсулин (мкЕД/мл) менее 6,0 - натощак или через 2 часа после нагрузки глюкозой. Одновременно с определением уровней инсулина в ходе ГТТ исследовали содержание глюкозы. Диагностику нарушений толерантности к глюкозе (ГОТ)

проводили согласно классификации, принятой ВОЗ (1991). Содержание общего холестерина (ОХСГ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли в сыворотке крови, взятой после 12-часового голодания, холестериновый коэффициент атерогенности (Кхс) рассчитывали по формуле А.Н. Климова: Кхс = ХС общий - ХС лпвп/ХС лпвп. Концентрацию глюкозы и показатели липидного обмена исследовали с помощью тест-систем фирмы BioSystems (Испания) на автоматическом биохимическом анализаторе SPECTRUM фирмы ABBOTT (США). Полученные результаты оценивали согласно нормативным показателям лаборатории и классификации диелипидемий, принятой ВОЗ (1970).

Лабораторные исследования и эхографию органов малого таза проводили на 5-7 день от начала спонтанной менструации или на фоне задержки менструации у женщин с аменореей.

После проведения первичного клинико -лабораторного и инструментального обследования женщины распределялись в 2 группы, сопоставимые по клиническим и лабораторным параметрам. Первую группу составили 26 пациенток в возрасте от 18 до 38 лет (30,0±2,45 лет), которые с целью коррекции нарушений менструальной функции при ожирении получали орлистат (ксеникал, «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария»). Препарат применяли в суточной дозе 360 мг (в 3 приема) на фоне низкожировой гипокалорийной диеты и ежедневного приема стандартного комплекса поливитаминов. Во вторую группу вошли 26 больных в возрасте от 20 до 38 лет (27,6±2,04 лет), которым была назначена комбинированная терапия: метформин (сиофор, "Berlin-Chemie AG", Германия) в суточной дозе 1000 мг (в 2 приема), гипокалорийная диета и дозированная физическая нагрузка. Продолжительность терапии в обеих группах составила 4 месяца. Больные были определены в группы методом случайной выборки, но с учетом сопутствующих соматических заболеваний и противопоказаний к используемым препаратам.

Оценка эффективности препаратов проводилась с применением комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования

больных в динамике: до начала лечения и после его окончания. Антропометрические и клинические показатели оценивались ежемесячно в процессе проводимой терапии.

Статистическую обработку результатов исследования проводили по общепринятым методикам с использованием компьютерных программ Microsoft Exel, «Biostat», «STATISTICA 6.0 for Windows». Проводили определение среднего значения показателя (М), среднего квадратичного отклонения (<т), ошибки средней величины (т). После проверки распределения данных на нормальность применяли параметрические методы (дисперсионный анализ и парный критерий Стьюдента). Также использовались непараметрические методы Манна-Уитни, Вилкоксона, Крускала-Уоллиса, Данета и Для определения связи между параметрами проводился корреляционный анализ отдельно для нормально распределенных данных методом Пирсона, и отдельно для остальных показателей - методом Спирмена. Достоверными различия между группами больных принимались при уровне значимости 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный клиншсо-анамнестический анализ показал, что возраст появления избыточной массы тела варьировал от 5 до 35 лет, при этом у большинства больных ожирение начало формироваться в периоде полового созревания. Следует отметить, что в раннем репродуктивном периоде фактором, инициирующим резкую прибавку массы тела, являлось завершение или прерывание беременности. В остальные возрастные периоды инициирующим фактором оказывался стресс, но в большинстве случаев определить конкретное событие, предшествующее началу заболевания, женщина затруднялась.

Изучение особенностей менструальной функции показало, что возраст наступления менархе у обследованных пациенток варьировал от 9 до 16 лет, составив в среднем 12,3±0,5 лет. По данным литературы, у подростков с ожирением в большинстве случаев формируется либо раннее, либо позднее менархе (Кан Н.И., Каримова Д.Ф., 2001; Серов В Н., Кан Н.И., 2004). В целом ряде работ показано, что своевременное наступление менархе наблюдается лишь

у 31% женщин с различными формами ожирения и нарушениями репродуктивной функции (Серов В.Н. и соавт., 1995; КеэАег 1.Е., 2000). Сопоставление литературных данных и результатов проведенного нами исследования еще раз подтверждает высокую частоту (55,7%) несвоевременного наступления менархе: раннее менархе выявили у 36,5% больных, позднее - у 19,2%.

Наше исследование не выявило зависимости течения периода полового созревания, нарастания массы тела и особенностей состояния репродуктивной системы от времени начала менструальной функции. Нарушения менструального цикла возникали с менархе у подавляющего большинства больных 71,2% и прогрессировали на протяжении пубертата и репродуктивного периода.

Вопрос о причинно-следственной связи нарушений менструальной функции и ожирения не решен. Бытует мнение, что нарушения менструального цикла вторичны и являются следствием ожирения (Коколина В.Ф., 2001). Косвенное подтверждение этому мнению имеет и наше исследование, показавшее, что появление избыточной массы тела и нарушений менструальной функции тесно взаимосвязаны по времени. При индивидуальном анализе течения заболевания установлено, что у 88,5% пациенток ожирение опережало начало расстройств менструального цикла, у 11,5% больных - практически совпали по времени. Женщины с нарушениями менструального цикла, которые появились до начала патологического нарастания массы тела, в проведенном нами обследовании не выявлены.

Клинические наблюдения показывают, что в структуре нарушений менструальной функции у больных ожирением преобладает олигоменорея. Этот факт подтверждается и нашими данными, согласно которым редкие менструации встречаются у 59,6% пациенток, метроррагии - у 21,2%, вторичная аменорея - у 19,2%. Частота метроррагий и аменореи повышалась в репродуктивном периоде по сравнению с пубертатом.

Анализ генеративной функции показал, что первичным бесплодием страдали 40,4% больных, вторичным - 13,5%, невынашиванием беременности -

19,2% женщин, то есть потенциал фертильности у этого контингента больных снижен. Таким образом, у обследованных женщин наблюдалась высокая частота нарушений генеративной функции, и это отряжает расстройства в функционировании репродуктивной системы, что согласуется с литературными данными (Дедов В.И. и соавт., 2000; Агеева В.В., 2001).

При анализе антропометрических показателей, избыточная масса тела при ИМТ - 25,0-29,9 кг/м2 диагностирована у 8 (15,4%) больных, ожирение I степени (ИМТ - 30,0-34,9 кг/м2) - у 12 (23,1%) пациенток, ожирение П степени (ИМТ -35,0-39,9 кг/м2) - у 18 (34,6%) и ожирение Ш степени (ИМТ > 40 кг/м2) - у 14 (26,9%) женщин. Избыточная масса тепа и ожирение у обследованных нами пациенток в 88,5% наблюдений сочетались с андроидным (висцеральным) типом распределением жировой ткани. Висцеральная жировая ткань обладает высокой гормонально-метаболической активностью, в связи с чем при андроидном ожирении чаще возникают изменения основных обменных процессов, приводящие к возникновению эндокринных расстройств (Bjonrtorp Р., 1991; SperoffL. etal., 1994).

Проведенное исследование показало, что все показатели лшшдного обмена обследованных больных с ожирением достоверно отличаются от значений контрольной группы. У большинства пациенток (84,6%) были выявлены нарушения жирового обмена. Наиболее часто наблюдалось пониженное содержание ЛПВП (73,1%), повышенное содержание ЛПНП выявлено у 55,8% пациенток, гипертриглицеридемия у 34,6% женщин, Кхс был повышен у 69,2% пациенток, что совпадает с литературными данными (Ferland М. et al., 1991; Ward K.D. et al., 1994). Гиперхолестеринемия зафиксирована у 73,1% больных. По мнению одних авторов повышение содержания ОХС обнаруживается не столь постоянно по сравнению с другими признаками дислипидемии (Reaven G.M., 1988), но мы склонны согласиться с другими, по мнению которых гиперхолестеринемия превалирует в структуре нарушений жирового обмена (Зимин Ю.В., 1998). Выявление взаимосвязей между основными липидными показателями сыворотки крови и ИМТ, а также индексом ОТ/ОБ указывают на то, что больные с абдоминальным типом ожирения имели более высокий

атерогенный потенциал крови как за счет повышения атерогенных фракций ЛПНП, так и за счет снижения ангиатерогенных ЛПВП. Полученные данные свидетельствуют о высоком риске развития сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории бальных репродуктивного возраста с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения, поскольку повышение атерогенных классов липопротеидов и снижение ангиатерогенных ЛПВП увеличивает вероятность возникновения атеросклероза и связанных с ним осложнений (Gardner C.D. et al., 1996; Garg A., 1998). В нашем исследовании у 76,9% больных зафиксирована артериальная гипертензия.

Исследование характера углеводного обмена выявило, что показатели у больных с ожирением достоверно отличались от контрольной группы, что становилось особенно очевидным после проведения нагрузочного теста. Следует отметить, что тощаковое содержание ппокозы у всех больных было в пределах лабораторной нормы, при этом отклонения в ходе ГТТ в виде НТГ наблюдали у 46,2% пациенток, ГИ выявлена у 76,9% больных, ИР - у 88,5% женщин. Сопоставление пшкемических и инсулиновых ответов на ппокозную нагрузку позволило выявить важную закономерность. Так, у больных с ожирением, ГИ при проведении ГТТ регистрировалась на фоне выраженной гипершикемии в 34,6% наблюдений, это свидетельствует о том, что даже высокие уровни инсулина не способны снизить гипергликемию. Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии регулирующего влияния инсулина на уровень ппокозы и могут указывать на наличие ИР у большинства больных с ожирением, включенных в исследование.

Как показало наше исследование, достоверные отклонения показателей гормонального профиля больных с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения от показателей контрольной группы получены только по 4-м параметрам: уровню Прл, 17-ОП, А и СССГ. При индивидуальном анализе гормонального профиля были обнаружены следующие факты. Содержание пролактина в сыворотке крови больных, хотя и не выходило за рамки лабораторной нормы ни у одной пациентки, оказалось ниже показателей контрольной группы. Концентрация 17-ОП была повышенной по сравнению с

группой контроля, ни в одном наблюдении не достигла значения, требующего обследования с целью диагностики неклассических форм врожденной гиперплазии коры надпочечников. Несмотря на то, что средняя концентрация гонадотропинов у обследованных пациенток достоверно не отличалась от показателей контрольной группы, индекс ЛГ/ФСГ оказался больше 2,5 - у 19,2% женщин, у данной категории больных клинические, биохимические и УЗ-данные свидетельствовали о наличии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). У 11,5% пациенток наряду с повышенным содержанием Т и А в сыворотке крови наблюдалась повышенная активность коры надпочечников, о чем свидетельствовало увеличение уровня ДГЭА и К. В 25% наблюдений -гиперандрогения диагностируемая по повышению А и/или Т, существовала изолированно без признаков изменения гонадотропинов или функции коры надпочечников. Дополнительным фактором эндокринных расстройств является обусловленное ГИ снижение синтеза СССГ в печени, которое сопровождается повышением уровней свободных фракций андрогенов и эстрогенов (Holte J., 1996; Nestler J.E., 1999). Мы так же обнаружили достоверное (р<0,001) уменьшение концентрации СССГ и увеличение свободных фракций половых стероидов, а также обратную зависимость уровня СССГ от ИМТ (г= - 0,323, р<0,05). У 44,3% женщин показатели гормонального профиля не выходили за пределы нормы. При анализе гормональных показателей у больных с ИР по сравнению с пациентками, имеющими нормальную чувствительность к инсулину, выявлено достоверное более высокое содержание ЛГ, Т, А и более низкое Э2 и СССГ.

При УЗИ органов малого таза выявлено, что при отсутствии различий в средних размерах матки, средний объём яичников и величина М-эха у обследованных женщин, достоверно превышали показатели контрольной группы. Утолщение М-эхо > 8 мм было обнаружено у 15,4% больных, из них в 5,8% наблюдений впоследствии при морфологическом исследовании подтверждены гиперпластические процессы эндометрия (простая железистая гиперплазия). Мелко-кистозные изменения яичников, обнаруженные у 73,1% пациенток, сохранялись при динамическом наблюдении в течение 1 месяца, что

свидетельствовало об аиовуляции. У 9,6% больных зафиксировано образование функциональных (фолликулярных) кист яичников. Только у 17,3% женщин наблюдались процессы созревания фолликула, но и у этих пациенток за период наблюдения овуляция не наступала, а доминантный фолликул подвергался обратному развитию. Показательно, что величина среднего объема яичников положительно коррелировала с уровнем инсулина (1=0,305, р<0,05). Это подтверждает участие ИР в развитии поликистозных изменений.

Таким образом, результаты обследования женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции свидетельствуют о взаимосвязи обменных и эндокринных расстройств, которые реализуются в птерандро гении яичникового или надпочечникового происхождения с формированием ановуляции и поликистозных изменений яичников.

Клинике - лабораторная оценка эффективности ксеникала в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции.

На фоне терапии ксеникалом у всех пациенток отмечалось снижение веса

Таблица 1.

Динамика клинических параметров метаболических нарушений после лечения ксеникалом.

Показателя Средние значения (М±ш)

До лечения 01=26) После лечения (п=2«) Достоверность различай

Масса тел», (кг) 101,1 ±9,02 86,15 ±7,83 р<0,001

ИМТ (кг/м*) 37,73 ±2,62 32,02 ±2,33 р<0,001

Масса теля в пределах нормы 0(0%) 2(7,7%)

Избыточная масса тела (п) 4 (15,4%) 6 (23,1%)

Ожирение -1 (п) 2 (7,7%) 8(30,8%)

Ожирение II (п) 10(38,5%) 8(30,8%)

Ожирение - Ш (п) 10(38,5%) 2 (7,7%)

ОТ, (си) 108,0 ± 5,21 95,15 ±4,61 р<0,001

ОБ, (см) 116,54 ±5,02 106,08 ±4,57 рс0,001

Индекс ОТ/ОБ 0,93 ±0,04 0,89 ±0,03 р<0,001

АД, систолическое, мм.рт.ст. 135,0 ±3,96 122,5 ±2,89 р<0,001

АД, диасчт ш ческое, мм.рт.ст. 86,15 ±3,04 78,0 ± 1,92 р«Ю,05

Средняя потеря массы тела составила 14,93±1,91 кг, что соответствовало 14,7% от исходных значений, уменьшение ИМТ - 15%. Снижение массы тела от

10% до 15% было достигнуто у 18 (69,2%), на 15% и более - у 8 (30,8%) больных. На фоне снижения массы тела происходило закономерное уменьшение степени выраженности ожирения, которое сопровождалось уменьшением ОТ в среднем на 12,85±1,0 см (11,9% от исходного показателя) и ОБ на 10,46±0,7 см (8,97% от исходного показателя), а также значительным уменьшением индекса ОТ/ОБ (таблица 1).

После проведенного курса терапии у 18 (75%) из 24 (100%) пациенток, у которых раннее была выявлена ВСД по гипертоническому типу отметили нормальные значения АД.

Вместе с улучшением антропометрических показателей отмечали положительные изменения в характере менструального цикла. Длительность менструального цикла нормализовалась у 20 (76,9%) пациенток, овуляция восстановилась у 14 (53,8%), у 6 (23,1%) сохранилась олишменорея, однако период задержек менструаций значительно сократился.

Снижение массы тела положительно влияло на липидный спектр крови. До начала терапии дислштопротеидемию выявили у подавляющего большинства больных 24 (92,3%), после окончания лечения - у 7 (26,9%) женщин, важно отметить, что содержание ТГ в сыворотке крови у всех пациенток было в пределах нормы. В целом терапия ксеникалом способствовала уменьшению уровня ОХС в сыворотке крови на 21,1%, ТГ - на 38,6%, ЛПНП - на 23,9%, атерогенного потенциала - на 35%, повышению содержания ЛПВП - на 15%.

Таким образом, после проведения 4-х месячного курса лечения ксеникалом наблюдали достоверное снижение содержания ОХС, ТГ, ЛПНП в сыворотке крови, а также возрастание уровня ЛПВП. В результате указанных изменений достоверно снижался атерогенный потенциал крови (таблица 2).

Необходимо отметить, что ксеникал обладает собственным дополнительным гиполипидемическим действием. Уровень холестерина при приеме ксеникала снижается в большей степени, чем этого можно было ожидать только от снижения массы тела. Благодаря этому свойству ксеникал может служить средством профилактики прогрессирования дислшшдемии и развития атеросклероза у больных с метаболическими нарушениями.

Таблица 2.

Динамика показателей липидного обмена на фоне приема ксеникала.

Показатели липидного обмена Средние значении (М±ш)

До лечения (п=26) После лечения (п=26) Достоверность различий

Общий холестерин, ммоль/л 6,07 ±0,40 4,79 ± 0,25 р<0,05

Триглицердды, ммоль/л 1,63 ±0,31 1,0 ±0,14 р<0,05

ЛПВП, ммоль/л 1,07 ±0,11 1,23 ±0,16 р<0,05

ЛПНП, ммоль/л 4,15 ±0,38 3,16 ±0,21 р<0,001

Кхс 4,97 ±0,68 3,23 ±0,51 р<0,001

В ходе проведенного исследования исходных показателей углеводного обмена, следует отметить, что отклонения от лабораторных нормативов при проведении ГТТ в виде НТГ наблюдались у 12 (46,2%) пациенток, ГИ выявлена у 18 (69,2%) больных, ИР - у 22 (84,6%) женщин.

Таблица 3.

Динамика показателей углеводного обмена на фоне приема ксеникала.

Показатели углеводного обмена Средние значения (М±ш)

До лечения (п-26) После лечения (№26) Достоверность различий

Глюкоза 0, ммоль/л 5,74 ±0,13 5,28 ±0,16 р<0,001

Глюкоза 2, ммоль/л 5,96 ±0,40 5,60 ±0,32 нет

ИРИ 0, мкЕД/мл 17,61 ±4,31 11,0 ±2^9 р<0,05

ИРИ 2, мкЕД/мл 47,20 ±20,12 22,69 ±5,97 р<0,05

Глюкоза/Инсулин 0, мг/дл/мкЕД/мл 8,02 ±1,66 11,98 ±3,32 р<0,05

Глюкоза/Инсулин 2, мг/дл/мкЕД/мл 5,01 ± 1,61 6,25 ± 1,34 нет

Примечания: Глюкоза 0 - уровень глюкозы натощак; Глюкоза 2 - уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки глюкозой; ИРИ 0 - уровень инсулина натощак; ИРИ 2 - уровень инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой.

Нормализация жирового обмена приводит к улучшению показателей обмена углеводов. По результатам вашего исследования после терапии ксеникалом НТГ было диагностировано только у 2 (7,7%) пациенток, ГИ была выявлена у 6 (23,1%) пациенток. Показатель соотношения Глюкоза/Инсулин после лечения нормализовался у 16 (61,5%) женщин, произошло увеличение указанного соотношения, что косвенно указывает на снижение ИР (таблица 3). Нормализация показателей метаболизма имеет двойное значение: во-первых,

снижается риск соматических заболеваний, имеющих в своем патогенезе метаболические нарушения, во-вторых, восстанавливается стероидный биосинтез, что реализуется в клинических признаках коррекции менструального

цикття

При анализе гормонального профиля до и после лечения ксеникалом нам не удалось выявить значимых изменений в концентрации половых стероидов и пептидных гормонов. Однако даже те небольшие тенденции в снижении уровня андрогенов, которые мы наблюдали, в совокупности с повышением концентрации СССГ привели к восстановлению ритма менструаций более чем у половины больных. Уровень Прл после лечения повысился и достоверно не отличался от показателя группы контроля (таблица 4).

Таблица 4.

Динамика показателей гормонального статуса на фоне приема ксеникала.

Показатели гормонального статуса Средние значения (М±т)

После лечения (п=26) Достоверность различий

ЛГ, мМЕ/л 6,96 ±1,79 6,22 ±2,12 нет

ФСГ, мМЕ/л 5,09 ±0,43 6,43 ±2,84 нет

ЛГ/ФСГ 1,4 ±0,35 1,23 ±0,61 нет

Пролакгин, мМЕ/л 212,4 ±34,3 287,1 ±62,9 нет

Эстраднол, пмоль/л 340 ±130 170 ±60 нет

Тестостерон, нмоль/л 1,89 ±0,40 1,73 ±0,36 нет

Аядростевдвон, нмоль/л 9,6 ±2,12 6,1 ± 1,38 р<0,05

Кортизол, нмоль/л 485,4 ±97,9 500,5 ±91,3 нет

17 - ОП, нмоль/л 2,55 ±0,7 2,15 ± 1,0 нет

ДГЭА, нг/мл 3,19 ±1,4 6,47 ±2,7 нет

ДГЭА-С, мкг/ил 2,29 ±0,64 2,13 ±0,47 нет

СССГ, нмоль/л 33,9 ±5,7 35,6 ±7,1 нет

При УЗИ органов малого таза выявлено, что на фоне проведенного лечения средние размеры матки пациенток первой группы достоверно не изменились, средний размер М-эха достоверно уменьшился (р<0,05) и не превысил 8 мм ни в одном наблюдении, средний объем яичников достоверно уменьшился (р<0,05) и практически не отличался от показателей контрольной группы.

Таким образом, терапия ксеникалом приводит к существенному снижению

массы тела за счет жировой ткани, а это, в свою очередь, определяет улучшение показателей жирового и углеводного обмена. Снижение веса и коррекция метаболических нарушений является основой восстановления менструальной функции. Высокая эффективность, хорошая переносимость и возможность длительного применения ксеникала позволяют рекомендовать его для использования в клинической практике у больных с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения.

Клинико-лабораторная оценка эффективности метформина в лечении женщин с ожирением и нарушениями менструальной функции. По характеру своего действия метформин не должен оказывать значимого влияния на массу тела, что подтверждается рядом исследований (Валуева Л.Г., Чернуха Г.Е., 2002; Е>1атапй-Капс1ага1а8 Е. е1 а1., 1998). Поэтому мы, учитывая важность снижения ИМТ у больных, рекомендовали нашим пациенткам придерживаться шпокалорийной диеты. На фоне проведенного лечения у всех женщин отмечалось снижение веса.

Таблица 5.

Динамика клинических параметров метаболических нарушений после лечения метформином.

Показатели Средние значения (М±т)

До лечения <п=26) После лечения (№26) Достоверность различий

Масса тела, (кг) 93,77 ± 6,3 83,81 ±5,8 р<0,001

ИМТ (кг/м») 34,44 ±1,89 30,54 ± 1,9 р<0,001

Масса тела в пределах нормы 0(0%) 2 (7,7%)

Избыточная масса тела (п) 4(15,4%) 9 (34,6%)

Ожирение-1 (п) 10(38,5%) 12 (46,2%)

Ожирение- И (п) 8(30,8%) 2 (7,7%)

Ожиренне - Ш (п) 4(15,4%) 1 (3,8%)

ОТ, (см) 99,94 ±4,9 91,81 ±4,4 р«0,001

ОБ, (см) 114,23 ±5,1 105,88 ±4,86 р<0,001

Индекс ОТ/ОБ 0,88 ±0,04 0,87 ±0,04 нет

АД, си статическое, мм.рт.ст. 131,92 ±5,27 119,09 ±5,58 р<0,05

АД, диастолнческое, мм.рт.ст. 84,23 ± 3,78 76,82 ±3,76 р<0,05

Средняя потеря массы тела составила 9,96±2,49 кг, что соответствовало 10,5% от исходных значений, уменьшение ИМТ - 11%. Снижение массы тела до 5% было достигнуто у 5 (19,2%) пациенток, от 5% до 10% - у 7 (26,9%), от 10%

до 15% - у 11 (42,3%), на 15% и более - у 3 (11,5%) больных. На фоне снижения массы тела происходило закономерное уменьшение степени выраженности ожирения, которое сопровождалось уменьшением ОТ в среднем на 8,13 см (8% от исходного показателя) и ОБ на 8,35 см (7,3% от исходного показателя), а также уменьшением индекса ОТ/ОБ (таблица 5). После проведенного курса терапии у 11 (68,8%) из 16 (100%) пациенток, у которых раннее была выявлена ВСД по гипертоническому типу отметили нормальные значения АД.

Вместе с улучшением антропометрических показателей отмечали положительные изменения в характере менструального цикла. Длительность менструального цикла нормализовалась у 16 (61,5%) пациенток, у 9 (34,6%) сохранилась олигоменорея, однако, период задержек менструаций значительно сократился, у 1 (3,8%) больной клинический эффект от лечения отсутствовал. Недостаточный клинический эффект наблюдался у больных с аменореей, но у 5 из них появились спонтанные менструации, и только одна пациентка с длительностью вторичной аменореи 6 лет не ответила на проводимую терапию.

До начала терапии дислипопротеидемию выявили у подавляющего большинства больных 20 (76,9%), после окончания лечения - у 8 (30,8%) пациенток. В целом терапия метформином способствовала уменьшению уровня ОХС в сыворотке крови на 15%, ТГ - на 32%, ЛПНП - на 25%, атерогенного потенциала - на 28%, повышению содержания ЛПВП - на 19,7%. Таким образом, после проведения 4-х месячного курса лечения метформином наблюдали достоверное снижение содержания ОХС и ЛПНП в сыворотке крови больных, что вероятно связано с уменьшением уровней инсулина и яичниковых андрогенов, которые способствуют возникновению дислшшдемии (таблица 6).

Таблица 6.

Динамика показателей липидного обмена на фоне приема метформина.

Средние значения (№т)

обмена До лечешш (р=2б) После лечения (п=ад Достоверность различий

Общий холестерин, моль/л 5,78 ±0,57 4,91 ±0,52 р<0,05

Триглжцериды, ммоль/л 1,03 ± 0,2 0,7 ±0,3 нет

ЛПВП, ммоль/л 1,27 ±0,18 1,52 ±0,48 нет

ЛПНП, ммоль/л 3,95 ±0,54 2,96 ±0,72 р<0,05

Кхс 3,87 ±0,9 2,77 ±1,23 нет

В ходе проведенного исследования исходных показателей углеводного обмена следует отметить, что отклонения от лабораторных нормативов при проведении ГТТ в виде НТГ наблюдались у 12 (46,2%) пациенток, ГИ выявлена у 22 (84,6%) больных, ИР - у 24 (92,3%) женщин. После терапии метформином НТГ не было диагностировано ни у одной из пациенток, ГИ была выявлена у 3 (11,5%) пациенток Показатель соотношения Глюкоза/Инсулин после лечения нормализовался у 14 (53,8%) женщин (таблица 7).

Таблица 7.

Динамика показателей углеводного обмена на фоне приема метформина.

Показатели углеводного обмена Средние значении (М±ш)

До лечения (п=26) После лечения (п=26) Достоверность различий

Глюкоза 0, ммоль/л 5,64 ± 0,25 5,05 ±0,15 р<0,001

Глюкоза 2, ммоль/л 6,28 ±0,43 5,39 ±0,32 р<0,05

ИРИ0, мкЕД/мл 2033 ±3,99 13,56 ±1,86 р<0,001

ИРИ 2, мкЕД/мл 50,40 ±10,62 22,52 ±5,47 р<0,001

Глюкоза/Инсулин 0, мг/дл/мкЕД/мл 6,23 ± 1,31 7,59 ±1,30 р<Ю,05

Глюкоза/Инсулин 2, мг/дл/мкЕД/мл 2,90 ±0,65 6,21 ±2,46 р<0,001

Примечания: Глюкоза 0 - уровень глюкозы натощак; Глюкоза 2 - уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки глюкозой; ИРИ 0 - уровень инсулина натощак; ИРИ 2 - уровень инсулина через 2 часа после нагрузки глюкозой.

Таким образом, результаты проведенного исследования подтверждают данные о том, что терапия метформином оказывает существенное положительное влияние на показатели углеводного обмена, что вероятно связано с корригирующим воздействием препарата на чувствительность периферических тканей к инсулину. Данные нашей работы согласуются с результатами большинства исследований, свидетельствующих об уменьшении ГИ и ИР у больных с нарушениями менструальной функции на фоне лечения метформином (Курмачева Н.А. и соавт., 2003; Ьоуегго в. й а1., 2002). Ряд авторов связывают улучшение этих показателей со снижением массы тела (КоЬсЫедсгук В. а!., 2000; Разсрда1у Я. & а1., 2000), но вряд ли такая точка зрения оправдана, поскольку улучшение чувствительности к инсулину и других эндокринных и метаболических показателей отмечается в равной степени у женщин, не потерявших в весе (ЕЙатапй-КашкгаЫз Е. й а1., 1998).

Проведенное исследование показало, что снижение степени выраженности

ГИ и ИР на фоне терапии метформиноМ сопровождалось достоверной редукцией уровней Т и А. Кроме того, проводимая терапия сопровождалась тенденцией к повышению СССГ. Указанные изменения нашли отражение в показателях индекса свободных андрогенов, что проявлялось достоверным снижением этого показателя (р<0,05) Сходные данные можно увидеть в публикациях, посвященных изучению гормональных параметров при лечении препаратами, увеличивающими чувствительность к инсулину (La Магса А. et al., 1999; Pasqualy R. et al., 2000). Однако некоторые исследователи считают, что существенные изменения касаются только уровня андрогенов (Morin-Papunen L.C. et al., 1998; Pirwany I.R. et al., 1999), в то время как, по мнению других, метформин корригирует, главным образом, секрецию СССГ (Taylor А.Е., 2000). Наиболее вероятно, однако, что положительный эффект реализуется и через снижение андрогенной продукции, и через повышение концентрации СССГ; это очевидно из данных литературы (Diamanti-Kandarakis Е. et al., 1996) и результатов нашего исследования (таблица 8).

Таблица 8.

Динамика показателей гормонального статуса на фоне приема метформина.

Показатели гормонального статуса Средние значении (IVtfcm)

До лечения (п=26) После лечения (п=26) Достоверность раэлачнй

ЛГ, мМЕ/л 10,78 ±2,84 9,03 ±2,78 нет

ФСГ, мМЕ/л 5,08 ±0,69 5,68 ± 1,08 нет

ЛГ/ФСГ 2,28 ±0,62 1,78 ±0,72 нет

Пролактин, мМЕ/л 234,2 ±40,7 237,8 ±44,7 нет

Эстраднол, пмоль/л 320 ±80 320 ± 150 нет

Тестостерон, нмоль/л 3,93 ±0,59 2,71 ±0,39 р<0,001

Андростенднон, нмоль/л 12,29 ±3,9 7,57 ± 1,22 р<0,05

Кортиэол, нмоль/л 452,3 ±78,6 349,5 ±99,7 нет

17 - ОП, нмоль/л 2,24 ±0,31 4,63 ±0,45 нет

ДГЭА, нг/мл 4,52 ±2,9 5,07 ±2,05 нет

ДГЭА-С, мкг/мл 2,10 ±0,46 1,88 ±0,89 нет

СССГ, нмоль/л 34,2 ± 10,08 46,8 ± 12,5 нет

Уменьшение периферического превращения андрогенов в эстрон за счет уменьшения их уровня на фоне терапии метформином, по-видимому, способствовало снижению синтеза ЛГ, зарегистрированному в проведенном

исследовании. Незначительное снижение концентрации ЛГ приводило, тем не менее, к уменьшению индекса ЛГ/ФСГ и, хотя это уменьшение не было достоверным, оно значительно приблизило данный показатель к группе контроля.

При УЗИ органов малого таза выявлено, что на фоне проведенного лечения средние размеры матки пациенток второй группы достоверно не изменились, средний размер М-эха достоверно уменьшился (р<0,05) и не превысил 8 мм ни в одном наблюдении, средний объём яичников достоверно уменьшился (р<0,001).

Таким образом, терапия метформином оказывает положительное влияние не только на показатели углеводного обмена, приводя к уменьшению частоты НТГ, уменьшению ИР и снижению степени выраженности ГИ, но и к коррекции жирового обмена и яичниковой гиперандрогении.

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что и ксеникал, и метформин способствуют коррекции метаболических нарушений, нормализации менструальной функции у больных с ожирением, но, учитывая особенности их действия, возможно дифференцированное назначение с учетом данных клинико-лабораторного исследования. Поскольку ксеникал более эффективен с точки зрения снижения веса и нормализации жирового обмена, то этот препарат, в первую очередь, показан пациенткам с выраженным ожирением и дислипидемиями. Благоприятное влияние метформина на чувствительность к инсулину и стероидогенез позволяет рекомендовать его больным, в клинической картине которых превалируют нарушения углеводного обмена и эндокринные расстройства, свидетельствующие о формировании поликистозных яичников. Сочетание терапии ксеникалом и метформином возможно и весьма перспективно с точки зрения достижения наибольшего эффекта по нормализации метаболизма и эндокринных расстройств у пациенток с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения менструальной и репродуктивной функции в 88,5% наблюдений сочетаются с андроидным типом ожирения, в 11,5% случаев - с ганоидным типом ожирения П степени (ИМТ>35).

В структуре нарушений менструального цикла у женщин с ожирением преобладающим типом расстройств является олигоменорея - 59,6%, частота метроррагий составляет - 21,2%, вторичной аменореи - 19,2%. Для данной категории больных характерна высокая частота нарушений генеративной функции (53,9%), из них: первичное бесплодие наблюдается в 40,4% случаев, вторичное бесплодие - 13,5% случаев.

2. У пациенток с менструальной дисфункцией на фоне ожирения выявлены следующие метаболические изменения:

• нарушения липидного обмена - 84,6%: гиперхолестеринемия - 73,1%, пониженный уровень ЛПВП - 73,1%, повышенное содержание ЛПНП - 55,8%, гипертриглицеридемия - 34,6%;

• расстройства углеводного обмена: инсулинорезистенгность - 88,5%, гиперинеулинемия - 76,9%, нарушение толерантности к глюкозе - 46,2%.

3. Гормональный профиль пациенток с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения характеризуется гиперандрогенией у 55,7% больных: изолированное повышение уровня андростендиона и/или тестостерона - 25% наблюдений; синдром поликистозных яичников - 19,2%; надпочечниковая гиперандрогения - 11,5% случаев.

4. Терапия ксеникалом (орлистатом) на фоне низкожировой гипокалорийной диеты и дозированной физической нагрузкой у женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения способствует восстановлению регулярных менструаций в 53,8% наблюдений, снижению массы тела на 14,7% от исходных значений, уменьшению ИМТ на 15%. Наиболее значимые положительные изменения выявляются в обмене липидов (уменьшение ТГ в сыворотке крови на 38,6%, ЛПНП - на 23,9%, ОХС - на 21,1%, повышение содержания ЛПВП - на 15%).

3. Лечение метформином (сиофором) на фоне гипокалорийной диеты с дозированной физической нагрузкой у женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения способствует восстановлению регулярных менструаций в 61,5% наблюдений, снижению массы тела на 10,5% от исходных значений, уменьшению ИМТ на 11%. Наиболее значимые положительные

изменения выявляются в углеводном обмене (снижение тощакового ИРИ и инсулиновых ответов на гшокозную нагрузку, увеличение соотношения Глюкоза/Инсулин натощак и через 2 часа в ходе ГТТ). Нормализация углеводного обмена сопровождается достоверным снижением концентрации андрогенов.

6. Ксеникал и метформин могут использоваться в комплексе лечения больных с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения. Применение ксеникала предпочтительнее у женщин с выраженным ожирением и нарушением липидного обмена, метформина - у пациенток с нарушениями

л

углеводного обмена и гиперандрогенией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщины, имеющие избыточную массу тела или ожирение, абдоминальный тип отложения жировой ткани (ОТ/ОБ более 0,80) или ганоидный с высокой степенью ожирения (ИМТ>35), нуждаются в диспансерном наблюдении гинекологом-эндокринологом, с целью раннего выявления и коррекции метаболических и гормональных нарушений.

2. При обследовании женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения следует определять: антропометрические параметры (массу тела, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), показатели липидного спектра крови (ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП), углеводного обмена (концентрацию глюкозы, ИРИ и соотношение Глюкоза (мг/дл)/Инсулин (мкЕд/мл) натощак и через 2 часа в ходе стандартного теста толерантности к глюкозе), гормонального профиля (концентрацию гонадотропинов, тестостерона, андростендиона, ДГЭА, СССГ); измерять АД; проводить УЗИ органов малого таза. *

3. Применение Ксеникала показано больным с преобладанием высокой степени ожирения (ИМТ) и выраженной дислипидемии Рекомендуемая доза <препарата по 120 мг - 3 раза в день с каждым основным приемом пищи (во время

еды или не позднее, чем через 1 час после еды, ежедневно) в сочетании с

низкожировой гипокалорийной диеты и стандартным комплексом поливитаминов.

4. Применение Метформина показано больным с выраженными нарушениями углеводного обмена (при установлении ИР) и гиперандрогенией (СПКЯ). Следует назначать комбинированную терапию: метформин (сиофор) в дозе 500 мг - 2 раза в день (ежедневно), пшокалорийную диету и дозированную физическую нагрузку не менее 4-х месяцев.

5. Эффективность лечения следует оценивать по антропометрическим параметрам; показателям липидного, углеводного обмена и гормонального профиля; а также УЗ - картине органов малого таза после курса проведенной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тиканова В.В. Влияние препарата ксеникал на некоторые метаболические показатели у женщин с нарушениями менструального цикла при ожирении. // XI российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. -Москва. - 2004. - С. 363-364.

2. Кузнецова И.В., Тиканова В.В. Эффективность ксеникала в лечении больных с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - Москва. - 2004. - С. 390-391.

3. Кузнецова И.В., Подзолкова ИМ., Тиканова В.В. Нарушения менструальной функции Ери ожирении и роль Ксеникала в их коррекции. // Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 2. - С. 35-38.

4. Кузнецова И.В., Тиканова В.В. Лечение нарушений менструальной функции у больных с ожирением. // Амбулаторная хирургия. - 2004. - № 3 (15). -С. 41-44.

26

Подл, к печати 20 апреля 2005 г. Объем 1,6 п. л. Заказ № 211 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г. Москва, пр^г Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел. 433-12-13

/«г-,, V- * ,-/45'^«» у

I ' Ч > V, !• т»

РНБ Русским фонд

шал-у-

2005-4 41231

19 М'-'" 'Ю5

О о О

с? е> V

Актуальность проблемы. Роль метаболических нарушений в патогенезе эндокринных гинекологических заболеваний в настоящее время не подвергается сомнению [3,18,19,28,40,47]. Особого внимания заслуживает проблема возникновения нарушений менструальной функции при избыточной массе тела и ожирении. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, ожирением страдает более 30% населения планеты [35,180], а частота бесплодия у женщин с ожирением составляет 33,6% по сравнению с 18,6% женщин с нормальной массой тела [143]. Известно, что ожирение является, с одной стороны, наследственно детерминированным состоянием, а с другой стороны, следствием переедания, низкой физической активности, то есть нездорового образа жизни. Патологические процессы, связанные с изменением обмена жиров, углеводов, в частности, инсулинорезистентность, пшерлишщемия, нарушение толерантности к глюкозе, обусловливают формирование ожирения и, в то же время, усугубляются при увеличении массы тела. Метаболические нарушения, взаимосвязанные с ожирением, могут стать основой аномального яичникового стероидогенеза, приводящего к гиперандрогении, хронической ановуляции, относительной гиперэстроге-шш, гиперпластическим процессам эндометрия. Но механизм возникновения нарушений менструального цикла при ожирении до настоящего времени недостаточно изучен. Это определяет отсутствие однозначного подхода к тактике ведения больных с нарушениями менструальной функции и ожирением.

По данным литературы, своевременная коррекция массы тела приводит к нормализации менструального цикла [48] и восстановлению фертильности [160] даже без применения дополнительной терапии [131].

Существует мнение, что в основе этого лежит нормализация уровня инсулина и вторичное снижение яичниковой гиперандрогении. Следовательно, коррекция нарушений менструальной функции при ожирении может быть достигнута двумя способами: уменьшением массы тела либо улучшением чувствительности тканей к инсулину. Однако до настоящего времени не определены показания к применению препаратов, снижающих массу тела и улучшающих чувствительность к инсулину у женщин с нарушениями менструальной функции. Не существует дифференцированного подхода к выбору метода лечения в зависимости от особенностей метаболических и гормональных показателей. Эти обстоятельства заставляют оценить роль ожирения и связанных с ним метаболических нарушений в щменениях гормональной функции яичников, а также значение снижения массы тела в нормализации менструального цикла.

Цель исследования - разработать дифференцированный подход к лечению больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения на основе изучения патогенетических взаимосвязей ожирения и нарушений гормонального гомеостаза.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности формирования и структуру нарушений менструального цикла у больных с ожирением.

2. Исследовать исходное состояние параметров гормонального профиля и негормонального гомеостаза (липидного спектра, показателей углеводного обмена) у больных с нарушениями менструального цикла при ожирении.

3. На основании клинических и лабораторных данных оценить эффективность препаратов ксеникал и метформин при лечении нарушений менструального цикла у больных с ожирением.

4. Обосновать критерии оптимального выбора терапии для больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения с учетом влияния препаратов ксеникал и метформин на показатели углеводного, липидного обмена и гормонального гомеостаза.

Научная новизна.

Впервые описаны особенности формирования нарушений менструального цикла у больных с ожирением; определено влияние ожирения и метаболических нарушений на показатели гормонального гомеостаза; на основании клинических и лабораторных данных произведена оценка эффективности препаратов ксеникал и метформин при лечении нарушений менструального цикла у больных с ожирением, а также обоснованы критерии оптимального выбора терапии с учетом влияния препаратов на показатели углеводного, липидного обмена и гормонального гомеостаза.

Практическая значимость.

Выявленные особенности формирования нарушений менструальной функции у больных с ожирением позволяют определить показания к негормональной коррекции этих нарушений и повысить эффективность комплексной терапии.

Внедрение в практическое здравоохранение.

Результаты исследований внедрены в клиническую практику поликлиники и гинекологического отделения Центральной клинической больницы Гражданской авиации г. Москвы. Материал диссертации используется в лекционном курсе и на практических занятиях кафедры акушерства и гинекологии РМАПО.

Положения, выносимые на защиту.

1. У женщин, страдающих ожирением, нарушения менструального цикла обусловлены гиперандрогенией, сформировавшейся в условиях нарушений углеводного и липидного обмена.

2. Дифференцированный подход к назначению лечения женщинам с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения предполагает снижение массы тела и коррекцию метаболических и эндокринных расстройств с использованием ксеникала у больных с высокой степенью ожирения и выраженной дислипидемией, метформина - у пациенток с инсулинорезистентностью и лабораторными признаками гиперандроге-нии.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания клинической характеристики обследованных больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований с их обсуждением, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной литературы, включающего 64 отечественных и 145 зарубежных авторов. Текст диссертации изложен на 139 страницах машинописи, иллюстрирован 35 таблицами, 10 рисунками.

выводы

1. Нарушения менструальной и репродуктивной функции в 88,5% наблюдений сочетаются с андроидным типом ожирения, в 11,5% случаев - с гипоидным типом ожирения II степени (ИМТ>35).

В структуре нарушений менструального цикла у женщин с ожирением преобладающим типом расстройств является олнгоменорся -59,6%, частота метроррагнй составляет - 21,2%, вторичной аменореи -19,2%. Для данной категории больных характерна высокая частота нарушений генеративной функции (53,9%), из них: первичное бесплодие наблюдается в 40,4% случаев, вторичное бесплодие - 13,5% случаев.

2. У пациенток с менструальной дисфункцией на фоне ожирения выявлены следующие метаболические изменения:

• нарушения липидного обмена - 84,6%: гиперхолестеринемия -73,1%, пониженный уровень ЛПВП - 73,1%, повышенное содержание ЛПНП - 55,8%, гипертриглицеридемия - 34,6%;

• расстройства углеводного обмена: инсулинорезистентность -88,5%, гиперинсулинемия - 76,9%, нарушение толерантности к глюкозе — 46,2%.

3. Гормональный профиль пациенток с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения характер ту ется гиперандрогенией у 55,7% больных: изолированное повышение уровня андростендиона и/или тестостерона - 25% наблюдений; синдром поликистозных яичников — 19,2%; надпочечниковая гиперандрогения - 11,5% случаев.

4. Терапия ксеникалом (орлистатом) на фоне низкожировой гипокалорийной диеты и дозированной физической нагрузкой у женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения способствует восстановлению регулярных менструаций в 53,8% наблюдений, снижению массы тела на 14,7% от исходных значений, уменьшению индекса массы тела (ИМТ) на 15%. Наиболее значимые положительные изменения выявляются в обмене липидов (уменьшение ТГ в сыворотке крови на 38,6%, ЛПНП - на 23,9%, ОХС - на 21,1%, повышение содержания ЛПВП - на 15%).

5. Лечение метформином (сиофором) на фоне гипокалорийной диеты с дозированной физической нагрузкой у женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения способствует восстановлению регулярных менструаций в 61,5% наблюдений, снижению массы тела на 10,5% от исходных значений, уменьшению ИМТ на 11%. Наиболее значимые положительные изменения выявляются в углеводном обмене (снижение тощакового ИРИ и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку, увеличение соотношения Глюкоза/Инсулин натощак и через 2 часа в ходе ГТТ). Нормализация углеводного обмена сопровождается достоверным снижением концентрации андрогенов.

6. Ксеникал и метформин могут использоваться в комплексе лечения больных с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения. Применение ксеникала предпочтительнее у женщин с выраженным ожирением и нарушением липидного обмена, метформина — у пациенток с нарушениями углеводного обмена и гиперандрогенией.

ПРАКТИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Женщины, имеющие шбыточную массу тела или ожирение, абдоминальный тип отложения жировой ткани (ОТ/ОБ более 0,80) или гипоидный с высокой степенью ожирения (ИМТ>35), нуждаются в диспансерном наблюдении гинекологом-эндокринологом, с целью раннего выявления и коррекции метаболических и гормональных нарушений.

2. При обследовании женщин с нарушениями менструальной функции на фоне ожирения следует определять: антропометрические параметры (массу тела, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ), показатели липидного спектра крови (ОХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП), углеводного обмена (конце!ггращно глюкозы, ИРИ и соотношение Глюкоза (мг/дл)/Инсулин (мкЕд/мл) натощак и через 2 часа в ходе стандартного теста толерантности к глюкозе), гормонального профиля (концентрацию гонадотропинов, тестостерона, андростендиона, ДГЭА, СССГ); шмерять АД; проводить УЗИ органов малого таза.

3. Применение Ксеникала показано больным с преобладанием высокой степени ожирения (ИМТ) и выраженной дислипидемии. Рекомендуемая доза препарата по 120 мг - 3 раза в день с каждым основным приемом пищи (во время еды или не позднее, чем через 1 час после еды, ежедневно) в сочетании с низкожировой гипокалорийной диеты и стандартным комплексом поливитаминов.

4. Применение Метформина показано больным с выраженными нарушениями углеводного обмена (при установлении инсулинорезистентности) и гиперандрогенией (СПКЯ). Следует назначать комбинированную терапию: метформин (сиофор) в дозе 500 мг - 2 раза в день (ежедневно), гипокалорийную диету и дозированную физическую нагрузку не менее 4-х месяцев.

5. Эффективность лечения следует оценивать по антропометрическим параметрам; показателям липидного, углеводного обмена и гормонального профиля; а также УЗ - картине органов малого таза после курса проведенной терапии.