Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения чувствительности лейкоцитов к истамину у больных бронхиальной астмой и их терапевтическая коррекция

ни правах рукописи

' \ 3 ОД г> 1 <">-233:6 I (к 24« :Г> 12.1 ? 2:615.218.1

2 3 /г^л ььВ

Стремоухо» Анатолий Анатольевич

НАРУШЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЛЕЙКОЦИТОВ К ИСТАМИНУ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации ни соискание ученом степени кандидата медмиимских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор И.Г.Дзнидяк

доктор медицинских наук, академик РАЕН, профессор А.Х.Коган

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Т.А.Федорова

доктор медицинских наук, профессор Б.Я.Барт

Ведущее учреждение - Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится "_"_1996 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.074.05.01 при Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (119881 Москва, Большая Пироговская ул., д.2/6).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова (119881 Москва, Зубовская пл., д. 1).

Автореферат разослан "_"_;_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

В.И.Подзолков

Общая характеристика работы Актуальность темы: Показано, что а основе патогенеза БА лежит хроническое воспаление (Чучалин А.Г., 1992; Barnes P.J., 1989: Busse W-, 1992; Page С., 1992 ). в развитии которого большое значение придается межклеточным и медиаторным взаимодействиям, включая гистамин и активные формы кислорода (АФК). В литературе имеются сообщения о повышении генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ГАФКЛ) при БА. Установлено, что выбрасываемые тучными клетками (ТК) биологически активные вещества (БАВ) потенцируют ГАФКЛ и высвобождение гистамина из ТК (Mannaioni P.F., к соавт., 1988,1991; Meitzer S. и соавт.,1989; Boros М„ и соавт., 1989; Болевич С., 1991,1995). Однако, ряд вопросов остается неясным. Так, имеются лишь единичные работы, свидетельствующие об ингибируюшем влиянии гистамина на ГАФКЛ у здоровых людей и больных с коллагенозами, при которых в ряде случаев выявлено снижение аитиоксидантного (АО) эффекта гистамина (Y.Ozakí и соавт., 1984; K.Meretey и соавт.,1985), не изучено влияние гистамина на ГАФКЛ при БА, не проанализирована зависимость этого влияния от формы, фазы, тяжести течения и тяжести обострения заболевания, проводимой терапии. Не разработана тактика коррекции возможных нарушений. Все это определило актуальность исследования нарушений чувствительности лейкоцитов к гистамину ( по ГАФКЛ) у больных БА. Нель и задачи исследования: Целью исследования явилось выявление особенностей чувствительности лейкоцитов больных БА к гистамину (по ГАФКЛ) , оценка ее патогенной роли и разработка путей коррекции возможных нарушений. Дм достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить особенности влияния гистамина на ГАКФЛ у доноров.

2. Определить изменения чувствительности лейкоцитов к гистамину у больных БА в зависимости от формы, фазы, тяжести течения и обострения заболевания, проводимой терапии.

3. Оценить новые звенья патогенного действия гистамнна (по ГЛФКЛ ) при БА. А. Провести сравнительный анализ специфичности изменений чувствительности лейкоцитов к гистамину у больных БА с аналогичными показателями в группе больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ).

5. Разработать тактику терапевтической коррекции выявленных нарушений < использованием лекарственных препаратов, применяемых для лечения БА (Р2 агонистов, стабилизаторов мембран ТК, Н1-блокаторов).

Научная новизна : 1, Впервые проведено изучение влияния гистамнна на ГАФКЛ лр1 БА. Установлено, что у большинства доноров гистамнн оказывает ингибирующе влияние как на базальную, так и на стимулированную ХЛ. У трети доноров гистамш оказывает прооксидантное (ПО) действие, что сопровождается увеличение] содержания малонового диальдегида (МДА) в плазме. У больных БА в фаз обострения показатели интенсивности базапь нон и стимулированно хемшпоминесценцин (ПИХЛб, ПИХЛе) и содержание МДА в плазме достоверно выШ' чем у доноров. Чувствительность лейкоцитов к гистамину у больных БА по сравнени] с нормой изменена в сторону увеличения частоты и величины ПО эффекта.

2. Впервые выявлена зависимость типа чувствительности лейкоцитов к гистамину с формы, фазы, длительности БА и от возраста пациентов. Показано, что частота величина ПО эффекта гистамнна прямо пропорциональна тяжести течения обострения заболевания.

3. Впервые установлено, что в отличие от БА, при ХОБ не происходит нарушен! чувствительности лейкоцитов к гистамину, что свидетельствует о специфичное выявленных изменений для больных БА.

4. Впервые исследовано влияние лекарственных препаратов, применяемых для лечен больных БА на динамику чувствительности лейкоцитов к гистамину. Установлено, ч ингаляционные селективные р2-адреномиметики, стабилизаторы мембран 1

эблалают АО активностью и способствуют нормализации чувствительности 1ейкоцнтов к гнстамину in vitro, что в целом совпадает с терапевтической эффективностью данных препаратов у больных БА.

5. Впервые обнаружено, что применение селективных блокаторов НI-рецепторов потенцирует ПО эффект гнстамина у больных БА вне зависимости от исходной чувствительности к нему лейкоцитов. Выраженность ПО эффекта коррелирует с клинической эффективностью Н 1-блокатора. Высказано предположение о реализации ПО действия гнстамина через Ш-рецепторы, экспрессированные на клеточных мембранах.

7. Впервые установлено, что гистамин опосредует свое бронхоконстрикторное действие не только путем прямого воздействия на бронхи, но также и потенцируя усиление генерации АФК лейкоцитами периферической крови больных БА. Практическая ценность работы: На основании изучения динамики чувствительности лейкоцитов к гнстамину у больных БА предложены дополнительные критерии оценки тяжести течения, обострения заболевания, контроля полноты клинической ремиссии и эффективности медикаментозной терапии, разработана тактика терапевтической коррекции выявленных нарушений с использованием препаратов, применяемых для лечения БА (ингаляционных селективных pi-адреиомиметиков, стабилизаторов мембран ТК.).

Внедрение результатов работы: В практику кафедры патофизиологии ММА им. И.М.Сеченова внедрены: метод определения чувствительности лейкоцитов ж гистамину и мегод определения МДА в плазме крови по Douset. В практику клиники внутренних болезней N2 I лечебного ф-та ММА им.И.М.Сеченова внедрена тактика лечения больных БА в зависимости от чувствительности лейкоцитов к гистамину с использованием ингаляционных симпатомиметнков, стабилизаторов мембран ТК.

Апробации работы: Апробация работы проведена на совместной конференции кафедр внутренних болезнен N 2 1 лечебного факультета и кафедры патофизиологии ММ, •им. И.М.Сеченова 25 сентября 1996 года. Материалы диссертации доложены обсуждены на: конференциях молодых ученых кафедры внутренних болезней N 2 лечебного факультета ММА им.М.М.Сеченова в 1992,1993, 1994 гг.; 90-й конференш: СНО ММА и итоговой конференции Российского конкурса студенческих научнь работ 27.04.1993 г.; 4 Национальном конгрессе по болезням органов дыхан! 16.03.1994 г.; научной конференции молодых ученых России " Здоровье и болез! человека на рубеже XXI века", посвященной 50-летию АМН 26.05.1994 г.; Secoi International Conference on Clinical Chemiluminescence - Berlin, Germany: 28.04.1996. Публикации: По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ. Объем и структур» работы: Диссертация изложена на 114 страницах, иллюстрирована 25 таблицами, 9 рисунками, выписками из 17 истории болезни. Работа состоит введения, обзора литературы, главы, посвященной результатам собственн! исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Спис использованной литературы состоит из 145 источников, из них 80 - иностранн авторов.

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней N 2 1 лечебного факультета (за проф. A.B. Сумароков) и кафедре патофизиологии (зав.- проф. П.ФЛнтвицкиб) МГ» им.И.М.Сеченова.

Материалы и методы исследования

В соответствии с целью и задачами исследования было обследовано 146 больных (! больных БА и 20 больных ХБ) и 32 практически здоровых донора. В группе больн БА преобладали женщины (67%) преимущественно в зрелом возрасте. Возр больных варьировал от 17 до 73 лет и в среднем составил 41,8±1,3 года. 95 пациент страдали стероидонезависимой БА (СНБА) (60 - атопичесхой, 14 - аслириновой, 2

сочеганмои) и у 31 больного была стеродозависимая БЛ (СЗБА). На основании рекомендательного документа ВОТ и Национального Института Здоровья США "Бронхиальная астма. Глобальная стратегия" по тяжести течения больные были разделены на три группы: легкое перснстируюшее (15 чел.), среднетяжелое (91 чел.) и тяжелое (20 чел.) течение; а по тяжест обострения на четыре группы: легкое (28 чел.), среднетяжелое (82 чел.), тяжелое (II чел.) к астматический статус (5 чел.). 100 нз 126 пациентов обследованы в динамике, т.е. в фазе обострения и ремиссии. Из 95 больных СИБА у 19 (20%) обострению заболевания предшествовал грипп или другая острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), у 6 (б0'») - обострение хронического бронхита, у 4 (4%) - пневмония, у 6 (6%) -заболевания носа и придаточных пазух, у 23 (24%) - контакт с аллергеном. У 37 (39%) предшествующие обострению факторы не выявлены. Анализ факторов, предрасполагающих к обострению СЗБА, выявил, что у 2 (6%) больных обострению предшествовала пневмония, у 2 (6%) -обострение хронического бронхита, у S (16%) - ОРВИ, у 7 (23%) - отмена или снижение дозы глюкокортикондов, у 15 (48%) больных оказалась неэффективной поддерживающая доза. Обследовано 20 больных ХОБ (14 мужчин и 6 женшнн в возрасте от 34 до 73 лет; средний возраст 51,27+3,90 г.).

У больных БА наряду с общепринятыми клиническими исследованиями: анамнез, осмотр, лабораторные анализы (крови, мокроты), ренттенография органов грудной клетки, ЭКГ, спирометрия, пллергологическое обследование использовались также специальные методы: исследование ГАФКЛ и содержания малонового днальдегида (МДА) в плазме. ГАФКЛ определялась методом люминол-зависимой XJI иа хемилюминометре LKB 1251"Waltak" (Швеция). Лейкоциты выделялись из венозной крови. К 0,3 мл взвеси лейкоцитов добавляли 0,04 ил раствора IO-'М гистамина, инкубировали 2 мин. при комнатной температуре, добавляли 0,04 кл раствора люминола (рН 7,35) и измеряли ХЛ до и после добавления стимулятора - 0,2 мл I %

взвеси SiO;. В контрольном опыте вместо гнстамнна добавляли равный объем 0,85

раствора NaCl. Рассчитывали: а) показатель интенсивности батальной (ПИХЛб)

стимулированной (ПИХЛс) ХЛ по формуле (Коган А.Х., и соавт., 1989):

Максимальная ХЛ • 10*

ПИХЛ =-, мВ/с

Общее количество грануло- и моноцитов в объеме

б) величину реакции лейкоцитов на гистамин ( ВРЛ, в% ) по формуле:

ПИХЛ ( к.) - ПИХЛ ( г.)

ВРЛ =-• 100 %

ПИХЛ (к.)

Вторичный продукт ПОЛ - МДА определяли по методике Douset J.C. (198".

Концентрацию МДЛ рассчитывали по формуле:

10 • р где: Д • оптическая плотность,

С = Д --, мкМ/л, р - степень разведения

t,56 1,56 - поправочный коэффициент.

Результаты исследований и их обсуждение Влияние гнстамнна на ГАФКЛ. содержание МДА в плазме доноров и больных Б А Выявлено два тина реакции лейкоцитов на гистамин, в зависимости от этого бы. выделены две подгруппы доноров и пациентов (таблица I). В подгруппу А вош. яйца, у которых гистамин ингибировал ГАФКЛ (т.е. оказывал АО эффект), подгруппу Б - доноры и пациенты с увеличением ГАФКЛ под влиянием гнетами: (т.е. с ПО эффектом). У большинства (66%) доноров гистамин снижал ПИХЛб и у 72 (р<0,05) - ПИХЛс, что соответствует данным литературы (Y.Ozaki соавт.,1984;T.R.Phillips, к coaBT.,1987;L.Leino,n соавт., 1990). ПО эффект гнетами (подгруппа Б) отмечен лишь у 34% и 28% доноров, соответственно. Напротив, больных БА (48-59% ;р<0,05) ПО эффект гистамина доминирует. В подгруппе Ш1ХЛ(к.) и ПИХЛ(г.) в 1,63-1,67-1,72 раза выше, чем у доноров (р<0,01-0,001). А влияние гистамина снижено в 1,57 раза (р<0,01). В подгруппе Б ПИХЛ (к.) в 1,26-1,3<

ПИХЛ(г.) в 1,45-1,51 раза (р<0,02-0,001) выше, чем у доноров. ПО влияние гкстамнна возрастает в 1,42-5,05 раза (р<0,001). Содержание МДА в плазме больных БА по сравнению с донорами увеличено в подгруппе А в 1,19 раза (р<0,05) и в подгруппе Б в 1,21 раза (р<0,001). Снижение АО и нарастание ПО эффекта гистамина может быть расценено как развитие феномена десенситизации Н-рецепторов, которая объясняется наличием воспаления (К.Мегаеу и соавт.(!986)) и перекликается с данными Х.М.Насырова и Р.М.Кондратенко (1992), моделировавшими воспаление в опытах на крысах обнаружившими ПО влияние гистамина на ХЛ плазмы и содержание МДА, коррелирующее со степенью нарастания симптомов воспаления.

ПИХЛ, ВРЛ на гистамин, содержание МДА в плазме у больных БА Таблица 1.

а) в фазе обострения.

Я

1 Базальная ХЛ п=21 (66 %) п=66 (52 %) п=11 (34 %) п=60 (48 %)

2 ПИХЛб (к.) 216,8+28,2 352,5+36,9**» 193,5+31,8 263,8+28,6*

3 ПИХЛб (г.) 169,5+15,6 276,3+18,2**** 311,3+53,9 452,98+27,7**

4 ВРЛб,% 34,2+4,8 21,7+2,1** 58,9+4,2 83,3+4,9***

5 Стимулир. ХЛ п=23 (72 %) п=52 (41 %) п=9 (28 %) 11=74 (59 %)

6 ПИХЛс (к.) 556,9+63,3 957,6+82,7**** 652,6+29,8 819,5+63,6**

7 ПИХЛс (г.) 478,1+66,6 797,1+78,0*** 701,2+26,2 1058,1+67,1***

8 ВРЛс, % 18,7+2,5 14,4+1,7 5,8+1,1 29,3+4,0****

9 МДА 4,88+0,15 5,72+0,27* 5,02+0,22 6,09+0,18****

б) в фазе ремиссии.

7П

^ » г 3 У"•ту'Р'ЧГ

1 Вязальная ХЛ I п=21 (66 %) п=51 (53 %) в=11 (34 %) ■ а=46 (47 %)

2 ПИХЛб (к.) 216,8+28,2 269,3+45,5 193,5+31,8 163,6+30,0

3 ПИХЛб (г.) 169,5+15,6 195,9+33,3 311,3+53,9 281,0+37,7

4 ВРЛб,% 34,2+4,8 25,9+2,5 58,9+4,2 73,1+9,8

5 Стимулир. ХЛ п=23 (72 %) п=45 (45 %) п=9 (28 %) п=55 (55 %)

6 ПИХЛс (к.) 556,9+63,3 697,6+76,5 652,6+29,8 694,8+69,6

7 ПИХЛс (г.) 478,1+66,6 574,5+65,5 701,2+26,2 791,8+61,5

8 ВРЛс, % 18,7+2,5 17,1 + 1,9 5,8+1,1 23,5+3,6****

9 МДА 4,88+0,15 4,90+0,21 5,02+0,22 5,27+0,25

Примечание: достоверность различий ( по Стьюденту) между донорами и больными

БА: * - р<0,05; ** - р<0,02; **♦ - р<0,01; **** - р<0,001.

К -

ПО эффект пи'глмина связан по-видимому с тем. чю он способствует активному хемотаксису нейтрофнлов и эозинофилов, которые усиленно генерируя АФК, приводят к дополнительному высвобождению последними гнстамнна из депо, замыкая таким образом, "порочный круг" (Л.Неюр, 1990; Nlannaioni P.F., и соавт.. 19X8,1991;Boros М..и соавт., 1989 ).В фазе ремиссии БА выявлена тенденция к нормализации чувствительности лейкоцитоз к тнстамнну, ПИХЛ и МДА в обеих подгруппах.

Чувствительность лейкоцитов к гистамнну зависят от формы БА (рис. 1,2,3). Наиболее неблагоприятной является аспнриновая форма СНБА, ее сочетание, с атопической и инфекционно-эависнмой БА, а также сочетание атопической БД с астмой физических усилий (АФУ). при которых в подавляющем большинстве случаев отмечается наибольший уровень ГАФКЛ, МДА и BPJI на гистаммн. Так, из 12 больных аспириновон СНБА лишь 3 (25°о) вошли в подгруппу А (по ПИХЛб). Остальные 9 (75%; р<0,05) больных (по ПИХЛб) и все 12 (100%; р<0,001) больных (по ПИХЛс) вошли в подгруппу Б. ПМХЛб(к.) возрастает в 1,28 раза, ПИХЛб(г.) в 1,43 раза, ВРЛб в 1,86 раза (109,7+10,6 % (р<0,01)), что в 1,64 раза (р<0,02) больше, чем у больны> атопической и в 1.24 раза больше чем при сочетанной СНБА. ПИХЛс(к.), ППХЛс(г.) i ВРЛс увеличиваются в 1.39 , 1,89 и 7,52 раза .соответственно (р<0.02:р<0,001 ;р<0,01) пс сравнению с донорами, в 1,04,1,36 и 2,88 раза по сравнению с сочетанной (р>0,05 р<0.02; р<0,05 ) и в 1,12. 1,44 и 2,33 раза по сравнению с атопической СНБА (р>0,05 р<0,01; р<0.05). Содержание МДА превосходит показатели доноров (в 1,20 раз: (р<0,02). Увеличение ПИХЛ и ВРЛ может быть связано с блокированием аспнрнноь циклооксигеназного и компенсаторным увеличением липооксигеназного пул метаболизма арахндоновой кислоты, приводящего к дополнительной продукци: лейкотрненов. Из 17 больных сочетанной СНБА в подгруппу Б вошли 1 больной атопической и аспириновсй формой заболевания, 1 - с атопической и инфекциснкс

зависимо». 2 - с тонической, аспнрккопом к пнфекцнонно-зависимой [¡Л, 5 - с атопической и АФУ. при которой ПО эффект гистамина был в 1,70 раза выше, чем в целом в подгруппе (р<(),05), что свидетельствует о важном роли гистамина и АФК в патогенезе АФУ. Более благоприятной но анализируемым показателям является атопическая СНБА, при которой у большинства больных (62%; знач.-для ПИХЛб и 56%; знач.- для ПИХЛс) отмечается АО эффект гистамина. В ремиссии СНБА выявляется зависящая от формы заболевания тенденция к нормализации ПИХЛ, ВРЛ, содержания МДА в плазме за исключением случаев сочетанной СНБА, особенно при сочетании атопическон с аспнриновой или АФУ (рис. 1-а, 2-а, 3-а). Так, из 17 больных сочетанной СНБА 9 (53%; знач.) вошли в Б-подгруппу. ПИХЛс(к.) и ПИХЛс(г.) у них в 1,62 (р<0,01) н 1,76 (р<0,001) раза выше, чем у доноров, в 2,К> и 2,26 раза - чем у больных атопической СНБА(р<0,001) и в 1,29 и 1,16раза- чем при аспнриновой форме заболевания. ВРЛс в 5,50 раза выше, чем у доноров (р<0,01) и недостоверно выше, чем у больных атопической и аспириновой СНБА. У 3 пациентов было сочетание атопической БА с инфекционно-зависимой, у 1 - с аспириновой и инфекшгонно-завненмой, у 2 - с аспириновой и у 3 - с АФУ. В пяти последних случаях ПИХЛс составил 2225,3+201,9 мВ/с, что 2,10 раза выше чем в группе в целом (р<0,01).

Анализ влияния гистамина на ГАФКЛ у 14 больных СЗБА среднетяжелого течения в «

фазе обострения средней тяжести выявил, что у большинства гистамин вызывает усиление ГАФКЛ (у 55%-по ПИХЛб(знач.) и у 71% - по ПИХЛс (усл.спец.)). ПИХЛб(к.) и (г.) увеличивается в 1,76 и 3,23 (р<0,001), ВРЛб - в 1,93 (р<0,001), П ИХЛ с(к.) и (г.) и ВРЛ с - в 1,52 (р<0,02),1,97 (р<0,00!) и 7,53 раза (р<0,001), соответственно. Содержание МДА в плазме возрастает в 1.27 раза (р<0,01) по сравнению с донорами (рис. 1,2,3,). Меньшая часть больных СЗБА (45%(знач.) по ПИХЛб и 29%(знач.) по ПИХЛс) составила подгруппу А. ВРЛб=22,3±4,9%. ПИХЛс(к.) у больных этой подгруппы в 1,85 раза выше, чем у доноров

(р<(),0()1). Содержание МДА в плазме выше, чем у доноров в 1,18 раза (р<0,01). Очевидно, что более высокие показатели ГАФКЛ у пациентов СЗБА могут быть обусловлены низкой антиперекисной активностью плазмы и глюкокортикоиднои недостаточностью, вследствие отмены или снижения поддерживающей дозы глюкокортикоидов. В фазу ремиссии АО эффект гистамина выявлен у 55-56% (знач.) больных СЗБА (ВРЛб= 17,7+3,8%; р<0,02; ВРЛс=14,4+2,1%). Содержание МДА в 1,06 раза выше, чем у доноров (рис.1-а,2-а, 3-а). В подгруппе Б (44- 45% (знач.)) ПО влияние гистамина выражено значительно (ВРЛ=86,2±9,Г/о; р<0,05). ПИХЛс(к.) в 1,24 , ПИХЛс(г.) в 1,28 (р<0,05), а ВРЛс в 2,98 (р<0,02) раза выше, чем у доноров. Чувствительность лейкоцитов к гистамину зависит от тяжести течения

1200

В

г юоо

5

X «00

в

X боо

I

Я г <00

1 200

&

0

4 CUSA СЗВЛ Д CHSA сзед ПОДГРУППА А ПОДГРУППА 6

Де». CHSA -СЗВА Дч*. CHSA С3SA

Подгрупп* А Подгруппа Б

Достоверные различия:

* - между СНБА и СЗБА; ** - между донорами и БА ( см.текст)

Рис.1 и 1-а. ПИХЛ больных СНБА и СЗБА в фазе обострения и ремиссии .

заболевания как по частоте, так и по величине реакции: количество больных и выраженность АО эффекта по мере нарастания тяжести течения уменьшаются, а ПО-увеличиваются, что сопровождается увеличением содержания МДА в плазме (рис 4). Так, у больных БА легкого персистирующего течения не выявлено статистически достоверных различий ПИХЛ и ВРЛ. Из 91 больного БА среднетяжелого течения 48

(52" I.) - по III1X316 п ЗХ (4|"н) - по IIIIX Л с пошли и подгруппу Л (знач.). III 1ХЛб(к.) н (г.) в 1,35 и !,2Х раза выше а ВРЛб в 1.41 риза ниже чем у доноров и у больных с легким течением БЛ (» 1.73 раза; р<(),()|). ПИХЛс(к.) и ПИХЛс(г.) выше, чем у доноров (и 1,93 ;р<0,001 и 1,97 раза; р<(),001, соответственно) и больных с легким течением БА ( в 2.12; р<0,001 и 2,51 раза; р<0,00), соответственно). Содержание МДА в 1,06 раза выше , чем у доноров. У 48-59?» (знач.) больных БА среднетяжелого течения гисгамин оказывал ПО эффект (подгруппа Б). ПИХЛб(к.) и ПИХЛб(г.) возросли в 1,20 и 1,36

Подгруппа А Подгрупп« Б Подгруппа А Подгруппа Б

Условные обозначения (здесь и далее на рисунках 2 и 3); Д - доноры Достоверные различия:

1 - атоническая СНБА " * - между СНБА и СЗБА

2 - аспириновая СНБА между донорами и БА (см.текст)

3 - сочеганная СНБА

4 -СЗБА

Рис.2 и 2-а. ВРЛ на гистамин у больных СНБА и СЗБА в фазе обострения и ремиссии.

раза по сравнению с донорами и в 1,03 и 1,24 раза по сравнению с больными БА легкого течения. ВРЛб в 1,44 раза (р<0,01) выше, чем у доноров и в 1,42 раза выше,чем при легком течении БА. ПИХЛс(к.) и (г.) увеличиваются в 1,36 (р<0,01)" 1,55 (р<0,001)раэа по сравнению с донорами и в 1,31 (р<0,02)н 1,43 (р<0,001) раза по

сравнению с больными ¡¡Л левого Содержание МДЛ в плазме выше, чем у доноров и 1.22 раза (р<(),001).

Подгруппа А Подгрупп» Б Подгруппа А Подгруппа Б

Рис.3 и 3-а. Содержание МДА в плазме больных СНБА н СЗБА в фазе обострения и ремиссии.

Из 20 больных БА тяжелого течения 10 (50%; знач.) - по ПИХЛБ и 7 (35%; знач.) - по ПИХЛс вошли в подгруппу А. АО влияние гнетамина снижено до 21,2+4,7% по ВРЛб (р<0,02) идо 6,2+1.3% по ВРЛс (р<0,001). ПИХЛб(к.) больше , чем у доноров в 1,76 раза (р<0,05), в 2,02 чем при легком течении БА и в 1,30 раза, чем при среднетяжелом течении БА. ПИХЛб(г.) возрастает в 1,81 (р<0,05) раза по сравнению с донорами и в 2,32 (р<0,02) и 1,42 раза по сравнению с больными БА легкого и среднетяжелого течения. ПИХЛс(к.) и ПИХЛс(г.) в этой группе больных также достоверно превосходят показатели доноров и больных БА легкого течения (р<0,05 и р<0,01). Содержание МДА в плазме достоверно выше чем у доноров ( в 1,23 раза; р<0,01). Остальные больные БА тяжелого течения (10 (50%; знач.) по ПИХЛб и 13 (65%; усл.спец.) пс ПИХЛс) вошли в подгруппу Б. ПИХЛб(к.) и ПИХЛб(г.) этих больных в 1,49 и 1,8( раза (р<0,02) выше, чем у доноров и п 1,29 - 1.25 - 1.65 (р<0,05) - 1,33 раза- чем ; больных БА более легкого течения. ПО эффект гистамина возрастает (в 1,70 раза пс

сравнению с донорами (р<0,0|), п I ,(|7 раза по сравнению с Сольными БД ле> кого течения (р<0,02) и и 1,19 рази по сравнению с больными БА средне тяжелого течения).

Подгруппа А Подгруппа Б Подгруппа А Подгруппа Б

Условные обозначения: 2 - среднетяжелое течение БА; Д - доноры; 3 - тяжелое течение БА

1 - легкое течение БА:_* - достоверные различия показателей в подгруппах

Рис. 4 и 4-а. ВРЛ на гистамин больных БА в фазе обострения и ремиссии в зависимости от тяжести течения заболевания

ПИХЛс(г.) превосходит ПИХЛс(г.) доноров и ПИХЛс(г.) больных БА легкого течения в 1,40 (р<0,01) и 1,30 раза (р<0.05). ПО активность гистамина прогрессивно увеличивается по мере нарастания тяжести течения БА и у больных БА тяжелого течения превосходит аналогичные показатели доноров и К,26 (р<0,001) , больных БА легкого течения в 3,99 (р<0,001), средиетяжелого течения и 2,06 раза (р<0,01)). Содержание МДА в 1,21 раза выше , чем у доноров (р<0,001) и недостоверно выше, чем у больных с более легким течением БА. Нормализация показателей ХЛ, чувствительности лейкоцитов к гистамину, содержания МДА в плазме в фазе ремиссии также зависит от тяжести течения заболевания и в случаях среднетяжелой и особенно тяжелой астмы выражена минимально (рис.4-а). При ремиссии среднетяжелой астмы гистамин ингибирует ГАФКЛ у 53°/» (по ПИХЛб(знач.)) и у 43% (по ПИХЛфнач,))

больных. Абсолютные значения ПИХЛб недостоверно выше, чем у доноров. АО активность гистамина восстанавливается не полностью и в 1,51 раза ниже, чем у доноров (р <0,05) ив 1,64 раза ниже, чем у больных с ремиссией БА легкого течения (р<0,02). ПО влияние гистамина сохраняется в 57% случаев (знач.) и в 3,29 раза выше, чем у доноров (р<0,001). При ремиссии БА тяжелого течения гистамин ингибирует ГАФКЛ в 42% (по ПИХЛб(знач-)) и 27% (по ПИХЛс) случаев. ПИХЛб аналогичен донорским и несколько ниже, чем при легком и среднетяжелом течении БА . ВРЛб в 1,55 ниже, чем у доноров, в 1,68 раза ниже, чем при ремиссии БА легкого течения. ПИХЛс(к.) выше, чем у доноров (в 1,56 раза; р<0,05) и больных с ремиссией легкой БА ( в 1,65 раза; р<0,05. ПИХЛс(г.) выше, чем у доноров в 1,68 раза (р<0,01) и в 1,75 раза (р<0,05) и в 1,49 раза (р<0,02),чем у больных легкой и среднетяжелой БА. ВРЛс=10,1±2,9% (р<0,05). Содержание МДА в плазме нормализуется. У 8 пациентов, 73%(усл.спец.)) не происходит снижения ПИХЛ. ПИХЛс(к.) и ПИХЛс(г.) в 1,36 и 1,72 раза больше, чем у доноров (р<0,05 и 0,001), в 1,82 и 2,30 раза выше, чем при легкой (р<0,05 и 0,01) ив 1,35 и 1,57 раза выше, чем при среднетяжелой БА (р<0,05 и 0,001). ВРЛс превосходит показатели доноров (в 8,20 раза), больных легкой БА (в 7,44 раза; р<0,01), больных среднетяжелой астмой (в 2,49 раза; р<0,01). Содержание МДА в плазме нормализуется, однако при ремиссии среднетяжелой астмы остается выше, чем удоноров (р<0,05) и больных легкой БА (р<0,001).

Чувствительность лейкоцитов к гистамину зависит также от тяжести обострения БА (рис.5). По мере нарастания тяжести обострения заболевания АО влияние гистамина на ГАФКЛ снижается, а ПО увеличивается. Из 28 случаев легкого обострения БА 14 - по ' ПИХЛб и 13 - по ПИХЛс (соответственно, 50 и 46% (знач.)) вошли в подгруппу А. ПИХЛб практически не отличается от донорских. ПИХЛс(к.) и ПИХЛс(г.) в 1,59 (р<0,001) и 1,43 раза (р<0,05) больше, чем у доноров. ВРЛс доноров и больных практически идентичны. Содержание МДА возрастает в 1,16 раза. Остальные 14 - по

ПИХЛб (50%) я 15 - по ПИХЛс (54%); знач.). больны* с легким обострением БД вошли в подгруппу Б. ВРЛб увеличивается в 1,27 раза. ПИХЛс(к.) в 1,24 раза (р<0,05) превосходит показатель доноров, ВРЛс увеличивается до 14,1+2,1% (р<0,01). Из 82 больных БА в стадии обострения средней тяжести 43 (52%) - по ПИХЛб и 34 (41%) - по ПИХЛс вошли в подгруппу А (знач.). ПИХЛб у этих пациентов недостоверно выше, чем у доноров и больных БА в фазе легкого обострения, ВРЛб снижена до 21,4+2,3% (р<0,02). ПИХЛс(к.) в 1,96 раза выше, чем у доноров (р<0,001) и в 1,23 раза чем у больных БА в легком обострении (р<0,01). ПИХЛс(г.) в 1,93 раза (р<0,001) выше, чем у доноров и в 1,35 раза (р<0,01) - чем у больных в легком обострении БА. ВРЛс уменьшается до 13,2+1,9%(р<0,05). Содержание МДА в !,24 раза выше, чем у доноров (р<0,001). Остальные 48-59% (р<0,05) больных со среднетяжелым обострением БА составили подгруппу Б. ПИХЛб(к.) и ПИХЛб(г.) превосходят показатели доноров и больных с легким обострением БА. ВРЛб в 1,41 раза выше, чем у доноров (р<0,02) и в 1,11 раза чем у больных с легким обострением. ПИХЛс(к.) и ПИХЛс(г.) в 1,25 (р<0,01) и 1,38 (р<0,001) раза выше, чем у доноров и в 1,01 и 1,32 (р<0,01) раза больше, чем при легком обострении БА. ВРЛс увеличивается до 25,4+2,4% и в 4,38 раза выше, чем у доноров (р<0,001) и в 1,80 раза - чем у больных с легким обострением БА (р<0,01). Содержание МДА в 1,21 раза увеличено по сравнению с донорами (р<0,001) и несколько выше показателей больных с легким обострением БА.

Из 16 больных БА находящихся в тяжелом обострении гистамин ингибировал ГАФКЛ у 9 (56%; знач.) по ПИХЛб и 5 (31%; знач.) по ПИХЛс (подгруппа А). Абсолютные значения ПИХЛб(к.) и ПИХЛб(г.) в 1,78 и 1,81 больше, чем у доноров (р<0,0! в обоих случаях); в 1,51 (р<0,05) и 1,67 (р<0,02) раза выше , чем при легком обострении; в 1,39 и 1,50 (р<0,05) раза выше, чем при среднетяжелом обострении. АО активность гистамина у тяжелых больных этой подгруппы выражена меньше (в 1,61-2,28-2,39

раза (р<0,01)), чем в остальных сравниваемых группах. Содержанке МДА в плазме превосходит показатели доноров и больных БА в легком обострении в 1,07 раза. Остальные больные БА в фазе тяжелого обострения вошли в подгруппу Б (7 человек(44%; знач.) по ПИХЛб и 11 (69%; усл.спец.) по ПИХЛс). ПИХЛс(к.) и ПИХЛс(г.) при тяжелом обострении БА в 1,42 (р<0,02) и 1,74 (р<0,001) раза превосходят донорские показатели, в 1,14 и 1,66 (р<0,001) раза показатели больных БА в легком обострении и в 1,13 и 1,26 (р<0,02) раза в обострении средней тяжести. ПО влияние гистамина возрастает в 6,86 раз по сравнению с донорами (р<0,001), в 2,82 раза по сравнению с легким обострением БА (р<0,001)и в 1,57 раза со среднетяжелым обострением (р<0,01). Содержание МДА в 1,21 раза выше чем у доноров (р<0,01) и недостоверно выше, чем у сравниваемых больных. У всех 5 (100%;р<0,05) больных БА, находящихся в астматическом статусе гнетам и н снижает стимулированную ХЛ на 8,2+2,5 % , ПИХЛс(к.) в 1,34 раза ниже , чем у 11 (100%;р<0,01) больных с тяжелым обострением БА , у которых гистамин стимулирует ХЛ на 39,8±4,0% (р<0,001). ПИХЛ больных в астматическом статусе ниже, чем при тяжелом обострении, что очевидно, может быть связано с двухфазным характером СР процессов при астматическом статусе. В первой фазе, фазе стресса, ГАФКЛ снижается по сравнению с доастматическим состоянием, где она могла быть резко повышена. Во второй фазе ГАФКЛ снова увеличивается, вызывая соответственно пролонгирование астматического статуса ( С.Болевич, 1991).

Анализ зависимости чувствительности лейкоцитов к гистамину от длительности заболевания выявил, что ПО эффект гистамина характерен для пациентов длительно страдающих БА. В подгруппе А преобладали пациенты (31 чел.), страдающие БА менее 4 лет (средняя длительность заболевания в подгруппе: 5,45+0,86 г.); в подгруппе Б - пациенты (51 чел.) длительно страдающие БА (от 4 лет и более; ср.длительность:8,14+0,88 г;р<0,05).

Подгрупп! А Подгрупп* 5 П«дгрупп»А Подгрулщ 6

Условные обозначения: 2 - среднетяжелое обострение БД: Д -доноры; 3 - тяжелое обострение БД

1- легкое обострение БД; * -достоверные различия показателей в подгруппах

Рис.5. ВРЛ на гистамии больных БА Рис.6. ВРЛ на гнстамин больных БА и

в зависимости от тяжести обострения ХОБ.

заболевания.

Сравнительный анализ изменений ГАФКЛ под влиянием гистамина и экспираторных показателей ФВД у 20 больных СНБА в фазе обострения средней тяжести показал, что в случаях ПО эффекта гистамина показатели ФВД на 15-21 % ниже, чем при его АО влиянии (р<0,05). По-видимому, гнстамин вызывает бронхоконстрикцию не только прямым действием на бронхи, но и опосредованно, путем усиления ГАФКЛ. При сравнительном анализе влияния гистамина на ГАФКЛ у больных БА выявлено их достоверно отличие от доноров и больных ХОБ. У больных БА чаше выявляется ПО эффект гистамина на ГАФКЛ, величина этого эффекта достоверно выше, чем при ХОБ и у доноров, что сопровождается более высокими показателями интенсивности стимулированной ХЛ у больных БА. Для больных ХОБ характерны достоверно более высокие ПИХЛб, чем у доноров ( в 2,50; р<0,001 и 2,53; р<0,001 раза) и у больных БА (в 1,54; р<0,01 и 1,55; р<0,01 раза). Однако величина как стимулирующего, так и ингибирующего влияния гистамина идентична донорской в обеих подгруппам (рис.6).

Кроме того, для больных ХОБ характерно более высокое содержание МДА в плазме крови (р<0,001). Следовательно, у больных ХОБ, в отличие от БА усиление свободнорадикальных процессов не сопровождается нарушением чувствительности лейкоцитов к гистамину.

Динамика чувствительности лейкоцитов к гистамину в процессе лечения Б А.

Исследовано влияние лекарственных средств, применяемых для лечения БА (арубендола, интала, кетотифена и астелонга) на динамику чувствительности лейкоцитов к гистамину. Селективный ингаляционный Рг-адреномиметик арубендол был применен у 20 больных СНБА. Препарат назначался в дозе 1-2 ингаляций 2-3-4 раза в день (суточная доза 1-2 мг) в зависимости от индивидуальных особенностей течения болезни и динамики бронхиальной проходимости в течение суток. В зависимости от результатов лечения больные были разделены на две группы: первую группу составили больные с положительным эффектом терапии арубендолом (+ эффект), вторую-больные , состояние которых после курсового применения арубендола не улучшилось (0 эффект). У 20 больных БА в фазе обострения изменение ПИХЛ, ВРЛ на гистамин, содержание МДА в плазме отвечает общим закономерностям, выявленным для БА в целом (рис.7). После лечения арубендолом количество больных с АО влиянием гистамина на ГАФКЛ возрастает до 50%(знач.) по ПИХЛб и 45%(знач.) по ПИХЛс. Лишь у 3 пациентов (15%) отсутствовал клинический эффект от применения арубендола. ВРЛс у этих пациентов остается сниженным в 1,60 раза. В подгруппу Б вошли 10 по ПИХЛб и 11 по ПИХЛс больных БА, т.е. 50-55%, причем половина из них составила группу с 0 эффектом (знач.). ПО эффект гистамина у этих больных остается значительно выше, чем у доноров (в 1,49-4,19 раза, соответственно). У бальных БА этой подгруппы с + эффектом величина ПО влияния

гистамина выражено снижается, хотя по ПИХЛс остается выше, чем у доноров 2,46 раза. Тенденции к нормализации содержания МДА в плазме не выявляется. Эта группа была представлена относительно более тяжелыми пациентами. В нее вошли 4 из 5 случаев сочетанной (атопической и инфекцнонно-зависимой) БА, I случай астматической триады, у 2 пациентов был сопутствующий хронический бронхит, у 2-обострение БА было спровоцировано ОРВИ. 3 больных в дальнейшем были переведены на гормональную терапию. Напротив, в группу с + эффектом вошли все случаи легкого течения и легкого обострения БА и больные со среднетяжелым течением и обострением атопической БА. Стабилизаторы мембран тучных клеток (питал и кетотифен) были применены у 30 больных CUBA. 11 пациентов получали интал (по I капсуле 4 раза в сутки), 19 -кетотифен (по I мг-10 человек, по 2 мг-9 человек). Положительный терапевтический эффект был получен у 17 больных (56%(знач.)). Большинство из этих больных составили подгруппу А (10 чел.-по ПИХЛб(усл.спец.) и 16-по ПИХЛс(р<0,01)). ВРЛб и ВРЛс у этих больных нормализуются, однако ПИХЛс(к.) и ПИХЛс(г.) остаются в 1,40(р<0,05)и 1,37 раза выше, чем у доноров и в 1,27 раза (р<0,05) ниже.

Подгрупп! А Подгруппа Б

Условные обозначения (к рис. 7-9): Д - доноры ;1 - Больные БА до лечения;

2-Больные БА после лечеиия(+эффект);

3-Больные БА после лечения (Оэффект); * - достоверные различия показателей в подгруппах

Рис.7. Динамика ВРЛ на гистамин больных БА при курсовом применении арубендола_

чем при обострении (рис.8). Содержание МДА в плазме достоверно снижается

(р<0,01) по сравнению с фазой обострения . + эффект в этой подгруппе получен в основном у больных, принимавших ннтал (6 из 1С больных-по ПИХЛб и 7 из 11-по ПИХЛс). Из 19 пациентов, получавших кеюгифен,+ эффект в этой подгруппе достигнут в 4- tic ПИХЛб и 9 - но ПИХЛс, случаях в основном j пациентов с атонической БА легкого > среднетяжелого течения и сочеташюй Б/ легкого течения. Из 13 больных, у которы: курсовое применение стабнлнзаюрои мембра! ТК не привело к клинической ремиссии i подгруппу А вошли 5 пациентов по ПИХЛб (3- после терагши кеготнфсиом и 2 инталом) и 3 пациента по ПИХЛс (2-после применения кетогнфена и 1-инта.ча), чт сосгааляет 10-18"» от общего числа больных. Величина АО влияния гистамнна снижен в 4.75 (р<0,001) раза по ВРЛб и в 2,20 (р<0,01) раза по ВРЛс) rio сравнению донорами. У б больных (псе получали кстотнфси) выявлено ПО влияние шетамин (подгруппа Б. + эффект), однако в значительно меньшей степени, чем у лоноро (в2.50 (р<0,001) раза - ПРЛб и в 7,25 (р<0,01) раза - ВРЛс) и у больных в обосгрени БА (соответственно, в 1,83 (p^O.OI) и 22,63 (р<0,001) раза). ПИХЛ у этих больны остается на высоком уровне (р<0,05 - 0,001). Большинство. больных (8-л ПИХЛб(р<0,05) и 10-по ПИХЛс (р<0,01),т.е.28-33%) с отсутствием терапевтическо1 эффекта составили подгруппу Б (3 пациента после курса ннталотерапии и 7 пациенте после курсового применения кетотифена). У этих пациентов гистамии увеличив! базальную ХЛ в 1,25 paja (р<0,05), а стимулированную в 4,86 раза (р<0,02) г

Подгрупп! А Подгруппе Б

Рис.Я. Динамика BPJ1 на гистамии больных БА при хурсопом применении стабилизаторов мембран ТК.

сравнению с донорами и в 1,72 (р<0,0()|) и 1.56 раза по сравнению с аналогичными показателями до лечения. Таким образом, курсовое применение кетотифена. в отличие от интала, потенцирует in vitro ПО эффект гистамииа вне зависимости от исходной чувствительности лейкоцитов и связаны с его Л 1-блокнрующей активностью и гистамин- высвобождающем действии (Гущин U.C.,и соавт.,1979). Астелонг был применен у 15 больных СНБА в индивидуально подобранной дозе (суточная доза 10-30мг). У всех 15 больных после приема астелонга гистамин увеличивал стимулированную ХЛ (рис.9). У 9 из 15 (60%; р<0,0!) получен положительный клинический эффект (все 9 пациентов страдали атопической БА). ПИХЛс(к.) , ПИХЛС(г.) и ВРЛс имеют выраженную тенденцию к нормализации. При отсутствии эффекта от применения препарата у 6 больных БА (40°'о(знач.)) выявлено достоверное увеличение ПИХЛс(г.) и ВРЛс по сравнению с донорами (в 1,16 и 3,69 (р<0,02) раза, соответственно) и в 1,40 л 4,86 (р<0,02) раза по сравнению с больными у которых астелонг был эффектнее!). Следовательно, курсовое применение астелонга у всех пациентов потенцирует ПО эффект гистамина вне зависимости от

чувствительности лейкоцитов к нему до начала применения препарата, что очевидно связано с его H 1-блокнрующей активностью. Величина этого эффекта in vitro коррелирует с клинической эффективностью терапии и в случаях + эффекта (60% пациентов) составляет в среднем (по ПИХЛс) 4,4+1,4%. а при 0 эффекте (40"/« пациентов) - 21,4+4,7%, причем в последнюю группу, кроме больных с атопической БА, вошли все случаи сочетанной БА н астматической триады.

100-, «0 во- 40* ri 20-i □ ЯРЛ« ввел. я [Ъ

-20.40-.«0- ДОГИ

д t г г а 1 г э

Подгрупп» А Подгрупп« В

Рис.9. Динамика ВРЛ на гистамин у больных БА при курсовом применении астелонга.

- 22 Выводы

1. У 66-72% здоровых доноров гистамин отзывает антиоксидантный, у 28-34% -прооксндантнын эффект (по генерации активных форм кислорода лейкоцитами крови).

2. У 41-52% больных БА снижен антиоксидантный эффект гистамкна (в (,30-,(,57 раза), у 48-59% больных - повышен прооксндантнын эффект (в 1,29-1,72 раза; р<0,001),что сочетается с увеличением содержания МДА в плазме (р<0,001).

3. Наибольший уровень генерации ЛФК лейкоцитами и прооксидантного действия гистамина отмечаегся при аспириновой фюрме БЛ (р<0,01), ее сочетании с атопической и инфекционно-зависичой БА, а также сочетание атопической БА с астмой физических усилий (р<0,02). При стерондозлписимой БА, прооксндантнын эффект гистамина в 1,54 - 1,91 раза выше (р<0,001) и встречается в 1,20-1,22 раза чаще (р<0,05) на фоне высоких показателей ПИХЛ и содержания МДА в плазме (р<0,01).

4. Частота и величина антиоксидантного эффекта гистамина снижается, я прооксидантного увеличивается по мере нарастания тяжести течения и обострени* БА, что сопровождается увеличением содержания МДА в плазме (р<0,01 - 0,001). V больных БА, находящихся в астматическом статусе гистамин оказываем антиоксидантный эффект и снижает генерацию АФК в 1,14-1,28 раза (р<0,01).

5. В фазе ремнсии БА тенденции к нормализации чувствительности и лейкоцитов I гистамину зависят от формы и тяжести течения заболевания и наименее пыражень при аспириновой БА, при сочетании атопической БА с аспириновой или астмо! физических усилий, и при стероидозавнснмой БА.

6. Гистамин опосредует свое бронхоконстрикторное действие не только путе» прямого воздействия на бронхи, но также и потенцируя усиление генерации АФ1 лейкоцитами периферической крови.

7. Курсовое применение ингаляционных симпатомиметиков (арубендол) стабилизаторов мембран тучных клеток (интал) у 56-60 % .больных БА позволяе

добиться клинической ремиссии, сопровождающейся снижением генерации АФК, МДА и нормализацией чувствительности лейкоцитов к гистамину.

8. Курсовое применение Hl-блокатора астелонга потенцирует ПО эффект гистамина вне зависимости от исходной чувствительности к нему лейкоцитов, что свидетельствует о реализации прооксидаитного действия гистамина через Н2-рецепторы.

9. Курсовое применение кетотифена потенцирует in vitro ПО эффект гистамина у 4253% пациентов, что, по-видимому, связано с его HI-блокирующей активностью и в 62% случаев неэффективно при лечении БЛ.

Практические рекомендации

На основании изучения динамики чувствительности лейкоцитов к гистамину под влиянием курсового применения противоастматических и антигистаминных лекарственных препаратов разработана тактика терапевтической коррекции выявленных нарушений. Рекомендуется:

1. Использовать в качестве дополнительного критерия оценки тяжести течения н обострения заболевания динамическое определение чувствительности лейкоцитов к гистамину in vitro (по ГЛФКЛ) у больных БА.

2. У больных БА легкого персистирующего течения и находящихся в фазе легкого обострения применять ингаляционные селективные 02-адреномиметики как средство монотерапии вне зависимости от формы заболевания для контроля симптомов БА .

3. Пациентам с обострением среднетяжелой атонической БА, имеющим ингибирующий эффект гистамина на ГАФКЛ in vitro целесообразно проводить лечение ингаляционными селективным (52-адреномиметиками ( не чаще 3-4 раз в сутки) в сочетании с инталом (по 1 капсуле 4 раза в день). Пациентам со среднетяжелой аспириновой или сочетанной формой БА (особенно при наличии астмы физических

нагрузок и в случае выявления ПО эффекта гнстамнна) назначать ингаляционные кортнкостероиды(КОО-ЮООмкг), на фоне приема муколитиков и пролонгированных теофиллинов (0,3-0.6 г в сутки).

4-Оценивать полноту клинической ремиссии и терапевтической эффективности препаратов по степени нормализации чувствительности лейкоцитов к тистамину in vitro. При отсутствии АО эффекта гистамина после курса лечения , при появлении или нарастании ПО эффекта решзть вопрос об увеличении дозы или замене используемого лекарственного препарата.

5. У пациентов с СЗБА , достигших б результате лечения клинической ремиссии, снижать поддерживающую дозу ингаляционных или оральных кортикостероидов только при выявлении четкой тенденции к нормализации чувствительности лейкоцитов к гистамину, т.е. при снижении ПИХЛ и появлении АО эффекта гистамина.

6. Учитывать нарастание ПО эффекта гистамина при использовании лекарственных препаратов с HI -блокирующей активностью в терапии больных БА.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации:

1. Гнстаминореактограмма лейкоцитов и ее значение в диагностике и прогнозировании бронхиальной астмы.// Научная конференция молодых ученых России "Здоровье и болезни человека на рубеже XXI века". 25-27 марта 1994 г., Москва.Тезисы докладов.С. 143.

2. Хемилюминесцектное исследование особенностей гистамннореактограммы лейкоцитов при бронхиальной. астме в зависимости от тяжести обострения.// в кн.: Свибоднораднкальные процессы и перекисное окисление липидов при заболеваниях внутренних органов. Сборник научных трудов.Москва,1993: с.72-77.

3. Арубендол - ß2 агоннст в терапии больных броихтальнон астмой.// Пульмонология.-1993; Nl:c.65-67. (в соавт.: И.Г.Даниляк, В.Ю.Сшщарснко, Т.П.Гусева)

4. Гнетами нореактограмма лейкоцитов в диагностике и прогнозировании бронхиальной астмы.// в кн.: 90 конференция СНО ММА и итоговая конференция российского конкурса молодых ученых. Суздаль, 1993: с. 115.

5. Чувствительность фагоцитов к гистамину у больных бронхиальной астмой.// 4 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.Москва, 15-19 марта 1994.C6opnnK-pc3iOMe,40. (в соавт.: А.Х.Коган, И.Г.Даниляк).

6. Влияние ß-2-агониста арубендола на чувствительность лейкоцитов к гистамину ) больных бронхиальной астмой.// в кн.: Свободнорадикальные процессы и перекиснос окисление липидов, новое в диагностике, лечении и вопросы преподавания при

заболеваниях внутренних органов. Сборник научных трудов.Москва. 1994: с.34-38. ( в соавт.: Т.П.Гусева, А.Х.Коган).

7. Опыт применения астелолга у больных с аллергическими заболеваниями.// в кн.: Свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов, новое в диагностике, лечении и вопросы преподавания при заболеваниях внутренних органов. Сборник научных трудов.Москва, 1994: с, 52-54. ( в соавт.: И.Г.Даниляк, А.X.Коган, В.А.Хоружая, В.Ю.Снкцаренко).

8. Реакция генерации активных форм кислорода лейкоцитами на гистамин при различных формах и тяжести обострения бронхиальной астмы.// Пульмонология.-1995; N1: с.24-34. ( в соавт.: А.Х.Коган, И.Г.Даниляк).

9. Гистаминозависимая генерация активных форм кислорода лейкоцитами и бронхиальная проходимость при астме.// 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник-резюме. Москва, 14-17 марта 1995: с.1667. (в соавт.: А.Х.Коган, И.Г.Даниляк).

10. Влияние кетотифена на чувствительность лейкоцитов к гистамину у больных бронхиальной астмой.// 5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник-резюме. Москва,14-17 марта 1995: с.1681. (в соавт.: А.Х.Коган, И.Г.Даниляк, Т.П.Гусева).

11. Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе бронхиальной астмы.// Пульмонология.-1995;Nl:c.l 8-24.(в соавт.: С.Болевнч, И.Г.Даниляк, А.Х.Коган, С.Болевич).

12. Effects of histamine on the generation of active oxygen forms from leukocytes in bronchial asthma patients // International Conference on critical aspects of free radicals in chemistry, biochemistry and medicine: Vienna, February 14-17, 1993. Book of abbstracts; P-IV-28; p.221. (всоавт.:А.Х.Коган, И.Г.Даниляк).

13. Phagocytic - free radical component in bronchial asthma pathogenesis.// IV Symposium sobre enfermedad pulmonar obstructiva cronica. Barcelona, 17 у 18 de Marzo de 1994; 80-81. (в соавт.:И.Г.Даниляк, С. Болевич., А.Х.Коган, Н.А.Геппе, Р.А.Даирова, Са Болевич.).

14. Chemiluminescence examination of free-radical component in pathogenesis ob ronchial asthma.//International Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin, April 25-28, 1994. Abstracts: P-019. (всоавт.: А.Х.Коган, Болевич С., И.Г.Даниляк, Болевич Са.).

15. Alteration of antioxidant histamine effect in severe asthma patients in comparison with healthy donors.// International symposium on natural antioxidants: molecular mechanisms and health effects: Abstracts, June 20-24, 1995.Beijing, China; 0113. (в соавт.: А.Х.Коган, И.Г.Даниляк , Г.К.Махнач).

16. Effects of histamine on luminol-dependent chemiluminescence of leukocytes in asthma patients.// Second International Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin, April 27-30, 1996. Abstracts: A9. ( в соавт.: И.Г.Даниляк .А.Х.Коган).