Нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей, больных гемофилией

Суворова, Наталья Михайловна

Диссертации по медицине → Гематология и переливание крови

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей, больных гемофилией

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Суворова, Наталья Михайловна Барнаул 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.21

Автореферат диссертации по медицине на тему Нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей, больных гемофилией

904699938

На правах рукописи

Суворова Наталья Михайловна

НАРУШЕНИЕ СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 2010

Барнаул-2010

004609938

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Краевом государственном учреждении здравоохранения «Алтайская краевая клиническая детская больница»

Научный руководитель: заслуженный врач России доктор

медицинских наук, профессор Федоров Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Распопова Евгения Алексеевна

кандидат медицинских наук Аладышева Татьяна Васильевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава

Защита состоится «13» октября 2010 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан « ^» 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор /£ТГ ' Е.И. Буевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Согласно современным представлениям основной причиной развития геморрагического синдрома при гемофилии является дефицит VIII или IX факторов свертывания, который проявляется гематомным типом кровоточивости (З.С. Баркаган, 1988; В.Д. Каргин с соавт., 1997; И.Н. Бокарев, 2006; M.L.N. Willoughby, 1981; Kaufinan R.J., Antonarakis S.E., 1995; E.F.J. Schiffinan, MD, 2000; R.Hofiman, 2000; G.M. Bhopale, R.K. Nanda, 2003; P.H. Bolton-Maggs, J. Pasi, 2003; J. Oldenburg, 2004; C. Jle-таген, 2004; D. O'Shaughnessy et al., 2005).

Наряду с этим у больных гемофилией отмечаются признаки спонтанной кровоточивости в виде носовых, десневых кровотечений, пете-хий, гематурий (З.С. Баркаган, 1988; Ю.Н. Андреев, 1983 - 2001). У ряда больных гемофилией наблюдалось сочетание дефицита факторов свертывания с тромбоцитарными дисфункциями (A.B. Федоров, 1981; Е.П. Ивашкина, С.А. Садков, 1996; N. Ragni et al., 1998).

Были установлены нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза в виде снижения индуцированной агрегации на АДФ, адреналин, коллаген, ристомицин, а также умеренного снижения фактора Виллебранда у взрослых, больных гемофилией (Г.А. Суханова, 1993, 2004; Е.Ф. Котовщикова, 1998). Эти нарушения были определены как парциальные и развернутые тромбоцитопатии - согласно классификации, разработанной З.С. Баркаганом (1988).

У детей, больных гемофилией, нарушения функции тромбоцитов изучены недостаточно (Т.Х. Иванова, 1975; В.Г. Стуров, 2001; JI.A. Та-дыжекова, 2004), а роль биологически активных аминов при этой коа-гулопатии остается неисследованной. В то же время реакция высвобождения тромбоцитарных факторов и биологически активных веществ, включая серотонин, играет важную роль в реализации основных механизмов сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (A.B. Федоров, 1980; A.M. Вайгель, 1985; ГШ. Трубников, 1998; В.И. Зайцев, 2000; Rao, 1990; Colman et al., 1993).

Изучение реакции накопления и высвобождения биологически активных аминов в процессе адгезии и агрегации тромбоцитов у больных гемофилией позволит уточнить механизмы возникновения спонтанной кровоточивости у этих больных и обосновать патогенетические способы коррекции нарушений в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза.

Цель работы

Установить роль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и реакции высвобождения серотонина в патогенезе геморрагического синдрома у детей, больных гемофилией.

Задачи исследования

1. Определить частоту клинических проявлений спонтанной кровоточивости у больных гемофилией.

2. Изучить состояние адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов у детей, больных гемофилией, в том числе и при сочетании гемофилии с соединительнотканной дисплазией.

3. Исследовать состояние процессов накопления и высвобождения се-ротонина из тромбоцитов у больных гемофилией.

4. Изучить особенности клинического течения гемофилии, адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и реакции высвобождения се-ротонина у новорожденных и детей раннего возраста, больных гемофилией.

5. Определить патогенетически обоснованные способы коррекции со-судисто-тромбоцитарных нарушений при гемофилии у детей.

Научная новизна

Впервые уточнен характер нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и определена их роль в развитии спонтанной кровоточивости при гемофилии у детей.

Впервые у детей, больных гемофилией, установлены механизмы нарушений реакции накопления и высвобождения серотонина тромбоцитами.

Изучены особенности течения гемофилии у новорожденных детей и выявлены дисфункции тромбоцитов при наличии клинических признаков спонтанной кровоточивости.

Определены патогенетически обоснованные методы профилактики и коррекции эпизодов спонтанной кровоточивости у детей, больных гемофилией.

Практическая значимость работы

Определены особенности клинического течения гемофилии у детей с нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза.

Уточнен механизм развития спонтанной кровоточивости и определены патогенетически обоснованные методы коррекции системы гемостаза у этих больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей, больных гемофилией со спонтанной кровоточивостью на фоне дисплазии соединительной ткани, выявлены нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в виде'тромбоцитопатий с нарушением агрегационной функции тромбоцитов, снижением высвобождения и дефекта пула хранения серотонина.

2. Определение содержания и высвобождения серогонина флюоромет-рическим методом позволяет выявлять качественные дефекты тромбоцитов в виде тромбоцитопатий с нарушением пула хранения и реакции высвобождения, что закономерно ассоциируется со снижением максимальной амплитуды агрегации, а также отсутствием или снижением второй волны агрегации.

3. У новорожденных, как и у детей более старшего возраста, выявляются дефекты тромбоцитарных функций с нарушением процессов накопления и высвобождения серотонина.

Внедрение в практику

В практику гематологического отделения Алтайской краевой клинической детской больницы внедрен метод определения содержания серотонина в тромбоцитах и его высвобождения после агрегации на различные индукторы с целью коррекции и профилактики спонтанной кровоточивости у больных гемофилией.

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии факультета повышения квалификации и первичной переподготовки специалистов ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава».

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых, посвященной 35-летию педиатрического факультета АГМУ (Барнаул 2001), на XII Международном симпозиуме Русско-Японского медицинского обмена (Красноярск, 2005), на итоговых научных конференциях АГМУ (Барнаул, 2004, 2005, 2006, 2008, 2010), на городских научно-практических конференциях молодых ученых «Молодежь - Барнаулу» (Барнаул, 2002, 2005, 2006, 2007), на конференции «Патология системы гемостаза» (Барнаул, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ в местной и центральной печати, в том числе 1 - в рекомендованном ВАК журнале.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 13 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав с описанием характеристики обследованных больных и методов исследования, изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов, практических реко-

мендаций и списка использованных 118 отечественных и 53 зарубежных литературных источников.

Работа выполнена на кафедре педиатрии ФПК и ППС (зав. кафедрой - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор A.B. Федоров) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава» (ректор университета - доктор медицинских наук, профессор В.М. Брюханов) по основному плану НИР.

Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие родителей обследованных детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

Дети, включенные в исследование, находились на стационарном лечении в гематологическом отделении, а также отделении патологии новорожденных Алтайской Краевой клинической детской больницы. В исследовании приняли участие 80 детей, больных гемофилией, с рождения до 18 лет. В качестве контрольной группы использованы результаты исследований системы гемостаза здоровых детей в возрасте до 1 месяца и с 1 месяца до 18 лет.

Дизайн исследования

Критериями включения в исследование являлись наличие гемофилии А и В с проявлениями дисплазии соединительной ткани и без таковой.

Критериями исключения являлись наследственные коагулопатии, обусловленные дефицитом V и XIII факторов свертывания, болезнь Вил-лебранда, ДВС-синдром, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, геморрагическая болезнь новорожденных и другие заболевания или синдромы с нарушениями гемостаза.

Для оценки степени выраженности геморрагических проявлений у больных гемофилией в сравниваемых группах была разработана система кодирования геморрагического сидцрома в баллах.

У 64 детей из 80 имела место гемофилия А, у 16 - гемофилия В. Наследственный генез гемофилии установлен у 3 8 детей, а у 42 она была признана спорадической. У 29 (36,3%) больных гемофилия была крайне тяжелой, у 22 (27,5%) - тяжелой степени, у 17 (21,2%) - средней степени тяжести, у 12 (15%) детей отмечалась гемофилия с легкой степенью дефицита фактора свертывания крови.

Распределение больных гемофилией по возрасту на момент госпитализации представлено в табл. 1.

Распределение больных гемофилией по возрасту

_Таблица 1

Тип гемофилии До 1 мес. 1-12 мес. 1-3 лет 4-7 лет 8-15 лет 16-18 лет Итого

Гемофилия А 8 6 9 11 20 10 64

Гемофилия В 2 1 1 5 4 3 16

Всего 10 7 10 16 24 13 80

Клиническая картина гемофилии была типичной и характеризовалась рецидивирующими гематомами и гемартрозами. При этом первые признаки заболевания с тяжелой степенью у большинства детей чаще появлялись к концу первого года жизни. За последние годы, благодаря внедрению в клиническую практику пренатальной диагностики с использованием более современного оборудования, чаще устанавливается диагноз гемофилии в период новорожденное™.

В дебюте гемофилии в клинической картине у новорожденных на первый план выступали кровотечения из пупочной ранки и из мест инъекций, а также из слизистых оболочек и мелкие подкожные гематомы. Кровоизлияния в суставы возникали позже - в возрасте 2-3 лег. У 33 больных наряду с типичными гематомами и гемартрозами часто наблюдались петехии и экхимозы на коже и видимых слизистых оболочках, появляющиеся спонтанно или при небольшом физическом усилии, что не характерно для гемофилии. У детей дошкольного и школьного возраста обращали на себя внимание рецидивирующие носовые и десневые кровотечения, а также эпизоды гематурии. Эти клинические проявления кровоточивости по микроциркуля-торному типу встречались у детей с гемофилией и с фенотипическими проявлениями недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Клинические проявления геморрагического синдрома у детей, больных гемофилией, представлены в табл. 2.

Структура геморрагического синдрома у больных гемофилией

Таблица 2

Вид кровоточивости Частота геморрагических проявлений, п =80 %

Гематомы 72 90

Гемартрозы 62 77,5

Носовые кровотечения 23 28,8

Петехии и экхимозы 15 18,8

Пупочное кровотечение 15 18,8

Кровоточивость десен 13 16,3

Гематурия 9 1Р

Кефалогематомы 5 6,3

Внутричерепные кровоизлияния 4 5

Желудочные кровотечения 3 3,8

Кишечные кровотечения 1 1,3

Наиболее частыми проявлениями гемофилии являлись: гематомы (90%), гемартрозы (77,5%), наблюдались носовые кровотечения (21,3%), с одинаковой частотой встречались петехии и экхимозы, пупочные кровотечения (18,8%), кровоточивость десен (16,3%). Гематурия выявлена у 11,3% пациентов, и чаще - на фоне дизэмбриогенеза органов мочевыде-лителыюй системы.

Для оценки системы гемостаза нами использовались следующие методы:

1. Подсчет количества тромбоцитов в камере Горяева методом фазово-контрастной микроскопии по К.П. Зак и Н.И. Науменко (1962).

2. Адгезия тромбоцитов к стекловолокну по A.C. Шитиковой и др. (1971).

3. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, адреналином, коллагеном по Born/O'Brien (1962) в модификации В.Г. Лычева и О.И. Толочко (1974).

4. Содержание серотонина в тромбоцитах по Г.Ф. Оксенкругу (1973). Реакцию освобождения оценивали по разнице содержания серотонина в тромбоцитах (мкг) до- и после измерения агрегации, индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном, в модификации A.B. Федорова, A.M. Вайгеля (1980), П.Н. Трубникова (1997).

5. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968).

6. Активность коагуляционного фактора VIII определяли методикой, рекомендованной в диагностическом наборе «Тех-Фактор VIII-тест», производство ООО фирма «Технология-Стандарт», Россия.

7. Активность коагуляционного фактора IX определяли методикой, рекомендованной в диагностическом наборе ООО «НПФ Ренам», Россия.

8. Концентрация фибриногена в плазме определяли на коагулометре Coag-A-Mate RA4 по методу Clauss (1957).

9. Определение активности фактора Виллебранда по Evans, Osten (1977) в модификации O.A. Цигулевой, K.M. Бишевского, А.Г. Ар-хипова (1978).

Подробное описание перечисленных выше методов исследования системы гемостаза приведено в методических рекомендациях и монографиях (З.С. Баркаган, А.П. Момот, 1999,2006).

Агрегационная функция тромбоцитов изучалась на агрегометрс. Методом графической регистрации этого процесса по Борну оценивалась выраженность уменьшения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы после добавления индуктора агрегации при постоянном перемешивании раствора.

Основные типы нарушений агрегационной функции тромбоцитов оценивались по типу агрегационной кривой. В результате были выделены следующие варианты агрегатограмм у больных с нарушениями сосу-дисто-тромбоцитарного гемостаза:

1. Агрегатограмма эталонного вида с равномерным снижением амплитуды в течение всего времени измерения.

2. Агрегатограмма с отсутствием II волны агрегации.

3. Агрегатограмма с признаками ранней дезагрегации.

4. Агрегатограмма с ранним стартом.

5. Агрегатограмма с удлиненной «lag фазой».

6. Агрегатограмма пилообразного вида - «стакагго».

Варианты агрегатограмм представлены на рис. 1.

•

i i i i >ia

т.

» m

tt «

40 «

X a

t i i i « ta

Афнмв

iI»е„

№

Н i U Ем

Рис. 1. Основные варианты агрегатограмм у больных с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Для уточнения варианта тромбоцитарных дисфункций использовался параметр - МА (максимальная амплитуда агрегации), а также t (время достижения максимальной агрегации).

Наряду с исследованием системы гемостаза проводился анализ показателей периферической крови и биохимических исследований крови больных гемофилией (общий беяок и белковые фракции, общий билирубин и его фракции, AJIT, ACT, мочевина, креатинин, С-реактивный белок, сахар, сывороточное железо, щелочная фосфагаза, холестерин, бета-липопротеиды). Оценивали общий анализ мочи, пробу по Нечипоренко, пробу по Зимницкому, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ультразвуковое обследование суставов, электрокардиографию, эхо-кардиографию, нейрофизиологическое исследование, рентгенографическое обследование с контрастом и ядерно-магаитный резонанс по показаниям.

Методы статистической обработки результатов. Для анализа полученных результатов исследования были использованы стандартные

статистические функции Microsoft Excel 2000, программа FoxPro 2.6. Статистическая обработка данных включала в себя проверку нормального распределения, вычисление среднего значения, стандартного отклонения, стандартной ошибки среднего значения. Были использованы параметрические и непараметрические критерии (угловое преобразование Фишера) по методическим рекомендациям Е.В. Сидоренко (2001). Для получения коэффициентов корреляции использовался метод коэффициентов Spirman.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под нашим наблюдением находилось 80 детей, больных гемофилией. Все обследованные были мальчиками с периода новорожденное™ до 18 лет.

Среди обследованных больных преобладали дети школьного возраста, в группе детей раннего возраста - дети первого года жизни (у 10 детей диагноз гемофилии был установлен в первые дни жизни, у 2 детей - в 1,5 месяца, у одного - в 3 месяца). Для предупреждения эпизодов кровоточивости чрезвычайно важно как можно раньше установить правильный диагноз и провести анализ клинических проявлений геморрагического синдрома.

У 18 больных (22,5%) отмечались признаки спонтанной кровоточивости. Наиболее частыми геморрагическими проявлениями микроцир-куляторного типа были носовые и десневые кровотечения, петехии и эк-химозы, а также гематурия.

Эпизоды спонтанной кровоточивости у больных гемофилией в зависимости от возраста (п=18) ■_Таблица 3

Возраст больных До1 1-3 4-7 8-15 16-18 Всего

года года лет лет лет

Петехии и экхимозы 2 3 5 5 - 15

Носовые кровотечения 1 3 8 10 1 23

Гематурия - - 1 6 2 9

Десневые кровотечения - 1 4 7 1 13

Желудочно-кишечные - I 1 2 - 4

кровотечения

Всего 3 8 19 30 4 64

У детей раннего возраста преобладали петехии и экхимозы, носовые и десневые кровотечения. У школьников наблюдалось увеличение с возрастом частоты спонтанной кровоточивости в виде петехий и экхимо-зов, носовых кровотечений, гематурий, желудочно-кишечных кровоте-

чений. У больных 16-18 лет проявления спонтанной кровоточивости наблюдались значительно реже.

По совокупности различных фенотипических признаков, результатов лабораторных и инструментальных (УЗИ внутренних органов, ЭХО-КГ) методов обследования, медико-генетического консультирования у 33 больных была установлена недифференцированная форма дис-плазии соединительной ткани. Все варианты недифференцированной дисплазии соединительной ткани были объединены под названием дис-плазия соединительной ткани (ДСТ). Было отмечено, что признаки дисплазии чаще сочетались с тяжелыми формами гемофилии.

Для оценки влияния дисплазии соединительной ткани на характер сосудисто-тромбоцитарных дисфункций у детей, больных гемофилией, пациенты были разделены на две группы. В основную группу были включены 33 ребенка, которые наряду с гемофилией имели различные фенотипические признаки дисплазии соединительной ткани. В группу сравнения вошли 37 пациентов, больных гемофилией, без признаков дисплазии.

Наиболее частыми проявлениями дисплазии соединительной ткани были нарушения осанки, астеническая конституция, малые аномалии развития сердца, гипермобильный синдром с повышенной амплитудой движений в суставах. Также одним из часто встречающихся признаков была дисметаболическая нефропатия по типу кальциевой оксалурии. Типичными признаками ДСТ являлись готическое небо, гиперэластоз кожи, крыловидные лопатки, перегиб шейки желчного пузыря.

В группе больных с наследственной формой гемофилии у 14 больных из 38, а в группе со спорадической формой - у 19 из 42 больных, было выявлено более 5 фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани.

У больных гемофилией преобладали недифференцированные формы дисплазии соединительной ткани, и только у 4 больных был выявлен марфаноподобный фенотип.

У больных с ДСТ отмечались в анамнезе проявления спонтанной кровоточивости различной локализации.

Для оценки достоверности различий между частотой проявления кровоточивости в двух выборках (больные с признаками ДСТ и без признаков ДСТ) мы использовали угловое преобразование Фишера. Нами отмечены статистически значимые (р<0,001) более частые носовые кровотечения, гематурии и кровотечения из десен в группе больных гемофилией с признаками ДСТ. Так как эти нарушения чаще встречаются у больных гемофилией с проявлениями дисплазии соединительной ткани, то при проведении гемосташческой терапии и профилактики эпизодов кровоточивости у таких больных необходимо учитывать эти обстоятельства.

При проведении корреляционного анализа по Бртпап выявлена достоверная (р<0,05) положительная корреляционная связь (г = +0,44)

между проявлениями ДСТ и выраженностью кровоточивости по микро-циркуляторному типу.

Анализ клинических проявлений геморрагического синдрома у больных с наследственной и спорадической формами гемофилии показал, что в этих группах больных гематомный и микроциркуляторный типы кровоточивости встречались одинаково часто (р>0,05).

Характеристика показателей адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов у детей, больных гемофилией

Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов изучена нами у 63 детей, больных гемофилией. При анализе показателей агрегационной функции тромбоцитов у 33 больных (52,4%) из 63 детей выявлено нарушение этой функции. При этом у 26 из них отмечались признаки ДСТ, а у 7 детей проявления ДСТ отсутствовали.

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных гемофилией

Таблица 4

Показатели Группа без ДСТ (п=33) Группа с ДСТ (п=30)

Количество тромбоцитов, 10ул 270,1*8,1 2б5,1±12,1

АДФ агрегация, % 64,6±2,4 45,6±2,7*

Адреналин агрегация,% 62,5±2,3 44,5±2,4 *

Коллаген агрегация, % 66,4±2,7 46,6±2,0*

Адгезия, % 31,б±2,0 27,0±2,1*

Примечание: * - показатели, имеющие статистически значимые (р< 0,05) межгрупповые различия.

Агрегация тромбоцитов на АДФ, адреналин, коллаген у больных гемофилией с проявлениями ДСТ была снижена. Также отмечалось статистически значимое снижение адгезивной функции тромбоцитов в группе с проявлениями ДСТ (р>0,05).

Характерно, что у больных гемофилией с проявлениями фоновой дисплазии соединительной ткани преобладали тромбоцитопатии развернутого типа, тогда как в группе больных без признаков дисплазии отмечались только парциальные нарушения агрегации тромбоцитов.

При проведении корреляционного анализа по Бритап были получены следующие закономерности: достоверная (р<0,05) отрицательная корреляционная связь между показателем МА (максимальная амплитуда)

агрегации тромбоцитов и проявлениями микроциркуляторного типа кровоточивости при агрегации с АДФ (г = -0,52), с адреналином (г = -0,44),с коллагеном (г = -0,38). Это подтверждает то, что выраженность геморрагического синдрома по микроциркуляторному типу зависит от нарушения агрегационной функции тромбоцитов.

У больных гемофилией основные типы нарушений агрегационной функции тромбоцитов оценивались по типу агрегационной кривой (табл. 5).

Основные типы агрегатограмм у больных гемофилией

Таблица 5

Агрегатограмма Группа без ДСТ п=72 Группа с ДСТ п=96

Отсутствие II волны агрегации 4 (5,5%) 12 (12,5%)

Снижение II волны агрегации 5 (6,9%) 15 (15,6%)

Общеравномерное снижение 6 (8,3%) 18 (18,7%)

Отсутствие «lag» фазы 2 (2,7%) 5 (5,2%)

Примечание: выделены статистически значимые межгрупповые различия (р< 0,05),

п - количество исследований.

По характеру и выраженности II волны агрегации судят о высвобождении из тромбоцитов биологически активных веществ (A.C. Шишкова, 2000).

Удлинение «lag» фазы характерно для тромбоцитарных дисфункций с нарушением предагрегационной трансформации тромбоцитов.

Для тромбоцитарных дисфункций с нарушением накопления серо-тонина характерно равномерно общее снижение амплитуды агрегационной кривой.

Таким образом, нами отмечено, что у больных с проявлениями дисплазии соединительной ткани достоверно чаще регистрируются агре-гатограммы с общеравномерным снижением амплитуды агрегации, что связано с нарушением функции накопления серотонина тромбоцитами, а также агрегатограммы со снижением или отсутствием II волны агрегации, что свидетельствует о нарушении высвобождения тромбоцитарных факторов и биологически активных веществ.

При исследовании уровня фактора Вшшебранда у 24 больных его содержание было в пределах нормы, у 3 больных отмечалось его повышение до 130%, а у 10 детей, больных гемофилией, выявлено его умеренное снижение (57,6±3,1%). Умеренное снижение фактора Виллебран-да отмечалось преимущественно у больных с гемофилией А раннего возраста (до 3 лет) и с наследственной формой заболевания, но это не влияло на выраженность гематомного и микроциркуляторного типа кровото-

чивости. У 7 детей, имеющих сниженный уровень фактора Виллебранда, была признана гемофилия тяжелой степени.

При анализе агрегационной функции тромбоцитов у больных со сниженным уровнем фактора Виллебранда у 6 детей выявлена тромбо-цитопатия, при этом у 4 детей отмечалось нарушение высвобождения се-ротонина, и были выявлены признаки ДСТ.

Характеристика показателей высвобождения серотонина из тромбоцитов у детей, больных гемофилией

Исследование уровня серотонина в тромбоцитах до и после агрегации проведено у 48 больных гемофилией. В зависимости от проявлений дисплазии соединительной ткани больные были разделены на две группы. В группе больных с проявлениями ДСТ обследован 21 ребенок, проведено 34 исследования. В группе детей без признаков ДСТ обследовано 18 человек, проведено 25 исследований, в том числе при повторных госпитализациях детей.

В табл. 6 приведены результаты исследования исходного уровня серотонина в тромбоцитах и динамика содержания серотонина в тромбоцитах в процессе агрегации.

Показатели содержания серотонина в тромбоцитах у больных гемофилией _Таблица б

Показатели Больные без ДСТ (п=25) Больные с ДСТ (п=34) Здоровые дети (п=50)

Количество тромбоцитов, 109 /л 272±П,8 263,3±9,1 242,5±11,8

Серотонин в тромбоцитах до агрегации, мкг на 109 тромбоцитов 0,92±0,06 0,89*0,07 0,79±0,06

Серотонин, освободившийся после агрегации, индуцированной АДФ, мкг на 109 тромбоцитов 0,58±0,05 0,75±0,05* 0,52±0,03

Серотонин, освободившийся после агрегации, индуцированной адреналином, мкг на 10 тромбоцитов 0,58±0,04 0,70±0,06* 0,64±0,04

Серотонин, освободившийся после агрегации, индуцированной коллагеном, мкг на 109 тромбоцитов 0,60±0,05 0,74±0,07* 0,54±0,03

Примечание: п - количество исследований; * - статистически значимые различия (р< 0,05)

Отмечено снижение высвобождения серотонина из тромбоцитов после агрегации, индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном, у больных с проявлениями ДСТ по сравнению с больными без ДСТ

(р<0,05). Различие содержания серотонина в тромбоцитах после агрегации, индуцированной адреналином, в группе больных с признаками дис-плазии не было статистически значимо по сравнению с группой контроля. Количество тромбоцитов, исходное содержание серотонина в тромбоцитах до агрегации в группах сравнения не имели достоверных различий (р>0,05).

В группе больных с проявлениями ДСТ обследован 21 ребенок. Анализ показателей агрегационной функции тромбоцитов и исследования уровня серотонина и его высвобождения показали, что у 10 детей отмечалась тромбоцитопатия с нарушением высвобождения серотонина из тромбоцитов, а у 3 больных - тромбоцитопатия с дефектом накопления со сниженным исходным уровнем серотонина, который составлял 0,42-0,54 миг на 109 тромбоцитов. У 6 детей отмечена тромбоцитопатия без нарушения высвобождения серотонина. У 2 детей функция тромбоцитов не бьша нарушена. При оценке показателей агрегатограмм выявлено, что высота второй волны агрегации у таких больных была снижена или отмечалось ее отсутствие, что подтверждает нарушение реакции высвобождения. Для тромбоцитарных дисфункций с нарушением накопления серотонина наблюдалось равномерно общее снижение амплитуды агрегационной кривой, а также снижение второй волны агрегации.

В группе детей без признаков ДСТ обследовано 18 человек. У 7 из них наблюдались тромбоцитопатии, и только у 2 больных из них отмечалось снижение высвобождения серотонина. Тромбоцитопатий с нарушением накопления серотонина в этой группе не было выявлено.

Для проверки гипотезы о взаимосвязи содержания серотонина в тромбоцитах, его высвобождения и показателей адгезивно-агрегационной функции, количества тромбоцитов, проявлений микро-циркуляторного и гематомного типов кровоточивости был проведен корреляционный анализ по Зртпап. Были получены следующие закономерности: статистически значимая (р<0,05) отрицательная корреляционная связь между адгезивной функцией тромбоцитов и количеством тромбоцитов (г = -0,39), отрицательная статистически значимая (р<0,05) корреляционная связь между проявлениями микроциркуляторного типа кровоточивости и исходным содержанием серотонина в тромбоцитах, а также между показателями высвобождения серотонина после агрегации, индуцированной АДФ, адреналином и коллагеном, и исходным уровнем серотонина в тромбоцитах - положительная, статистически значимая корреляционная связь (р<0,05) при высвобождении с АДФ (г = +0,58), с адреналином (г = +0,60), коллагеном (г = +0,58) соответственно. Таким образом, выраженность геморрагического синдрома по микроциркуляторному типу у детей, больных гемофилией, зависит от исходного содержания серотонина в тромбоцитах, а высвобождение серотонина - от исходного уровня серотонина в тромбоцитах.

Характеристика клинических проявлений и состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у новорожденных и детей раннего возраста, больных гемофилией

Характер и частота эпизодов кровоточивости у детей, больных гемофилией, обусловлены не только формой и тяжестью заболевания, но и с анатомо-физиологическими особенностями детей различного возраста.

Под наблюдением находилось 10 новорожденных и 3 детей раннего возраста, больных гемофилией. У 9 новорожденных установлена наследственная форма гемофилии, у 4 определена спорадическая форма.

По степени тяжести гемофилии дети распределились следующим образом: у 3 детей выявлена гемофилия тяжелой степени, у 6 больных -средней степени, у 4 - легкой степени тяжести.

Ранние клинически проявления кровоточивости представлены в табл. 7.

Клинические проявления кровоточивости у новорожденных

и детей раннего возраста, больных гемофилией ___Таблица 7

Гемофилия А, п=11 Гемофилия В, п=2

Пупочное кровотечение 7 1

Петехии и экхимозы 2 -

Кровоточивость из мест инъекций 4 1

Гематома 1 1

Кефалогематома 2 -

Носовое кровотечение 1 -

Внутримозговое кровоизлияние 1 1

Субэпецдималыюе кровоизлияние 2 -

У одного новорожденного не отмечалось признаков кровоточивости, диагноз был установлен в первые дни жизни, поскольку мать являлась кондуктором гемофилии.

При исследовании сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в этой группе детей отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ - 40,9±5,1% (контроль для новорожденных -52,4±5,0%), при агрегации, индуцированной адреналином - 56,7±5,8%, коллагеном - 39,4±7,5 %.

В этой группе уровень серотонина определен у 8 детей. В группе новорожденных детей в результате клинического исследования уровня серотонина было выявлено низкое содержание исходного уровня серотонина 0,40±0,08 мкг на 109 тромбоцитов по сравнению с детьми более старшего возраста. У 4 детей при индукции агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин и коллаген отмечалось снижение высвобождения серотонина.

При анализе агрегатограмм у 2 новорожденных отмечалось снижение II волны агрегации, у 4 больных - равномерно сниженная кривая, у остальных детей агрегатограммы были нормальными.

Таким образом, у новорожденных и детей раннего возраста, больных гемофилией, выявлены нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в виде тромбоцитопатий парциального или развернутого типов с нарушением агрегационной функции, индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном, и реакции высвобождения серотонина на фоне диспла-зии соедшштельной ткани. Эти нарушения проявлялись спонтанным микроциркуляторным типом кровоточивости.

С целью ранней диагностики гемофилии нами разработана последовательность проведения диагностических и лечебных мероприятий. Результаты этих исследований необходимы для- оказания адекватной и эффективной заместительной терапии.

1 этап. Для его реализации необходимо использовать регистр больных с наследственной формой гемофилии, регистр достоверных кондукторов заболевания (матери и дочери гемофиликов) и выявленных с помощью ДНК-диагностики вероятных кондукторов. Затем планируется беременность, определяется пол плода, и с помощью ДНК-диагностики устанавливается гемофилия у мальчиков или носительство этой патологии у девочек. ДНК-диагностика позволяет обеспечить не только раннюю диагностику заболевания, но и рождение здоровых детей в семьях, которые имеют эту патологию.

2 этап. При рождении больного гемофилией форма и тяжесть заболевания могут быть установлены уже после анализа родословной, так как дефицит факторов у больных родственников один и тот же. О предстоящем рождении ребенка предупреждаются акушеры (проводятся щадящие роды), а врач-гематолог готовится оказать новорожденному помощь в случаях рождения ребенка с кефалогематомой, кровоизлиянием в головной мозг или другими проявлениями кровоточивости.

3 этап. Если пренатальная диагностика не проводилась, то при наследственной и спорадической формах диагноз гемофилии А у новорожденных устанавливается при наличии клинических проявлений заболевания, удлинения АПТВ и снижения уровня VIII фактора, а гемофилии В - при наличии клиники и определения уровня IX фактора в динамике в первые недели жизни, исключив при этом раннюю и позднюю геморрагическую болезнь новорожденных.

4 этап. При наличии спонтанной кровоточивости или скрытых нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза необходимо выявить клинические проявления системных или органных дисплазий соединительной ткани у родителей и при осмотре ребенка, провести подсчет количества тромбоцитов, исключив изоиммунные и трансиммунные тромбоцитопешш. При нормальном количестве тромбоцитов необходимо исследовать адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов, оп-

ределить форму тромбоцитопатии. Таким больным, имеющим посттравматическую и спонтанную кровоточивость, необходимо проводить коррекцию не только коагуляционного, но и сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.

Выводы

1. У 22,5% детей, больных гемофилией, отмечались признаки микро-циркуляторного типа кровоточивости в виде спонтанных носовых кровотечений, гематурии, петехий и экхимозов, желудочно-кишечных кровотечений, и чаще они наблюдались у детей с признаками соединительнотканной дисплазии.

2. Нарушения агрегационной функции тромбоцитов в виде тромбоци-топатий парциального или развернутого типов с нарушением агрегационной функции тромбоцитов, индуцированной АДФ, адреналином и коллагеном, выявлено у 52,4% детей, больных гемофилией. У большинства из них отмечены признаки соединительнотканной дисплазии, у б детей они сочетались с умеренным снижением фактора Вшиебранда.

3. При определении содержания и высвобождения серотонина обнаружены качественные дефекты тромбоцитов в виде тромбоцитопатий с нарушением пула хранения и реакции высвобождения серотонина, которые чаще выявлялись у больных с проявлениями соединительнотканной дисплазии.

4. У новорожденных, больных гемофилией, выявлено снижение агрегационной функции тромбоцитов и высвобождения серотонина из тромбоцитов.

5. Для эффективного купирования геморрагического синдрома и профилактики эпизодов кровоточивости больным гемофилией с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза необходимо - наряду с адекватной заместительной терапией плазменными (очищенными) или рекомбинантными факторами свертывания крови - проводить коррекцию адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

Практические рекомендации

1. При выявлении кровоточивости по микроциркуляторному типу ребенок, больной гемофилией, нуждается в целенаправленном поиске маркеров дисплазии соединительной ткани и исследовании показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

2. При обнаружении спонтанной кровоточивости и выявлении признаков соединительнотканной дисплазии у больных гемофилией необходимо изучить агрегационную функцию тромбоцитов и выявить тромбоцитопатию, определить ее форму, используя при этом анализ агрегатограммы, определение содержания серотонина

в тромбоцитах, позволяющие оценить процесс его накопления и высвобождения.

3. Всем детям, больным гемофилией, необходимо проводить комплекс мероприятий, направленных на профилактику эпизодов кровоточивости: из пищевого рациона исключить блюда, содержащие уксус (майонез, маринады). Пища должна быть богата витаминами С, Р, А. Исключить прием лекарственных препаратов, влияющих на агре-гационную функцию тромбоцитов (дезагреганты, ноотропы). Необходимо чередовать курсы фитотерапии (крапивы двудомной, шиповника, пастушьей сумки, тысячелистника, зверобоя, кукурузного рыльца) с препаратами, улучшающими ангиотрофическую и адге-зивно-агрегационную функции тромбоцитов.

4. В комплекс лечения больных гемофилией включать дицинон или этамзилат, аскорутин. При выявлении признаков дисплазии соединительной ткани в комплекс терапии необходимо включать Маг-неВб, Магнерот. При носовых кровотечениях место использовать 5% р-р эпсилонаминокапроновой кислоты в виде тампонов, при желудочных кровотечениях - per os в дозе 5-10 мл 3 раза в сутки. Дицинон или этамзилат назначается в дозе 10-15 мг/кг массы тела в сутки, кратность применения - 3 раза/сутки в равных дозах до остановки кровотечения и в течение 5-7 дней до операции (при оперативном вмешательстве у больных гемофилией, страдающих диспла-зией) и после нее до снятия швов. 12,5% раствор этамзилата для инъекций можно применять местно: стерильный тампон, пропитанный этамзилатом, накладывают на рану или проводят тампонаду носовых ходов при кровотечении.

5. С целью ранней диагностики гемофилии необходимо проводить ирена-тальную диагностику гемофилии и использовать этапную последовательность проведения исследований системы гемостаза для своевременной, адекватной и эффективной заместительной терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Суворова Н.М., Тадыжекова JI.A. Особенности клинического течения гемофилии у детей // Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ, Барнаул, 2001, с. 35-36.

2. Федоров A.B., Колесникова О.И., Трубников П.Н., Суворова Н.М. Определение содержания серотонина и его высвобождения из тромбоцитов у детей П Современные методы диагностики. Сборник тезисов V Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Диагностического центра Алтайского края, Барнаул, 2003, с. 49.

3. Суворова Н.М. Спонтанная кровоточивость у детей, больных гемофилией // Материалы VII городской научно-практической конференции «Молодежь - Барнаулу», Барнаул, 2005, с. 256.

4. Федоров A.B., Суворова Н.М. Основные механизмы развития геморрагического синдрома у детей с наследственной и спорадической формами гемофилии // Материалы XII симпозиума Русско-японского медицинского обмена, Красноярск, 2005, с. 343

5. Суворова A.B., Курдеко И.В., Суворова Н.М. Проблемы формирования контрольной группы при исследовании системы гемостаза у новорожденных // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 40-летию педиатрического факультета АГМУ, г. Барнаул, 2006, с. 513-516.

6. Федоров A.B., Суворова Н.М., Суворова A.B. Особенности диагностики гемофилии в раннем возрасте // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 40-летию педиатрического факультета АГМУ, г. Барнаул, 2006, с. 517-519.

7. Суворова Н.М. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей, больных гемофилией, в разные возрастные периоды // Материалы VII городской научно-практической конференции «Молодежь -Барнаулу», 2007, с. 23.

8. Федоров A.B., Суворова Н.М. Основные направления профилактики кровоточивости у детей, больных гемофилией. Проблемы патологии системы гемостаза, АГМУ, Гематологический научный центр РАМН, Алтайский филиал, Барнаул, 2007, с. 243-245.

9. Суворова Н.М. Агрегационная функция у детей, больных гемофилией // Материалы VIII городской научно-практической конференции «Молодежь - Барнаулу», 2008, с. 158-159.

10. Суворова Н.М., Федоров A.B. Ранняя диагностика клинических проявлений гемофилии и нарушений гемостаза у новорожденных // «Сибирский медицинский журнал», Т. 25.-2010, № 1, с. 17-19.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфорная кислота

АККДБ - Алтайская краевая клиническая детская больница

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АКТ - аутокоагуляционный тест

ВПС - врожденный порок сердца

ВСД - вегето-сосудистая дистония

ГТК - гематомный тип кровоточивости

ДСТ - дисплазия соединительной ткани

МТК - микроциркуляторный тип кровоточивости

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ППЦНС - перинатальное поражение центральной нервной системы

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

РССб - препарат протромбинового комплекса

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВ - фактор Виллебранда

ХЗФ _ Х11а зависимый лизис эуглобулинов

ЦРБ - центральная районная больница

ЦНС - центральная нервная система

5-НТ - 5-гидрокситриптамин, серотонин

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

Подписано в печать 09.09.2010 Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Ныо Роман. Тираж 100 экз. Заказ № 159. Усл. 1,5 п. л.

Алтайский государственный медицинский университет г. Барнаул, пр. Ленина, 40

Оглавление диссертации Суворова, Наталья Михайловна :: 2010 :: Барнаул

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов у детей, больных гемофилией.

1.1. Нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных гемофилией.

1.2. Особенности диагностики и клинического течения гемофилии у новорожденных.

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика детей, больных гемофилией.

2.2. Клиническая характеристика больных гемофилией.

2.3. Методы исследования системы гемостаза.

2.4. Результаты исследования параметров системы гемостаза у здоровых детей.

ГЛАВА 3.

СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ГЕМОФИЛИЕЙ.

3.1. Клинические признаки нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей, больных гемофилией.

3.2. Нарушения адгезивно-агрегационой функции тромбоцитов у больных с гемофилией.

3.3. Результаты исследования уровня серотонина и его освобождения из тромбоцитов.

3.4. Характеристика клинических проявлений и состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у новорожденных и детей раннего возраста, больных гемофилией.

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Суворова, Наталья Михайловна, автореферат

Актуальность проблемы

Согласно современным представлениям основной причиной развития геморрагического синдрома при гемофилии является дефицит VIII или IX факторов свертывания, который проявляется гематомным типом кровоточивости (З.С. Баркаган, 1988; В.Д. Каргин с соавт, 1997; И.Н. Бокарев, 2006; M.L.N. Willoughby, 1981; Kaufman R.J., Antonarakis S.E., 1995; E.FJ. Schiffinan, MD, 2000; R.Hoffinan, 2000; G.M. Bhopale, R.K. Nanda, 2003; P.H. Bolton-Maggs, J. Pasi, 2003; J. Oldenburg, 2004; С. Летаген, 2004; D. O'Shaughnessy et al., 2005).

Наряду с этим у больных гемофилией отмечаются признаки спонтанной кровоточивости в виде носовых, десневых кровотечений, петехий, гематурий (З.С. Баркаган, 1988; Ю.Н. Андреев, 1983-2001). У ряда больных гемофилией наблюдалось сочетание дефицита факторов свертывания с тромбоцитарными дисфункциями (A.B. Федоров, 1981; Е.П. Ивашкина, С.А. Садков, 1996; N. Ragni et al., 1998).

Были установлены нарушения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза в виде снижения индуцированной агрегации на АДФ, адреналин, коллаген, ристомицин, а также умеренного снижения фактора Виллебранда у взрослых, больных гемофилией (Г.А. Суханова, 1993, 2004; Е.Ф. Котовщикова, 1998). Эти нарушения были определены как парциальные и развернутые тромбоцитопатии согласно классификации, разработанной З.С. Баркаганом (1988).

У детей, больных гемофилией, нарушения функции тромбоцитов изучены недостаточно (Т.Х. Иванова, 1975; В.Г. Стуров, 2001; JI.A. Тадыжекова, 2004), а роль биологически активных аминов при этой коагулопатии остается неисследованной. В то же время реакция высвобождения тромбоцитарных факторов и биологически активных веществ, включая серотонин, выполняет важную роль в реализации основных механизмов сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (З.С. Баркаган, 1988; A.B. Федоров, 1980; A.M. Вайгель, 1985; П.Н. Трубников, 1998; В.И. Зайцев, 2000; Rao, 1990; Colman et al., 1993).

Цель работы

Задачи исследования

1. Определить частоту клинических проявлений спонтанной кровоточивости у больных гемофилией.

3. Исследовать состояние процессов накопления и высвобождения серотонина из тромбоцитов у больных гемофилией.

4. Изучить особенности клинического течения гемофилии, адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов и высвобождения серотонина у новорожденных и детей раннего возраста, больных гемофилией.

5. Определить патогенетически обоснованные способы коррекции сосудисто-тромбоцитарных нарушений при гемофилии у детей.

Научная новизна

Практическая значимость работы

Определены особенности клинического течения гемофилии у больных с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.

Уточнен механизм развития спонтанной кровоточивости при этой патологии и определены патогенетически обоснованные методы коррекции гемостаза у этих больных.

Внедрение в практику

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии факультета повышения квалификации и первичной переподготовки специалистов ГОУ ВПО "Алтайского государственного медицинского университета Росздрава".

Апробация материалов диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых, посвященной 35-летию педиатрического факультета АГМУ (Барнаул, 2001), на XII Международном Симпозиуме Русско-японского медицинского обмена (Красноярск, 2005), на итоговых научных конференциях АГМУ (Барнаул, 2004, 2005, 2006, 2008, 2010), на городских научно-практических конференциях молодых ученых "Молодежь -Барнаулу" (Барнаул, 2002, 2005, 2006, 2007), на конференции «Проблемы патологии системы гемостаза» (Барнаул, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ в местной и центральной печати, в том числе 1 в рекомендованном ВАК журнале:

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 15 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав с описанием характеристики обследованных больных и методов исследования, изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованных 113 отечественных и 58 зарубежных литературных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей, больных гемофилией"

Выводы

1. У 22,5% детей, больных гемофилией, отмечены признаки микроциркуляторного типа кровоточивости в виде спонтанных носовых кровотечений, гематурий, петехий и экхимозов, желудочно-кишечных кровотечений, и чаще они встречались у детей с признаками соединительнотканной дисплазии.

2. Нарушения агрегационной функции тромбоцитов в виде тромбоцитопатий парциального или развернутого типов выявлены у 52,4% детей, больных гемофилией. У 80% из них отмечены признаки соединительнотканной дисплазии и у 7,5% они сочетались с умеренным снижением фактора Виллебранда.

3. У детей, больных гемофилией, при определении содержания и высвобождения серотонина обнаружены качественные дефекты тромбоцитов в виде нарушения пула хранения и реакции высвобождения серотонина, которые чаще выявлялись у больных с проявлениями соединительнотканной дисплазии и проявлялись микроциркуляторным типом кровоточивости.

4. У новорожденных, больных гемофилией, наряду с гипокоагуляцией, выявлено снижение агрегационной функции тромбоцитов и высвобождения серотонина из тромбоцитов.

5. Для эффективного купирования геморрагического синдрома и профилактики эпизодов кровоточивости больным гемофилией с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза необходимо наряду с адекватной заместительной терапией плазменными (очищенными) или рекомбинантными факторами свертывания проводить коррекцию адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов.

Практические рекомендации

3. Всем детям, больным гемофилией с признаками, дисплазии и нарушениями. функции тромбоцитов, необходимо проводить комплекс мероприятий, направленных на профилактику эпизодов кровоточивости: из пищевого рациона исключить блюда, содержащие уксус (майонез, маринады). Пища должна быть богата витаминами С, Р, А. Исключить прием лекарственных препаратов, влияющих на агрегационную функцию тромбоцитов (дезагреганты, ноотропы). Необходимо чередовать курсы фитотерапии (крапивы двудомной, шиповника, пастушьей сумки, тысячелистника, зверобоя, кукурузного рыльца) с препаратами, улучшающими ангиотрофическую и адгезивно-агрегационную функции тромбоцитов.

4. В комплекс лечения больных гемофилией включать дицинон, аскорутин. При выявлении признаков дисплазии соединительной ткани в комплекс терапии необходимо включать МагнеВб, Магнерот. При носовых кровотечениях местно использовать 5% р-р эпсилонаминокапроновой кислоты в виде тампонов, при желудочных кровотечениях - per os в дозе 5-10 мл 3 раза в сутки. Дицинон или этамзилат назначается в дозе 10-15 мг/кг массы тела в сутки, кратность применения - 3 раза/сутки в равных дозах до остановки кровотечения и в течение 5-7 дней до операции (при оперативном вмешательстве у больных гемофилией, страдающих дисплазией) и после нее до снятия швов. 12,5% раствор этамзилата для инъекций можно применять местно: стерильный тампон, пропитанный этамзилатом, накладывают на рану или проводят тампонаду носовых ходов при кровотечении.

С целью ранней диагностики гемофилии необходимо проводить пренатальную диагностику гемофилии и использовать этапную последовательность проведения исследований системы гемостаза для своевременной, адекватной и эффективной заместительной терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Суворова, Наталья Михайловна

1. Алердот, JT.M. Нерешенные проблемы в лечении гемофилии / JI.M. Алердот // Вестник службы крови России. 1999. - № 3. - С. 82-84.

2. Андреев, Ю.Н. Актуальные проблемы хирургического лечения опорно-двигательной системы у больных гемофилией / Ю.Н. Андреев // Гематология и трансфузиология. 2001. - Т. 46, № 3. - С. 65-74.

3. Андреева, H.H. Распространенность и ранняя диагностика тромбоцитопатий у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / H.H. Андреева. М., 2005. - 24 с.

4. Арсентьев, В.Г. Полиорганные нарушения при дисплазиях соединительной ткани у детей / В.Г. Арсентьев, Т.И. Арзуманова, М.В. Асеев // Педиатрия. -2009.-Т. 87,№ 1.-С. 135-138.

5. Арсентьев, В.Г. Клинические и патогенетические аспекты нарушений в системе гемостаза при дисплазиях соединительной ткани / В.Г. Арсентьев, К.И. Пшеничная, A.B. Суворова, Н.П. Шабалов // Педиатрия. 2009. -Т. 83, №4.-С. 134-140.

6. Баркаган, З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -М:. Медицина, 1988. 527 с.

7. Баркаган, З.С. Гемостаз / З.С. Баркаган // Руководство по гематологии / под ред. А.И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Ньюдиамед, 2005. -Т.З.-С. 9-147.

8. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М., 2001. - 87-95 с.

9. Баркаган, З.С. О нарушениях свертывания крови у больных мезенхимальными дисплазиями / З.С. Баркаган, И.Г. Перегудова, Г.А. Суханова, Т.А. Салонина // Гематология и трансфузиология. — 1993. Т. 38, № 5. - С. 28-30.

10. Баркаган, З.С. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая классификация нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова // Тромбоз, гемостаз и реалогия. 2004. - № 1. - С. 14-16.

11. Баркаган, З.С. Геморрагические мезенхимальные дисплазии: основные нарушения в системе гемостаза и принципы их коррекции / З.С. Баркаган, Г.А. Суханова, Е.И. Буевич, В.И. Белых // Консилиум: медико-фармацевтич. журн. 2000. - Т. 16, № 6. - С. 6-11.

12. Баркаган, JI.3. Нарушение гемостаза у детей / JT.3. Баркаган. М., 1993. - ) 171 с.

13. Батрак, Т.А. Участие нарушений полимеризации мономеров фибрина в генезе различных видов кровоточивости : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.А. Батрак. Барнаул, 1999. - 32 с.

14. Бережанская, С.Б. Содержание серотонина в крови новорожденных в зависимости от тяжести гипоксически-ишемического поражения ЦНС / С.Б. Бережанская, Е.А. Лукьянова // IX Съезд педиатров России (Москва, 19-22 февраля 2001): материалы. М., 2001. - С. 534.

15. Блинникова, O.E. Роль дисплазии соединительной ткани в развитии синдрома "вялый ребенок" / O.E. Блинникова, И.Н. Бегдай, Г.Р. Мутович // Педиатрия. 2001. - № 1. - С. 38-43.

16. Блинникова, O.E. Гипермобильность суставов в детском возрасте / O.E. Блинникова, В.А. Румянцева // Педиатрия. 2001. - № 1. - С. 68-77.

17. Бокарев, И.Н. Геморрагический синдром / И.Н. Бокарев. М.: Практическая медицина, 2006. - 128 с.

18. Буевич, Е.И. Сосудисто-тромбоцитарные нарушения и генетический полиморфизм системы гемостаза у больных гемофилией / Е.И. Буевич, Е.Ф. Котовщикова, И.В. Богданова // Бюллетень сибирской медицины. -2008. Т. 7, Прил. 2. - С. 20-26.

19. Булатов, В.П. Гематология детского возраста / В.П. Булатов, И.Н. Черезова, Т.П. Макарова. Ростов н/Д.: Феникс; Казань: КГУ, 2006. -С. 64-73.

20. Вайгель, A.M. Сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза при тромбоцитопатиях у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / A.M. Вайгель. М., 1985. - 23 с.

21. Васильева, Т.В. Агрегация тромбоцитов человека in vitro при одновременном воздействии фибрин-мономера и некоторых проагрегантов / Т.В. Васильева, Г.Н. Петрухина, В.А. Макаров, А.П. Момот, З.С. Баркаган // Пробл. гематологии. 2002. - № 2. - С. 23-25.

22. Воробьев, А.И. Протокол ведения больных. Гемофилия / А.И. Воробьев, О.П. Плющ, З.С. Баркаган и соавт. М.: Ньюдиамед, 2006. - 120 с.

23. Вельтищев, Ю.Е. О значении методов лабораторной диагностики для профилактической (превентивной) педиатрии / Ю.Е. Вельтищев, Э.А. Юрьева // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2002. - Т. 45, № 5. -С. 6-14.

24. Воротников, И.Б. Информативность и дифференциально-диагностическое значение ядовых тестов при нарушениях свертывания крови у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Б. Воротников. Новосибирск, 2003. -22 с.

25. Вуд, М. Секреты гематологии и онкологии : пер. с англ. / М. Вуд, П. Баин. -М.: БИНОМ; СПб.: Невский Диалект, 2001. 560 с.

26. Габбасов, З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, Е.Я. Гаврилов и др. // Лабораторное дело. 1989. - № 10. - С. 15-18.

27. Гематологические болезни у детей : учеб. пособие / под ред. проф. М.Л. Павловой. 2-е изд. - Мн.: Высшая школа, 1996. - 440 с.

28. Грицюк, А.И. Практическая гемостазиология / А.И. Грицюк, E.H. Амосова, И.А. Грицюк. Киев: Здоровье, 1994. - 256 с.

29. Гусейнов, Ч.С. Физиология и патология тромбоцитов / Ч.С. Гусейнов. -М.: Медицина, 1971. С. 84-87.

30. Додсон, Р. Справочник биохимика : пер. с англ. / Р. Додсон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс. М.: Мир, 1991. - 20 с.

31. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, В .П. Свирин. М.-Тверь: Триада, 2005. - 227 с.

32. Евсегнеев, P.A. Антидепрессанты селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: их сходства и отличия / P.A. Евсегнеев // Медицинская панорама. - 2006. - № 6. - С. 63-66.

33. Егорова, JI.В. Использование препарата антигеморрагического фактора КоАТЕ-НР фирмы "Bayer" при ортопедических операциях у больных гемофилией / Л.В. Егорова и соавт. // Гематология и трансфузиология. — 1996.-Т. 41, №5.-С. 17.

34. Жирбут, Е.Б. Трансфузиология / Е.Б. Жирбут. СПб.: Питер, 2002. - 350 с.

35. Зайцев, В.И. Роль нарушений сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе геморрагического синдрома при тромбоваскулите у детей : автореф. дис. канд. мед. наук / В.И. Зайцев. Барнаул, 2000. - 22 с.

36. Земцовский, Э.В. Диспластические синдромы и фенотипы. Диспластическое сердце / Э.В. Земцовский. СПб.: Ольга, 2007. - 80 с.

37. Земцовский, Э.В. Возрастные аспекты проблемы диагностики наследственных нарушений структуры и функции соединительной ткани / Э.В. Земцовский, H.H. Парфенова, Э.Г. Малеев // Артериальная гипертензия. 2008. - Т.14. № 2. - С. 63-68.

38. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д.М. Зубаиров. Казань: ФЕН, 2000. - 364 с.

39. Иванов, Е.П. Руководство по гемостазиологии / Е.П. Иванов. Минск: Беларусь, 1991.-304 с.

40. Иванова, Т.Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и стандартизированных коагуляционных тестов при геморрагических заболеваниях у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.Х. Иванова. -Барнаул, 1975. 19 с.

41. Ивашкина, Е.П. Специфическая терапия при гемофилии и функция тромбоцитов / Е.П. Ивашкина, С.А. Садков // Гематология и трансфузиология. 1996. - № 5. - С. 31.

42. Ивашкина, Е.П. Функция тромбоцитов у больных гемофилией различных возрастных групп / Е.П. Ивашкина, С.А. Садков // Вопр. трансфузиологии и клинич. медицины : материалы 5-й науч. конф. молодых ученых. — Киров, 1996.-С. 53.

43. Ивашкина, Е.П. Методы оценки функциональной активности тромбоцитов у больных гемофилией А / Е.П. Ивашкина, С.А. Садков, Л.Н. Тарасова // Вестн. службы крови России. 1999. - № 1. - С. 31-36.

44. Иззати-Заде, К.Ф. Нарушение обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы / К.Ф. Иззати-Заде, A.B. Баша, Н.Д. Демчук // Журн. неврологии и психиатрии. 2004. - № 9. - С. 62-70.

45. Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение, диспансеризация) / Т.И. Кадурина. СПб.: Невский диалект, 2000.-271 с.

46. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани : руководство для врачей / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. СПб.: ЭЛБИ, 2009. - 704 с.

47. Карась, С.И. Динамика содержания серотонина в тромбоцитах, человека / С.И. Карась, Е.В. Макарова, Г.К. Языков // Клинич. лабораторная диагностика. 1992. - № 5-6. - С. 50-52.

48. Карась, С.И. Содержание серотонина в тромбоцитах человека нестабильно: факты и возможные механизмы / С.И. Карась, Г.К. Языков, Е.В. Макарова,

49. A.B. Данилец // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1993. -№ 3. - С. 249-251.

50. Каргин, В.Д. Патогенетические особенности течения гемофилии /

51. B. Д. Каргин, JI.B. Егорова, Н.С. Назарова // Гематология и трансфузиология. 1997. - Т. 42, № 3. - С. 29-32.

52. Клеменов, А.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани / А.В. Клеменов. М.: 2005. - 136 с.

53. Козинец, Г.А. Исследование системы крови в клинической практике / Г.А. Козинец, В.А, Макаров. М.: Триада-Х, 1997. - С. 414-431.

54. Константинова, В.Н. Методология оказания экстренной и плановой помощи на основе диспансеризации больных гемофилией в условиях Западной Сибири (по результатам работы Алтайского регионального гемофилического центра) : автореф. дис. . канд. мед. наук /

55. B.Н. Константинова. Барнаул, 2003. — 33 с.

56. Кузник, Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. Чита, 2004.-336 с.

57. Куликов, A.M. Роль семейного врача в охране здоровья подростка: VI. Дисплазии соединительной ткани у подростков и их распознавание / A.M. Куликов, В.П. Медведев // Семейный врач. 2001. - № 5. - С. 37-51.

58. Летаген, С. Гемостаз и геморрагические заболевания : пер. с англ. /

59. C. Летаген. М.: Аир-Арт, 2004. - 82 с.

60. Маркова, И.В. Клиническая фармакология новорожденных / И.В. Маркова, Н.П. Шабалов. СПб., Сотис, 1993. - С. 302-324.

61. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике : справочник / под ред. В.В. Меньшикова. М., 1987. - 368 с.

62. Миллер, В.Э. Состояние системы гемостаза и возможности медикаментозной коррекции при наследственных тромбоцитопатиях удетей : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Э. Миллер. Красноярск, 1992. -22 с.

63. Момот, А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов) : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.П. Момот. -Барнаул, 1997.-37 с.

64. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб.: Формат, 2006. - 208 с.

65. Наследственные нарушения соединительной ткани. Российские рекомендации : разработаны комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов / ред. Э.В. Земцовский. М., 2009. - 63 с.

66. Никонов, A.M. Распространение гемофилии в Алтайском крае и методология медико-генетического консультирования : автореф. дис. .1 канд. мед. наук / A.M. Никонов. Барнаул, 1999. - 21 с.

67. Оксенкруг, Г.Ф. Модифицированный метод флюорометрическогоопределения серотонина в тромбоцитах / Г.Ф. Оксенкруг // Вопр. медицинской химии. 1973. — № 3. — С. 328-330.

68. Оксенкруг, Г.Ф. Поглощение серотонина тромбоцитами человека как методика скрининга антидепрессантов / Г.Ф. Оксенкруг // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1976. - Т. 81, № 1. - С. 51-52.

69. Папаян, A.B. Геморрагические диатезы у детей / A.B. Папаян, Н.П. Шабалов. Д.: Медицина, 1982. - 288 с.

70. Перегудова, И.Г. Диагностика нарушений конечного этапа свертывания крови при ДВС, микротромбоваскулите и некоторых геморрагических диатезах : автореф. дис. . канд. мед. наук / И.Г. Перегудова. Барнаул, 1992.-22 с.

71. Петров, .A.B. Клинический случай спонтанного внутрибрюшного кровотечения у больных гемофилией / A.B. Петров // Детская хирургия. -2001.4.-С. 26.

72. Пикалов, И.В. Механизмы, диагностика и пути коррекции важнейших нарушений гемостаза у недоношенных новорожденных : автореф. дис. д-ра мед. наук / И.В. Пикалов. Барнаул, 1998. - 29 с.

73. Полянская, Т.Ю. Современные представления о патогенезе, профилактике и лечении гемофилии, осложненной развитием ингибитора / Т.Ю. Полянская // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т. 47, № 3. -С. 38-42.

74. Полянская, Т.Ю. Особенности развития клинического течения гемофилии, < осложненной наличием ингибитора / Т.Ю. Полянская, Р.Н. Хаметова,

75. Ю.Н. Андреев // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т. 47, № 3. -С. 9-12.t

76. Плющ, О.П. Амбулаторное лечение больных гемофилией и болезнью Виллебранда / О.П. Плющ, К.Г. Копылов // Гематология и трансфузиология. 2002. - Т. 47, № 3. - С. 30-34.

77. Пшеничная, К.И. Тромбоцитопатии у детей: диагностика и лечение на стационарном и амбулаторном этапах / К.И. Пшеничная // Бюл. сибирской медицины. 2008. - Прил. 2. - С. 129-130.

78. Ретюнский, К.Ю. Терапевтическая эффективность рексетина при сосудистой депрессии / К.Ю. Ретюнский, И.В. Хмельнова, Е.Б. Малькова // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. Т. 7, № 6. - С. 346-349.

79. Розанова, JI.C. Скрининговая диагностика гемостазиопатий при мезенхимальнных дисплазиях / JI.C. Розанова II Клинич. лабораторная диагностика. — 1997. № 6. - С. 18.

80. Самаль, А.Б. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы / А.Б. Самаль, С.Н. Черенкевич, Н.Ф. Хмара. Минск: МнГУ, 1990. - 104 с.

81. Санеева, О.Б. Оптимизация специализированной помощи при наследственных геморрагических заболеваниях и синдромах на догоспитальном и госпитальном этапах у детей : автореф. дис. канд. мед. наук / О.Б. Санеева. Новосибирск, 2004. — 22 с.

82. Семячкина, А.Н. Ранняя диагностика и лечение наследственных болезней соединительной ткани у детей / А.Н. Семячкина // Материалы VIII конгр. педиатров России. М., 2003. - С. 326.

83. Сидельников, Ю.Н. Содержание гистамина и серотонина в тканях человека / Ю.Н. Сидельников, Г.А. Сиворакша // Клинич. лабораторная диагностика. 1996. - № 3. — С. 19-21.

84. Сидоренко, Б.А. Антитромботические препараты, применяемые при лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 1996. - № 1. - С. 68-75.

85. Сидоренко, Е.В. Методы математической обработки в психологии / Е.В. Сидоренко.- СПб.: Речь, 2001. 350 с.

86. Сидоркина, А.Н. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / А.Н. Сидоркина, В.Г. Сидоркин, М.В. Преснякова. 2-е изд., перераб. -Н.Новгород: ННИИТО, 2003. - 100 с.

87. Симоненков, А.П. Применение серотонина адипината для улучшения сократительной активности гипокинетических зон миокарда / А.П. Симоненков, В.М. Клюжев, В.Н. Ардашев и др. // Военно-медицинский журн. 2002. - Т. 323, № 1. - С. 31-35.

88. Симоненков, А.П. Серотонин и его рецепторы в генезе стресса и адаптации / А.П. Симоненков, В.Д. Федоров // Вестн. Рос. Академии медицинских наук. 2002. - № 8. - С. 9-13.

89. Ситникова, Е.П. Значение серотонина в патогенезе хронических заболеваний гастродуоденальной зоны у детей / Е.П. Ситникова, Ю.Г. Мухина // Рос. педиатрич. журн. 2005. - № 4. - С. 43-48.

90. Стуров, В.Г. Редкий случай поликомпонентной коагулопатии у ребенка 7 лет / В.Г. Стуров // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 2. - С. 75-78.

91. Стуров, В.Г. Особенности современного течения гемофилии у детей / В.Г. Стуров, И.Б. Воротников, В.Д. Злобина и др. // Актуальные вопросы лабораторной диагностики : материалы конф. Барнаул, 2001. - С. 154155.

92. Суворова, A.B. Наследственные тромбоцитопатии у детей и их связь с дисплазией соединительной ткани : автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.B. Суворова. Барнаул, 2000. - 38 с.

93. Суворова, A.B. Патология системы гемостаза у новорожденных / A.B. Суворова, Л.И. Абраменко, И.В. Курдеко, Р.В. Назарова. Барнаул: АГМУ, 2004.-36 с.

94. Суханова, Г.А. Выявление и коррекция нарушений гемостаза при мезенхимальных дисплазиях : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.А. Суханова. Барнаул, 1993. - 24 с.

95. Суханова, Г.А. Клиника, диагностика и коррекция геморрагических и тромботических синдромов при мезенхимальных дисплазиях : автореф. дис. д-ра мед. наук / Г.А. Суханова. Барнаул, 2004. - 44 с.

96. Тадыжекова, JI.A. Нарушения конечного этапа свертывания крови при гемофилии у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук / J1.A. Тадыжекова. -Барнаул, 2004. 23 с.

97. Тарковская, JI.P. Изучение ретрактильной активности тромбоцитов у здоровых людей и у больных с нарушениями гемостаза : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Р. Тарковская. СПб, 2001. - 21 с.

98. Тимошенский, В.И. Носовые кровотечения (основы патогенеза и дифференцированной терапии при геморрагических заболеваниях и синдромах) / В.И. Тимошенский, А.Н. Мамаев. Тверь: Триада, 2007. -С. 52-55.

99. Третьякова, М.Б. Особенности агрегационной активности тромбоцитов в цельной крови и богатой тромбоцитами плазме у новорожденных с задержкой внутриутробного развития / М.Б. Третьякова // Педиатрия. -2005.-№3.-С. 8-11.

100. Трубников, П.Н. Геморрагический синдром при наследственных тромбоцитопатиях у детей: возможности контроля и неинвазивного прогнозирования : автореф. дис. . канд. мед. наук / П.Н. Трубников. -Барнаул, 1998.-24 с.

101. Уиллоби, М. (Willoghby M.L.N.) Детская гематология : пер. с англ. / М. Уиллоби. М.: Медицина, 1981. - 425 с.

102. Федоров, A.B. Основные механизмы кровоточивости при геморрагических заболеваниях у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.B. Федоров. -М., 1981.-32 с.

103. Федоров, A.B. Особенности течения гемофилии у детей / A.B. Федоров, Г.А. Анисимова, Н.И. Волоскова // Актуал. вопр. медицины : сб. Барнаул, 1997.-С. 320-323.

104. Федоров, H.A. Физиологические вариации функционально-биохимических показателей тромбоцитов / H.A. Федоров // Вестн. АМН СССР. 1991. -№ 10.-С. 3-4.

105. Цывкина, Л.П. Клинико-диагностическое значение герпетоксинов в распознавании основных видов патологии системы гемостаза : автореф. дис. д-ра мед. наук / Л.П. Цывкина. Барнаул, 1997. - 35 с.

106. Цывкина, Л.П. О синдроме мезенхимальной дисплазии с дисфункцией тромбоцитов у больных гемофилией / Л.П. Цывкина, Е.Ф. Котовщикова, Г.А. Суханова, Т.А. Батрак // Консилиум: медико-фармацевтич. журн. -2000.-№6(16).-С. 24-31.

107. Цимболайтите, Ю.Ю. Методические особенности флюорометрического исследования обратимого эндоцитоза тромбоцитов / Ю.Ю. Цимболайтите, П.С. Грибаускас // Лабораторное дело. 1986. - № 4. - С. 218-221.

108. Чистякова, В.Ю. Гемостазиологический катамнез: клинико-лабораторные характеристики у детей, перенесших внутричерепные кровоизлияния в перинатальном периоде : автореф. дис. канд. мед. наук / В.Ю. Чистякова. -СПб, 2006.-23 с.

109. Чупрова, A.B. Система гемостаза и ее нарушения у новорожденных (функционально-структурные особенности, методы диагностики иконтролируемой терапии) : автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.B. Чупрова. -М., 1994.-35 с.

110. Шабалов, Н.П. Геморрагические диатезы и геморрагические заболевания / Н.П. Шабалов // Детские болезни / под ред. Н.П. Шабалова. СПб.: Сотис, 1993.-442-446 с.

111. Шабалов, Н.П. Детские болезни / Н.П. Шабалов. СПб.: ПИТЕР, 1999. -С. 772-780.

112. Шабалов, Н.П. Наследственные болезни соединительной ткани / Н.П. Шабалов, В.Г. Арсентьев // Педиатрия : нац. руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1. - С. 298-320.

113. Шахова, Н.В. Нарушение конечного этапа свертывания крови при геморрагическом васкулите у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.В. Шахова. — Барнаул, 2000. — 22 с.

114. Шитикова, A.C. Алгоритм диагностики тромбоцитопатий высвобождения / A.C. Шитикова // Казанский медицинский журн. 1990. - Т. 71, № 3. -С. 206-208.

115. Шитикова, A.C. Тромбоцитарный гемостаз / A.C. Шитикова. СПб.: СПбГМУ, 2000.-227 с.

116. Шитикова, A.C. Тромбоцитопатии врожденные и приобретенные / A.C. Шитикова; под ред. Л.П. Папаян, О.Г. Головиной. СПб: ИИЦ BMA, 2008.-320 с.

117. Шиффман, Ф.Дж. Патофизиология крови : пер с англ. / Ф.Дж. Шиффман. -М-СПб.: БИНОМ-Невский Диалект, 2000. 448 с.

118. Якунина, Л.Н. Современные принципы лечения детей, больных гемофилией / Л.Н. Якунина // Вопр. гематологии, онкологии и иммунологии в педиатрии. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 11-14.

119. Andrew, M. Developmental hemostasis: Relevance to hemostatic problems during childhood / M. Andrew I I Semin. Tromb. Hemostasis. 1995. - Vol. 21, N4.-P. 341-356.

120. Baumgarten, H.G. Anatomical features and physiological properties of central serotonergic neurons / H.G. Baumgarten, L. Lachenmayer // Pharmacopsychiatry. 1985. -N 18. - P. 180-187.

121. Bhopale, G.M. Blood coagulation factor VIII: an overview / G.M. Bhopale, R.K. Nanda // J Biosci. 2003. - Vol. 28. - P. 783-789.

122. Boikeau, C. Linkage analysis of five fibrilar collagen loci in a large French Marfan syndrome family / C. Boikeau, G. Jondeau, C. Bonaty et al. // J. med. Genet. 1993. - Vol. 27, N 2. - P. 78-81.

123. Bohn, R. Prophylactic use factor VIII: an economic evalution / R. Bohn // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 79, № 5. - P. 932-937.

124. Bolton-Maggs, P.H. Haemophilias A and B / P.H. Bolton-Maggs, K.J. Pasi // Lancet. 2003. - Vol. 361, N 9371. - P. 1801-1809.

125. Born, G. Aggreation of Blood Platelets by Adenosine Diphosphate and its Reversal / G. Born // Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 927-929.

126. Brass, L.F. Molecular basis of platelet activation / L.F. Brass // Hematology: Basic Principles and Practice : 2nd ed. / eds. R. Hoffman, E.J. Benz, S.J. Shattil et al. New York: Churchill Livingstone, 1995. - P. 1536-1552.

127. Bullinger, M. Quality of life assessment in haemophilia / M. Bullinger // J. Haemophilia. 2004. - Vol. 10, Suppl. 1. - P. 9-16.

128. Caen, J. Hemostase / J. Caen, H.J. Larrien, M.L. Samamma. Paris, 1968.

129. Caen, J.P. Platelet-Vessel Wall Interaction: from the Bedside to Molecule / J.P. Caen, J.P. Rosa // Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 74, N 1. - P. 18-24.

130. Calvete, J.J. On the structure and function of platelet integrin alpha lib beta 3, the fibrinogen receptor / J.J. Calvete // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. - Vol. 208.-P. 346-360.

131. Carol, K. Herediatary plasma clotting factor disorders and their management / K. Carol, M.D. Kasper // Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 76. - P. 1-23.

132. Chalmers, E.A. Haemophilia and the newborn / E.A. Chalmers // Blood Rev. -2004.-Vol. 18.-P. 85-92.

133. Chalmers, E.A. Management of neonates with inherited bleeding disorders a survey of current UK practice / E.A. Chalmers, M.D. Williams, M. Richards et al. // Haemophilia.-2005.-Vol. 11.-P. 186-187.

134. Child, A.H. Joint hipermobility syndrome: inherited disorder of collagen synthesis / A.H. Child // J. of Pheum. 1986. - Vol. 13. - P. 239.

135. Colman, R.W. Platelets Bleeding Disorder in a 30-Year-Old Female. Mechanisms of Congenital Functions Defects / R.W. Colman, A.K. Rao, R.N. Rubin // Am. J. Hematol. 1993. - Vol. 44, N 2. - P. 139-144.

136. De Clerck, F. Effects of antimigraine drugs on platelets behaviour / F. De Clerck, J.L. David // The pharmacological basis of migraine therapy / eds. W.K. Amery, J.M. Van Nueten, A. Wauquier. London: Pitman, 1984. -P. 81-98.

137. Exton, J.H. Molecular mechanisms involved in oc-adrenergic responses / J.H. Exton // Molec. Cell Endocrinol. 1981. -N 23. - P. 233-264.

138. Faivre, L. Contribution of molecular analisis in diagnosing Marfan syndrome and type I fibrillinopathies: an international study of 1009 probands / L. Faivre, G. Collod-Beroud, A. Child // Med Genet. 2008. - Vol. 45. -P. 384-390.

139. Frishman, W.H. Serotonin and serotonin antagonism in cardiovascular and noncardiovascular desease / W.H. Frishman, S. Huberfeld, S. Okin et al. // J. Clin. Pharmacol. 1995. - Vol. 36, N 6. - P. 541-572.

140. George, J.N. Platelets / J.N. George // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 15311539.

141. Hamilton, M. Liver haemorrhage in haemophilia a case report and review of the literature / M. Hamilton, W. French, N. Rhymes, P. Collins // Haemophilia. -2006.-Vol. 12.-P. 441-443.

142. Hoffman, R. Hematology: Basic Principles and Practice : 3rd ed. / R. Hoffman. -Churchill Livingstone, Inc. 2000. 2287 p.

143. Kaufman, R.J. Structure, biology, and genetics of factor VIII / R.J. Kaufman, S.E. Antonarakis // Hematology: Basic Principles and Practice // eds.k

144. R. Hoffman, E.J. Benz, S.J. Shattil et al. 2nd ed. - New York: Churchill Livingstone, 1995.-P. 1633-1648.

145. Kulkarni, R. Intracranial and extracranial hemorrhages in newborn with haemophilia: a review of the literature / R. Kulkarni, J.M. Lusher // J Pediatr Haematol Oncol. 1999. - Vol. 21. - P. 289-295.

146. Kulkarni, R. Perinatal management of newborns with haemophilia / R. Kulkarni, J.M. Lusher // Br J Haematol. 2001. - Vol. 112. - P. 264-274.

147. Langer, S.Z. High-affinity binding of 3H- imipramine in brain and platelets and its relevance to the biochemistry of affective disorders / S.Z. Langer, E. Zarifian, M. Briley, R. Raisman, D. Sechter // Life Sci. 1981. - N 29. - P. 211-220.

148. Ljung, R.C. Prophylactic treatment in Sweden overtraetment or optimal model? / R.C. Ljung // Haemophilia. - 1998. - Vol. 4, N 4. - P. 409-412.

149. Malmgren, R. The platelets and the neuron: Two cells in focus in migraine / R. Malmgren, L. Hasselmarc // Cephalalgia. 1988. - Vol. 8, N 1. - P. 7-24.

150. Mannucci, P.M. The haemophilias: progress and problems / P.M. Mannucci et al. // Seminars in hematology. 1999. - Vol. 36. - P. 104-117.

151. Marcus, A.J. Platelets lipids / A.J. Marcus // Hemostasis and thrombosis: Basic principles and clinical practice / eds. R.W. Colman, J. Hirsh, V.J. Marder, E.W. Salzman. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1982. - P. 472-485.

152. Martinez-Murillo, C. Gray-platelet syndrome associated with Marfan disease in a Mexican family / C. Martinez-Murillo, E. Payns Borrego, G. Azzate Hernander et al. // Sangre (Bare). 1994. - Vol. 39, N 10. - P. 552-555.

153. Nuss, R. Hemostasis in Ehlers-Danlos syndrome. Patient report and literature review / R. Nuss, M. Manco-Johnson // Clin. Pediatr. (Phila). 1995. - Vol. 34, N 10.-P. 552-555.

154. Oldenburg, J. Molecular basis of haemophilia A / J. Oldenburg, N.M. Ananyeva, E.L. Saenko // Haemophilia. 2004. - Vol. 10. - P. 133-139.

155. O'Shaughnessy, D. Practical hemostasis and thrombosis / D. O'Shaughnessy, M. Makris, D. Lillicrap. Blackwell Publishing Ltd, 2005. - 237 p.

156. Peters, J.R. Human platelet 5-HT receptors: Characterisation and functional association / J.R. Peters, D.G. Grahame-Smith // Eur. J. Pharmacol. 1980. -N68. - P. 243-256.

157. Platokouki, H. Treatment of haemophilic children with recombinant products: five years experience / H. Platokouki, H. Pergantou, M. Avgeri, S. Aronis // Thromb. Haemost. -2001. Suppl. - P. 2542.

158. Pletcher, A. Blood platelets neuron neurons: uses and limitations / A. Pletcher, A. Laubscher // J. Neural Transm. 1980. - N 7. - P. 7-16.

159. Ragni, M. Hemorrhagic sequelae of immune thrombocytopenic purpura in human immunodeficiency virus infected hemophiliacs / M. Ragni, F. Bontempo et al. // J. Blood. 1993. - Vol. 75, N 6. - P. 1267-1272.

160. Ragni, M. Use of recombinat factor IX in the surgical management of patients with hemophilia B / M. Ragni, J. Pasi // Haemophilia. 1998. - Vol. 4, N 3. -P. 198.

161. Rao, A.K. Congenital disoders of platelet function / A.K. Rao // Hematol. Oncol. Clin. North. Amer. 1990. - Vol. 4. - P. 65-86.

162. Ross, J. Perspectives of haemophilia carries : XXVth International congress of the world federation of hemophilia (Seville, Spain. 19-22 May 2002) / J. Ross // J. Haemophilia. 2002. - Vol. 8, N 4. - P. 35-45.Ь

163. Sanders-Bush, Е. The serotonin/norepintphrine-linked beta-adrenoceptor system and the mode of action of antidepressants / E. Sanders-Bush, J. Conn, F. Sulser // Psychopharmacol. Bull. 1985. -N 21. - P. 373-378.

164. Schwaab, R. Heamophilia A: mutation type determines risk of inhibitor formation / R. Schwaab, H.H. Brackmann, C. Meyer et al. // J. Thrombosis and Haemostasis. 1995. - Vol. 74, N 6. - P. 1402-1406.

165. Shaikh, S. Spontaneous retrobulbar hemorrhage in type IV Ehlers-Danlos syndrome / S. Shaikh, M. Braun, J. Eliason // Am. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 133, N3.-P. 422-424.

166. Shapiro, A.D. Inhibitor treatment: state of the art / A.D. Shapiro // Dis. Mon. -2003. Vol. 49, N 1.-P. 22-38.

167. Willoughby, M.L.N. (Уиоллуби M.) Детская гематология : пер. с англ. / M.L.N. Willoughby. М.: Медицина, 1981.-524 с.

168. Yenicesu, I. Platelet release defect in a child with Ehlers-Danlos syndrome / I. Yenicesu, D. Uckan, A. Soysal et al. // Pediatr. Hematol. Oncol. 2000. -Vol. 17, N2.-P. 193-194.