Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Нарушение состава кишечной микрофлоры в механизмах формирования клинических проявлений у больных хроническим панкреатитом

На правах рукописи

ГРИГОРЬЕВА ЮЛИЯ ВАСИЛЬЕВНА

НАРУШЕНИЕ СОСТАВА КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ В МЕХАНИЗМАХ ФОРМИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 С ДЕИ Ж

Москва - 2010

004618481

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Э.П. Яковенко Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.О. Иваников доктор медицинских наук, профессор A.A. Шептулин

Ведущая организация: Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Защита состоится " 20" декабря 2010 г. в " 14 " часов на заседании диссертационного совета Д 121.001.01 по защите диссертаций при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу: 103825, Москва, ул. Воздвиженка, д.6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации. Автореферат разослан " 19 " ноября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Общая характеристика работы Актуальность темы. Хронический панкреатит (ХП) по распространенности, росту заболеваемости и развитию временной и постоянной нетрудоспособности является важной социально-экономической проблемой. В России частота выявления хронического панкреатита у взрослых составляет 27,4-50 случаев на 100 тыс. населения (О.Н. Минушкин, 2002; И.В. Маев, А.Н. Казюлин, Ю.А. Кучерявый, 2005). За последние 30 лет в мире отмечен двухкратный рост числа больных острым и хроническим панкреатитом (А.И. Хазанов и соавт., 1999), при этом, первичная инвалидизация пациентов достигает 30% (М. Jaakkola et al., 1998). За последние 10 лет существенно возросла заболеваемость хроническим панкреатитом среди лиц молодого возраста и подростков. Так в Москве за 2008 год заболеваемость, связанная с патологией поджелудочной железы у подростков увеличилась на 25%, из них у мужчин - на 34,5% (Доклад о состояние здоровья населения Москвы в 2008 г.).

Одними из основных этиологических факторов развития ХП являются употребление алкоголя и заболевания желчного пузыря и желчных путей с развитием билиарной и/или дуоденальной гипертензии (JI.B. Винокурова, О.В. Астафьева, 2002; П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, 2004; Е. Dominquez-Munoz, 2007). Патогенез развития хронического панкреатита крайне сложен. В его развитие принимают участие ряд механизмов, что и определяет клинические проявления, которые обусловлены развитием воспаления в ткани железы, протоковой гипертензией, наличием синдромом мальабсорбции и мальдигестии, а также нарушением моторной функции кишечника (В.Т. Ивашкин, 1998; A.B. Яковенко, 2001). В последнее время появился ряд исследований, посвященных влиянию нарушения состава кишечной микрофлоры и, в первую очередь, наличию избыточного бактериального роста (ИБР) в тонкой кишке на течение хронических

3

заболеваний органов пищеварения, включая ХП (А.И. Парфенов, 2003; И.Д. Лоранская с соавт., 2005; Е.А. Белоусова, 2009; А.И. Пастухов 2009).

Однако остается неизученной роль нарушения состава кишечной микрофлоры в механизмах формирования клинических проявлений, а также в развитии структурных изменений слизистой оболочки (СО) двенадцатиперстной кишки (ДПК) у больных хроническим панкреатитом.

В литературе практически отсутствуют публикации, посвященные особенностям ведения больных хроническим панкреатитом с нарушением нормального состава кишечной микрофлоры. Не разработана терапия, направленная на нормализацию кишечного биоциноза у больных ХП и не изучено ее влияние на течение заболевания. Цель исследования:

Определить роль нарушения состава кишечной микрофлоры в формировании клинических проявлений и в структурных изменениях СО ДПК у больных ХП и оценить влияние терапии, направленной на восстановление микробиоциноза кишечника, на течение заболевания. Задачи исследования:

1. Оценить внешнесекреторную функцию поджелудочной железы и состояние кишечной микрофлоры у больных хроническим панкреатитом.

2. Провести сравнительное изучение частоты выявления нарушения кишечного микробиоциноза у больных хроническим панкреатитом с наличием и отсутствием внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

3. Определить роль нарушения кишечной микрофлоры в формировании клинических проявлений хронического панкреатита.

4. Оценить состояние слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных хроническим панкреатитом с наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

5. Изучить влияние терапии, направленной на восстановление кишечного микробиоциноза, на клинические проявления и течение хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью. Научная новизна исследования

Впервые у больных хроническим панкреатитом проведено комплексное изучение микрофлоры тонкой и толстой кишки и определена частота выявления нарушений кишечного микробиоценоза в зависимости от состояния внешнесекреторной функции ПЖ.

Доказано, что наличие внешнесекреторной недостаточности ПЖ является фактором риска развития бактериального роста в тонкой кишке и дисбактериоза толстой кишки.

Проведен детальный анализ клинических проявлений ХП в зависимости от состояния кишечного микробиоциноза, и доказана роль избыточного бактериального роста в тонкой кишке и дисбактериоза толстой кишки в развитие абдоминальных болей, обусловленных дуоденальной гипертензией и функциональными нарушениями кишечника, а также метеоризма, диареи с водянистым стулом, горечи во рту, которые могут расцениваться как скрининговые тесты, свидетельствующие о нарушение состава микрофлоры кишечника.

Установлена связь развития хронического дуоденита, лимфангиэктазий СО ДПК и папиллита с наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Обоснована необходимость изучения тонко- и толстокишечного микробиоциноза у больных ХП, наличие которого определяет тактику лечения заболевания. Установлена эффективность комплексной терапии ХП с внешнесекреторной недостаточностью с включением кишечных антисептиков и пробиотиков и доказано, что ее использование, существенно повышает эффективность лечения, приводя к сокращению сроков и частоты развития рецидивов заболевания.

Практическая значимость

Выделены определенные клинико-лабораторные признаки, позволяющие предположить наличие нарушений кишечного микробиоциноза тонкой и толстой кишки: абдоминальные боли, обусловленные дуоденальной гипертензией и функциональным нарушением кишечника, метеоризм, диарея с водянистым стулом, горечь во рту, а также присутствие в кале свободных жирных кислот, мыл, переваримой клетчатки и йодофильной флоры.

Доказана необходимость комплексного диагностического обследования больных ХП с обязательным определением концентрации человеческой панкреатической эластазы-1 в кале, изучением состояния кишечного микробиоциноза с применением лактулозного водородного дыхательного теста и бактериологического исследования кала у больных с хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью.

Доказана целесообразность и необходимость включения в комплексную терапию больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью препаратов, влияющих на микробиоциноз кишечника. Разработана схема лечения, направленная на нормализацию состава кишечной микрофлоры, использование которой позволило существенно повысить эффективность комплексной терапии рецидивов ХП и предупредить их развитие. Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У большинства больных с хроническим панкреатитом выявляется внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы и нарушение кишечного микробиоциноза. Снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы является фактором, определяющим частоту развития нарушений микробиоциноза тонкой и толстой кишки, а также степени тяжести толстокишечного дисбактериоза;

2. В формировании клинических проявлений хронического панкреатита (болевого синдрома и диспепсических нарушений) существенную роль играет нарушение нормального состава кишечной микрофлоры;

3. Развитие хронического дуоденита, папиллита и лимфангиэктазий в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки в большинстве случаев ассоциировано с наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке;

4. Включение в комплексную терапию лекарственных средств, направленных на нормализацию кишечной микрофлоры, способствует быстрому достижению клинической ремиссии, а также предупреждению рецидивов хронического панкреатита.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику отделений гастроэнтерологии и терапии ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и ФГУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ. Данные работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ. Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась 21 мая 2010 года на совместной научной конференции коллектива кафедры гастроэнтерологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделения гастроэнтерологии ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и сотрудников терапевтических отделений ФГУ «Клиническая больница» УД ПРФ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции врачей-гастроэнтерологов института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и кафедры гастроэнтерологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (2010 г.), доложены на УШ съезде научного общества гастроэнтерологов России (2008 г.), на XVI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2009 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, их них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 5 диаграммами. Библиографический указатель содержит 97 отечественных и 54 зарубежных источников.

Материал и методы исследования

В настоящее исследование было включено 102 пациента с хроническим панкреатитом (35 мужчин и 67 женщин, средний возраст 54,7 лет), многократно лечившихся в гастроэнтерологическом отделении ФГУ «Клиническая больница» Управления делами Президента Российской Федерации. Согласно этиологическому фактору больные были распределены следующим образом: ХП алкогольного генеза был выявлен у 31 (30,4%), билиарнозависимый - у 56 (54,9%) и неустановленной этиологии - у 15 (17,4%) пациентов. Продолжительность заболевания у 35 (34,3%) пациентов была до 5 лет, у 40 (39,2%) - от 5 до 10 лет и у 27 (26,5%) - выше 10 лет.

Критериями включения пациентов в исследование были: 1) наличие ХП, подтвержденного результатами клинических и инструментальных методов исследования; 2) возраст пациентов от 18 до 70 лет; 3) наличие информированного согласия больного на участие в исследовании.

Из исследования были исключены больные, у которых имели место: 1) осложнения хронического панкреатита, требующие хирургического вмешательства; 2) онкологические процессы любой локализации; 3) оперативные вмешательства на органах брюшной полости, исключая

8

холецистэктомию и аппендэктомию; 4) хронический калькулезный и бескаменный холецистит в фазе обострения; 5) папиллит с признаками билиарной гипертензии; 6) наличие в биохимических пробах печени признаков холестаза и цитолиза; 7) заболевания органов пищеварения и других органов и систем, которые могут сопровождаться болевым абдоминальным синдромом и моторно-секреторными нарушениями желудочно-кишечного тракта; 8) заболевания, требующие постоянного приема лекарственных препаратов, влияющих на состояние желудочно-кишечного тракта.

Для подтверждения диагноза ХП использовался стандартный комплекс современных диагностических мероприятий (приказ Минздрава России от 25.10.2005 №651 «Об утверждении стандартов медицинской помощи больным хроническим панкреатитом). У всех пациентов анализировались клинические проявления заболевания: болевой абдоминальный синдром и диспепсические нарушения. В зависимости от ведущего механизма развития болевого абдоминального синдрома нами выделялись боли обусловленные: 1) развитием воспаления в ткани поджелудочной железы (панкреатические боли); 2) протоковой гипертензией, в результате функционального расстройства сфинктера Одди; 3) дуоденальной гипертензией; 4) нарушением функций кишечника. При анализе диспепсических нарушений основное внимание уделялось наличию диареи с жирным и водянистым калом, метеоризма, тошноты, рвоты, отрыжки воздухом, горечи во рту, запора.

Всем больным были проведены: общий анализ крови, общий анализ

мочи, функциональные пробы печени, определение уровня а-амилазы крови

и мочи, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости на

аппарате SIEMENS SONOLINE G60S и HITACHI HI Vision-900,

эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с осмотром фатерова соска на аппарате

GIF CV 70,150 OLYMPUS (JAPAN) и Fujinon оптический детский эндоскоп

ZP; значительной части - компьютерная томография органов брюшной

9

полости на аппарате SIEMENS SOMATON Emotion 6 и рентгенологическое исследование моторной функции двенадцатиперстной кишки.

Для оценки внешнесекреторной функции поджелудочной железы проводилось общеклиническое исследование кала (^сопрограмма), которое производилось по общепринятой методике (Н. Дж. Гринбергер, К. Дж. Иссельбахер, 1996) и определение концентрации человеческой панкреатической эластазы-1 в кале при помощи иммуноферментного теста с моноклональными антителами (Elastase-1 stool test «Schebo® Biotech», Германия, лаборатория ЛИТЕХ). Признаками внешнесекреторной панкреатической недостаточности считалось наличие в копрограмме стеатореи первого типа и/или снижение уровня панкреатической эластазы 1 человека в кале ниже 200 мкг/г. При легкой и средней степени тяжести внешнесекреторной панкреатической недостаточности уровень панкреатической эластазы 1 составлял от 100 до 200 мкг/г, при тяжелой -ниже 100 мкг/г кала.

Для подтверждения алкогольного генеза хронического панкреатита всем пациентам проводился тест CAGE (Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999 г.).

Для определения избыточного бактериального роста в тонкой кишке выполнен лакгулозный водородный дыхательный тест с использованием анализатора концентрации ионов водорода в выдыхаемом воздухе ЕС60 Gastrolyzer (Bedfont Tech. Inst., Великобритания). Критерием диагностики избыточного бактериального роста в тонкой кишке считалось превышение базального уровня концентрации ионов водорода или увеличение ее в выдыхаемом воздухе в двух последовательных измерениях после приема лактулозы более 20 ррш.

Бактериологическое исследование кала проводилось по методике, а интерпретация полученных результатов по критериям, разработанным Московским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского. При оценке степени выраженности

нарушений состава микрофлоры толстой кишки использовалась классификация В.М. Бондаренко (1998 г.).

В терапии больных ХП с внешнесекреторной недостаточности и наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке использовались две схемы лечения.

Первая схема лечения включала соблюдение диеты, базисную терапию, направленную на: 1) коррекцию внешнесекреторной недостаточности ПЖ -панкреатин (креон) с содержанием липазы 20 ООО ЕД при легкой и средней и 40 ООО ЕД - при тяжелой степени тяжести панкреатической недостаточности во время завтрака, обеда и ужина постоянно; 2) на нормализацию тонуса сфинктера Одди и моторики ДПК: при гипертонусе сфинктера Одди назначался тримебутин 200 мг 3 раза в день в течение 3-4 недель, при выявлении дуоденостаза, обусловленного гипомоторной дискинезией ДПК -домперидон 10 мг 3 раза в день до 2 недель; 3) на снижение желудочной и опосредовано панкреатической секреции - ингибитор протонной помпы омепразол 20 мг 1 -2 раза в день 2 -3 недели; 4) на купирование болей панкреатического типа - аналгетики.

Одновременно с базисным лечением для нормализации кишечной микрофлоры проводилась деконтаминационная терапия, включающая нифуроксазид 200 мг 3 раза или рифаксимин 200 мг 3 раза в течение 7-10 дней с последующим назначением пробиотика бифиформ 1 капсула 2 раза в день в течение 2 недель.

Вторая схема лечения включала только соблюдение диеты и базисную терапию.

В оценке эффективности терапии ХП выделялись ремиссия, улучшение, отсутствие эффекта и рецидив заболевания. Эффективность терапевтических схем оценивали через 3 и 12 недель от начала терапии по динамике

клинических проявлений, показателей водородного дыхательного теста и копрограммы в обеих группах

При статистической обработке полученных результатов использовались: однофакторный дисперсионный анализ, критерий Стьюдента - для анализа количественных признаков; критерий - для анализа качественных признаков (Гланц С., 1999). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ для IBM PC «Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Внешнесекреторная функция поджелудочной железы у исследуемых больных

По результатам эластазного теста нормальная внешнесекреторная функция ПЖ была обнаружена у 30 (29,4%), сниженная - у 72 (70,6%) пациентов, из них у 52 (51%) - легкой и у 20 (19,6%) - тяжелой степени. При общеклиническом исследовании кала стеаторея 1 типа и креаторея с наличием переваренных мышечных волокон были выявлены у 22 (21,6%) и у 18 (17,6%) больных, соответственно. Нами проведен сравнительный анализ показателей копрограммы у больных ХП с наличием и отсутствием внешнесекреторной недостаточности, выявленной с использованием эластазного теста, в результате которого оказалось, что стеаторея 1 типа и креаторея с переваренными мышечными волокнами были обнаружены только у больных с тяжелой степенью внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. В тоже время, у большинства пациентов с легкой степенью внешнесекреторной недостаточности ПЖ стеаторея 1 типа и креаторея с переваренными мышечными волокнами отсутствовала. Из 30 больных с нормальным уровнем панкреатической эластазы в кале, стеаторея 1 типа была обнаружена у 1 (3,3%), стеаторея 2 типа - у 28 (93,3%), креаторея с

непереваренными мышечными волокнами - у 21 (70%), переваримая растительная клетчатка - у 12 (40%) и йодофильная микрофлора - у 13 (43,3%). В тоже время, следует отметить, что переваримая растительная клетчатка и йодофильная микрофлора выявлялась и у части пациентов со сниженным уровнем эластазы 1 в кале (табл. 1).

Таблица 1

Показатели копрограммы в зависимости от степени выраженности внешнесекреторной недостаточности ПЖ, установленной по результатам эластазного теста у исследуемых больных

Показатели копрограммы Внешнесекреторная недостаточность по данным эластазного теста Всего п=102

Тяжелая степень п=20 Легкая степень п=52 Отсутствует п=30

п % п % п % 11 %

Номер графы 1 2 3

Стеаторея 1 типа 18 90 З1 9,4 I1 3,3 22 21,6

Стеаторея 2 типа 5 И3 21,2 28 93,3 40 39.2

Крсаторея с переваренным« мышечными волокнами Н,и 80 21 3,8 О1 0 18 17,6

Креаторея с непереваренными мышечными волокнами г' 10 4' 7,7 21и 70 27 26,5

Растительная клетчатка переваримая 85 ЗО1 57,7 121 40 59 57,8

Йодофильная микрофлора 15й 75 181 34.6 131 433 46 45,1

Примечание: в данной и последующих таблицах верхний индекс обозначает номера граф, показатели которых имеют статистически достоверные различия.

Таким образом, представленные в таблице I данные свидетельствуют, что в диагностике внешнесекреторной недостаточности ПЖ эластазный тест оказался более информативным. По результатам общеклинического анализа кала достоверно можно определить только тяжелую степень внешнесекреторной недостаточности. В связи с этим в дальнейшем в основу

диагностики внешнесекреторной недостаточности у наблюдаемых больных были положены показатели эластазного теста.

Характеристика кишечной микрофлоры у исследуемых больных

Всем пациентам для выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза были проведены водородный дыхательный тест с лактулозой и бактериологическое исследование кала.

Частота выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке в зависимости от внешнесекреторной функции ПЖ представлена в таблице 2.

Таблица 2

Частота выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке в

зависимости от внешнесекреторной функции ПЖ

Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы Всего п=102

Имеется п=72 Отсутствует п=30

Тяжелая степень п=20 Легкая степень п=52

п % п % п % п %

Номер графы 1 2 3

Отсутствует 5 9 17,3 21й 70 31 30,4

Имеется 193 95 43"' 82,7 9и 30 71 69,6

Согласно представленным в таблице 2 данньм, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке был выявлен у 71 (69,6%) пациента, из них у 62 (60,8%) - с наличием и у 9 (8,8%) - с отсутствием внешнесекреторной недостаточности ПЖ (р<0,05).

При микробиологическом анализе кала нарушение нормального состава кишечных бактерий было обнаружено у 80 (78,4%) пациентов, из них у 67 (65,7%) - с наличием и 13 (12,7%) - с отсутствием внешнесекреторной недостаточности ПЖ (р<0,05). Снижение бифидобактерий отмечалось у 55 (53,9%), лактобактерий - у 48 (47,1%) пациентов. Условно-патогенная микрофлора была выявлена у 19 (18,6%) больных, из них у большинства с наличием внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Степень выраженности дисбиотических нарушений в толстокишечном микробиоцинозе находилась в прямой зависимости от тяжести внешнесекреторной недостаточности ПЖ у наблюдаемых больных (табл. 3).

Таблица 3

Степень выраженности нарушения состава кишечной микрофлоры у пациентов с хроническим панкреатитом с наличием и отсутствием

внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы

Дисбактериоз кишечника Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы Всего п=102

Тяжелая степень п=20 Легкая степень п=52 Отсутствует п=30

п % п % п % п %

Номер графы 1 2 3

Отсутствует 0 0 9,6 17ц 56,7 22 21,6

Дисбактериоз 1 степени 2^ 10 201 38,5 121 40 34 333

Дисбактериоз 2 степени 22 10 25и 48,1 11 3,3 28 27,5

Дисбактериоз 3 степени 16" 80 21 3,8 О1 0 18 17,7

Всего с дисбактериозом 20" 100 47-1 90,4 131" 43,3 80 78,4

Как следует из результатов, представленных в таблице 3, у больных с тяжелой степенью внешнесекреторной недостаточности значительно чаще выявлялся дисбактериоз 3 степени. В группах больных ХП с легкой степенью

внешнесекреторной недостаточности и ее отсутствием при посевах кала преобладал дисбактериоз 1 и 2 степени.

Нами проведено параллельное изучение тонко - и толстокишечной микрофлоры по результатам водородного дыхательного теста и бактериологического исследования кала. В результате оказалось, что нарушение толстокишечной микрофлоры выявлено у 57 (80,3%) из 71 пациента с наличием и у 23 (74,2%) из 31 - с отсутствием избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Таким образом, только у 8 (7,8%) из 102 пациентов хроническим панкреатитом микрофлора тонкой и толстой кишки оказалась нормальной. При этом по мере нарастания внешнесекреторной недостаточности ПЖ, увеличивалась степень тяжести дисбактериоза толстой кишки. Полученные результаты исследования позволяют считать, что внешнесекреторная недостаточность ПЖ является фактором риска развития микробной контаминации тонкой кишки и толстокишечного дисбактериоза при ХП.

Роль нарушения состава кишечной микрофлоры в формировании клинических проявлений ХП

Нами проанализированы частота выявления болевого абдоминального синдрома и основных диспепсических нарушений у больных ХП в зависимости от состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы и кишечного микробиоциноза. По результатам исследования оказалось, что частота выявления панкреатических болей и болей, обусловленных протоковой гипертензией, существенно не различались у больных с наличием и отсутствием внешнесекреторной недостаточности ПЖ. В тоже время боли, обусловленные нарушением функций кишечника и дуоденальной гипертензией, а также диарея с жирным калом, выявлялись

значительно чаше у больных ХП с наличием внешнесекреторной недостаточности (табл. 4).

Таблица 4

Частота выявления болевого абдоминального синдрома и диспепсических расстройств у исследуемых больных в зависимости от состояния

внешнесекреторной функции поджелудочной железы

Признак Количество больных с налипнем признака в группах Р

С наличием внешнесекр сторно й недостаточности ПЖ п=72 С отсутствием внешнесекреторной недостаточности ПЖ п=30

п % п %

Панкреатические боли 55 76,4 25 83,3 >0,05

Боли, обусловленные протоковон гипертешией 28 37,3 13 43,3 >0,05

Боли, обусловленные нарушением функции кишечника 56 74,7 15 50 <0,01

Боли, обусловленные дуоденальной пшертешнен 54 72 10 33,3 <0,001

Диарея с жирным калом 19 26,4 1 6,7 <0,01

Диарея с водянистым калом 41 56,9 20 66,7 >0,05

Метеоризм 58 80,6 15 50 >0,05

Примечание: в данной и последующей таблице р - достоверность различий результатов в группах

Нами были проанализированы клинические проявления у наблюдаемых больных в зависимости от состояния тонкокишечного биоценоза. Частота выявления клинических симптомов у наблюдаемых больных в зависимости от наличия и отсутствия избыточного бактериального роста в тонкой кишке представлена в таблице 5.

Таблица 5

Клинические проявления у наблюдаемых больных в зависимости от наличия

и отсутствия избыточного бактериального роста в тонкой кишке

Признак Количество больных с наличием признака Р

С наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке п=71 С отсутствием избыточного бактериального роста в тонкой кишке п=31

п % п %

Панкреатические боли 59 83,1 21 67,7 >0,05

Боли, обусловленные протоковой гипертензий 31 43,7 10 32,3 >0,05

Боли, обусловленные нарушением функций кишечника 57 803 14 45,2 <0,001

Боли, обусловленные дуоденальной гипертензией 51 71,8 13 41,9 <0,01

Диарея с жирным калом 14 19,7 6 19,4 >0,05

Диарея с водянистым калом 48 67,6 13 41,9 <0,05

Метеоризм 60 84,5 13 41,9 <0,001

Горечь во рту 49 69 14 45,2 <0,05

Тошнота 41 57,7 11 35,9 <0,05

Рвота 8 ИЗ 2 6,5 >0,05

Результаты исследования, представленные в таблице 5, свидетельствуют, что у больных с наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке значительно чаще выявлялись боли, обусловленные нарушением функций кишечника и дуоденальной гипертензией, а также водянистая диарея, метеоризм, горечь во рту, тошнота. Полученные результаты позволяют предположить, что выявление у больных ХП вышеуказанных клинических симптомов может свидетельствовать о нарушении нормального состава кишечной микрофлоры и, в частности, о наличии избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

Состояние слизистой оболочки дистальных отделов двенадцатиперстной кишки у больных хроническим панкреатитом

При эндоскопическом исследовании слизистой оболочки постбульбарных отделов ДПК и большого дуоденального сосочка признаки воспаления (катаральный и/или фибринозный дуоденит) были выявлены у 61 (59,8%), атрофия - у 10 (9,8%) пациентов. У 27 (26,5%) исследованных был обнаружен катаральный папиллит, который сочетался с катаральным или катарально-фибринозным дуоденитом. При этом у всех больных с наличием папиллита отмечалось нормальное поступление желчи в ДПК и по результатам УЗИ органов брюшной полости отсутствовали признаки билиарной гипертензии. У 28 (27,5%) пациентов на фоне хронического дуоденита были выявлены лимфангиэктазии (симптом «манной крупы»).

Хронический дуоденит, папиллит и лимфангиэктазии значительно чаще выявлялись у больных с наличием, а нормальная слизистая оболочка - с отсутствием избыточного бактериального роста в тонкой кишке (табл. 6).

Таблица 6

Состояние слизистой оболочки ДПК у больных ХП с наличием и отсутствием избыточного бактериального роста в тонкой кишке

Эндоскопические Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке

признаки Имеется п=71 Отсутствует п=31 Р Всего п=102

п % п % и %

Хронический дуоденит 57 803 4 12,9 <0,001 61 59,8

Атрофия слизистой оболочки 5 7 5 16,1 >0,05 10 9,8

Папиллит 25 35,2 2 6,5 <0,01 27 26,5

Лимфангиэктазии 26 36,6 2 6,5 <0,01 28 27,5

Нормальная слизистая оболочка 3 4,2 20 64,5 <0,001 23 22,5

Полученные результаты позволяют предполагать наличие причинно-следственной связи между микробной контаминацией тонкой кишки и развитием воспалительных изменений, а также и лимфангиэктазий слизистой оболочки постбульбарных отделов ДПК.

Влияние терапии, включающей комплекс лекарственных средств, направленных на нормализацию кишечной микрофлоры, на течение хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью

Эффективность терапии, направленной на нормализацию кишечной микрофлоры была изучена у 62 больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью и наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке, а также дисбактериоза толстой кишки. В зависимости от использованной схемы лечения, больные были распределены на две группы. Основную группу составили 32 пациента, у которых использовалась первая схема, контрольную - 30 пациентов, которым назначалась вторая схема терапии. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и длительности заболевания.

Через 3 недели от начала лечения больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ в фазе обострения, ремиссия была достигнута у 8 (25%) и у 2 (6,7%), улучшение - у 22 (68,8%) и у 13 (43,3%), отсутствие эффекта - у 2 (6,3%) и у 15 (50%) пациентов основной и контрольной групп, соответственно (рис. 1).

100 80 60 40 20 0

68,8

25

6,7

50

6.3

1—

*р<0,05

□ основная

□ контрольная

ремиссия улучшение отсутствие эффекта

Рис.1 Эффективность терапии ХП у исследуемых пациентов через 3 недели от начала лечения

Таким образом, включение в комплексную терапию больных ХП средств, направленных на нормализацию кишечного биоциноза, приводила к сокращению сроков рецидива заболевания у большинства наблюдаемых пациентов.

Через 12 недель от начала лечения у больных основной группы улучшение и ремиссия, достигнутые на стационарном этапе лечения, сохранялись у 29 (90,6%) пациентов, у 1 (3,2%) - положительная динамика отсутствовала и у 2 (6,3%) - развился рецидив заболевания. В тоже время в контрольной группе улучшение и ремиссия заболевания наблюдались у 10 (31,3%) , отсутствие эффекта - у 14 (46,7%) и рецидив развился у 6 (20%) пациентов (рис.2).

о, 90,£

100 4 ,

80 60 40 20 О

46.7

31.3 *

20

3.1 6.3

'р<0,05

□ основная

□ контрольная

ремиссия отсутствие рецидив эффекта

Рис.2 Эффективность терапии ХП у исследуемых пациентов через 12 недель от начала лечения

Таким образом, включение в комплексную терапию ХП лечебных мероприятий, направленных на нормализацию кишечной микрофлоры, способствовало поддержанию достигнутых в процессе стационарного лечения улучшения и ремиссии, а также снижению частоты рецидивов у большинства пациентов ХП с внешнесекреторной недостаточностью.

Выводы

1. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы по результатам эластазного теста была выявлена у 70,6%, при общеклиническом анализе кала - у 21,6% пациентов хроническим панкреатитом. У 69,6% пациентов хроническим панкреатитом был обнаружен избыточный бактериальный рост в тонкой кишке и у 78,4% - нарушение нормального состава толстокишечной микрофлоры, при этом у 55,9% - имело место сочетанное нарушение тонко - и толстокишечной микрофлоры.

2. Частота выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза, а также тяжесть дисбиотических нарушений в толстой кишке, находились в прямой зависимости от степени выраженности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.

3. У больных хроническим панкреатитом установлена взаимосвязь между развитием абдоминальных болей, обусловленных функциональными нарушениями кишечника и дуоденальной гипертензией, а также диспепсических расстройств, представленных метеоризмом, диареей с водянистым стулом и горечью во рту и наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке и толстокишечного дисбактериоза.

4. При эндоскопическом исследовании у больных хроническим панкреатитом с наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке значительно чаще выявлялись хронический постбульбарный дуоденит, папиллит и лимфангиэктазии, что подтверждает роль микробной контаминации тонкой

кишки в развитии структурных изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

5. Включение в комплексную терапию хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью лекарственных препаратов, способствующих нормализации кишечной микрофлоры, приводит к быстрому достижению клинической ремиссии и предупреждает развитие рецидивов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным ХП необходимо исследовать панкреатическую эластазу в кале для оценки внешнесекреторной функции ПЖ, как более информативный тест по сравнению с общеклиническим исследованием кала.

2. При наличии у больных ХП болевого абдоминального синдрома, обусловленного нарушением функций кишечника и дуоденальной гипертензией, метеоризма, водянистой диареи, горечи во рту, целесообразно проведение водородного дыхательного теста для выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

3. Выявление при эндоскопическом исследовании слизистой оболочки залуковичных отделов ДГЖ дуоденита, папиллита и лимфангиэктазий, является показанием для проведения водородного дыхательного теста для тестирования избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

4. При верификаци избыточного бактериального роста в тонкой кишке и нарушения состава толстокишечной микрофлоры, необходимо включение в комплексную терапию ХП лекарственных средств, способствующих деконтаминации кишки и восстановлению нормального состава кишечной микрофлоры.

5. Одной из эффективных схем лечения, направленных на нормализацию кишечной микрофлоры, является семидневный курс деконтаминационной

терапии, включающий нифуроксазид 200 мг 3 раза или рифаксимин 200 мг 3 раза с последующим назначением пробиотиков в течение 2 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Григорьева Ю.В., Яковенко Э.П., Каграманова А.В., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С. Пути повышения эффективности заместительной ферментной терапии у больных с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы Материалы 8 съезда НОГР. - М.: Анахарсис, 2008. - С. 170-171.

2. Яковенко Э.П., Григорьева Ю.В., Агафонова Н.А., Яковенко А.В., Прянишникова А.С., Иванов А.Н., Лопатина Е.Ю., Губайдулина Л.И., Овчинникова Н.И., Каграманова А.В., Давлетшина И.В. Эффективность агониста опиатных рецепторов тримебутина в терапии нарушений моторной функции желчевыводящих путей // Consilium medicum, 2008, том 10, № 8, С. 52-57.

3. Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Казарина А.В., Маматходжаев Р.Х., Похальская О.Ю., Григорьева Ю.В., Каграманова А.В., Попова Е.В., Гиоева И.З., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 10, № 2. - С. А\-А1.

4. Агафонова Н.А., Яковенко Э.П., Прянишникова А.С., Григорьева Ю.В. Возможности применения прокинетиков в гастроэнтерологической практике // Фарматека. 2009. № 10 (184). С. 37-42.

5. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Иванов А.Н., Прянишникова А.С., Попова Е.В., Григорьева Ю.В. Абдоминальные боли: механизмы формирования, рациональный подход к выбору терапии // Русский Медицинский Журнал. 2009. Т. И, № 2. С. 48-53.

6.Григорьева Ю.В., Яковенко Э.П., Волошейникова Т.В., Овсянникова И.А., Лаврентьева С.А. Роль избыточного бактериального роста в

формировании клинических проявлений и развитии структурных изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных хроническим панкреатитом. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 11. С. 30-35.

Список сокращений

дпк двенадцатиперстная кишка

НРБ избыточный бактериальный рост

СИБР синдром избыточного бактериального роста

СО слизистая оболочка

ПЖ поджелудочная железа

УЗИ ультразвуковое исследование

ХП хронический панкреатит

ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия

Подписано в печать 19.11.2010г.

Усл.п.л. - 1.5 Заказ №03110 Тираж: ЮОэкз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru