Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Нарушение роста у больных ювенильными артритами

На правах рукописи

ШАПОВАЛЕНКО АННА НИКОЛАЕВНА

НАРУШЕНИЕ РОСТА У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМИ АРТРИТАМИ

14.00.39 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

иаз1е49Э1

МОСКВА - 2008

003164931

Работа выполнена в ГУ Институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: кандидат медицинских наук

НИКИШИНА Ирина Петровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

БАЛАБАНОВА Римма Михайловна

доктор медицинских наук, профессор ЛЫСКИНА Галина Афанасьевна

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «21» марта 2008 г. в 13°° часов на заседании Диссертационного совета Д 001 018 01 при ГУ Институте ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Института ревматологи РАМН.

Автореферат разослан «/£>> г

Ученый секретарь диссертационного совета Кандидат медицинских наук

Дыдыкина И.С.

Актуальность исследования

Ювенильные артриты (ЮА) наряду с другими ревматологическими заболеваниями относятся к тяжелой, потенциально инвалидизирующей соматической патологии детского возраста, имеющей высокую медико-социальную значимость В группу ЮА согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ10) входят ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный хроническтй артрит (ЮХА) с их клиническими вариантами (системный, олигоартикулярный, полиартикулярный) и ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС)

Одним из факторов, определяющих прогноз ЮА, качество жизни и возможности социальной адаптации пациентов, является их физическое развитие Нарушение роста - серьезная проблема, свойственная ювенильному началу многих хронических наиболее тяжелых соматических заболеваний детского возраста, в том числе ЮА, решению которой в последние годы стало уделяться много внимания и педиатрами -ревматологами, и врачами других специальностей Согласно данным литературы, нарушение роста является одной из наиболее часто встречающихся проблем у детей с ЮА (Wood PHN 1978, Polito С 1997, Simon D 2001)

Низкорослость оказывает негативное влияние на психологический статус детей и нередко приводит к их дезадаптации в социуме, особенно в подростковом возрасте (Rosenzweig S D , 2001) У ребенка может возникнуть неуверенность в себе, замкнутость, трудности общения со сверстниками, зависимость от родителей, а иногда развивается агрессивность, отказ от проведения необходимого лечения (Кузьмина Н Н, Шайков А В , 2000, Логинова Е Ю 2000, Семенова О В 2005) Причины нарушения роста при ЮА многообразны и зависят от комплекса факторов, связанных и с патогенетическими механизмами заболевания, и с его фармакотерапией Несомненно влияние на рост и физическое развитие ребенка конституционально-генетических факторов, которые не всегда учитывают при анализе причин низкорослости у детей с хронической соматической патологией, в том числе ЮА

Несмотря на то, что нарушение физического развития у детей с ЮА является хорошо известной проблемой, до настоящего времени нет систематизированных данных о том, в какой степени на нарушение физического развития влияют патогенетические механизмы заболевания и его клинико-иммунологический вариант, возраст начала болезни, активность патологического процесса Нет ясности в том, какие механизмы системные или локальные трофические нарушения костно-хрящевых структур, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, - превалируют в патогенезе низкорослости

Иммунопатологические механизмы, лежащие в основе воспаления при ЮА, находятся в тесном взаимодействии с рост - регулирующей системой организма ребенка Имеются данные о непосредственном влиянии

интрлейкина-6 (ИЛ-6), являющегося одним из ведущих провоспалительных цитокинов при ЮА, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему Имеются неопровержимые доказательства тому, что в числе главных причин в патогенезе задержки роста находится терапия глюкокортикоидами (ГК) (Simon D , Lucidarme N 2002, Алексеева Е И , Бзарова Т М 2002) Известно, что по влиянию на обменные процессы в организме ГК являются антагонистами гормона роста Они оказывают двойной эффект на соматотропную функцию гипофиза кратковременный быстрый потенцирующий и отсроченный длительный ингибирующий Имеются и противоположные данные литературы о том, что прием низких доз ГК у некоторых больных может вызвать усиление роста вследствие подавления воспалительной активности заболевания (Fantim F, Beltrametti Р, 1990, de Graaff L С, Mulder P G, Hokken-Koelega А С 2003). Некоторые отечественные авторы приводят убедительные аргументы, в пользу того, что прием низких поддерживающих доз ГК практически не оказывает влияния на рост ребенка (Мурвьева Н В 2003) Напротив, другими авторами, анализировавшими особенности роста у больных, длительно страдающих ЮА, получающих и не получающих ГК, установлено, что длительный прием даже низких доз ГК оказывает негативное влияние на рост ребенка, вызывая его замедление или полную остановку (Е И Алексеева, Т М Бзарова 2003)

Поиск путей коррекции и профилактики нарушения роста у больных ЮА является одним из перспективных направлений педиатрической ревматологии, разрабатываемых в последние годы (Simon D 1999, Czermchow Р 2002, Saha М Р 2004)- Необходимость полноценной реабилитации и социальной адаптации больных с ЮА обусловливает значительный интерес к изучению возможностей применения у них рекомбинантного гормона роста (р-ГР), являющегося биосинтетическим аналогом соматотропного гормона (СТГ) (de Benedetto F, Meazza С, Oliven M, Pignatti P, 2001) В нашей стране также предприняты попытки применения р-ГР у детей с ревматическими заболеваниями (Шарова А А 2001) В ряде зарубежных исследований приводились данные об успешном применении р-ГР у пациентов с ЮА, однако они немногочисленны и выполнены на небольших выборках больных (Saventesson Н 1991, Butenandt О 1996, Simon D 2000) На сегодняшний день можно констатировать, что ни патогенетические механизмы, ни вопросы прогнозирования, ни методы восстановления роста у детей страдающих ЮА до сих пор окончательно не определены Нет четких показаний и противопоказаний к применению р-ГР у детей с ЮА, так же как и нет аргументированного, окончательного представления об эффективности и безопасности такого лечения и его влиянии на конечный рост детей с ЮА (Davies U М 1994) поскольку СТГ не только стимулирует линейный рост, но и обладает различными-метаболическими и иммуномодулирующими свойствами Потенциальный провоспалительный эффект СТГ обусловливает высокую вероятность обострения основного заболевания Кроме того, СТГ по своему механизму действия стимулирует не только остеосинтез, но и костную резорбцию, что

создает опасность усиления деструктивных процессов в суставах Основное позитивное свойство СТГ - стимулирующее влияние на белковый обмен, может выступать в качестве дополнительного фактора риска такого тяжелого осложнения ЮА, как развитие амилоидоза, а также создавать потенциальную опасность неоплазий (Тюльпаков А Н 1999)

Таким образом, исследования механизмов нарушения роста, факторов, усугубляющих его у детей страдающих ЮА, вопросы лечения и профилактики до настоящего времени остаются одной из нерешенных проблем, что и обусловливает актуальность дальнейшего изучения механизмов низкорослости у больных ЮА и способов ее коррекции

Цель исследования: Изучить особенности физического развития и возможные механизмы нарушения роста у больных ювенильными артритами (ЮА), разработать подходы к профилактике и коррекции низкорослости

Задачи исследования:

1 Дать оценку физического и полового развития больных ЮА

2 Представить общую характеристику состояния костной системы больных ЮА, с оценкой костного возраста, минеральной плотности костной ткани, рентгено - анатомической стадии артрита

3 Изучить роль различных факторов, способствующих нарушению общего и локального роста у больных ЮА особенностей физического развития ребенка до начала болезни, клинического варианта, активности заболевания, характера антиревматической терапии

4 Оценить периферическое звено рост-регулирующей системы (инсулиноподобный ростовой фактор 1 - ИРФ1) и соматотропную функцию гипофиза, у больных ЮА имеющих признаки задержки физического развития

5 Изучить в открытом клиническом исследовании эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста у больных ЮА, имеющих задержку физического развития, определить показания и противопоказания к его назначению при ЮА

Научная новизна: Впервые в отечественной педиатрической ревматологии на основании углубленного анализа клинико - анамнестических данных сплошной выборки пациентов, находившихся на стационарном лечении в 2004-2007 гг, дана комплексная оценка физического развития детей с различными вариантами ЮА, проанализированы и систематизированы факторы, предрасполагающие к нарушению роста, определены подходы к предупреждению и коррекции низкорослости у больных ЮА Установлено, что прогностическими маркерами низкорослости являются персистирующая активность заболевания, длительная терапия ГК, начатая в дошкольном возрасте, клинический вариант заболевания (системный и полиартикулярный варианты ЮА), семейная предрасположенность к низкорослости, низкие показатели роста ребенка до начала болезни Доказано, что нарушение роста у детей с ЮА не связано с нарушением соматотропной функции гипофиза, и

предположительно может объясняться «вторичной» недостаточностью СТГ на уровне периферического (рецепторного) звена рост-регулирующей системы Приоритетным для отечественной медицины является опыт применения у 15 больных ЮА р-ГР, показавший высокую эффективность и хорошую переносимость

Практическая значимость: Выявлены прогностические маркеры нарушения роста у детей, страдающих ЮА, основными из которых являются возраст начала заболевания (периоды наименее интенсивного физиологического роста) -возраст 3-6 лет, 9-11 лет, низкие темпы роста ребенка до начала заболевания, указания в семейном анамнезе на низкорослость, терапия ГК вне зависимости от дозы Возможность прогнозирования риска развития низкорослости у больных ЮА позволяет осуществить коррекцию лечения путем раннего назначения патогенетической базисной терапии, ограничения в применении ГК и использования р-ГР

Результаты применения р-ГР показали возможность его успешного использования у детей с ЮА для коррекции низкорослости, позволяющее достигнуть существенного увеличения темпов роста без серьезных побочных эффектов Потенциальный риск обострения ЮА на фоне терапии р-ГР требует проведения адекватной антиревматической терапии Учитывая ограниченные возрастные рамки для применения р-ГР, назначению рост-стимулирующей терапии должно предшествовать достижение стабилизации заболевания (ремиссия - необязательно) без стремления к минимизации дозы ГК Ограничивать применение р-ГР могут такие факторы, как высокая активность заболевания, асептические некрозы головок бедренных костей, относительно высокая доза ГК (больше 0,3 мг/кг)

Положения, выносимые на защиту:

1 Задержка физического развития является частым осложнением ЮА, встречающимся у 40% пациентов, заболевших до наступления полового созревания

2 Среди причин, способствующих нарушению роста у больных ЮА, равнозначное влияние имеют факторы, связанные с патогенетическими механизмами ЮА (неконтролируемая активность заболевания, клинический вариант), негативное влияние ГК терапии и конституционально-генетические факторы

3 Применение р-ГР является эффективным средством коррекции низкорослости у детей, страдающих ЮА, являющееся эквивалентом заместительной терапии

Апробация работы: Основные положения диссертации докладывались на XIII и XIV Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007 гг), на X и XI Конгрессах педиатров (Москва, 2006, 2007 гг), на 3-й Северо-Западной конференции ревматологов в г Петрозаводске (2006 г), Европейском ревматологическом конгрессе ЕиЬАЯ (Амстердам, 2006 г), на заседании кардиоревматологической секции Московского городского общества детских

врачей (Москва 2007г), региональных научно-практических конференциях врачей в г Иваново (2006, 2007 гг ), г Воронеж (2006) Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании Ученого Совета в ГУ Институте ревматологии Российской Академии Медицинских наук 19 06 2007г

Публикации по теме:

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ (1 журнальная статья, 4 тезисов в отечественных изданиях, 1 тезисы в зарубежной печати)

Сведения о внедрении в практику:

Результаты работы были внедрены в практику детского отделения ГУ Института ревматологии РАМН Используются при подготовке лекций для слушателей курса детской ревматологии факультета последипломного образования педиатров ММА им Сеченова, на кафедрах ревматологии ММА им Сеченова и РМАПО

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, двух глав с результатами собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указания литературы, включающего 18 отечественных и 87 иностранных источников Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 7 рисунками, 4 выписками из истории болезни

Материалы и методы Работа выполнена на базе ГУ Института ревматологии (директор института - академик РАМН, профессор Насонов ЕЛ) Обследование и лечение пациенты проходили в детском отделении Института ревматологии-(руководитель - профессор Кузьмина Н Н , зав отделением -Медынцева Л Г) Эндокринологические исследования проводились на базе Института детской эндокринологии (директор - профессор В А Петеркова) Эндокринологического научного центра РАМН

В исследование включено 170 больных в возрасте от 4 до 16 лет с различными вариантами ЮА (ЮРА, ЮХА, ЮАС) Все дети наблюдались в детской клинике Института Ревматологии в течение длительного времени (от 3 до 15 лет) В исследование включались все больные, проходившие стационарное лечение в период с 2004 - 2007 годы, путем сплошной выборки, отвечающие критериям включения Критерии включения пациентов

1 Возраст от 4-16 лет

2 Достоверный диагноз ЮА

3 Длительность болезни более 2-х лет

4 Доступность первичной медицинской документации

5 Согласие пациента на участие в исследовании

6 Возможность регулярного наблюдения в определенные временные интервалы через 3, 6, 9, 12 месяцев, от момента включения в исследование

Клинико-демографическая характеристика больных представлена в таблице 1

Таблица 1

Общая характеристика пациентов на момент включения в исследование

Количество больных 170

Пол М/Ж 47/123

Возраст на момент исследования (годы) 12,1±1,2 (4-16)

Возраст дебюта заболевания (годы) 5,1±3,1 (0,8-12,5)

Нозологические формы ЮА

ЮРА 116

ЮХА+ЮАС 54

Клинический вариант ЮА

Системный 41

Полиартикулярный 92

Олигоартикулярный 37

Длительность болезни (годы) 6,97±3,37 (2,5-14)

В соответствии с поставленными задачами все пациенты были обследованы по общепринятой в детской ревматологии и детской эндокринологии схеме На основании физикального обследования и анализа медицинской документации оценивались общеклинические данные Гематологические исследования проводились в лаборатории клинической биохимии ГУ Институте ревматологии РАМН (зав - к б н Л Н Кашникова) Иммунологическое исследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии (зав - профессор, д м н А И Сперанский) Оценка состояния костной ткани проводилась всем детям путем рентгенографии кистей для определения костного возраста и рентгенография наиболее пораженных суставов (врач-рентгенолог Л А Божьева), остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника проводилась вне, дмн АВ Смирновым При подозрении на амилоидоз больным проводилась ЭГДС в ГУ Институте ревматологии РАМН дмн А Е Каратеевым с гистологическим исследованием биоптата слизистой двенадцатиперстной кишки в паталогоанатомической лаборатории ГУ Институте ревматологии РАМН (руководитель дмн профессор С Г Раденска-Лоповок)

Анализ клинико-демографических данных включал возраст ребенка в дебюте заболевания и на момент обследования, длительность болезни и ее активность, клинический вариант, наличие сопутствующей патологии Проанализирована динамика показателей роста и скорости роста за год до начала болезни, а в случае приема ГК - до и на фоне ГК-терапии, в течение всего периода лечения Подробно изучался характер проводимой терапии (возраст на момент начала ГК терапии, длительность периода от дебюта заболевания до начала терапии, суммарная продолжительность приема ГК,

максимальная и минимальная дозы, длительность их применения, другие лекарственные средства) Оценивалась динамика клинических и лабораторных показателей активности заболевания, ежегодно на протяжения всех лет болезни.

На основании тщательного изучения анамнеза и имеющейся медицинской документации (историй болезни, амбулаторных карт) проводилась оценка физического развития ребенка, анализ данных анамнеза, оценка ростовых параметров роста (целевой и прогнозируемый рост) Учитывались весоростовые показатели детей при рождении, рост родителей, наличие низкорослости и эндокринной патологии в семье, а также - указания на ревматические заболевания у родственников

Оценка физического развития проводилась на основании антропометрических показателей — длины и массы тела. Рост (см) и вес (кг) измерялись у детей с помощью настенного стадиометра и стандартных весов, откалиброванных перед началом исследования. Полученные показатели сравнивали с данными перцентильных таблиц веса и роста для детей европейской расы, разработанных Tanner J М и Whitehouse R Н Данные трансформировались в показатели степени (коэффициенты) стандартного отклонения от среднего (Standart Deviation Score - SDS) роста, характеризующие степень отклонения роста ребенка от среднего роста в популяции для данного хронологического возраста и пола

SDS=( X' - X)/SD, где: X - показатели роста у данного ребенка,

X' - средний рост для данного хронологического возраста и пола, SD - стандартное отклонение для данного хронологического возраста и пола При этом SDS = - 2 приблизительно соответствует 3 перцентили, SDS = +2 - 97 перцентили Таким образом, показатели роста в пределах от -2 до+2 SDS являются диапазоном нормальных колебаний показателей роста для данного пола и возраста

У всех больных вычислялся показатель скорости роста (см/год), также трансформированный в степень стандартного отклонения (SDS) скорости роста, характеризующий степень отклонения скорости роста ребенка от средней в популяции для данного хронологического возраста и пола Соответственно показатели SDS скорости роста в пределах от -2 до +2 являлись диапазоном нормальных значений для данного возраста и пола Рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) кг/м2

Для комплексной оценки физиологической зрелости детей проводился анализ степени созревания скелета по данным рентгенографии кистей рук с лучезапястными суставами с определением костного возраста (KB) Дифференцирование скелета (KB) оценивалось по нормам, разработанным Грейлихом и Пайлом, а также Вайтхаузом и Таннером

Также костный возраст оценивался по данным рентгенограмм непораженных локтевых суставов по Садофьевой Степень полового созревания оценивалась по классификации Tanner J М (1968)

Оценка функции рост-регулирующей системы по содержанию соматомединов (периферических ростовых факторов (ИРФ1) в сыворотке крови Исследования проведены в гормональной лаборатории Института физкультуры и спорта Соматотропная функция оценивалась с помощью стандартного фармакологического теста с клофелином, проводилась пациентам с выраженной задержкой физического развития и сниженным уровнем соматомединов Исследование СТГ были выполнены в гормональной лаборатории ЭНЦ РАМН (зав. лаб Гончаров Н П) Выполнение пробы с клофелином в нашем исследовании потребовалось трем пациентам.

По результатам обследования была сформирована группа из 30 больных) имеющих значительную степень ЗФР, являющуюся показанием к заместительной терапии р-ГР. Эти больные были разделены на 2 группы (по 15 человек в каждой), сопоставимые по полу, возрасту, показателям физического, полового развития, основным клиническим характеристикам, проводимой терапии 15 больным было назначено лечение р-ГР (Генотропин® или Сайзен® или Нордитропин симплекс®) в течение 3-24 мес в дозе 0,05-0,07 мг/кг, подкожно, ежедневно в 21 00 15 детей, которым было невозможно осуществить лечение р-ГР по различным причинам (социальным, организационным, в связи с отказом родителей от лечения и т д), составили группу сравнения

Критерии отбора больных для назначения гормона роста:

• Рост менее -2SDS, скорость роста в последние 2 года менее 4 см/год

• Половое развитие по Таннеру 1-2 ст

• Отставание костного возраста от паспортного

• Стабильное течение болезни в последние 2 года

• Невысокая доза перорально принимаемого преднизолона (< 0,3 мг/кг)

• Отсутствие выраженного системного остеопороза

• Отсутствие диагностированного амилоидоза

• Отсутствие признаков нарушения углеводного обмена

• Отсутствие других сопутствующих заболеваний, сопровождающихся отставанием в росте (синдром Шерешевского-Тернера и т п )

• Информированное согласие родителей и пациента

Оценка эффективности терапии р-ГР проводилась на основе анализа данных, включающих

- оценку ростовых параметров и клинико-лабораторных показателей активности основного заболевания (каждые 3 месяца),

- оценку функционального статуса и качества жизни проводилась с помощью Опросника состояния здоровья ребенка (Childhood Health Assessment Questionnaire - CHAQ), который заполнялся ребенком или родителями (каждые 3 месяца)

- оценку костного возраста по рентгенограммам кистей и стадии полового развития по Таннеру (до и после окончания курса терапии)

- определение уровня ИРФ-1, сахара крови (каждые 3 мес )

Статистическая обработка полученных результатов

Статистическая обработка проводилась с помощью параметрических (критерий Стьюдента для независимых выборок) и непараметрических (критерий Фишера, критерий х2, коэффициент ранговой корреляции Спирмена г) методов Результаты представлены в виде средних величин ± стандартная ошибка метода (М±ш), величины критерия и уровня значимости Достоверным считался уровень значимости р<0,05, высоко значимые различия при р<0,001 Статистическая обработка проводилась с помощью программ Statistica for Windows 6 0 и Microsoft Excel 98

Результаты исследования и их обсуждение По результатам антропометрических данных, трансформированных в показатели стандартного отклонения от среднего роста (SDS), больные были распределены в 2 группы 67 детей (20 мальчиков и 47 девочек) с показателями SDS -2 и менее составили первую группу, то есть группу детей с показателями роста меньше нижней границы нормы (примерно 3 перцентиль) Во вторую группу были включены 103 ребенка (28 мальчиков и 75 девочек) с показателями роста, превышающими -2 SDS, т е рост которых укладывался в границы нормальных значений для данного пола и возраста

Сопоставление основных клинико-демографических показателей в зависимости от степени физического развития больных ЮА представлено в таблице 2

Таблица 2

Клиническая характеристика больных в исследуемых группах.

Показатели I группа (п=67) II группа (п=103) Р

п % N %

Пол (количество больных) мальчики 20 29,9 27 27 р>0,05

девочки 47 70,1 75 73 р>0,05

Средний возраст на момент обследования (годы) 10±3,0 12±3,5 р<0,001

Средний возраст в дебюте заболевания (годы) 4,3±2,6 5,5±3,3 р=0,01

Варианты ЮА Системный 29 43,3 12 13,4 р<0,001

Полиартикулярный Олигоартикулярный 33 5 49,3 7,5 58 33 61,4 25,2 р>0,05 р<0,05

Активность болезни на

момент обследования

1 степень 12 18 42 39,3 р<0,05

2 степень 46 68,7 53 52,8 р<0,05

3 степень 9 13,3 8 7,9 р>0,05

Средняя длительность заболевания (годы) 7,9±3,4 6,3±3,1 р<0,05

Были выявлены существенные различия между группами по клинико-анамнестическим показателям, возрасту на момент включения в

исследование, длительности заболевания, распределению больных по клиническим вариантам ЮА, по степени активности заболевания Как видно из таблицы, между группами не отмечено различий в половом составе, хотя дети, имеющие задержку физического развития заболевали в более раннем возрасте 4,3±2,6 лет в 1-ой группе против 5,5±3,3 лет во П-ой группе

При средней длительности болезни в целом по группе 78,3±2,8 мес (от 24 до 160 мес) средняя длительность в 1-ой группе (84,3±4,5 мес) была достоверно больше, чем во Н-ой группе (72,33±3 мес)

Закономерно оказалось, что в 1-ой группе была больше доля больных с системным вариантом ЮА (р<0,001), в то время как во второй группе было больше детей с олигоартикулярным вариантом ЮА (р<0,05)

Анализ активности в группах показал, что в целом она была выше в I-ой группе, как в дебюте заболевания, так и на протяжении всего периода болезни, по сравнению со П-ой (р<0,01) Эта разница была обусловлена более высокой активностью заболевания в 1-ой группе у больных системным и полиартикуляным вариантами ЮА

Не смотря на то, что больные с олигоартикулярным вариантом ЮА были сконцентрированы преимущественно во Н-й группе, поражение глаз в виде увеита наблюдалось с равной частотой в обеих группах увеиты (16,9% против 20,4% р>0,05) Однако, контрактуры суставов встречались почти в 2 раза чаще у больных 1-й группы (65,7% против 37,9%, р<0,05), а асептические некрозы костей даже в 9 раз чаще, чем во И-ой группе (26,9% против 2,9%, р<0,05) Эти данные являются одним из доказательством того, что развитию низкорослости более подвержены дети с более тяжелым течением ЮА Аналогичная закономерность прослежена также в отношении рентгенологической стадии и функционального класса, оцениваемых по классификации О 81етЬгоскег в 1-й группе сконцентрировались больше больных с Ш-й рентгенологической стадией и значительными нарушениями функциональной способности (таблица 3)

Таблица 3

Рентгенологическая стадия и функциональный класс в группах

Показатель I группа rpi II ,шпа Р

п % п %

Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру

I 4 5,9 14 13,5 р<0,05

II 46 68,6 68 66,1 р>0,05

III 16 23,9 7 6,7 р<0,05

IV 1 1,5 0 0 р>0,05

Функциональный класс по Штейнброкеру

I 5 7,4 26 25,2 р<0,01

И 15 22,3 66 64,1 р<0,01

III 46 68,6 3 2,9 р<0,001

IV 1 1,5 0 0 р>0,05

В работе были детально проанализированы особенности ГК-терапии с учетом ее потенциально негативного влияния на рост ребенка ГК получали 93 пациента из изученной выборки в средней дозе на момент включения в исследование 0,51 мг/кг Ни одному ребенку в процессе настоящего исследования терапия ГК полностью не отменялась, но у ряда больных осуществлялось снижение дозы

Средний возраст больных на момент начала ГК терапии составил 6,35±3,4 лет и не различался в обеих группах (6,1±3,2 против 6,9±3,5, р>0,05) Наиболее раннее начало терапии наблюдалось у детей с системным вариантом ЮА, а наиболее позднее - у детей с олигоартикулярным вариантом ЮА.

Средняя продолжительность периода от начала заболевания до начала ГК терапии в целом по выборке составила 2,5±1,5 лет, причем в наиболее короткие сроки от начала заболевания назначение ГК потребовалось больным с системным вариантом ЮА у всех детей на первом году заболевания, а наиболее позднее - у детей с олигоартикулярным вариантом ЮА (Таблица 4)

Таблица 4

Характеристика ГК терапии у больных с различными вариантами ЮА

Показатель Вариант ЮА I группа (п=67) II группа (п=103) Р

Длительность ГК терапии (мес) В целом по выборке 76,7±38,1 50,67±36,8 р<0,001

Системный 81,2±34,2 59,6±43,8 р<0,001

Полиартрит 76,8±40,5 48,9±36,2 р<0,001

Олигоартирит 10,5±1,05 47,5±35,4 р<0,001

Длительность периода от начала болезни до начала ГК (годы) В целом по выборке 2,25 ±2,12 2,79±1,51 р=0,05

Системный 1,6±1,3 2,6±2,1 р<0,001

Полиартрит 2,7±2,2 3,1±2,8 р>0,05

Олигоартирит 3,0±0,1 4,0±4,1 р<0,05

Максимальная доза (мг/кг) В целом по выборке 0,85±0,51 0,75±0,61 р>0,05

Системный 1,25±0,54 1,00±0,43 р<0,001

Полиартрит 0,62±0,37 0,56±0,27 р>0,05

Олигоартирит 0,43±0,01 0,41 ±0,07 р<0,05

Минимальная доза (мг/кг) В целом по выборке 0,18±0,10 0,11 ±0,09 р<0,001

Системный 0,22±0,10 0,11±0,13 р<0,001

Полиартрит 0,14±0,08 0,11 ±0,08 р<0,05

Олигоартирит 0,05±0,01 0,09±0,04 р<0,01

При сравнении длительности периода от начала заболевания до назначения ГК в двух группах было установлено, что средняя длительность

этого периода в 1-ой группе была меньше, чем во П-ой группе, за счет преобладания больных с системным вариантом заболевания в группе детей с ЗФР Вместе с тем, промежуток времени между дебютом болезни и началом ГК терапии был в 2 раза короче у детей с системным ЮА первой группы по сравнению с такими же больными во второй группе (1,6±1,3 лет и 2,6±2,1 Лет соответственно р<0,01) Такая разница может быть объяснена наличием слабой корреляции между данным показателем и активностью заболевания в общей группе больных с одной стороны и активностью заболевания с другой Сг=0,12, р<0,05)

Длительность приема ГК в целом в выборке составила в среднем от 66,7±40,5 мес (от 2 до 156 мес) и была достоверно больше у больных I группы Эта же закономерность подтверждается выявленной обратной корреляцией между длительностью ГК терапии и средними показателями роста (г=-0,32, р<0,01), те чем больше длительность ГК терапии, тем нарушение роста было более выражено

Как видно из таблицы, средняя длительность ГК терапии составила в первой группе 76,7±38,9 мес, а во второй группе 50,67±36,5 мес (р<0,001) Такая разница обусловлена тем, что в первой группе больных с системным ЮА больше, и они в 2 раза дольше получали ГК, чем во второй группе Режим и длительность ГК терапии была различной в зависимости от варианта заболевания (таблица 4)

Средняя максимальная доза ГК, применявшаяся в течение заболевания у детей, в целом по выборке составила 0,85±0,51 (от 0,22 до 4 мг/кг массы тела) Наиболее высокие дозы ГК применялись у детей с системным вариантом ЮА 1,25±0,54 мг/кг При полиартикулярном варианте максимальная доза составила 0,62±0,37 мг/кг, при олигоартикулярном варианте 0,43±0,01 мг/кг

Как показано в таблице, максимальная доза в первой группе была выше, чем во второй группе, что также объясняется концентрацией в этой группе больных системным вариантом ЮА, нуждающимся в применении более высоких доз ГК Минимальная доза ГК у обследованных детей в целом по выборке составила 0,11±0,09 мг/кг (от 0,01 до 0,4 мг/кг массы тела)

В целом по выборке у 20 % детей в анамнезе отмечено применение пульс-терапии метилпреднизолоном В первой группе данный метод лечения применялся чаще, чем во второй (у 28 детей первой группы и у 6 второй группы р<0,05), что более вероятно объясняется более высокой активностью ЮА в группе детей с ЗФР, чем собственно негативным влиянием пульс-терапии ГК

Все дети, помимо ГК, получали различную базисную терапию в соответствии с общепринятыми стандартами лечения По нашим данным получилось, что 72,36% пациентов с одинаковой частотой в обеих группах, уже на первом году заболевания начали получать метотрексат,—27,64% получали другие базисные препараты сандиммун, сульфасалазин, азатиоприн и др Достоверной разницы между группами по характеру базисной терапии не было (таблица 5) Необходимо подчеркнуть, что

пациенты, достигшие ремиссии или стабильного состояния в результате адекватной базисной терапии и четко соблюдавшие рекомендации, имели меньшую задержку физического развития, а часть пациентов не имели никаких нарушений рос га

Таблица 5

Базисная терапия ЮА в исследуемых группах_

Препарат Количество больных

Первая группа Вторая группа

Метотрексат 56 64

Другие базисные препараты 34 51

Комбинация базиных препаратов 21 33

Без базисной терапии 0 15

Анализируя показатели БББ роста в обследованных группах, обращено внимание, что в первой группе они были значительно меньше, чем во второй группе, причем данная закономерность была справедлива для всех форм ЮА (таблица 6)

Таблица 6

вББ роста у больных исследуемых групп при различных вариантах ЮА

на момент обследования

Вариант ЮА I группа II группа Достоверность

Системный -3,56±1,49 -0,2±1,19 р<0,001

Полиартикулярный -2,61±1,35 -0,1±1,1 р<0,001

Олигоартикулярный -1,63±0,10 0,3±1,1 р<0,001

В целом по выборке -2,95±1,52 -0,08±0,1 р<0,001

Оценивая скорость роста детей за 2 года проспективного наблюдения, отмечено, что в первой группе она была достоверно ниже, чем во второй группе (2,83±1,81 см/год и 5,18±2,34 см/год соответственно р<0,05)

В то же время в обеих группах, были дети как с нормальной скоростью роста за последний год наблюдения (коэффициент стандартного отклонения БОБ скорости роста превышал -2), так и низкой (БОБ скорости роста был равен или меньше -2) Причем в первой группе низкую и нормальную скорость роста имели практически одинаковое количество детей, тогда как во второй группе большинство детей имели нормальную скорость роста (таблица 7)

Таблица 7

БР8 скорости роста_

Группы БОБ скорости роста

Норма Снижена

Первая группа 33 (49%) 34 (51%)

Вторая группа 88 (85%) 15(15%)

Как уже было отмечено персистирующая активность заболевания, в значительной степени влияла на показатели роста детей в обследованных группах Анализируя показатели активности в дебюте и на протяжении всей

болезни, а также частоту обострений в год, обращено внимание, что чем выше активность и чаще обострения, тем ниже показатели роста г=-0,27, р<0,05 и г=-0,31, р<0,05 соответственно), т.е. более выражена ЗФР. Эта закономерность подтверждается средними показателями СОЭ в дебюте заболевания и на момент обследования (таблица 8).

Таблица 8

Средние показатели СОЭ в дебюте заболевания и на момент

обследования

Сроки I группа(п=67) II группа п=103) Р

В начале заболевания 47,7±14,8 29,2±14,8 р<0,01

На момент обследования 24,1±9,95 11,2±6,42 р<0,05

Как видно из таблицы, СОЭ в группе детей с ЗФР была достоверно выше как в дебюте заболевания, так и на момент обследования. Анализ динамики СОЭ и числа активных суставов ежегодно на протяжении болезни также выявил значительные различия между группами, ярко продемонстрированные следующими диаграммами (рисунок 1).

СОЭ Число «активных» суставов

Рисунок 1. Ежегодная динамика средних значений основных показателей активности заболевания в сравниваемых группах

С помощью корреляционного анализа было установлено, что чем выше величина СОЭ на протяжении всех лет болезни, тем ниже были показатели

ББЗ роста и скорости роста в течение всего периода болезни (таблица 9).

Таблица 9

Зависимость показателей роста детей от средней величины СОЭ

Сроки ББв роста (п=170) вБв скорости роста (п=170)

Коэффициент корреляции (г) Р Коэффициент корреляции (г) Р

В начале заболевания -0,25 <0,05 -0,04 р>0,05

При обследовании -0,3 <0,05 -0,02 _р>О05_

Высокая активность заболевания, не купируемая лечением, практически у всех детей усугубляла нарушение роста В нашем исследовании у 47 детей из 170 уже на первом году заболевания отмечено снижение темпов роста, а в дальнейшем, при сохраняющейся активности болезни рост детей замедлялся значительно Нами отмечено, что темп роста восстанавливался при достижении стабильного состояния или ремиссии лишь на этот период времени, а при обострении патологического процесса, рост вновь замедлялся, несмотря на то, что дозы ГК оставались прежними или даже снижались

Анализ преморбидных факторов также выявил определенные закономерности При изучении анамнеза пациентов было установлено, что средний рост и вес детей при рождении в первой группе был несколько ниже, чем во второй группе, хотя эта разница была статистически не достоверна Методом корреляционного анализа было обнаружено, что БОБ роста детей имело прямую корреляционную зависимость от роста ребенка при рождении (1=0,33, р<0,05)

Низкорослость среди родственников больных первой группы была зарегистрирована у 13 детей (19,4%), в то время как во второй группе -только у 2, т е значительно реже (х2=5,12, р=0,01)

Рост родителей (данные были трансформированы в показатели коэффициентов стандартного отклонения БОБ) в обеих группах был в пределах нормальных значений (таблица 10)

Таблица 10

Преморбидные факторы, влияющие на рост детей _

Показатели I группа II группа Р

Вес при рождении 3293,28±383,78 3348,39±551,38 р>0,05

Рост при рождении 49,10±0,28 51,73±2,6 р>0,05

Низкорослость в семье 13 19,4% 2 2,3% р<0,001

Разница в средней величине роста матери и прогнозируемого роста детей в группах была недостоверна, но обнаружены существенные отличия по показателям ЗОБ роста отца (таблица 11).

Таблица 11

Показатели роста родителей и прогнозируемый рост детей

Показатели I группа II группа Р

Среднее БББ роста матери -0,41±0,21 -0,56±0,3 р>0,05

Среднее БББ роста отца -0,49±0,13 0,17±0,41 р<0,05

Среднее БОБ прогнозируемого роста -0,45±0,85 -0,11 ±0,91 р>0,05

Прямая зависимость показателей БОБ роста ребенка от роста отца подтверждена и данными корреляционного анализа (г=0,39, р<0,05), т е , чем меньше рост его отца, тем показатели БОБ роста ребенка ниже

Таким образом, среди преморбидных факторов у больных ЮА на основании проведенного анализа были выделены следующие факторы риска развития низкорослости у детей с ЮА низкие показатели роста при рождении, низкий рост отца, а также наличие низкорослых родственников в семье Наиболее выраженное отставание роста развивалось у детей, дебют

1К

заболевания которых и начало ГК терапии совпадало с физиологическими периодами наименее интенсивного роста (возраст 3-6 лет и 9-10 лет)

Оценка костного возраста (КВ) у больных ЮА показала, что в первой группе количество детей, имевших отставание КВ от хронологического на 2 года и более было достоверно больше (61,2%), чем во второй группе (20,3%) (р<0,01) В первой группе у 32 (47,6%) детей выявлено значительное отставание КВ - более 4-х лет Во второй группе такого резкого отставания не отмечено ни у одного ребенка (р<0,01)

В целом по всей выборке календарного пубертатного возраста (13 лет для мальчиков и 12 - для девочек) достигли 104 ребенка (61,2%), в первой группе - 43 (64,1%), а во второй группе - 61 пациент (59,2%)- Половое развитие по Таннеру у 46 детей соответствовало возрасту, у 58 наблюдалось отставание полового развития, причем большинство из них составили дети первой группы 37 детей (55,2%) против 21 (20,4%) во второй группе (р<0,001) (таблица 12)

Таблица 12

Костный возраст и половое развитие в обследуемых группах

ПОКАЗАТЕЛИ I группа (п=б7) II группа (п=103) Р

п % N %

Нормальный костный возраст 26 38,8 79 79,7 р<0,01

Отставание костного возраста 41 61,2 21 20,3

Нормальное половое развитие 30 44,8 79 79,7 р<0,001

Задержка полового развития 37 55,2 21 20,3

Анализируя зависимость показателей минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и от параметров роста у детей в обследованных группах, мы отметили, что как в первой группе, так и во второй группе низкая костная плотность сочеталась с более низкими показателями роста и скорости роста По результатам денситометрии позвоночника, более низкие показатели МПКТ отмечены в первой группе -2,69±0,27, против -1,47±0,17 Была установлена прямая корреляционная зависимость между МПКТ и показателями БББ роста детей (г=0,49, р<0,01)

Для оценки периферического звена рост-регулирующей системы 25 детям первой группы и 12 детям второй группы определялся уровень соматомединов (ИРФ1) в сыворотке крови (Таблица 13)

Таблица 13

Уровень ИРФ 1 в сыворотке крови_

Концентрация ИРФ1 Первая группа Вторая группа

Средняя 248,67±26,8 231,6±63,4

Максимальная 508 654

Минимальная 24 127

Из таблицы следует, что в первой группе, были дети со сниженным уровнем ИРФ 1 (3 ребенка), у одного ребенка первой группы концентрация ИРФ 1 была на нижней границе нормы

Включение в исследование раздела, посвященного оценке эффективности и переносимости р-ГР у больных ЮА, имеющих значительное нарушение роста, имело целью обосновать возможность и необходимость данной терапии с целью коррекции низкорослости Особые трудности вызывали терапевтические подходы к ведению больных, наиболее подверженных развитию низкорослости - пациентов с системным вариантом ЮА, получающих ГК терапию, имеющих персистирующую активность болезни, асептические некрозы Вопрос о назначении с терапевтической целью р-ГР требует учета следующих противоречащих друг другу аспектов 1) короткий возрастной период до закрытия эпифизарных ростковых зон, потенциально допускающий рост-стимулирующий эффект р-ГР, 2) риск провоспалительного эффекта р-ГР, 3) необходимость продолжения приема ГК, являющихся прямыми антагонистами р-ГР.

В группу пациентов, получавших р-ГР, вошли 15 детей (9 девочек и 6 мальчика в возрасте 9-15 лет), имеющих значительную задержку роста (в среднем -3,87 БОБ, максимально -7,75 БОБ), из них 6 больных системной, 6 -полиартикулярной, 2 - олигоартикулярной формой ЮА, 1 ребенок с ЮАС Еще трое детей с различными вариантами ЮА получали терапию р-ГР, но не вошли в анализ, так как не отвечали критериям включения в связи с наличием первичной эндокринной патологии, сопровождающейся соматотропной недостаточностью 2 детей с синдромом Шерешевского-Тернера, 1 ребенок с гипопитуитаризмом, подтвержденные эндокринологом

Течение болезни у всех 15 пациентов до начала терапии р-ГР характеризовалось частыми обострениями, у 10 детей на момент начала терапии определялись признаки умеренной клинической и гуморальной активности, у 5 больных в течение предшествующего года отмечалась стабилизация патологического процесса Степень активности ЮА на момент начала терапии р-ГР у 10 пациентов определялась как 2-я, у 1 девочки - 1-я степени и у 4-х детей имела место 3 степень активности

Все включенные в группу леченных р-ГР дети длительное время, предшествующее началу лечения, непрерывно получали системную ГК -терапию и внутрисуставные введения ГК 4 пациентам проводилась комбинированная ГК терапия, включающая ГК перорально и курсы пульс-терапии мега-дозами ГК, а 2-м больным пульс-терапия ГК осуществлялась даже в период лечения р-ГР. Помимо ГК, все дети получали НПВП и базисные препараты (метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид)

Р-ГР (Генотропин® или Сайзен® или Нордитропин симплекс®) назначался в дозе 0,05-0,07 мг/кг/нед, ежедневно в 21 час Продолжительность лечения составила 3-24 мес Длительность терапии зависела от организационных причин, связанных с дорогостоящим курсом терапии р-ГР До начала лечения р-ГР среднее БОБ роста детей составило -3,87± 1,4 За год до назначения р-ГР 8 из 15 пациентов не выросли совсем, а у 7 детей прибавка роста составила 1-2 см за год Отставание костного возраста от хронологического выявлено у всех детей, в среднем отставание КВ составило 4 года Рентгенологические стадии соответствовали Н-й - у 8

больных, Ш-й у 7 детей Асептические некрозы головок бедренных костей в стадии репарации имели место у 6 детей

Аналогичную по клинико-демографическим показателям и проводимой терапии группу сравнения составили 15 детей, у которых имелись показания для применения р-ГР, но по организационным причинам (отказ пациента и родителей, отсутствие возможности наблюдать ребенка или отсутствие возможности приобретения препарата и др ) терапия р-ГР была невозможна Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, отличались только по дозе ГК (таблица 14)

Таблица 14

Характеристика больных ЮА, получавших терапию р-ГР

и группы сравнения

Показатели Группа получающ их р-ГР (п=15) Группа без р-ГР (п=15) Р

Средний возраст (годы) 13,1 12,9 р>0,05

Клинические варианты ЮРА / ЮХА Системный Полиартикулярный Олигоартикулярный ЮАС 6 6 2 1 7 5 3 р>0,05

Средний возраст начала заболевания (годы) 3,4±1,8 4,4±2,3 р>0,05

Средняя длительность заболевания (годы) 8,2±2,5 6,14±2,4 р>0,05

Активность на момент обследования 1 степень 2 степень 3 степень 1 10 4 4 б 5 р>0,05 р>0,05 р>0,05

Средний возраст начала ГК терапии (годы) 5,34±2,9 6,22±3,2 р>0,05

Год заболевания на момент начала ГК 1,72±1,1 1,70±1,2 р>0,05

Средняя доза ГК на момент исследования (мг/кг) 0,21±0,03 0,18±0,07 р<0,05

Средняя длительность ГК (мес) 83,7±33,1 82,5±31,6 р>0,05

Максимальная доза ГК (мг/кг) 0,93±0,5 1,07±0,4 р<0,01

Минимальная доза ГК (мг/кг) 0,18 ±0,1 0,19±0,08 р>0,01

Низкорослость в семье , 33,3 % 1 5% р>0,05

Рост (см) 122,3±11,3 125,7±11,1 р>0,05

БОБ роста -3,87±1,4 -3,13±1,5 р>0,05

БОБ скорости роста -3,59±2,32 -2,98±2,1 р>0,05

8

10 11 12 13 14 15

■ рост за год до начала терапии рГР я через 3 мес терапии рГР

ш через 9 мес терапии рГР

■ через15 мес терапии рГР

пациенты

□ рост на момент начала терапии рГР 3» через 6 мес терапии рГР Е2 через 12 мес терапии рГР

Рисунок 2. Динамика роста больных ЮА, получающих терапию р-ГР

Несмотря на продолжающийся прием ГК применение р-ГР привело к увеличению скорости роста. Как представлено на диаграмме (рисунок 2), у всех детей в результате лечения р-ГР отмечено увеличение роста на 4-12,5 см за год, (в среднем 2,1 см за 3 мес), что сопровождалось увеличением уровня ИРФ1 в 3 и более раз. Увеличение роста происходило за счет роста конечностей, преимущественно дистальных отделов, что улучшало возрастные пропорции тела. За счет увеличения роста и перераспределения подкожной жировой клетчатки у всех детей уменьшились признаки медикаментозного гиперкортицизма. Наименьшая прибавка в росте отмечена у пациентов с относительно высокой степенью активности заболевания и достаточно высокой среднесуточной дозой ГК. Данные о динамике показателей роста в сопоставлении с группой сравнения, свидетельствующие о достоверном рост-стимулирующем эффекте терапии р-ГР представлены на рисунке 3.

О мес

3 мес

р <0,05

6 мес

9 мес

12 мес

■Группа рГР ■

■Группа без рГР

Рисунок 3. Динамика роста в сравниваемых группах за 12 месяцев

Переносимость терапии р-ГР в целом была удовлетворительной Побочные реакции характеризовались транзиторным умеренным повышением глюкозы крови у 2 больных, жалобами на потливость, тошноту, головную боль Антагонистическая взаимосвязь р-ГР и ГК проявлялась в уменьшении симптомов экзогенного гиперкортицизма вскоре после начала терапии р-ГР (у 100% больных) и, напротив, транзиторном усилении/появлении внешних признаков гиперкортицизма (увеличение массы тела и характерное распределение подкожно-жировой клетчатки) после отмены р-ГР Терапия р-ГР была отменена у 9 больных, с последующим возобновлением у 6 Причинами отмены р-ГР были у 2 -больных - организационные мотивы, у 6 - обострение ЮА, у одной больной значительное увеличение уровня ИРФ1 (до 737), создающее риск неоплазий ; вступление в пубертатный период у девочек - 1

К проявлениям провоспалительного эффекта р-ГР можно отнести и увеличение частоты обострений ЮА в виде рецидивов периферического артрита у 40% больных, с яркими признаками системности у одной больной (6,7%). Тем не менее, все больные/их родители отмечали удовлетворение от терапии р-ГР и прилагали максимум организационных усилий к продолжению лечения С учетом ограниченных возможностей современной терапии ЮА, не позволяющих достигнуть излечения и добиться стойкого подавления активности заболевания у всех больных, применение р-ГР может выступать в качестве единственной альтернативы в предупреждении и коррекции низкорослости

ВЫВОДЫ

1 Анализ показателей физического развития у 170 больных ЮА выявил нарушение роста у 40% детей, из них у 17% - значительно меньше -4 БОБ роста, а у 23% - умеренное (БОБ роста от -2 до -4 БОБ)

2 Развитие низкорослости у больных ЮА ассоциировалось с нозологической принадлежностью и клиническим вариантом ЮА и наблюдалось преимущественно при ювенильном ревматоидном артрите по сравнению с ювенильным хроническим артритом (89,6% против 10,4%, р<0,001), и системном варианте ЮА (43 3% в группе с задержкой физического развития против 13,4% р<0,001)

3 Нарушение роста развивалось в прямой зависимости от длительности болезни (р<0,05), его активности (корреляция с уровнем СОЭ (г=-0,27 р<0,001), числом обострений в год и числом «активных» суставов р<0,001), Ш-1У рентгенологической стадией (р<0,05), высокой частотой асептических некрозов костей (р<0,001), значительной степенью функциональной недостаточности (р<0,001)

4 Среди преморбидных факторов, способствующих задержке физического развития больных ЮА, наибольшее значение имели ранний возраст начала заболевания (р=0,01), низкие темпы роста ребенка до начала болезни, низкие показатели БОБ роста отца -0,49±0,13 у детей с нарушением роста против 0,17±0,41 в группе с

нормальным физическим развитием, низкорослость у родственников разной степени родства (19,4% против 1,7%, р=0,01, соответственно)

5 Низкорослость у пациентов с ЮА ассоциировалась с задержкой полового развития (55,2% по сравнению с 20,4% в группе детей с нормальным физическим развитием, р<0,0001), с отставанием костного возраста от паспортного (61,2% против 20,3% соответственно, р<0,0001), и с более низкими показателями минеральной плотности кости (г=0,49, р<0,01)

6 Терапия глюкокортикоидами вне зависимости от дозы (в пределах диапазона доз, применяемых при ЮА) и ее длительность ассоциировались с развитием низкорослости Базисные противовоспалительные препараты (метотрексат) не оказывали негативного влияния на физическое развитие больных ЮА

7 Развитие низкорослости у детей с ЮА небыло связано с нарушением соматотропной функции гипофиза и периферического звена рост-регулирующей системы Снижение концентрации ИРФ 1 отмечалось только у единичных больных ЮА, имеющих значительную задержку физического развития

8 Эффективным и безопасным способом коррекции нарушений роста у больных ЮА, имеющих значительную задержку физического развития (-3,87 БОБ роста), является применение рекомбинантного гормона роста в дозах 0,05-0,07 мг/кг, способствующее увеличению роста в среднем на 3,1 см за 3 месяца (минимально - 4 см/год, максимально -12,5см/год) Антагонистическая взаимосвязь гормона роста и глюкокортикоидов проявлялась в уменьшении симптомов экзогенного гиперкортицизма (у 100% больных), а также увеличении частоты рецидивов периферического артрита (у 40% больных) с яркими системными проявлениями у одной больной (6,7%)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В терапии ЮА, особенно при назначении глюкокортикоидов, следует учитывать факторы риска нарушений роста у детей, включающие

• Раннее начало заболевания

• Системный вариант ЮА и высокая активность заболевания в дебюте

• раннее назначение высоких доз ГК терапии

• Высокая неконтролируемая активность ЮА в течение болезни с частыми обострениями, персистирующими повышенными показателями СОЭ, прогрессирующим характером артрита

• Длительность глюкокортикоидной терапии

• Отставание в половом развитии

• Преморбидные факторы риска 1) низкий рост ребенка (ниже 50 перцентили) и низкая скорость роста (менее -0,5 БОБ) до начала

заболевания, 2) низкорослость у родственников, 3) низкие показатели роста отца

2 Применение рекомбинантного гормона роста в дозах 0,05-0,07 мг/кг подкожно ежедневно в 21 час, эффективно в отношении коррекции нарушений роста у детей, не достигших половой зрелости,

3 У больных ЮА, имеющих задержку физического развития, отсутствие соматотропной недостаточности, в т ч нормальный уровень инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ1) в сыворотке крови, не является противопоказанием к назначению рекомбинантного гормона роста.

4 Мониторирование безопасности применения рекомбинантного гормона роста у больных ЮА должно включать контроль уровень глюкозы, а ИРФ1 в сыворотке крови, а также клинико-лабораторных показателей активности ЮА

5 Учитывая ограниченные возрастные рамки для применения рекомбинантного гормона роста и зависимость задержки физического развития от степени активности ЮА назначению рост-стимулирующей терапии должны предшествовать стабильный характер заболевания (ремиссия - не обязательно) без стремления к минимизации дозы глюкокортикоидов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Нарушение роста у детей с ювенильным хроническим артритом и возможности терапии / И П Никишина, А.Н. Шаповаленко, А А Шарова, С Р Родионовская// XIII Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Тезисы -2005 -С 112

2 Нарушение роста у детей с ювенильным хроническим артритом и возможности терапии// И П Никишина, А.Н. Шаповаленко, А А Шарова С Р Родионовская / XIV Национальный Конгресс «Человек и лекарство» -Тезисы -2006 С 178

3 Опыт применения рекомбинатного гормона роста у детей с задержкой физического развития больных ювенильным хроническим артритом / А.Н. Шаповаленко, И П Никишина, С Р Родионовская, А А Шарова// X Конгресс педиатров Тезисы - 2006. - С67

4 An experience of recombinant growth hormone treatment in patients with juvenile idiopathic arthntis\ IP Nikishma, A.N. Shapovalenko, A A Sharova \\ Rheumatolgy Congress EULAR г - Amsterdam, 2006 - P 56

5 Нарушение роста у детей, страдающих ювенильным хроническим артритом причины развития и пути коррекции / А.Н. Шаповаленко, И П Никишина, А А Шарова// Шестая Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии» Тезисы - Петрозаводск, 2006 - С 207

6 Проблема нарушения роста у больных ювенильными артритами / А.Н. Шаповаленко, И П Никишина, А А Шарова// Научно-практическая ревматология - 2007 - № 5 - С 74-82

ШАПОВАЛЕНКО Анна Николаевна

НАРУШЕНИЕ РОСТА У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМИ АРТРИТАМИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 14 02 2008 г Бумага «SvetoCopy» Ризография Тираж 100 экз Заказ 118

Отпечатано в службе множительной техники ГУРОНЦим НН Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш , 24