Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Нарушение роста у больных ювенильного артритами

Актуальность исследования

Ювенильные артриты (ЮА) наряду с другими ревматологическими заболеваниями относятся к тяжелой, потенциально инвалидизирующей соматической патологии детского возраста, имеющей высокую медико-социальную значимость. В группу ЮА согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ10) входят ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный хронический артрит (ЮХА) с их клиническими вариантами (системный, олигоартикулярный, полиартикулярный) и ювенильный анкилозирующий спондилоартрит (ЮАС).

Одним из факторов, определяющих прогноз ювенильных артритов и возможности социальной адаптации пациентов, является их физическое развитие. Нарушение роста - серьезная проблема, свойственная ювенильному началу многих хронических наиболее тяжелых соматических заболеваний детского возраста, в том числе ЮА, решению которой в последние годы стало уделяться много внимания и педиатрами - ревматологами, и врачами других специальностей.

Серьезные функциональные нарушения, приводящие к потере трудоспособности, развиваются у 10-20% пациентов [12]. В современных подходах к лечению ЮА достигнуты безусловные успехи, учтены многие звенья патогенеза, что позволяет контролировать течение заболевания, а также минимизировать и предупредить развитие различных ортопедических осложнений, с помощью консервативной реабилитации и реконструктивной ревмоортопедии.

Согласно данным литературы, нарушение роста является одной из наиболее часто встречающихся проблем у детей с ЮА [100].

Начало заболевания в детском возрасте может привести в дальнейшем к торможению и постоянному отставанию в росте, который является одним из важнейших параметров физического здоровья, функционального статуса и качества жизни ребенка. Низкий рост оказывает значительное влияние на психологический статус детей, и нередко приводит к их дезадаптации в социуме, особенно в подростковом возрасте [69]: возникает неуверенность в себе, замкнутость, трудности общения со сверстниками, зависимость от родителей, а иногда развивается агрессивность, отказ от проведения необходимого лечения [9]. Причины нарушения роста при ЮА многообразны и зависят от комплекса факторов, связанных и с патогенетическими механизмами заболевания, и с его фармакотерапией. Несомненно влияние на рост и физическое развитие ребенка конституционально-генетических факторов, которые не всегда учитывают при анализе причин низкорослости у детей с хронической соматической патологией, в том числе ЮА.

Несмотря на то, что нарушение физического развития у детей с ЮА является хорошо известной проблемой, до настоящего времени нет систематизированных данных о том, в какой степени на нарушение физического развития влияют патогенетические механизмы заболевания и его клинико-иммунологический вариант, возраст начала болезни, активность патологического процесса. Нет ясности в том, какие механизмы: системные или локальные трофические нарушения костно-хрящевых структур, преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, - превалируют в патогенезе низкорослости.

Иммунопатологические механизмы, лежащие в основе воспаления при ЮА, находятся в тесном взаимодействии с рост - регулирующей системой организма ребенка. Имеются данные о непосредственном влиянии интрлейкина-6 (ИЛ-6), являющегося одним из ведущих провоспалительных цитокинов при ЮА, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Установлено, что в числе главных причин в патогенезе задержки роста находятся ГК - препараты [76,77]. Известно, что по влиянию на обменные процессы в организме ГК являются антагонистами гормона роста. Они оказывают двойной эффект на соматотропную функцию гипофиза: кратковременный быстрый потенцирующий и отсроченный длительный ингибирующий. Вместе с тем немногочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что прием низких доз ГК у некоторых больных может вызвать усиление роста вследствие подавления воспалительной активности заболевания [40,41]. Некоторые отечественные авторы приводят убедительные аргументы, в пользу того, что прием низких поддерживающих доз ГК практически не оказывает влияния на рост ребенка [13]. Напротив, другими авторами, анализировавшими особенности роста у больных, длительно страдающих ЮА, получающих и не получающих ГК, установлено, что длительный прием даже низких доз ГК оказывает негативное влияние на рост ребенка, вызывая его замедление или полную остановку [101].

Поиск путей коррекции и профилактики нарушения роста у больных ЮА является одним из перспективных направлений педиатрической ревматологии, разрабатываемых в последние годы [28,29,30,36,37]. Необходимость полноценной реабилитации и социальной адаптации больных с ЮА обусловливает значительный интерес к изучению возможностей применения у них рекомбинантного гормона роста (р-ГР). Лишь в последние годы, благодаря созданию биосинтетических аналогов соматотропного гормона (СТГ) р-ГР, стал накапливаться опыт рост - стимулирующей терапии при различных вариантах низкорослости [22]. В нашей стране также предприняты попытки применения р-ГР у детей с СЗСТ [102]. В ряде зарубежных исследований приводились данные об успешном применении р-ГР у пациентов с ЮА, однако они немногочисленны и выполнены на небольших выборках больных [19,24,18,58,74]. На сегодняшний день можно констатировать, что ни патогенетические механизмы, ни вопросы прогнозирования, ни методы восстановления роста у детей страдающих ЮА до сих пор окончательно не определены. Нет четких показаний и противопоказаний к применению р-ГР у детей с ЮА, так же как и нет аргументированного, окончательного представления об эффективности и безопасности такого лечения и его влиянии на конечный рост детей с ЮА [36,37].

Возможность использования этих препаратов при задержке роста у детей с ЮА, остаётся достаточно дискуссионным вопросом, поскольку СТГ, не только стимулирует линейный рост, но и обладает различными метаболическими и иммуномодулирующими свойствами. Потенциальный провоспалительный эффект СТГ обусловливает высокую вероятность обострения основного заболевания. Кроме того, СТГ по своему механизму действия стимулирует не только остеосинтез, но и костную резорбцию, что создает опасность усиления деструктивных процессов в суставах. Основное позитивное свойство СТГ - стимулирующее влияние на белковый обмен, может выступать в качестве дополнительного фактора риска такого тяжелого осложнения ЮА, как развитие амилоидоза, а также создавать потенциальную опасность неоплазий [17].

Таким образом, исследования механизмов нарушения роста, факторов, усугубляющих его у детей страдающих ЮА, вопросы лечения и профилактики до настоящего времени остаются одной из нерешенных проблем.

Все вышеизложенное обосновывает актуальность дальнейшего изучения механизмов низкорослости у больных ЮА и способов ее коррекции.

Цель работы.

Изучить особенности физического развития и возможные механизмы нарушения роста у больных ювенильными артритами (ЮА), разработать подходы к профилактике и коррекции низкорослости.

Задачи исследования.

1. Дать оценку физического и полового развития больных ЮА.

2. Представить общую характеристику состояния костной системы больных ЮА, с оценкой костного возраста, минеральной плотности костной ткани, рентгено - анатомической стадии артрита.

3. Изучить роль различных факторов, способствующих нарушению общего и локального роста у больных ЮА: особенностей физического развития ребенка до начала болезни, клинического варианта, активности заболевания, характера антиревматической терапии.

4. Оценить состояние рост-регулирющей системы по данным периферического звена (инсулинподобный ростовой фактор 1 - ИРФ1) и соматотропной функции гипофиза у детей с ЮА, имеющих признаки задержки физического развития.

5. Изучить в открытом клиническом исследовании эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста у больных ЮА, имеющих задержку физического развития; определить показания и противопоказания к его назначению при ЮА.

Научная новизна

Впервые в отечественной педиатрической ревматологии на основании углубленного анализа клинико - анамнестических данных сплошной выборки пациентов находившихся на стационарном лечении в 2004-2007гг., дана комплексная оценка физического развития детей с различными вариантами ЮА, проанализированы и систематизированы факторы, предрасполагающие к нарушению роста, определены подходы к предупреждению и коррекции низкорослости у больных ЮА. Установлено, что прогностическими маркерами низкорослости являются: персистирующая активность заболевания, длительная терапия ГК, начатая в дошкольном возрасте, клинический вариант заболевания (системный и полиартикулярный варианты ЮА), семейная предрасположенность к низкорослости, низкие показатели роста ребенка до начала болезни. Доказано, что нарушение роста у детей с ЮА не связано с нарушением соматотропной функции гипофиза, и предположительно может объясняться «вторичной» недостаточностью СТГ на уровне периферического (рецепторного) звена рост-регулирующей системы. Приоритетным для отечественной медицины является опыт применения у 15 больных ЮА р-ГР, показавший высокую эффективность и хорошую переносимость.

Практическая значимость Выявлены прогностические маркеры нарушения роста у детей, страдающих ЮА, основными из которых являются: возраст начала заболевания (периоды наименее интенсивного физиологического роста) - возраст 3-6 лет, 911 лет, низкие темпы роста ребенка до начала заболевания, указания в семейном анамнезе на низкорослость, терапия ГК вне зависимости от дозы. Возможность прогнозирования риска развития низкорослости у больных ЮА позволяет осуществить коррекцию лечения путем раннего назначения патогенетической базисной терапии, ограничения в применении ГК и использования р-ГР.

Результаты применения р-ГР показали возможность его успешного использования у детей с ЮА для коррекции низкорослости, позволяющее достигнуть существенного увеличения темпов роста без серьезных побочных эффектов. Потенциальный риск обострения ЮА на фоне терапии р-ГР требует проведения адекватной антиревматической терапии. Учитывая ограниченные возрастные рамки для применения р-ГР, назначению рост-стимулирующей терапии должно предшествовать достижение стабилизации заболевания (ремиссия — необязательно) без стремления к минимизации дозы ГК. Ограничивать применение р-ГР могут такие факторы, как высокая активность заболевания, асептические некрозы головок бедренных костей, относительно высокая доза ГК (больше 0,3 мг/кг).

Апробация работы Основные положения диссертации докладывались на XIII и XIV Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2007 гг.), на X и XI Конгрессах педиатров (Москва, 2006, 2007 гг.), на 3-й Северо - Западной конференции ревматологов в г. Петрозаводске (2006 г), Европейском ревматологическом конгрессе EULAR (Амстердам, 2006 г.), на заседании кардиоревматологической секции Московского городского общества детских врачей (Москва 2007г), региональных научно-практических конференциях врачей в г. Иваново (2006, 2007 гг.), г. Воронеж (2006). Первичная экспертиза диссертации была проведена на заседании Ученого Совета в ГУ Институте ревматологии Российской Академии Медицинских наук 19.06.2007г

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ (1 журнальная статья и 5 тезисов в отечественных изданиях, 1 тезисы в зарубежной печати).

Сведения о внедрении в практику

Результаты работы были внедрены в практику детского отделения ГУ Института ревматологии РАМН. Используются при подготовке лекций для слушателей курса детской ревматологии факультета последипломного образования педиатров ММА им. Сеченова, на кафедрах ревматологии ММА им. Сеченова и РМАПО.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания клинического материала и методов исследования, двух глав с результатами собственных наблюдений, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указания литературы, включающего 18 отечественных и 87 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 7 рисунками, 4 выписками из истории болезни.

ВЫВОДЫ

1. Анализ показателей физического развития у 170 больных ЮА выявил нарушение роста у 40% детей, из них у 17% - значительно меньше -4 SDS роста; а у 23% - умеренное (SDS роста от -2 до -4 SDS).

2. Развитие низкорослости у больных ЮА ассоциировалось с нозологической принадлежностью и клиническим вариантом ЮА и наблюдалось преимущественно при ювенильном ревматоидном артрите по сравнению с ювенильным хроническим артритом (89,6% против 10,4%; р<0,001), и системном варианте ЮА (43.3% в группе с задержкой физического развития против 13,4% р<0,001).

3. Нарушение роста развивалось в прямой зависимости от длительности болезни (р<0,05); его активности (корреляция с уровнем СОЭ (г=-0,27 р<0,001), числом обострений в год и числом «активных» суставов р<0,001); III-IV рентгенологической стадией (р<0,05); высокой частотой асептических некрозов костей (р<0,001); значительной степенью функциональной недостаточности (р<0,001).

4. Среди преморбидных факторов, способствующих задержке физического развития больных ЮА, наибольшее значение имели: ранний возраст начала заболевания (р=0,01), низкие темпы роста ребенка до начала болезни, низкие показатели SDS роста отца (SDS роста отца -0,49±0,13 у детей с нарушением роста против 0,17±0,41 в группе с нормальным физическим развитием); иизкорослость у родственников разной степени родства (19,4% против 1,7%; р=0,01, соответственно).

5. Низкорослость у пациентов ювенильными артритами ассоциировалась с задержкой полового развития (55,2% по сравнению с 20,4% в группе детей с нормальным физическим развитием; р<0,0001), с отставанием костного возраста от паспортного (61,2% против 20,3% соответственно; р<0,0001), и с более низкими показателями минеральной плотности кости (г=0,49; р<0,01).

6. Терапия глюкокортикоидами вне зависимости от дозы (в пределах диапазона доз, применяемых при ЮА) и ее длительность ассоциировались с развитием низкорослости. Базисные противовоспалительные препараты (метотрексат) не оказывали негативного влияния на физическое развитие больных ЮА.

7. Развитие низкорослости у детей с ЮА не было связано с нарушением соматотропной функции гипофиза и периферического звена рост-регулирующей системы. Снижение концентрации ИРФ 1 имело место только у единичных больных ЮА, имеющих значительную задержку физического развития.

8. Эффективным и безопасным способом коррекции нарушений роста у больных ЮА, имеющих значительную задержку физического развития (3,87 SDS роста), является применение рекомбинантного гормона роста в дозах 0,05-0,07 мг/кг, способствующее увеличению роста в среднем на 3,1 см за 3 месяца (минимально - 4 см/год, максимально - 12,5см/год). Антагонистическая взаимосвязь гормона роста и глюкокортикоидов проявлялась в уменьшении симптомов экзогенного гиперкортицизма (у 100% больных), а также увеличении частоты рецидивов периферического артрита (у 40% больных) с яркими системными проявлениями у одной больной (6,7%).

Практические рекомендации

В терапии ЮА, особенно при назначении глюкокортикоидов, следует учитывать факторы риска нарушений роста у детей, включающие:

• Раннее начало заболевания

• Системный вариант ЮА и высокая активность заболевания в дебюте

• раннее назначение высоких доз ГК терапии.

• Высокая неконтролируемая активность ЮА в течение болезни с частыми обострениями, персистирующими повышенными показателями СОЭ, прогрессирующим характером артрита.

• Длительность глюкокортикоидной терапии

• Отставание в половом развитии.

• Преморбидные факторы риска: 1) низкий рост ребенка (ниже 50 перцентили) и низкая скорость роста (менее -0,5 SDS) до начала заболевания; 2) низкорослость у родственников; 3) низкие показатели роста отца.

2. Применение рекомбинантного гормона роста в дозах 0,05-0,07 мг/кг подкожно ежедневно в 21 час, эффективно в отношении коррекции нарушений роста у детей, не достигших половой зрелости,

3. У больных ЮА, имеющих задержку физического развития, отсутствие соматотропной недостаточности, в т.ч. нормальный уровень инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ1) в сыворотке крови, не является противопоказанием к назначению рекомбинантного гормона роста.

4. Мониторирование безопасности применения рекомбинантного гормона роста у больных ЮА должно включать контроль уровеня глюкозы, ИРФ1 в сыворотке крови, а также клинико-лабораторных показателей активности ЮА.

5. Учитывая ограниченные возрастные рамки для применения рекомбинантного гормона роста и зависимость задержки физического развития от степени активности ЮА назначению рост-стимулирующей терапии должны предшествовать стабильный характер заболевания (ремиссия — не обязательно) без стремления к минимизации дозы глюкокортикоидов.