Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Нарушение минеральной плотности костной ткани и ее медикаментозная коррекция у больных глютенчувствительной целиакией

на пр^^^^кописи^

АЛБУЛОВА ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА

Нарушение минеральной плотности костной ткани и ее медикаментозная коррекция у больных глютенчувствительной ислиакией

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.28 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 3 [.;др ¿Ой

Москва - 2011

4856625

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Дроздов Владимир Николаевич Доктор медицинских наук, профессор Парфенов Асфольд Иванович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Яковенко Эмилия Прохоровна Доктор медицинских наук, профессор Бредихина Наталия Андреевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский Государственный медико-стоматологический университет» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « 18 » марта 2011 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 при Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.

Адрес: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Автореферат разослан «18 » февраля 2011г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

И.А. Комиссаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Целиакия (глюгеновая болезнь, глютеновая энтеропатия, нетропическая спру, болезнь Ги-Гертера-Гейбнера) является одной из самых частых причин развития нарушенного всасывания (Бельмер С. В. и соавт., 2003). Наряду с клинически яркими формами заболевания существуют бессимптомные и малосимптомные формы, которые проявляются селективными нарушениями всасывания железа, кальция, витаминов (Rostom А и соавт., 2004, Парфенов А.И. и соавт.,2007). Развивающиеся нарушения могут приводить к снижению минеральной плотности костной ткани (Caraceni MP и соавт., 1988; Molteni N и соавт., 1990; Bode S и соавт., 1990; Mazure R и соавт., 1994; Valdimarsson Т и соавт., 1994; McFarlane XA и соавт., 1995; Walters JRF и соавт., 1995; Pistorius LR и соавт., 1995; Corazza GR и соавт., 1995). Развивающаяся остеопения, как системное проявление целиакии, в ряде случаев является единственным признаком заболевания (Bianchi ML и соавт., 2002). Снижение МПКТ начинается еще в детском возрасте в фазе формирования костной массы. Частота остеопороза у детей широко изучена, в том числе и в нашей стране (Леонова И.А., 2007). Однако со временем присоединяются и популяционные факторы снижения МПКТ, такие как возраст, менопауза у женщин, андропауза у мужчин. По данным Corazza GR и соавт., 1995; Meyer D и соавт., 2001, распространенность остеопении у пожилых людей с целиакией может достигать 70%. В РФ в настоящее время недостаточно сведений о частоте остеопении у больных целиакией в зрелом и пожилом возрасте. Нет единого мнения о взаимодействии популяционных факторов риска остеопении и роли самого заболевания в снижении МПКТ у взрослого населения.

Дефицит витамина D и кальция оказывает как прямое, так и непрямое влияние на потерю МПКТ у больных целиакией (Nuti R и соавт., 2001).

Поэтому компенсация потерь этих нутриентов является одним из ведущих направлений в профилактике и лечении остеопении. Однако в настоящее время нет сравнений эффективности различных форм препарата витамина D, в том числе его активных метаболитов альфакальцидола и кальцитриола. Также, несмотря на многочисленные указания на роль аглютеновой диеты в профилактике остеопении (Ciacci С и соавт., 1997; Bai JC и соавт., 1997; Mustalahti К и соавт., 1999; Gonzalez D и соавт., 1995. Logan R и соавт., 2003, Walters и соавт.,2003), не установлено, существует ли и насколько выражена связь между строгостью соблюдения аглютеновой диеты и риском остеопении, и меняется ли эффективность заместительной терапии препаратами витамина D в зависимости от отношения больного к диетическим рекомендациям.

Цель исследования

Улучшить диагностику остеопении и повысить эффективность ее лечения у больных глютенчувствительной целиакией.

Задачи исследования

1. Установить распространенность нарушений минеральной плотности костной ткани у больных целиакией.

2. Определить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и популяционными факторами риска: возрастом, полом, индексом массы тела, менопаузой у больных целиакией.

3. Изучить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и клиническими особенностями заболевания: длительностью, степенью выраженности синдрома нарушенного всасывания, иммунологической активностью заболевания, строгостью соблюдения аглютеновой диеты.

4. Уточнить взаимосвязь между состоянием метаболизма витамина D, клиническими особенностями заболевания и состоянием МПКТ у больных целиакией.

5. Оценить эффективность аглютеновой диеты и/или препаратов витамина

Б (альфакальцидола, кальцитриола) в профилактике и лечении

остеопении у больных целиакией.

Научная новизна

Впервые в РФ проведено изучение частоты остеопении у больных целиакией среди взрослого населения. Установлена высокая распространенность снижения МПКТ у данной категории больных от 63,6 % до 85,6 % (95%ДИ).

Показано, что развитие менопаузы у женщин увеличивает распространенность остеопении до 77,6-99,4 % (95%ДИ), но является менее значимым фактором риска, чем само заболевание.

Доказано, что основными клиническими факторами, влияющими на риск снижения МПКТ, являются несоблюдение больными аглютеновой диеты и тяжесть синдрома нарушенного всасывания.

Установлено, что основными патогенетическими факторами остеопении, обусловленными целиакией, являются вторичный гиперпаратиреоз на фоне снижения всасывания кальция, витамина Б и высокая иммунологическая активность заболевания.

Практическая значимость

Доказана роль аглютеновой диеты в профилактике развития остеопении. Установлено, что эффективная коррекция МПКТ препаратами витамина Б возможна только при строгом соблюдении аглютеновой диеты.

Показано, что кальцитриол обладает большей эффективностью по сравнению с альфакальцидолом в коррекции остеопении, и может быть использован как препарат выбора у больных целиакией.

Установленные популяционные и клинические относительные риски снижения МПКТ позволяют выделить группу больных целиакией, которая нуждается в целевом обследовании, профилактике и лечении остеопении.

Апробация диссертации

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах и доложены на VIII, IX съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008, 2009 гг., на Славяно-Балтийском форуме в 2009 г., на конференции в Твери «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник» в 2009г., на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» на конкурсе молодых ученых в 2010г.

Апробация работы проведена 24 декабря 2010г.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 123 страницах, содержит обзор литературы, характеристику группы больных и описание методов исследования, главы с изложением собственных результатов, обсуждение результатов работы, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 141 источник (21 - отечественный и 120 - зарубежных). Работа иллюстрирована 14 таблицами и 13 рисунками.

В исследовании представлено 4 клинических наблюдения.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач обследовано 189 женщин: 126 женщин с глютеновой энтеропатией и 63 больных с функциональными заболеваниями кишечника, составивших контрольную группу, которые наблюдались в ЦНИИГ в период с 2007 по 2010 годы. В исследовании был использован принцип рандомизации «случай-контроль». Таким образом, каждой больной, включенной в исследование, соответствовала больная того же возраста и состояния менструальной функции с функциональным заболеванием кишечника. Средний возраст больных целиакией составлял 47,7+16 года. Более половины всех обследованных женщин (55,5%) находились в состоянии менопаузы.

Всем больным проводилось клиническое, инструментальное и лабораторное обследование, которое включало: сбор жалоб и анамнеза, осмотр, общеклинический и биохимический анализы крови с определением амилазы, липазы, билирубина, ЩФ, общего кальция, фосфора, магния, общего белка, альбумина, креатинина, а также определение кальция, фосфора и креатинина в моче. Диагноз ГЦ устанавливали с помощью гистологического исследования биоптатов, полученных из слизистой оболочки залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки или проксимального отдела тощей кишки при проведении ЭГДС с прицельной биопсией.

В исследование не включались больные с желчекаменной болезнью, хроническим панкреатитом, новообразованиями, циррозом печени, с сердечной и легочной недостаточностью II и выше стадией, хронической почечной недостаточностью (креатинин больше 140 мкмоль/л), с заболеваниями, протекающими с нарушением функции щитовидной и паращитовидной желез, с диффузными заболеваниями соединительной ткани, патологией суставов, с сахарным диабетом 1 и 2 типов, а также больные, принимающие глюкокортикостероиды, антиконвульсанты и препараты тироксина.

Были изучены показатели фосфорно-кальциевого обмена (кальций, фосфор в крови и моче), уровень паратиреоидного гормона, маркера костной резорбции - CrossLaps, провоспалительного цитокина ФНО-а, уровень метаболитов витамина D (250HD3 и l,25(OH)2D3). Проводилось иммунологическое исследование сыворотки крови на наличие антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе.

Минеральная плотность костной ткани определялась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Lunar DPX 21200. Состояние МПКТ оценивалось по критериям Т-шкалы, Z-шкалы и в г/см.2

Результаты исследования и их обсувдение

Результаты проведенного исследования продемонстрировали высокую распространенность нарушений МПКТ среди больных глютенчувствительной целиакией. Всего в группе больных с целиакией остеопения отмечалась у 47 (74,6%) и у 28 (44,4%) больных контрольной группы, достоверность разницы частоты остеопении по критерию %2=10,7; р=0,001. На рисунке 1 представлена частота и степень нарушений МПКТ у больных в изученных группах.

А Б

Г 14,29%

25,40% -I .... -ЛВЬ^. ¡§£

\ ¡УЩЁЬ■ 30,16% ¡В»

44,44%-^

Ш Остеопороз I Остеопения Норма

Рисунок 1. Частота и степень нарушений МПКТ у больных целиакией (А) и в контрольной группе (Б).

Распространенность остеопении и остеопороза у больных целиакией составляла 74,6 % (63,6 - 85,6) 95%ДИ, в контрольной группе 44,4 % ( 31,8 -57) 95% ДИ. Частота остеопороза у больных целиакией составила 30,16 % (18,56 - 41,76) 95% ДИ, в контрольной группе - 14,29 % (8,8 - 23,09) 95% ДИ. Достоверность разницы в распространенности остеопении была статистически значима, остеопороз у больных целиакией встречался чаще, значения %2=3,72 при достоверности р=0,054.

По данным денситометрии, средний критерий Т у больных целиакией составлял в области позвоночника -1,9+1,6, в бедре -1,16+1,18, а в контрольной группе он был соответственно -0,9+1,67 в позвоночнике и -0,37+1,49 в бедре. Таким образом, отмечалось снижение критерия Т как в позвоночнике с достоверностью по критерию Стьюдента 1=-3,43, р<0,001, так и в бедре 1=-3,3, р=0,001.

Была изучена локализация остеопении у больных целиакией и в контрольной группе. Поражение позвоночника встречалось у 95 % с остеопенией при целиакии и у 96 % пациентов с остеопенией в контрольной группе. Поражение бедра среди больных с остеопенией встречалось у 70 % при целиакии и реже, в 57 % случаев, в контрольной группе. Достоверной разницы в частоте поражения позвоночника и бедра у больных с остеопенией в зависимости от наличия целиакии не установлено.

Полученные нами результаты выявили достоверное увеличение частоты остеопении у больных целиакией как в позвоночнике, так и в бедре. Локализации остеопении, характерной для целиакии, не было установлено. Основываясь на полученных данных, был рассчитан относительный риск остеопении у больных целиакией по сравнению с контрольной группой. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Относительный риск развития остеопении у больных целиакией

Относительный риск ОР 95% доверительный интервал

Остеопении без учета локализации 1,67 1,22-2,29

Остеопении позвоночника 1,67 1,2-2,3

Остеопении бедра 2,06 1,27-3,35

Остеопороза без учета локализации 1,9 0,96-3,76

Остеопороза позвоночника 1,9 0,96-3,76

Остеопороза бедра 2,25 0,7-6,9

Подсчет относительного риска показал, что развитие целиакии достоверно повышает риск остеопении как в позвоночнике, так и в бедре, и значительно, почти в два раза, возрастает риск тяжелой степени остеопении - остеопороза.

По данным литературы, риск развития остеопении находится под влиянием различных популяционных факторов. Нами было проанализировано влияние возраста, менопаузы, ИМТ на развитие остеопении у больных целиакией.

Для оценки влияния возраста было изучено число больных с остеопенией в различных возрастных подгруппах. На рисунке 2 представлено распределение частоты остеопении в различном возрасте в группе больных целиакией и в контрольной группе.

до 30 лет от 31 до 40 от 41 до 50 от 51 до 60 старше 60 (п-8) лет(п-И) лет (п—14) лет(п=19) лет (п=11)

Рисунок 2. Количество больных с остеопенией в различных возрастных группах среди больных целиакией и в контрольной группе.

Количество больных целиакией с остеопенией увеличивалось в диапазоне от 41 до 60 лет, а среди больных старше 60 лет количество больных с остеопенией уменьшалось. Среди больных контрольной группы отмечалось

увеличение числа больных с остеопенией в возрасте старше 60 лет. У всех 100% больных данной подгруппы отмечалось снижение МПКТ до уровня остеопении. Была проанализирована частота в группах сравнения при помощи критерия Фишера. В возрасте до 30 лет остеопения у больных целиакией встречалась в 2 раза чаще, но в связи с малочисленностью группы достоверность по критерию Фишера р=0,315. Такая же тенденция сохранялась и в возрастном диапазоне от 31 до 40 лет, критерий Фишера составлял р=0,198. В группе больных в возрасте от 41 до 50 лет остеопения достоверно чаще встречалась среди больных с целиакией, критерий Фишера р=0,018. Достоверно чаще остеопения отмечалась и среди больных целиакией в возрасте от 51 до 60 лет, критерий Фишера р=0,049. У больных в возрасте старше 60 лет остеопения чаще встречалась в контрольной группе, но достоверность разницы по критерию Фишера была статистически незначима, р=0,214.

Таким образом, целиакия приводила к увеличению частоты остеопении во всех возрастных подгруппах. Увеличения частоты остеопении с возрастом, в отличие от контрольной группы, не отмечалось.

Следующим фактором риска, влияние которого было проанализировано, была менопауза, которая напрямую связана с возрастом больных. Количество больных основной и контрольной групп с остеопенией в зависимости от менструальной функции представлено в таблице 2.

Частота остеопении в бедре и позвоночнике у больных целиакией и в контрольной группе в зависимости от состояния менструальной функции

Показатели Больные целиакией (п=63) Контрольная группа (п=63)

Количество больных в менопаузе 35(55,5%) 35(55,5%)

Из них больных с остеопенией 31(88,5%) 21(60%)*

Количество больных с сохраненной менструальной функцией 28(44,5%) 28(44,5%)

Из них больных остеопенией 16(57,1%)" 7(25%)*'*

* достоверность разницы по между больными целиакией и контрольной группой

# достоверность разницы по у2 между больными с менопаузой и сохраненной менструальной функцией

Частота остеопении у больных целиакией была достоверно выше как среди больных в менопаузе, так и среди больных с сохраненной менструальной функцией. Менопауза приводила к увеличению частоты остеопении как у больных целиакией, так и в контрольной группе. Относительный риск развития остеопении в менопаузе для больных целиакией составлял 1,55 (1,1-2,18;95%ДИ), но в контрольной группе он был достоверно выше 2,4 (1,2-4,8;95%ДИ).

Относительный риск развития остеопении для женщин в менопаузе при развитии целиакии был равен 1,47 (1,1-1,98;95ДИ%), а для женщин с сохраненной менструальной функцией он был достоверно выше и составлял 2,29 (1,12 -4,68;95%ДИ).

Таким образом, если менопауза развивается у больной с целиакией, то риск развития остеопении повышается, но имеет меньшее значение, чем для больных контрольной группы. Развитие целиакии у женщин как в менопаузе, так и с сохраненной менструальной функцией также повышает риск развития остеопении, причем для больных с сохраненной менструальной функцией он

выше, чем для женщин в менопаузе. У больных происходит сложение рисков популяционных и рисков, обусловленных развитием заболевания. Так, для женщин в менопаузе и с целиакией риск развития остеопении составляет 3,54 (1,84-6,81;95%ДИ) относительно женщин с сохраненной менструальной функцией контрольной группы. В то время как риск развития остеопении среди женщин в менопаузе из контрольной группы относительно больных целиакией с сохраненной менструальной функцией составляет всего 1,08 (0,78-1,63;95%ДИ).

Одним из важных критериев риска в популяции является снижение ИМТ. При проведении корреляционного анализа у обследованных больных не удалось выявить взаимосвязи между ИМТ и критерием Т как в бедре, так и в позвоночнике. У 8 больных целиакией отмечался дефицит массы тела, у 4 (50%) из них отмечалось снижение критерия Т до уровня остеопении. Частота остеопении у больных целиакией с дефицитом массы тела не превышала частоту остеопении во всей группе больных. Таким образом, не удалось обнаружить взаимосвязи между ИМТ и риском развития остеопении у больных целиакией.

Тяжесть клинических проявлений и риск осложнений определяется развитием синдрома нарушенного всасывания. В связи с этим было рассмотрено состояние МПКТ в зависимости от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания.

Остеопения у больных с СНВ 1 степени тяжести выявлена у 34 (70,8%), у больных с СНВ 2 степени тяжести остеопения отмечалась у 7 (77,8%) исследованных, а среди 6 больных с клиникой СНВ 3 степени тяжести у всех был выявлен остеопороз. Статистически достоверной разницы в распространенности остеопении не было, за исключением частоты остеопороза, которая была достоверно выше у больных с СНВ 3 степени тяжести по сравнению с больными, имеющими признаки СНВ 1 степени тяжести, по критерию Фишера р=0,004.

Средние значения критерия Т в позвоночнике и бедре были достоверно ниже у больных с СНВ 3 степени тяжести по сравнению с больными с менее выраженной недостаточностью всасывания. У больных с СНВ 2 степени тяжести критерий Т в позвоночнике был достоверно ниже, чем у больных с признаками СНВ 1 степени тяжести, критерий Т в бедре был также ниже, но статистически незначимо.

Таким образом, между снижением МПКТ и степенью выраженности синдрома нарушенного всасывания существовала взаимосвязь, которая подтверждалась наличием достоверной обратной корреляционной зависимости по Спирмену, коэффициент корреляции для критерия Т в позвоночнике г5=-0,32; р=0,031, а для критерия Т в бедре г5=-0,41; р=0,0035.

Для уточнения патогенеза развития остеопении были изучены состояние обмена кальция, фосфора и регуляция костного метаболизма у больных целиакией. Состояние фосфорно-кальциевого обмена оценивалось по изменению уровня кальция и фосфора в крови, экскреции кальция и фосфора с мочой. В основе патогенеза этих нарушений лежит снижение всасывания кальция и витамина Б, а также реакция кальций-регулирующего гормона -ПТГ. У включенных в исследование больных были изучены уровни паратиреоидного гормона и метаболитов витамина Б ( кальцидиола -25(ОН)Б3 и кальцитриола - 25(ОН)2В3). Полученные результаты представлены в таблице 3.

Показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень кальций-регулирующих гормонов у больных целиакией

Показатели Больные целиакией с нормальной МПКТ (п=16) Больные целиакией с остеопенией (п=47) Достоверность разницы между группами

Кальций в крови (ммоль/л) 2,42+0,13 2,4+0,12 р=0,56

Фосфор в крови (ммоль/л) 1,16±0,2 1,37+0,32 р=0,017

Кальций в моче (ммоль/л) 4,53+7,7 7,6±7,9 р=0,182

Отношение кальций мочи/креатинин мочи 0,43+0,38 0,83+0,76 р=0,048

Фосфор в моче (ммоль/л) 29,6+12,6 23,5+11,5 р=0,079

Отношение фосфор мочи/креатинин мочи 3,69+1,77 4,83+1,8 р=0,032

Количество больных с дефицитом витамина Б 2(12,5%) 23(49%) р=0,016

Кальцидиол (нг/мл) 48,6+15,4 36,35+17,4 р=0,015

Кальцитриол (пг/мл) 100,5±69,5 61,4+43,5 р=0,01

Уровень ПТГ (пг/мл) 53,6+36,5 90,8±54,5 р=0,014

Количество больных с гиперпаратиреозом 1(6,3%) 27(57%) р<0,001

Полученные результаты показывают, что у больных с остеопенией происходит нарушение фосфорно-кальциевого обмена: повышается выделение кальция с мочой, что подтверждается достоверным увеличением выведения кальция и фосфора на ммоль креатинина и повышением содержания фосфора в крови.

Из полученных результатов видно, что у больных с остеопенией отмечалось достоверное снижение уровня метаболитов витамина Б, о чем

свидетельствовало количество больных с уровнем кальцидиола ниже 30 нг/мл. Также у больных с остеопенией увеличивалось содержание ГПТ в крови. У 57% больных уровень ГГГГ был выше нормы, что свидетельствовало о развитии функционального вторичного гиперпаратиреоидизма в ответ на дефицит кальция в результате нарушения его всасывания и развития дефицита витамина Б, от уровня которого зависит также МПКТ у больных целиакией.

Для установления зависимости клинического течения целиакии с выявленными нарушениями фосфорно-кальциевого обмена была проанализирована взаимосвязь между степенью нарушенного всасывания и частотой дефицита витамина Б, и вторичного гиперпаратиреоидизма. У больных целиакией развитие дефицита витамина Б находилось в зависимости от степени нарушенного всасывания. Количество больных с дефицитом витамина Б среди больных с СНВ 2 и 3 степени было достоверно выше, чем среди больных с СНВ 1 степени, по критерию Фишера р=0,006 и р=0,013 соответственно.

Такая же тенденция отмечалась и по частоте вторичного гиперпаратиреоидизма. Количество случаев повышения уровня ГПТ выше 100 пг\мл среди больных с СНВ 2 и 3 степени было достоверно выше, чем среди больных с СНВ 1 степени, по критерию Фишера р=0,001 и р=0,001 соответственно.

Таким образом, одной из причин развития дефицита витамина Б, как и остеопении, является синдром нарушенного всасывания.

Учитывая роль цитокинов в регуляции костного метаболизма и развивающихся при целиакии иммунологических нарушений, был проведен анализ взаимосвязи иммунологической активности целиакии с риском остеопении.

Иммунологическую активность заболевания оценивали по уровню ФНО-а, наличию в крови больных антител к глиадину класса ^-А и антител к

тканевой трансглютаминазе (таблица 4). Антитела были обнаружены у 32 (51%) больных, среди них к глиадину класса у 32 (51%) больных, класса ^-А у 30 (48%) больных, к тканевой трансглутаминазе у 21 (33%) больных целиакией. Между уровнем антител и МПКТ обнаружена корреляционная взаимосвязь. Так, между МПКТ в бедре и уровнем антител класса к глиадину

отмечалась обратная корреляционная зависимость гр=-0,54; р=0,006, между уровнем антител класса 1<:-А к глиадину и МПКТ в бедре и позвоночнике тоже отмечалась обратная корреляционная взаимосвязь, с коэффициентами корреляции гр=-0,65; р=0,001 и гр=-0,42; р=0,042 соответственно.

Таблица 4.

Иммунологические показатели целиакии

Показатели Больные целиакией с иммунологической активностью (п=32) Больные целиакией с отсутствием антител в крови (п=31)

Антитела к глиадину, класс lg G (Ед/мл) 81,1+59,0 <6,3

Антитела к глиадину, класс Ig А (Ед/мл) 31,2+28,7 < 5

Антитела к тканевой трансглютаминазе (Ед/мл) 36,5+58,1 <5

ФНОа (пг/мл) 49,59+25,1* 30,6±13,5

Cross-Laps 1,1+0,89* 0,42±0,54

*- достоверность разницы между группами р<0,05

У больных с иммунологической активностью заболевания отмечались достоверно более низкие показатели критерия Т в позвоночнике и бедре. В таблице 5 приведены средние значения критерия Т в позвоночнике и бедре у больных целиакией с наличием иммунологической активности и с отрицательным титром антител в крови.

Критерий Т в позвоночнике и бедре у больных целиакией в зависимости от иммунологической активности

Показатели Больные целиакией с иммунологической активностью (п=32) Больные целиакией с отсутствием антител в крови (п=31)

Критерий Т в позвоночнике -3,12±1,22* -2,58+0,73

Критерий Т в бедре -1,96+1,12 -1,68+1,33

Остеопения 28(87,5%) 19(61,3%)

*- достоверность разницы между группами р<0,05

Иммунологическая активность приводила к достоверному повышению уровня провоспалительного цитокина ФНО-а и более высокому содержанию маркера костной резорбции - Cross-Laps. Частота остеопении у больных с иммунологической активностью была достоверно выше %2=4,41, р=0,036.

Таким образом, у больных с высокой иммунологической активностью заболевания повышенная активность цитокинов способствует увеличению процессов резорбции костной ткани и повышенным потерям МПКТ.

Проведенное исследование установило два основных механизма формирования остеопении, которые обусловлены самим заболеванием (помимо популяционных факторов риска), дефицитом кальция и витамина D вследствие развивающегося синдрома нарушенного всасывания и высокой иммунологической активности.

Проведенное распределение больных по различным патогенетическим вариантам развития остеопороза представлено на рисунке 3. У 38% выявлен остеопороз, обусловленный менопаузой, у 62% больных отмечался вторичный остеопороз, который у всех больных сопровождался повышенной

иммунологической активностью, у 28% вторичный остеопороз развивался на фоне менопаузы.

Рисунок 3. Патогенетические варианты остеопении у больных яелиакией.

Основным методом лечения больных целиакией является назначение специальной аглютеновой диеты. Соблюдение рекомендаций врача по диете позволяет у большинства больных добиться устойчивой ремиссии. В связи с чем был проведен анализ состояния МПКТ в зависимости от приверженности больных к соблюдению рекомендованной аглютеновой диеты. Среди обследованных 63 больных целиакией диету строго соблюдали 24 (38%) больных, 17 (27%) больных нестрого соблюдали (периодически употребляли в пищу глютенсодержащие продукты), а 7 человек, несмотря на то, что их диагноз был известен, игнорировали диетические рекомендации врача. У 15 (24%) больных целиакия была диагностирована впервые.

У больных, соблюдавших диету, остеопения отмечалась в 41,6 % случаев, у больных с частичным соблюдением диеты остеопения диагностирована у 82 % больных, а у не соблюдавших диету - в 86 % случаев. Достоверность разницы в частоте остеопении по критерию Фишера между больными, строго

соблюдавшими АГД и эпизодически ее нарушавшими, составила р=0,173 по сравнению с больными не соблюдавшими совсем АГД, р=0,05. Исходя из полученных результатов установлено, что риск развития остеопении при частичном соблюдении аглютеновой диеты составил ОР=1,44 (0,94-2,11;95%ДИ, а при несоблюдении АГД относительный риск развития остеопении был еще выше и составил 2,1 (1,26-3,42;95%ДИ).

Среди больных, соблюдавших АГД, 14 женщин находились в состоянии менопаузы, а у остальных 10 менструальная функция была сохранена. Распространенность остеопении в данных подгруппах больных была сопоставлена с распространенностью остеопении среди женщин контрольной группы. Среди женщин с сохраненной менструальной функцией в контрольной группе частота остеопении составила 25%, а среди женщин, соблюдавших АГД, с сохраненной менструальной функцией она отмечалась у 2 (20%), достоверность разницы по критерию Фишера была статистически незначима, р=1,0. При развитии менопаузы в контрольной группе частота остеопении составляла 60 %, а среди женщин больных целиакией в менопаузе, соблюдавших АГД, остеопения диагностирована у 8 (57%) больных, достоверность разницы по критерию Фишера - р=1,0. Таким образом, при соблюдении диеты частота остеопении у больных целиакией не отличалась от значений контрольной группы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что при соблюдении больными целиакией аглютеновой диеты само заболевание не является риском остеопении.

С целью коррекции развившегося дефицита витамина Б больным с остеопенией были назначены альфакальцидол в суточной дозе 1,0 мкг и активная форма витамина Б - кальцитриол в дозе 0,5 мкг в сутки. Дополнительно все больные получали препараты кальция в дозе 1,0 грамм в сутки. Для проведения терапии были отобраны 30 больных целиакией женщин в менопаузе, 15 из которых был назначен альфакальцидол, а 15 женщин получали кальцитриол. По основным клиническим характеристикам и тяжести

остеопении группы больных, получавших альфакальцидол и кальцитриол, достоверно не различались. Клиническое наблюдение за больными проводилось ежемесячно. Лабораторные исследования (определение Са, Р, Mg, ЩФ, ACT, АЛТ, креатинина, мочевины, уровня альбумина, общего белка, билирубина и глюкозы крови) проводились до начала исследования и через 6 месяцев после. Переносимость лечения была удовлетворительной.

Через 6 месяцев лечения всем больным была повторно проведена денситометрия. Эффективность терапии оценивали по приросту МПКТ, выраженной в процентах прироста или убыли. Достоверным положительным эффектом считали прирост МПКТ более 2%.

Количество больных с положительной динамикой МПКТ было больше среди больных, получавших кальцитриол, причем больных с положительной динамикой в области позвоночника было достоверно больше, по критерию Фишера р=0,025. У большинства больных, получавших альфакальцидол, МПКТ в позвоночнике не изменилась как в сторону увеличения, гак и в сторону уменьшения. У 6 (40%) больных на фоне приема альфакальцидола отмечалось уменьшение МПКТ в бедре. У больных, получавших кальцитриол, МПКТ уменьшилась у 2 человек в позвоночнике и у 3 человек в бедре. В группе больных, получавшей кальцитриол, достоверно выше было не только количество больных с приростом МПКТ, но и процент прироста МПКТ. Процент прироста МПКТ в бедре также был выше у больных, получавших кальцитриол, но разница значений была недостоверна.

На эффективность проводимой терапии оказывало влияние соблюдение больным аглютеновой диеты. Так, у больных, соблюдавших диету, эффективный прирост МПКТ отмечался у 13 (81%) больных в позвоночнике и у 9 (56%) в бедре. Среди больных, нарушавших диету, эффективного прироста МПКТ не отмечалось ни у одного из них. При этом у 3 (21%) больных отмечено снижение МПКТ в позвоночнике, а у 8 (57)% в бедре, несмотря на прием препаратов витамина D. Таким образом, достоверность разницы

положительного эффекта у больных, соблюдавших диету, составила в позвоночнике р<0,001 по критерию Фишера и р=0,001 в бедре.

Количество больных с нежелательными явлениями и их частота были выше среди группы больных, получавших кальцитриол, но недостоверно. Достоверной разницы в лабораторных показателях между группами больных, получавших альфакальцидол или кальцитриол не установлено, все показатели колебались в диапазоне нормальных значений. Таким образом, полученные результаты показывают возможность эффективной коррекции потерь МГЖТ препаратами витамина Б. Наиболее эффективным было применение кальцитриола.

Результаты проведенного исследования показали, что ведущая роль в профилактике остеопении и в эффективной коррекции потерь МГЖТ принадлежит соблюдению больными аглютеновой диеты.

Выводы:

1. Частота остеопении у женщин с целиакией составляет 74,6 % (63,6 - 85,6) 95%ДИ, в том числе у женщин с менопаузой 88,5 %(77,6-99,4)95%ДИ и 57,1%(37,8-76,4)95%ДИ у женщин с сохраненной менструальной функцией. Относительный риск развития остеопении в этих подгруппах женщин, по сравнению с контрольной группой, составляет соответственно 1,48 (0,96-2,27;95%ДИ) и 2,29 (1,12-4,68;95%ДИ).

2. Относительный риск развития остеопении у женщин с целиакией при развитии менопаузы составляет 1,55 (1,1-2,18;95%ДИ) по сравнению с женщинами, больными целиакией с сохраненной менструальной функцией, и 3,54 (1,84-6,81;95%ДИ) относительно женщин с сохраненной менструальной функцией в контрольной группе.

3. Развитие синдрома нарушенного всасывания приводит к увеличению частоты дефицита витамина Б от 27 % у больных с синдромом нарушенного всасывания I степени до 83 % у больных с синдромом

нарушенного всасывания III степени тяжести (критерий Фишера р=0,013), и к увеличению частоты вторичного гиперпаратиреоидизма с 27 % до 100 % соответственно (критерий Фишера р=0,001).

4. Снижение критерия Т в позвоночнике и бедре у больных целиакией достоверно зависит от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания (коэффициенты корреляции rs=-0,32; р=0,031 между критерием Т в позвоночнике; rs=-0,41; р=0,0035 между критерием Т в бедре и степенью синдрома нарушенного всасывания), что приводит к достоверному увеличению частоты остеопороза с 29 % при синдроме нарушенного всасывания I степени до 100 % при синдроме нарушенного всасывания III степени (критерий Фишера, р=0,004).

5. Частота остеопении у больных целиакией при наличии антител к глиадину достоверно возрастает с 61,3 % до 87,5 % (%2=4,41, р=0,036). Относительный риск развития остеопении при иммунологической активности целиакии составляет 1,4 (1,05-1,9;95%ДИ).

6. Несоблюдение больными целиакией аглютеновой диеты увеличивает риск развития остеопении до ОР=1,44 (0,94-2,11;95%ДИ) при частичном ее соблюдении и до 2,1 (1,26-3,42;95%ДИ) при полном отказе больного от диеты.

7. Эффективная коррекция остеопении у больных с целиакией при назначении препаратов витамина D отмечалась только при условии соблюдения больными аглютеновой диеты. Эффективность терапии остеопении в течение 6 месяцев при приеме кальцитриола в дозе 0,5 мкг в сутки была достоверно выше, чем при назначении альфакальцидола 1,0 мкг в сутки.

Практические рекомендации:

1. Всем больным с впервые выявленной целиакией в план обследования необходимо включать определение МПКТ для своевременной диагностики остеопении и начала остеопоретической терапии.

2. Несоблюдение больными аглютеновой диеты, наличие синдрома нарушенного всасывания II и выше степени тяжести, а также высокий титр антител к глиадину, являются прямым показанием к проведению денситометрии.

3. Для коррекции остеопении у больных целиакией препаратами витамина D целесообразно использовать препараты кальцитриола в суточной дозе 0,5 мкг не менее трех лет при условии строгого соблюдения аглютеновой диеты.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Албулова Е.А. «Изменение минеральной плотности костной ткани у больных заболеваниями, сопровождающимися синдромом нарушенного всасывания». Материалы VIII съезда НОГР, г. Москва, 2008. стр. 187-188.

2. Албулова Е.А., Парфенов А.И., Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Вяжевич Ю.В. «Минеральная плотность костной ткани у больных целиакией, пострезекционным синдромом и воспалительными заболеваниями кишечника». «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология», 2008, №8, стр. 69-73.

3. Албулова Е.А. «Изменение регуляции обмена костной ткани у больных целиакией, синдромом короткой кишки, воспалительными заболеваниями кишечника». Материалы IX съезда НОГР, г. Москва, 2009, стр. 182.

4. Албулова Е.А. «Метаболические механизмы формирования остеопении у больных целиакией, синдромом короткой кишки, воспалительными заболеваниями кишечника». Материалы XI Международного СлавяноБалтийского форума «Санкт-Петербург-Гастро-2009», стр. 64.

5. Албулова Е.А., Дроздов В.Н., Парфенов А.И., Петраков A.B., Ткаченко Е.В. «Особенности остеопении/остеопороза у больных глютеновой энтеропатией».

Материалы научно-практической конференции «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник», г. Тверь 2009, стр. 6-10.

6. Дроздов В.Н., Эмбутниекс Ю.В., Чернышева И.В., Топчеева О.Н., Коричева Е.С., Албулова Е.А.. «Диагностика и лечение остеопороза у гастроэнтерологических больных». Методические рекомендации №25 Департамента здравоохранения г. Москвы, 2009.

7. Албулова Е.А., Дроздов В.Н., Парфенов А.И., Вяжевич Ю.В., Петраков А.В., Варванина Г.Г. «Минеральная плотность костной ткани у больных глютенчувствительной целиакией». «Терапевтический архив», 2010, №2, стр. 43-48.

8. Албулова Е.А., Парфенов А.И., Дроздов В.Н. «Обмен витамина D и его активных метаболитов при целиакии». «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология», 2010, №3, стр. 15-17.

9. Е. Albulova, V. Drozdov, A. Parfyenov, Y. Vyazhevich, A. Petrakov. «Pathogenetic Features of Osteopenia in Celiac Disease Patients». UEGW BARCELONA 2010, 18th United European Gastroenterology Week, 2010.

Список сокращений:

ГЦ глютенчувствительная целиакия

МПКТ минеральная плотность костной ткани

ИМТ индекс массы тела

СНВ синдром нарушенного всасывания

ДИ доверительный интервал

ОР относительный риск

АГД аглютеновая диета

AJIT аланиновая аминотрансфераза

ACT аспарагиновая аминотрансфераза

ЩФ щелочная фосфатаза

ФНО-а фактор некроза опухоли - а

CrossLaps продукт распада коллагена I типа

ПТГ паратиреоидный гормон

ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия

250HD3 кальцидол

1,25(ОН)гВ3 кальцитриол

Подписано в печать 14.02.2011г.

Усл.п.л. - 1.5 Заказ №03655 Тираж: ЮОэкз.

Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, сгр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия, нетропическая спру, болезнь Ги-Гертера-Гейбнера) является одной из самых частых причин развития нарушенного всасывания (Бельмер С. В. и соавт., 2003). Наряду с клинически яркими формами заболевания существуют бессимптомные и малосимптомные формы, которые проявляются селективными нарушениями всасывания железа, кальция, витаминов: (Rostom А и соавт., 2004, Парфенов А.И. и соавт.,2007). Развивающиеся нарушения могут приводить к снижению минеральной плотности костной ткани (Caraceni MP и соавт., 1988; Molteni N и соавт., 1990; Bode S и соавт., 1990; Mazure R и соавт., 1994; Valciimarsson Т и соавт., 1994; McFarlane ХА и соавт., 1995; Walters JRF и соавт., 1995; Pistorius LR и соавт., 1995; Gorazza GR и соавт., 1995); Развивающаяся остеопения, как системное проявление целиакии^ в ряде случаев является единственным признаком заболевания (Bianchi ML и соавт., 2002). Снижение МПКТ начинается еще в детском возрасте в фазе формирования костной массы. Частота остеопороза широко изучена, в том числе и в нашей стране (Леонова И.А.,2007). Однако со временем присоединяются и популяционные факторы снижения МПКТ, такие как возраст, менопауза у женщин, андропауза у мужчин. По данным Corazza GR и соавт., 1995; Meyer D и соавт., 2001, распространенность остеопении у пожилых людей с целиакией может достигать 70%. В РФ в настоящее время недостаточно сведений о частоте остеопении у больных целиакией в зрелом и пожилом возрасте. Нет единого мнения о взаимодействии популяционных факторов риска остеопении и роли самого заболевания в снижении МПКТ у взрослого населения.

Дефицит витамина D и кальция оказывает как прямое, так и непрямое влияние на потерю МПКТ у больных целиакией (Nuti R и соавт., 2001). Поэтому компенсация потерь этих нутриентов является одним из ведущих направлений в профилактике и лечении остеопении. Однако в настоящее время нет сравнений эффективности различных форм препарата витамина D, в том числе его активных метаболитов альфакальцидола и кальцитриола. Также, несмотря на многочисленные указания на роль аглютеновой диеты в профилактике остеопении (Ciacci С и соавт., 1997; Bai JC и соавт., 1997; Mustalahti К и соавт., 1999; Gonzalez D и соавт., 1995. Logan R и соавт., 2003, Walters и соавт.,2003), не установлено, существует ли и насколько выражена связь между строгостью соблюдения аглютеновой диеты и риском остеопении, и меняется ли эффективность заместительной терапии препаратами витамина D в зависимости от отношения больного к диетическим рекомендациям.

Цель исследования

Улучшить диагностику остеопении и повысить эффективность ее лечения у больных гшотенчувствительной целиакией.

Задачи исследования:

1. Установить распространенность нарушений минеральной плотности костной ткани у больных целиакией.

2. Определить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и популяционными факторами риска: возрастом, полом, индексом массы тела, менопаузой у больных целиакией.

3. Изучить взаимосвязь между снижением минеральной плотности костной ткани и клиническими особенностями заболевания: длительностью, степенью выраженности синдрома нарушенного всасывания, иммунологической активностью заболевания, строгостью соблюдения аглютеновой диеты.

4. Уточнить взаимосвязь между состоянием метаболизма витамина Б, клиническими особенностями заболевания и состоянием МПКТ у больных целиакией.

5. Оценить эффективность аглютеновой диеты и/или препаратов витамина Б (альфакальцидола, кальцитриола) в профилактике и лечении остеопении у больных целиакией.

Научная новизна результатов исследования Впервые в РФ проведено изучение частоты остеопении у больных целиакией среди взрослого населения. Установлена высокая распространенность снижения МПКТ у данной категории больных от 63,6% до 85,6% (95%ДИ).

Показано, что развитие менопаузы у женщин увеличивает распространенность остеопении до 77,6-99^4% (95%ДИ), но является менее значимым фактором риска, чем само заболевание.

Доказано, что основными клиническими факторами, влияющими на риск снижения МПКТ, является несоблюдение больными? аглютеновой диеты и тяжесть синдрома нарушенного всасывания.

Установлено, что основными патогенетическими! факторами остеопенищ обусловленными целиакией, являются вторичный гиперпаратиреоз на фоне снижения всасывания кальция, витамина I) и высокая иммунологическая активность заболевания.

Практическая значимость исследования Доказана роль аглютеновой диеты в профилактике развитая остеопении. Установлено, что эффективная коррекция МПКТ препаратами витамина Б возможна только при строгом соблюдении аглютеновой диеты.

Показано, что кальцитриол обладает большей эффективностью по сравнению с альфакальцидолом в коррекции остеопении и может быть использован как препарат выбора у больных целиакией. 7

Установленные популяционные и клинические относительные риски снижения МПКТ позволяют выделить группу больных целиакией, которая нуждается в целевом обследовании, профилактике и лечении остеопении.

Апробация диссертации

Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах и доложены на VIII, IX съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2008, 2009 гг., на Славяно-Балтийском форуме в 2009 гг., на конференции в Твери «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник» в 2009г., на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» на конкурсе молодых ученых в 2010г.

Апробация работы проведена 24 декабря 2010г.

Объем и структура работы

Диссертационная работа изложена на 123 страницах, содержит обзор литературы, характеристику группы больных и. описание методов исследования, главы с изложением собственных результатов, обсуждение результатов работы, выводы и практические рекомендации. Список литературы включает 141 источник (21 - отечественный и 120 -зарубежных). Работа иллюстрирована 14 таблицами и 13 рисунками.

В исследовании представлено 4 клинических наблюдения.

Диссертация выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор института - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).

Выводы:

1. Частота остеопении у женщин с целиакией составляет 74,6% (63,6 -85,6) 95%ДИ, в том числе у женщин с менопаузой 88,5%(77,6-99,4)95%ДИ и 57,1 %(37,8-76,4)95%ДИ у женщин с сохраненной менструальной функции. Относительный риск развития остеопении в этих подгруппах женщин по сравнению с контрольной группой составляет соответственно 1,48(0,96-2,27;95%ДИ) и 2,29(1,12-4,68;95%ДИ).

2. Относительный риск развития остеопении у женщин с целиакией при развитии менопаузы составляет 1,55(1,1-2,18;95%ДИ) по сравнению с женщинами, больными целиакией с сохраненной менструальной функцией и 3,54(1,84-6,81;95%ДИ) относительно женщин с сохраненной менструальной функцией в контрольной группе.

3. Развитие синдрома нарушенного всасывания приводит к увеличению частоты дефицита витамина Б от 27% у больных с синдромом нарушенного всасывания I степени до 83% у больных с синдромом нарушенного всасывания Ш степени тяжести (критерии Фишера* р=0,013) и увеличению частоты вторичного гиперпаратиреоидизма с 27% до 100% соответственно (критерий Фишера р=0,001).

4. Снижение критерия Т в позвоночнике и бедре у больных целиакией достоверно зависит от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания (коэффициенты корреляции ц=-0,32; р=0,031 между критерием Т в позвоночнике; гч=-0,41; р=0,0035 между критерием Т в бедре и степенью синдрома нарушенного всасывания), что приводит к достоверному увеличению частоты остеопороза с 29% при синдроме нарушенного всасывания I степени до 100% при синдроме нарушенного всасывания Ш степени (критерий Фишера, р=0,004).

5. Частота остеопении у больных целиакией при наличии антител к глиадину достоверно возрастает с 61,3% до 87,5% (%2=4,41, р=0,036).

Относительный риск развития остеопении при иммунологической активности целиакии составляет 1,4(1,05-1,9;95%ДИ).

6. Несоблюдение больными целиакией аглютеновой диеты увеличивает риск развития остеопении до ОР=1,44(0,94-2,11;95%ДИ) при частичном ее соблюдении и до 2,1(1,26-3,42;95%ДИ) при полном отказе больного от диеты.

7. Эффективная коррекция остеопении у больных с целиакией при назначении препаратов витамина Б отмечалась только при условии соблюдения больными аглютеновой диеты. Эффективность терапии остеопении в течение 6 месяцев при приеме кальцитриола в дозе 0,5 мкг в сутки была достоверно выше, чем при назначении альфакальцидола 1,0 мкг в сутки.

Практические рекомендации:

1. Всем больным с впервые выявленной целиакией в план обследования необходимо включать определение МПКТ для своевременной диагностики остеопении и начала остеопоретической терапии.

2. Несоблюдение больными аглютеновой диеты, наличие синдрома нарушенного всасывания II и выше степени тяжести, а также высокий титр антител к глиадину, являются прямым показанием к проведению денситометрии.

3. Для коррекции остеопении у больных целиакией препаратами витамина Б целесообразно использовать препараты кальцитриола в суточной дозе 0,5 мкг не менее трех лет при условии строгого соблюдения аглютеновой диеты.