Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Костная минеральная плотность у детей с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений

На правах рукописи

□□3058135

Башша Татьяна Викторовна

КОСТНАЯ МИНЕРАЛЬНАЯ ПЛОТНОСТЬ У ДЕТЕЙ С ЦЕЛИАКИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ

ИЗМЕНЕНИЙ

14 00 09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003058195

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Мухина Юлия Григорьевна

доктор медицинских, наук, профессор Щеплягина Лариса Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Цветкова Любовь Никифоровна

доктор медицинских наук Моисеева Татьяна Юрьевна

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского

Защита состоится «_14_»_мая_2007г в_14_ч на заседании

диссертационного совета Д 208 072 02 при Российском государственном университете по адресу 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета Автореферат диссертации разослан «_13_»_апреля_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Н П Котлукова

Актуальность.

Целиакия относится к распространенным заболеваниям и в Европейских странах регистрируется у 0,5 - 1 % населения, в среднем 1 на 250 человек в популяции (SD Johnston, RG Watson, et all, 1998, L Rodngo 2006) В России, несмотря на отсутствие популяционных исследований, целиакия также не считается редким заболеванием.

Поражение тонкой кишки при целиакии приводит к нарушению всех видов обмена веществ и формированию сочетанной патологии многих органов и систем

Известно, что возраст клинической манифестации целиакии и тяжесть течения могут существенно варьировать (S Jones, С D'Souza and N Y Haboubi, 2006, J M Duggan, 2004) Назначение аглиадиновой диеты (АГД) в большинстве случаев приводит к полному восстановлению структуры слизистой оболочки тонкой кишки и исчезновению симптомов мальабсорбции (L Rodngo,2006)

Вместе с тем, есть данные о том, что для больных с целиакией и после достижения клинико-лабораторной ремиссии остаются характерными задержка темпов физического и биологического развития, сопутствующие хронические заболевания органов пищеварения, эндокринная патология (Н Pruessner, 1998) Нарушение роста и развития, формирование сочетанной патологии у данной категории пациентов обычно рассматривают как следствие устойчивых изменений морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки, которые сохраняются после назначения аглиадиновой диеты

Снижение минеральной плотности кости и формирование остеопении является одним из значимых и частых осложнений целиакии, обусловленных нарушением способности тонкой кишки всасывать макро - и микро -нутриенты В настоящее время опубликовано много работ, посвященных изучению минеральной костной плотности у больных целиакией Большая часть такого рода исследований проведена в острый период болезни и, в основном, касается взрослого населения Приводятся данные о том, что

снижение костной минеральной плотности при целиакии имеет место у 40 - 70 % пациентов (JI Я Рожинская, 2000, С N Bernstein, W D Leshe, М S Leboff, 2003, Т Kemppainen, Н Kroger, Е Janatunmen et al, 1999) Однако исследование минеральной плотности кости в острый период болезни не позволяет в полной мере оценить клиническое значение и прогнозировать риск развития остеопении в последующие годы жизни, в том числе в трудоспособном возрасте

Данных о состоянии костной минеральной плотности при целиакии в детском возрасте крайне мало Имеющиеся в настоящее время публикации носят противоречивый характер Отмечается, что при целиакии снижение костной минеральной плотности может регистрироваться на разных стадиях болезни По мнению большинства исследователей, соблюдение АГД в среднем, в течение года может приводить к самопроизвольному (спонтанному) восстановлению костной минеральной плотности кости (R F Walters, D A van Heel, 2003, R F Walters, L M Banks, G P Butcher, et al, 1995) В тоже время у отдельных пациентов низкие показатели минеральной плотности кости сохраняются в периоде клинической ремиссии (W Е Fickling, X A McFarlane, А К Bhalla et al, 2001) Противоречивость имеющейся научной информации о состоянии минеральной плотности у детей во многом связана с использованием неадекватных референтных баз, заложенных в денситометре, то есть баз, которые не учитывают особенностей физического и биологического созревания ребенка (Е Adams, 2003, Л А Щеплягина, Т Ю Моисеева, И В Круглова, 2003-2006гг) Кроме того, анализ различных аспектов формирования остеопороза при целиакии редко сопоставляют с морфофункциональным состоянием тонкой кишки, что также затрудняет правильность оценки этой проблемы в детском возрасте

Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования Цель исследования: Оценить минеральную плотность кости у детей с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки

Задачи исследования.

1 Дать клиническую характеристику течения целиакии у обследованных детей

2 Оценить частоту встречаемости снижения минеральной плотности кости у детей с целиакией

3. Проанализировать состояние костной минеральной плотности у детей в зависимости от особенностей течения болезни (возраста, в котором установлен диагноз, характера манифестации, продолжительности АГД)

4 Изучить состояние костной минеральной плотности в зависимости от выраженности морфологических изменений в тонкой кишке

5 Установить наиболее значимые факторы, влияющие на минерализацию скелета у больных целиакией

Научная новизна работы.

Впервые дана характеристика костной минеральной плотности у детей 5-11 лет с целиакией, находящихся на АГД

Установлено, что у детей с целиакией, находящихся на аглиадиновой диете, сохраняются физиологические закономерности костного метаболизма и накопления костной массы с возрастом

Доказано, что у детей с целиакией, независимо от стадии болезни и длительности АГД, костная минеральная плотность значимо ниже, по сравнению с группой практически здоровых детей

Впервые выявлено, что наиболее существенными факторами, влияющими на минеральную плотность кости при целиакии, являются возраст установления диагноза, длительность АГД и уровень физической активности

Установлено, что уровень минеральной плотности кости у детей с целиакией зависит от костного возраста, длины тела и уровня морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки

Впервые установлена клиническая эффективность использования стандартизованных по длине показателей минеральной плотности кости для диагностики остеопении у детей с целиакией Доказано, что частота снижения

минеральной плотности кости при использовании стандартизованных показателей составляет 8%, что в 4 раза ниже, чем при применении референтной базы прибора Уточненные показатели частоты остеопении полностью соответствуют особенностям клинического течения болезни и выраженности морфологических изменений в тонкой кишке Практическая значимость.

Установлено, что содержание минерала и минеральная костная плотность у пациентов с целиакией значимо ниже, чем у практически здоровых детей

В период клинической ремиссии частота остеопении у пациентов с целиакией не превышает общепопуляционного уровня и составляет 8 %

Установлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на минеральную костную плотность при целиакии, являются возраст установления диагноза, продолжительность аглиадиновой диеты, выраженность структурных изменений слизистой оболочки тонкой кишки и физическая активность Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Конгрессе детских гастроэнтерологов (Москва, 2004г), на 4 Российском Конгрессе «Современные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005г), на 2 Российском Конгрессе по остеопорозу (г Ярославль, 2005г) Структура диссертации.

Диссертация изложена на _ страницах машинописного текста, состоит из

введения, обзора литературы, описания методов исследования, _ глав

собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы

Диссертация иллюстрирована_таблицами,_рисунками,_графиками

Библиографический указатель включает_ отечественных и _ зарубежных

источников

Объем и методы исследования.

Работа выполнена на кафедре детских болезней №2 Российского государственного медицинского университета (зав кафедрой - академик РАМН

профессор В А Таболин) Клиническая часть работы выполнена на базе Детской городской клинической больницы № 13 им Н Ф Филатова (главный врач В В Попов) и Российской детской клинической больницы (главный врач Н Н Ваганов)

Исследование минеральной плотности костной ткани проводилось в лаборатории остеопороза и метаболических болезней (руководитель -дмн, профессор Л А Щеплягина) НИИ педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей РАМН Для оценки минеральной костной плотности использовались референтная база денситометра и нормативы, разработанные в НЦЗД РАМН (Щеплягина Л А Моисеева Т Ю , 2003г)

Исследование биохимических маркеров костного ремоделирования проводилось в лабораториях клинической биохимии (руководитель -дмн, профессор М И. Баканов) и мембранологии с группой генетических исследований (руководитель - дмн, профессор В Г Пинелис) НИИ Педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей РАМН

Всего обследован 71 ребенок (40 мальчиков и 31 девочка) в возрасте от 5 до 11 лет

В основную группу вошли 36 детей с целиакией (19 девочек и 17 мальчиков) в возрасте от 5 до 11 лет

Группу сравнения составили 35 практически здоровых детей (20 мальчиков и 15 девочек) в возрасте от 5 до 11 лет

Все дети обследовались по стандартизованному протоколу, который включал оценку жалоб, анамнеза жизни, болезни, измерение антропометрических показателей и весь перечень инструментальных и лабораторных исследований, необходимых для решения поставленных задач

Для верификации диагноза целиакии и определения стадии клинико -лабораторной ремиссии болезни проводилось морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки

Морфологическое исследование биоптатов проводилось старшим научным сотрудником, к м н Лысиковым Ю А, на базе лаборатории

алиментарной патологии и морфологии Института Питания РАМН Морфологию слизистой оболочки тонкой кишки оценивали с помощью морфометрии с учетом толщины слизистой оболочки (ТСО), высоты ворсинок (ВВ), глубины крипт (ГК), соотношения высоты ворсинки к глубине крипты (В/К) и выраженности инфильтрации межэпителиальными лимфоцитами, в процентах (МЭЛ) (Ю А Лысиков, 1991 г)

Антитела к глиадину (Ig A, Ig G) и тканевой трансглютаминазе (Ig A, Ig G) определялись методом ИФА

Учитывая, отсутствие международной классификации целиакии стадия заболевания в настоящей работе определялась на основании данных морфологического исследования, уровня серологических маркеров и продолжительности аглиадиновой диеты Это позволило выделить острый период болезни и периоды полной или неполной клинико-лабораторной ремиссии

Форма целиакии определялась в соответствии с классификацией, предложенной в проекте рабочего протокола диагностики и лечения целиакии у детей - вариант 4 (С В Бельмер, Ю Г Мухина, Т В Гасилина, 2004г) Оценка фактического питания проводилась методом интервьюирования обследуемых детей и родителей Учитывались сбалансированность питания, обеспеченность рациона ребенка кальцием и белком по количеству потребляемых молочных и мясных продуктов, овощей и фруктов

Строгость соблюдения аглиадиновой диеты оценивалась в баллах (от 0 до 3 баллов) по количеству глютенсодержащих продуктов, с учетом потребления «скрытого» и явного глютена

Физическая активность оценивалась по таким показателям как занятия физкультурой в школе и спортивных секциях (в часах в неделю) и выражалась в баллах от 0 до 2, с учетом общего числа часов, потраченных на спортивные упражнения за неделю (табл 1)

Таблица 1

Уровень физической активности обследованных детей

Показатель физической активности Критерии оценки Баллы

Низкая Не занимается физкультурой 0

Средняя Уроки физкультурой - 2 час/нед 1

Выше среднего Физкультура в школе - 2 час/нед и спортивная секция - 2 час/нед 2

Физическое развитие определяли по абсолютным значениям показателей длины, массы тела и индексу массы тела Измерение роста проводилось на механическом ростомере по общепринятой методике Полученные данные сравнивались с перцентильными таблицами (В А Доскин, 1997)

Для уточнения тяжести заболевания и характера сопутствующей патологии всем детям проводили общие анализы крови и мочи, биохимические анализы крови и мочи (Са2+, Р, креатинин, оксалаты, отношение Са2+/ кретинин), ультразвуковое исследование органов брюшной полости, фиброгастродуоденоскопию, по показаниям - другие исследования и консультации специалистов (невролога, эндокринолога, ортопеда, аллерголога) Для комплексной оценки биологической зрелости у пациентов определяли костный возраст по данным рентгенографии кистей рук (W W Greulich, 1959г) Минеральная плотность кости (МПК) оценивалась методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (L2-L4) на остеоденситометре DPX - MD+ (LUNAR, США) Для характеристики МПК изучались содержание минерала в кости - Bone Mineral Content (ВМС), в граммах гидроксиапатита, минеральная костная плотность - Bone Mineral Density (BMD), в граммах см2 сканируемой поверхности и интегральный показатель Z-score Z-score характеризует минеральную плотность кости обследуемого ребенка по отношению к средневозрастной норме детей того же возраста и пола и выражается в единицах стандартного отклонения (SD)

Значения BMD и ВМС, полученные у каждого ребенка, сравнивались со средневозрастной нормой содержания минерала в кости (по референтной базе прибора), а также со стандартизованными значениями минеральной плотности кости по отношению к длине тела (JI А Щеплягина, Т Ю Моисеева, 20032006)

Костное ремоделирование оценивалось по уровню остеокальцина (OK) и С - концевых телопептидов (СКТП) в сыворотке крови

Уровень остеокальцина определялся иммуноферментным методом с использованием наборов реактивов «N-MID Osteocalcin One Step ELISA KIT» на ИФА - системе «Мультискан» фирмы «Labsystems» (Финляндия)

С-концевые телопептиды коллагена 1 типа определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом на ИФА - системе «Мультискан ЕХ» фирмы «Labsystems» (Финляндия)

Для оценки полученных показателей маркеров костного ремоделирования использовались нормативы, прилагаемые к соответствующим тест-системам Статистический анализ данных

Обработка полученных данных проводилась с использованием программ STATISTICA 6 0 корпорации StatSoft Inc Была создана компьютерная база данных на 71 ребенка Применялись методы параметрической и непараметрической статистики Определяли среднюю величину (М), ошибку средней (т), среднее квадратическое отклонение (ст), медиану (Me), для изучаемых признаков рассчитывался коэффициент корреляции (по Спирмену) Различия показателей считались достоверными при р < 0,05 Результаты исследований и их обсуждение. Анамнестические данные обследованных больных с целиакией При анализе клинического материала установлено что, из общего числа детей в активной стадии заболевания находились 2 ребенка (5%), в стадии неполной клинико-лабораторной ремиссии 28 детей (78%), в стадии полной клинико-лабораторной ремиссии - 6 человек (17%) (рис 1)

О*"

□ неполная клинико-лабораторная ремиссия

□ клинико - лабораторная ремиссия

□ 75%

Рис, I. Характеристика обследованных детей в зависимости от стадии

цел и ак ни.

Все дети на момент установления диагноза имели несколько симптомов, патогномоничных для целиакии (изменение характера стула, неудовлетворительная прибавка массы тела, задержка темпов психомоторного развития), что соответствовало типичной форме болезни.

Грудное вскармливание более 6 месяцев получали 19 % детей (в том числе 8 % - более 1 года). Раннее искусственное вскармливание выявлено более чем у половины обследованных детей (55 %), в том числе 22 % находились на искусственном вскармливании с рождения.

Все обследуемые дети были на аглиадиновой диете более 6 месяцев, в том числе 86 % (31 ребенок) находилось на диете более 2-х лет. Один ребенок получал диету менее года.

Установлено, что у подавляющею числа детей (78%) манифестация целиакии сопровождалась выраженными клиническими проявлениями. При данном характере манифестации преобладали следующие симптомы: рецидивирующая рвота; изменение характера стула (разжиженный, обильный), учащение стула; анемия, недостаточные прибавки массы тела, в дальнейшем -потеря массы тела. Кроме типичных проявлений, у пациентов отмечались также гепатомегалия, склонность к запорам, аллергические реакции и

изменение некоторых биохимических показателей, в частности повышения печеночных трансаминаз

У девяти человек отмечена стертая клиническая картина при манифестации целиакии, из них у 6 детей симптомы болезни появились на фоне неустойчивого стула, недостаточной прибавки массы тела, проявлений атопического дерматита и лактазной недостаточности

Средний возраст введения в рацион глютенсодержащих продуктов составил 5 ± 2 месяца Установлены значимые взаимосвязи между возрастом введения глютенсодержащих продуктов и появлением симптомов болезни (г = 0,42, р < 0,01), а также между продолжительностью грудного вскармливания и возрастом, в котором установлен диагноз (г = 0,4, р < 0,05)

Выявлено, что особенности клинической картины и выраженность сопутствующих патологических состояний во многом определяются возрастом, в котором поставлен диагноз и назначена АГД Пищевой рацион и специализированная диета

Установлено, что АГД строго соблюдали 11 человек (31%), треть детей -12 человек (33%), не соблюдали диету, то есть ежедневно употребляли глютенсодержащие продукты

При анализе пищевого рациона детей с целиакией выявлено, что 95 % не получали цельное молоко, в том числе 89% по рекомендации врача в связи с выявлением признаков лактазной недостаточности Другие молочные продукты (творог, сыр, кефир, сметана), в количестве соответствующем возрастным потребностям, получали 50% детей Основной рацион питания обследованных больных целиакией составляли безглютеновые каши, картофель, мясные продукты, овощные супы При этом мясо ежедневно употребляли 78%, фрукты, овощи, фруктовые соки - 69% больных

Таким образом, у половины обследованных пациентов пищевой рацион содержал достаточное количество белка за счет мясных продуктов В то же время обеспеченность детей кальцием и витаминами была недостаточной,

вследствие исключения из питания молока, низкого потребления фруктов и овощей

Физическая активность При анализе уровня физической активности выявлено, что физкультурой не занимались более 30% детей Дополнительная физическая нагрузка в спортивных секциях отмечена у 19% пациентов (табл 2)

Таблица 2

Характеристика физической активности обследованных детей

Уровень физической активности Число детей (% от общего числа обследованных)

Низкий 36

Средний 45

Выше среднего 19

Физическое развитие.

Длина тела < 10% перцентиля выявлена у 8 человек (22%), в том числе у 5 (14%) - ниже 3% перцентиля Масса ниже 10% перцентиля диагностирована у 11 детей (31%), в том числе у 7 детей (19 %) - ниже 3% перцентиля Сопутствующие заболевания

Из общего числа обследованных детей с целиакией различные формы аллергических заболеваний выявлены у 10 детей (28%), в том числе бронхиальная астма (легкая форма, не требующая применения ингаляционных глюкокортикостероидов) - у 1-го (3%), поллиноз - у 1-го (3%), кожно -интестинальная форма пищевой аллергии - у 8 человек (22%)

Дисахаридазная недостаточность диагностирована у 31 ребенка (86%) Железодефицитная анемия (ЖДА) выявлена у 3-х детей (8 %), в том числе у двоих с острой стадией целиакии Латентный дефицит железа имел место у одного ребенка

Паразитарная инвазия диагностирована у 7 детей (19 %), в том числе лямблиоз - у 4-х детей (11%), энтеробиоз - у 2-х (5%), аскаридоз - у 1 -го (3 %)

Проявления дисфункции желче выводящих путей (ДЖВП) выявлены у 26 детей (72 %). Практически две трети детей (27 пациентов - 75 %) имели реактивные изменения поджелудочной железы.

Заболевания нервной системы выявлены у 8 пациентов (22 %), в том числе эпилепсия - у 1-го ребенка (3 %), тики - у 1-го ребенка (3 %), минимальная мозговая дисфункция и астено-невротический синдром - у 4-х (11 %), гипердинамический синдром - у 2-х пациентов (5 %) (рис. 2).

Лактачная недостаточность Реактивный панкреатит ДЖВП Аллергия Неврологическая патология Паразитерная инвазия ЖДА

I I I

-,-:------г--

^ ■ ^

| ^ | | ' [ | __

—|— ^_

Т—г

1

О% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

Рис. 2, Частота сопутствующей патологии у обследованных детей {%).

Минеральная костная плотность.

При оценке содержания минерала в костях скелета (ВМС) и минеральной плотности кости (ВМВ) установлено, что у детей с целиакией такие показатели, как костная минеральная плотность и содержание костного минерала были тем выше, чем больше возраст ребенка, то есть у обследованных детей сохранялись физиологические закономерности накопления минерала в костях скелета (рис. 3)

ВМС ЦЕЛИАКИЯ

J

xi

л

ВМС ЗДОРОВЫЕ

§ Щ

30®

$1

«S 55 es 75 <$ 9 5 tOS

ВОЗРАСТ

». g

%т

sSO

а)

BMD ЦЕЛИАКИЯ

BMD ЗДОРОВЫЕ

45 S 5 «5 75 85 95

ВОЗРАСТ

S:

б)

Рис 3 Содержание костного минерала и костная минеральная плотность у обследованных детей а) - (ВМС), б) - (ВМЭ)

При использовании референтной базы прибора в группе больных целиакией доля детей со сниженными показателями BMD (остеопения - Z-score < -1 SD) составила 36% (13 детей) Кроме референтной базы прибора нами, с учетом рекомендаций международной ассоциации по клинической денситометрии (Officiai Positions of the International Society for Chnical Densitometry, 2004г), для оценки минеральной плотности были сопоставлены фактические значения BMD обследованных пациентов с нормативами, разработанными JIА Щеплягиной, Т Ю Моисеевой (2004-2006гг), которые представлены показателями BMD, стандартизованными по длине В этом случае диагноз остеопении считался правомочным, если величина костной минеральной плотности у ребенка была ниже среднего значения BMD,

рассчитанному для фактического роста ребенка минус одна сигма регрессии. При использовании такого подхода остеопения диагностирована у 8 % обследованных детей с целиакией (3 ребенка). Уточненные показатели частоты остеопении полностью соответствуют особенностям клинического течения болезни и выраженности морфологических изменений в тонкой кишке (рис. 4).

40% 30% 20% 10% 0%

36%

Р 1

8%

Референтная база денситометра

Стан д арти зованные показатели

Рис. 4. Частота остеопении в зависимости от применяемых нормативов. Костный возраст

Костный возраст определяли у 21 больных. При этом у 6 человек (30 %) выявлено снижение более чем на 2 года костного возраста по отношению к паспортному.

Установлены клинически значимые взаимосвязи костного возраста с продолжительностью апшадиновой диеты (г 5р = 0,73; р < 0,01), длиной (г 5р = 0,47; р < 0,05), массой (г 5р = 0,48; р < 0,05) тела, возрастом, в котором поставлен диагноз (т 5р = - 0,5; р < 0,05), содержанием костного минерала (г Бр = 0,51; р < 0,05), костной минеральной плотностью (г 5р = 0,57; р < 0,05), величиной МЭЛ (г Зр = - 0,53; р < 0,05).

Было проведено сопоставление длины и массы тела, костной минеральной плотности, биохимических и морфологических показателей у детей в зависимости от соответствия костного возраста паспортному. Выявлены Значимые отличия по таким параметрам как ВМС, В МО, длина тела, длительность апшадиновой диеты, возраст установления диагноза, что

возможно связано с различными темпами биологического созревания обследованных пациентов (табл 4)

Таблица 3

Некоторые клинические показатели в зависимости от костного возраста у

больных целиакией

Показатель п Не соответствует паспортному п Соответствует паспортному Р

Возраст (годы) 6 8,6 ± 2,4 15 8,5 ±2,3 р > 0,05

Рост (см) 6 113,2 ±14,5 15 129,4 ±4,1 р < 0,05

Вес (кг) 6 19,2 ±4,7 15 26,7 ±7,6 р < 0,05

ВМТ) (г/см2) 6 0,535 ± 0,083 15 0,705 ±0,132 р < 0,05

ВМС (г) 6 10,5 ± 3,3 15 16,4 ±5,5 р < 0,05

Возраст постановки диагноза (годы) 6 4 ±2,5 15 1,06 ±1,05 р < 0,05

Длительность АГД (годы) 6 1,2 ±1,4 15 6,9 ±2,7 р < 0,01

Биохимические маркеры костного метаболизма

Не выявлено взаимосвязи между фактическим возрастом ребенка, основными маркерами костного ремоделирования (С-концевыми телопептидами, остеокальцином) и уровнем ионизированного кальция у детей с целиакией

Не установлено зависимости между уровнем сывороточного остеокальцина и ростом, что вероятно обусловлено неравномерностью возрастных прибавок длины тела и нарушением темпов роста у детей с целиакией В то же время доказана взаимосвязь между уровнем сывороточного остеокальцина и возрастом, в котором диагностирована целиакия (г 5р = 0,48, р < 0,01)

Установлена значимая взаимосвязь между содержанием остеокальцина и С-концевых телопептидов в сыворотке крови (г Бр = 0,67, р < 0,01), а так же между уровнем остеокальцина в сыворотке и содержанием Са в моче (г Бр = -0,52, р < 0,01), что свидетельствует о сохранении основных закономерностей костного ремоделирования и минерализации скелета у пациентов с целиакией

17

В итоге многопланового клинико-лабораторного и инструментального анализа доказано, что в зависимости от возраста, в котором установлен диагноз, пациенты значительно отличаются по массо-ростовым показателям, ряду морфологических параметров, минеральной плотности кости, содержанию минерала в костной ткани, а также биохимическим показателям в т ч характеризующим костный обмен (табл 5)

Таблица 4

Клинические показатели детей с целиакией в зависимости от возраста, в

котором установлен диагноз (годы)

Показатель п До 2 летнего возраста п После 2 летнего возраста Р

Возраст (годы) 24 8,6 ± 2,4 12 7,36 ±1,47 р = 0,2

Рост (см) 24 127 ± 13 12 117,1 ±12,4 р = 0,06

Вес (кг) 24 26+6,7 12 20,6 ± 5,9 р < 0,05

В МБ (г/см2) 24 0,677 ±0,115 12 0,576 + 0,099 р < 0,05

ВМС (г) 24 15,7 ± 5,2 12 12,23+3,68 р < 0,05

Остеокалыдан (нг/мл) 20 128,2 ±26,5 9 166,9 ±29,4 р < 0,01

Длительность АГД (годы) 24 7,2 ±2,6 12 3,2 ±2,2 р < 0,01

Уровень экскреции Са с мочой (мг/кг/сут) 13 1,45 ±0,98 10 1,01 ±0,67 р = 0,06

Высота ворсинок (мкм) 12 356 ± 66 9 231 ±162 р < 0,05

Глубина крипт (мкм) 12 197 ±45 9 311 + 133 р < 0,05

МЭЛ (%) 12 44 ±23 9 88 ±40 р < 0,05

Результаты исследований свидетельствуют о том, что показатели массы тела, ВМС, ВМЕ), уровень экскреции кальция с мочой тем выше, чем раньше поставлен диагноз и назначена АГД В группе пациентов с поздним установлением диагноза отмечены значимо более высокие показатели сывороточного остеокальцина, более выраженные морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки (снижение высоты ворсин, увеличение

глубины крипт, увеличение инфильтрации межэпителиальными лимфоцитами), что опосредованно свидетельствует о взаимообусловленности темпов роста ребенка с морфофункциональным состоянием тонкой кишки (рис 5)

ВМО В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА

о во

075

070

1 1

а 1 060 I

•

055 050 045 _1_ ♦ Меал □ аЗЕ 1С ±50

1 2 ДО 2 ЛЕТ ПОСЛЕ 2 ЛЕТ

ГЛ\БИНА КРИПТ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА УСТАНОВЛЕНИЯ ДИАГНОЗА

ДО 2 ЛЕТ ПОСЛЕ2 1ЕТ

"Т"

Рис 5 Минеральная плотность кости и глубина крипт в зависимости от возраста установления диагноза

Выявлено, что у четверти детей с целиакией показатели роста были ниже 10% перцентиля, не смотря на соблюдение АГД Как правило, у детей с показателями роста ниже 10% перцентиля содержания минерала в кости также было значитепьно ниже (табл 6)

Таблица 5

Клиническая характеристика пациентов в зависимости от показателя

длины тела

Показатели п Нормальный рост п Рост < 10% перцентиля Р

ВМС (г) 28 14,9 ±4,6 8 11,1 ±2,7 р < 0,05

Саг+ ионизированный (ммоль/л) 13 1,04 + 0,16 6 0,9 ± 0,08 р > 0,05

Физическая активность (баллы) 28 0,8 ±0,6 8 0,3 ± 0,5 р < 0,01

Длительность АГ диеты (годы) 28 6±3 8 4±3 р > 0,05

Глубина крипт (мкм) 15 246 ± 127 6 304 ± 103 р = 0,06

МЭЛ (%) 15 50,7 ± 30,5 6 85,8 ±37,2 р > 0,05

Отмечено что, дети с низким ростом (ниже 3% перцентиля) имели более выраженные морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки (глубина крипт, инфильтрация МЭЛ), и более низкие показатели физической активности, что не зависело от длительности соблюдения аглиадиновой диеты

Целиакия у детей во многом определяет ростовые процессы и опосредованно состояние костной минерализации Это подтверждается сопоставлением уровня минерализации у пациентов с целиакией с практически здоровыми детьми (табл 7) Для объективизации результатов сравнения из группы детей с целиакией были исключены дети в острой стадии болезни

Таблица 6

Сравнительная характеристика обследованных детей

Показатель п Здоровые п Целиакия Р

Вес (кг) 35 30,3 + 11,2 33 25 ± 6,5 р < 0,05

В МО (г/см2) 34 0,725+0,131 33 0,660 ±0,109 р < 0,05

ВМС (г) 30 19,06 ± 8,8 33 15,1 ±4,7 р < 0,05

Остеокальцин (нг/мл) 28 129,1+47,8 27 136,6 ±32,5 р > 0,05

С - концевые телопептиды, (нмоль/л) 20 21,4 ±8,6 15 15,05 ±3,43 р < 0,01

Уровень экскреции Са с мочой (мг/кг/сут) 28 1,6 ±1,3 20 1,2 ±0,9 р > 0,05

Щелочная фосфатаза (Ед/л) 34 222,1 ± 80,06 28 475,8 ±128 р < 0,01

Са2+ ионизированный (ммоль/л) 32 1,06 ±0,18 22 1,1 ±0,2 р > 0,05

Установлено что, у детей с целиакией показатели минеральной плотности кости и содержание минерала в кости значимо ниже по сравнению со здоровыми детьми (табл 7) Можно предположить, что эти различия обусловлены меньшей толщиной кортикальной кости у данной категории пациентов

По сравнению со здоровыми детьми у пациентов при целиакией установлен более высокий уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови, что можно объяснить увеличением кишечной фракции фермента

Примечательно что, у детей с 2-зсоге < -1 ББ отмечен более низкий уровень физической активности и более выраженные структурные изменения слизистой оболочки тонкой кишки, а так же более поздняя диагностика целиакии (табл 8)

Таблица 7

Характеристика клинических показателей обследованных детей в зависимости о г величины Е-всоге

Показатели п г-Бсоге < -1 Б Б п г-всоге > -1 ББ Р

Возраст (годы) 13 8,4 ±2,2 23 7,9 ±2 р > 0,05

Экскреция Са с мочой (мг/кг/сут) И 2,5 ±2,9 17 0,9 ±0,6 р < 0,05

Физическая активность (баллы) 13 0,5 ±0,7 23 1,1 ±0,6 р < 0,01

Возраст установления диагноза (годы) 13 3,4 ±2,2 23 1,4 ±0,9 р < 0,01

Глубина крипт (мкм) 9 550 ± 54 И 204 + 58 р < 0,05

МЭЛ (%) 9 87,5 ± 38 11 47,8 ±25 р < 0,05

Установлено, что 7-зсоге зависит от таких морфологических параметров как, глубина крипт и индекс инфильтрации межэпителиальными лимфоцитами (МЭЛ) (рис 6)

Рис 6 Факторы взаимосвязанные с г-Бсоге у обследованных детей с целиакией

Особенности морфологических показателей слизистой оболочки тонкой кишки

При анализе морфологии слизистой оболочки тонкой кишки было выявлено, что морфологические показатели у двух детей соответствовали острой стадии целиакии, несмотря на длительность аглиадиновой диеты более 10 месяцев Установлено, что основные морфологические показатели (высота ворсинки и глубина крипт) взаимосвязаны с продолжительностью аглиадиновой диеты (р<0,05) и возрастом, в котором поставлен диагноз (р < 0,05)

Известно, что наиболее значимым морфологическим показателем для целиакии является глубина крипт Установлена значимая взаимосвязь глубины крипт с показателями минеральной плотности кости (г = 0,6, р < 0,01) и содержанием костного минерала (г = 0,54, р < 0,05)

Несмотря на то, что продолжительность АГД у большинства детей составляла более 2-х лет, почти у половины детей сохранялись значительные морфологические изменения структуры слизистой оболочки тонкой кишки Установлено что, дети с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений слизистой оболочки значительно отличаются по содержанию костного минерала, минеральной костной плотности, а так же, возрасту установления целиакии и продолжительности аглиадиновой диеты (р < 0,05)

Кроме того, выявлена взаимосвязь выраженности инфильтрации МЭЛ с уровнем ионизированного кальция в крови (г = - 0,55, р < 0,05) и содержанием щелочной фосфатазы в сыворотке крови (г = 0,47, р < 0,05), что согласуется с полученными данными о взаимосвязи всасывания кальция и линейного роста ребенка Выводы.

1 Для обследованных детей с целиакией характерны задержка роста, биологического созревания, снижение минеральной плотности кости и

выраженность морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки

2 У детей с целиакией, находящихся на аглиадиновой диете, сохраняются физиологические закономерности накопления костной массы и темпы ремоделирования

3 Содержание минерала в кости и минеральная плотность у детей с целиакией значимо ниже, чем у практически здоровых детей

4 У детей с целиакией содержание минерала в кости и минеральная костная плотность зависят от выраженности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки, костного возраста и длины тела

5 Доказана эффективность внедрения стандартизованных по длине показателей BMD для диагностики остеопении у детей с целиакией Частота снижения минеральной плотности кости при применении стандартизованных показателей составляет 8 %, что в 4 раза ниже, чем при использовании референтной базы прибора

6 Установлено, что значимыми факторами, влияющими на минерализацию скелета у детей с целиакией, являются возраст установления диагноза, длительность аглиадиновой диеты и уровень физической активности

Практические рекомендации.

1 При сохранении морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки детям с целиакией целесообразно исследовать состояние минеральной плотности кости и содержание костного минерала

2 В практической деятельности врача для прогноза развития остеопении у пациентов с целиакией целесообразно использовать мониторинг линейного роста ребенка

3 Для оценки минерализации скелета у детей с целиакией необходимо использовать стандартизованные по длине показатели BMD

4 В программу оздоровления детей с целиакией необходимо включать адекватные состоянию здоровья физические нагрузки

Список печатных работ опубликованных по теме диссертации.

1 Банина Т В , Щеплягина JT А , Мухина Ю Г , Круглова И В , Корнева Т И, Карпина JIМ, Арсеньева Е Н Целиакия, низкорослость и остеопороз //Материалы 2 всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва, - 2003 , том 2, п №1 - С 26

2 Банина Т В , Хаустова Г Г , Мухина Ю Г, Щеплягина JIА, Корнева Т И , Карпина Л М Оценка костной минеральной плотности у детей с целиакией в зависимости от клинического варианта заболевания // Материалы 4 Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва, - 2005 , С 39-40

3 Хаустова Г Г, Банина Т В , Щеплягина Л А , Мухина Ю Г., Корнева Т И, Круглова И В Оценка костной минеральной плотности у детей с хроническими гастродуоденитами // Материалы 4 Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва, -2005 , С 60

4 Банина Т В , Хаустова Г Г , Щеплягина Л А , Мухина Ю Г , Корнева Т И , Круглова И В Оценка костной минеральной плотности у детей с целиакией в зависимости от клинического варианта заболевания // Материалы 2 Российского конгресса по остеопорозу - Ярославль -2005, С 130

5 Мухина Ю Г , Шумилов П В , Пампура А Н , Бельмер С В , Банина Т В Непереносимость глютена у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии 2006 - том 3 - № 3 ~ С 41-50

6 Банина Т В , Хаустова Г Г , Щеплягина Л А , Мухина Ю Г , Круглова И В Костная минеральная плотность у больных целиакией //Российский педиатрический журнал, 2007 - №2 - стр 54-55

Заказ № 547. Объем 1 п л Тираж 100 экз

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул Пали\а-2а, тел. 250-92-06 \v\nv.postator ги

Актуальность.

Целиакия относится к распространенным заболеваниям и в Европейских странах регистрируется у 0,5 - 1 % населения, в среднем 1 на 250 человек в популяции. (SD Johnston, RG Watson, et all, 1998; L. Rodrigo. 2006). В России, несмотря на отсутствие популяционных исследований, целиакия также не считается редким заболеванием.

Поражение тонкой кишки при целиакии приводит к нарушению всех видов обмена веществ и формированию сочетанной патологии многих органов и систем.

Известно, что возраст клинической манифестации целиакии и тяжесть течения могут существенно варьировать. (S. Jones, С. D'Souza and N. Y. Haboubi, 2006; J. M. Duggan, 2004). Назначение аглиадиновой диеты (АГД) в большинстве случаев приводит к полному восстановлению структуры слизистой оболочки тонкой кишки и исчезновению симптомов мальабсорбции. (L. Rodrigo, 2006).

Вместе с тем, есть данные о том, что для больных с целиакией и после достижения клинико-лабораторной ремиссии остаются характерными задержка темпов физического и биологического развития, сопутствующие хронические заболевания органов пищеварения, эндокринная патология. (Н. Pruessner, 1998). Нарушение роста и развития, формирование сочетанной патологии у данной категории пациентов обычно рассматривают как следствие устойчивых изменений морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки, которые сохраняются после назначения аглиадиновой диеты.

Снижение минеральной плотности кости и формирование остеопении является одним из значимых и частых осложнений целиакии, обусловленных нарушением способности тонкой кишки всасывать макро -и микро - нутриенты. В настоящее время опубликовано много работ, посвященных изучению минеральной костной плотности у больных целиакией. Большая часть такого рода исследований проведена в острый период болезни и, в основном, касается взрослого населения. Приводятся данные о том, что снижение костной минеральной плотности при целиакии имеет место у 40 - 70 % пациентов (JI. Я. Рожинская, 2000; C.N. Bernstein, W.D. Leslie, M.S. Leboff, 2003; Т. Kemppainen, H. Kroger, E. Janatuninen et al., 1999). Однако исследование минеральной плотности кости в острый период болезни не позволяет в полной мере оценить клиническое значение и прогнозировать риск развития остеопении в последующие годы жизни, в том числе в трудоспособном возрасте.

Данных о состоянии костной минеральной плотности при целиакии в детском возрасте крайне мало. Имеющиеся в настоящее время публикации носят противоречивый характер. Отмечается, что при целиакии снижение костной минеральной плотности может регистрироваться на разных стадиях болезни. По мнению большинства исследователей, соблюдение АГД в среднем, в течение года может приводить к самопроизвольному (спонтанному) восстановлению костной минеральной плотности кости (R. F. Walters, D. A. van Heel, 2003; R. F. Walters, L. M. Banks, G. P. Butcher, et al., 1995). В тоже время у отдельных пациентов низкие показатели минеральной плотности кости сохраняются в периоде клинической ремиссии (W. Е. Fickling, X. A. McFarlane, А. К. Bhalla et al., 2001). Противоречивость имеющейся научной информации о состоянии минеральной плотности у детей во многом связана с использованием неадекватных референтных баз, заложенных в денситометре, то есть баз, которые не учитывают особенностей физического и биологического созревания ребенка. (Е. Adams, 2003; JI. А. Щеплягина, Т. Ю. Моисеева, И. В. Круглова, 2003-2006гг). Кроме того, анализ различных аспектов формирования остеопороза при целиакии редко сопоставляют с морфофункциональным состоянием тонкой кишки, что также затрудняет правильность оценки этой проблемы в детском возрасте.

Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: Оценить минеральную плотность кости у детей с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

Задачи исследования.

1. Дать клиническую характеристику течения целиакии у обследованных детей.

2. Оценить частоту встречаемости снижения минеральной плотности кости у детей с целиакией.

3. Проанализировать состояние костной минеральной плотности у детей в зависимости от особенностей течения болезни (возраста, в котором установлен диагноз, характера манифестации, продолжительности АГД).

4. Изучить состояние костной минеральной плотности в зависимости от выраженности морфологических изменений в тонкой кишке.

5. Установить наиболее значимые факторы, влияющие на минерализацию скелета у больных целиакией.

Научная новизна работы.

Впервые дана характеристика костной минеральной плотности у детей 5-11 лет с целиакией, находящихся на АГД.

Установлено, что у детей с целиакией, находящихся на аглиадиновой диете, сохраняются физиологические закономерности костного метаболизма и накопления костной массы с возрастом.

Доказано, что у детей с целиакией, независимо от стадии болезни и длительности АГД, костная минеральная плотность значимо ниже, по сравнению с группой практически здоровых детей.

Впервые выявлено, что наиболее существенными факторами, влияющими на минеральную плотность кости при целиакии, являются возраст установления диагноза, длительность АГД и уровень физической активности.

Установлено, что уровень минеральной плотности кости у детей с целиакией зависит от костного возраста, длины тела и уровня морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

Впервые установлена клиническая эффективность использования стандартизованных по длине показателей минеральной плотности кости для диагностики остеопении у детей с целиакией. Доказано, что частота снижения минеральной плотности кости при использовании стандартизованных показателей составляет 8%, что в 4 раза ниже, чем при применении референтной базы прибора. Уточненные показатели частоты остеопении полностью соответствуют особенностям клинического течения болезни и выраженности морфологических изменений в тонкой кишке.

Практическая значимость.

Установлено, что содержание минерала и минеральная костная плотность у пациентов с целиакией значимо ниже, чем у практически здоровых детей.

В период клинической ремиссии частота остеопении у пациентов с целиакией не превышает общепопуляционного уровня и составляет 8 %.

Установлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на минеральную костную плотность при целиакии, являются возраст установления диагноза, продолжительность аглиадиновой диеты, выраженность структурных изменений слизистой оболочки тонкой кишки и физическая активность.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследований, основные научные положения и выводы внедрены в практическую работу педиатрического отделения городской детской клинической больницы № 13 им. Филатова, а также используются в учебной работе кафедры детских болезней №2 РГМУ, а так же включены в программу последипломного образования врачей.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Конгрессе детских гастроэнтерологов (Москва, 2004г.), на 4 Российском Конгрессе «Современные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005г.), на 2 Российском Конгрессе по остеопорозу (г. Ярославль, 2005г.).

Апробация диссертации

Основные положения работы доложены и обсуждены на Конгрессе детских гастроэнтерологов (Москва, 2004г.), на 4 Российском Конгрессе «Современные вопросы педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005г.), на 2 Российском Конгрессе по остеопорозу (г. Ярославль, 2005г.).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 92 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

выводы.

1. Для обследованных детей с целиакией характерны задержка роста, биологического созревания, снижение минеральной плотности кости и выраженность морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

2. У детей с целиакией, находящихся на аглиадиновой диете, сохраняются физиологические закономерности накопления костной массы и темпы ремоделирования.

3. Содержание минерала в кости и минеральная плотность у детей с целиакией значимо ниже, чем у практически здоровых детей.

4. У детей с целиакией содержание минерала в кости и минеральная костная плотность зависят от выраженности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки, костного возраста и длины тела.

5. Доказана эффективность внедрения стандартизованных по длине показателей В МО для диагностики остеопении у детей с целиакией. Частота снижения минеральной плотности кости при применении стандартизованных показателей составляет 8 %, что в 4 раза ниже, чем при использовании референтной базы прибора.

6. Установлено, что значимыми факторами, влияющими на минерализацию скелета у детей с целиакией, являются возраст установления диагноза, длительность аглиадиновой диеты и уровень физической активности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При сохранении морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки детям с целиакией целесообразно исследовать состояние минеральной плотности кости и содержание костного минерала.

2. В практической деятельности врача для прогноза развития остеопении у пациентов с целиакией целесообразно использовать мониторинг линейного роста ребенка.

3. Для оценки минерализации скелета у детей с целиакией необходимо использовать стандартизованные по длине показатели В МО.

4. В программу оздоровления детей с целиакией необходимо включать адекватные состоянию здоровья физические нагрузки.