Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Нарушение функции поджелудочной железы и почек при гестозе (клинико-патогенетические аспекты)

п

\ На правах рукописи

Есипович Татьяна Владимировна

004601381

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПОЧЕК ПРИ ГЕСТОЗЕ (КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 3 Ш

Омск-2010

004601881

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, доцент

доктор медицинских наук, профессор

Баринов Сергей Владимирович Долгих Владимир Терентьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО «Омская государственная

медицинская академия» Рудакова Елена Борисовна

доктор медицинских наук, доцент ГОУ ВПО «Тюменская государственная

медицинская академия» Жданова Екатерина Васильевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

^щцита диссертации состоится « 2010 г.

в Ю часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.01 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. (3812) 23-32-89.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12.

Автореферат разослан » _ он 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

профессор В.К.Федотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Гестоз относится к наиболее распространенным и тяжелым осложнениям беременности, является одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (В.Н. Серов, 2005; Р.И. Шалина, 2007). Частота случаев гестоза не имеет тенденции к снижению и составляет, по данным ряда авторов, от 15,7 до 30,5% (И.С. Сидорова 2006), а его удельный вес в структуре осложнений беременности за период 2005-2009 г.г., по данным МЗ РФ, снизился незначительно: с 15,7%о до 14,4%о. Несмотря на значительное число исследований, посвященных различным аспектам проблемы, остаются спорными вопросы патогенеза гестоза, диагностических критериев оценки степени тяжести состояния при данной патологии, патогенетически обоснованных лечебных мероприятий (Г.М.Савельева, 2000). Ведущим механизмом в развитии патологических процессов в органах при гестозе является эндотелиаль-ная дисфункция, сосудистый спазм, нарушение микроциркуляции, гипоксия, ишемия (И.Д. Медвинскин, 2004). Огромное число работ, опубликованных в последние годы, выполнено на самом современном уровне, но и они оставляют много вопросов касательно патогенетических звеньев гестоза, путей формирования его тяжелых, осложненных форм, взаимодействия составляющих патологического процесса (М.А. Репина, 2005). В литературе широко освещены вопросы поражения органов-мишеней при тяжелых формах гестоза, которыми, по данным многих авторов, являются печень, легкие, почки и центральная нервная система. Тем не менее, при данной патологии недостаточно изучена роль поджелудочной железы. Так как поджелудочная железа является органом, чрезвычайно чувствительным к ишемии, то она, возможно, во многом будет определять тяжесть состояния пациенток и развитие ПОН.

Цель исследования: снижение частоты тяжелых форм гестоза в результате усовершенствования алгоритма врачебной тактики, основанного на клинико-патогенетических. факторах повреждения поджелудочной железы и почек. Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность и структуру гестоза в Омской области, частоту повреждения поджелудочной железы и почек при его тяжелых формах.

2. Выявить возможные патогенетические факторы повреждения поджелудочной железы и почек при гестозе легкой степени.

3. Изучить клиническое течение гестоза средней степени тяжести во взаимосвязи с патогенетическими факторами повреждения поджелудочной железы и почек.

4. Обосновать патогенетические механизмы повреждения поджелудочной железы и почек при гестозе тяжелой степени в корреляционной взаимосвязи с клинической симптоматикой как риск формирования полиорганной недостаточности.

5. На основании уточненных патогенетических механизмов повреждения поджелудочной железы и почек усовершенствовать алгоритм обследования и лечения при гестозе, и оценить эффективность предложенного алгоритма врачебных действий.

Научная новизна. На основании комплексного исследования клинико-лабораторных показателей у беременных с гестозом различной степени тяжести установлено, что наиболее значимыми патогенетическими факторами развития повреждения поджелудочной железы и почек являются: нарушение процессов свободно-радикального окисления; недостаточность антиоксидантной системы; эндотоксемия; эндотелиальная дисфункция; гипергомоцистеинемия; нарушение системы гемостаза; панкреатическая дисферментемия. Впервые отмечена значимость повреждения поджелудочной железы при формировании и прогресси-ровании тяжелых форм гестоза. Определены прогностические маркеры утяжеления степени гестоза. Корреляционным анализом доказана тесная взаимосвязь между тяжестью гестоза и степенью повреждения поджелудочной железы и почек. Предложены и обоснованы дополнительные лечебно-диагностические мероприятия, основанные на выявленных факторах повреждения поджелудочной железы и почек при различной степени тяжести гестоза.

Практическая значимость исследования. Оценка выраженности выявленных патогенетических факторов эндотелиальной, почечной и панкреатической дисфункции позволила верифицировать степень тяжести и разработать шкалу прогноза утяжеления гестоза. Выявлены и уточнены механизмы повреждения поджелудочной железы и почек у беременных с гестозом различной степени тяжести, позволяющие патогенетически обосновать и дополнить существующий алгоритм диагностики и лечебной тактики при данной патологии, что, в конечном итоге, позволило снизить частоту тяжелых форм гестоза и их осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику. Теоретические и клинические положения диссертационного исследования внедрены в работу учреждений родовспоможения г. Омска и Омской области, учебный процесс студентов, интернов, ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии № 1, акушерства и гинекологии ЦПК и ППС, кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи ОмГМА. Положения, выносимые на защиту:

1. Ведущими патогенетическими факторами повреждения поджелудочной железы при различных формах гестоза являются: интенсификация процессов свободно-радикального окисления вследствие активации образования свободных радикалов и недостаточности антиоксидантной емкости крови, а также микротромбообразование, прогрессирующее вследствие эндотелиальной дисфункции, гипергомоцистеинемии, деформации и деструкции мембран форменных элементов.

2. Ведущими патогенетическими факторами повреждения почек при различных формах гестоза в порядке уменьшения значимости являются: эндоток-сикоз, прогрессирующий вследствие активации продукционного и ретен-ционного механизмов, интенсификация процессов свободно-радикального окисления и микротромбообразование, динамика изменений которых имеет строго определенную последовательность.

3. Выявление основных патогенетических факторов повреждения поджелудочной железы и почек определяет необходимость дополнить существующий алгоритм диагностики и лечения, а также в ряде случаев изменить акушерскую тактику ведения беременных с гестозом

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2007; 2008), II Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008); 1Усъезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний» (Омск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 19 рисунками. Список использованной литературы включает 214 источников, из них 59 - зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы н методы исследования

Работа выполнена на базе родильного дома ГУЗОО ОКБ и Центральной научно-исследовательской лаборатории ОмГМА. Для решения поставленных задач было обследовано 115 женщин, разделенных на три группы: I-контрольную (п=25), Ii-группу сравнения (п=26), III-основную: для проспективного обсервационного исследования (п=64). Для ретроспективного исследования качества наблюдения и лечения была введена дополнительная основная группа IV (п=64). Основные группы (III и IV), и группа сравнения (группа II) были представлены первобеременными, первородящими женщинами. В контрольную группу (I) вошли практически здоровые небеременные женщины в возрасте от 22 до 28 лет (средний возраст составил 25,8±1,4 лет).

Критерии включения пациенток в контрольную группу здоровых небеременных: репродуктивный возраст, отсутствие беременности, отсутствие сердечно-сосудистых, нейроэндокринных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний печени, почек и поджелудочной железы, отсутствие гестоза в анамнезе, добровольное письменное согласие на участие в исследовании.

Группу сравнения (II) составили 26 беременных (средний возраст 26,2±1,6 лет). Критерии включения беременных в группу сравнения: физиологическое течение беременности, срок беременности 30 недель и более, отсутствие симптомов гестоза, отсутствие нарушения маточно-плацентарного кровообращения, плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного развития плода во время настоящей беременности, отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний, нейроэндокринных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний печени, почек и поджелудочной железы, отсутствие гестоза в анамнезе, добровольное письменное согласие на участие в исследовании.

Основную группу (III) составили 64 беременные. В зависимости от степени тяжести гестоза основная группа была разделена на подгруппы, сопоставимые по возрасту: III) - средний возраст 25,7±1,2 лет, Ш2 и Шз подгруппы-

24,9±1,5 и 27,3±2,3 лет соответственно. Критерии включения беременных в основную группу: отсутствие сердечно-сосудистых, нейроэндокринных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний печени, почек и поджелудочной железы, наличие гестоза различной степени тяжести во время настоящей беременности, добровольное письменное согласие на участие в исследовании.

В работе применялись следующие методы исследования:

1. Клинико-анамнестический метод: проанализирована информация о семейном, наследственном анамнезе, трудовой деятельности, образовании, перенесенных заболеваниях, менструальной функции, уточнены данные о течении беременности.

2. Оценка степени тяжести гестоза по шкале Goecke в модификации Г.М. Савельевой, согласно которой женщины были разделены на 3 подгруппы: III] -гестоз легкой степени, Ш2 - гестоз средней степени, III3- гестоз тяжелой степени.

3. Инструментальные методы: УЗИ поджелудочной железы, проведение ишемической пробы для исследования эндотелийзависимой дилатации сосудов - пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии (И.В. Моисеева, H.A. Краснова, 2006) аппаратом «Aloka SSD-3500» (Япония).

4. Методы лабораторной диагностики:

4.1. Оценка степени эндотоксикоза по содержанию веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и олигопептидов (М.Я. Малахова и соавт., 1995; O.N. Lowry et al., 1951) в плазме, моче и на эритроцитах. Исследование фагоцитарной активности лейкоцитов, интенсивности свободно-радикального окисления и соотношения про- и антиоксидантов в плазме и эритроцитах методом хемилюминесценции цельной крови, плазмы и эритроцитарной массы (P.P. Фархутдинова, 1998).

4.2. Исследование панкреатической амилазы и липазы в сыворотке крови для оценки степени поражения поджелудочной железы.

4.3. Определение осмотической резистентности эритроцитов, концентрации гомоцистеина, D-димеров, сывороточного железа, ферритина, свободного гемоглобина, активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и уровня глу-татиона.

4.4. Определение скорости клубочковой фильтрации и минутного диуреза. Исследование экскреторной функции почек методом хемилюминесценции мочи. Определение уровня протеинурии, альбуминурии, содержания креатинина и мочевины в крови для оценки степени деструкции почечной ткани (нефрона).

5. Статистические методы исследования. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета статистических программ «Biostat», «MedCalc» и Statistica 6.0 (О.Ю. Реброва, 2002). Проверке статистических гипотез предшествовало определение характера распределения. Определяли основные параметры статистики (показатели центральной тенденции и рассеяние). В зависимости от характера распределения и равенства дисперсий использовали или параметрические (t-критерий Стыодента, ANOVA, корреляционный анализ по Пирсону), или непараметрические (критерий Манна-Уитни или Колмогорова-Смирнова для парного сравнения независимых выборок, ANOVA Краскела-Уоллиса для множественного сравнения, корреляционный

анализ по Спирмену) методы проверки статистических гипотез. Мощность статистического исследования и необходимое количество наблюдений в сравниваемых группах пациентов для получения достоверных результатов, профилактики появления ошибок первого и второго рода определяли с помощью соответствующих инструментов из пакета Statistica 6.0 bkb MedCalc. Сравнение относительных величин проводили с помощью точного критерия Фишера двустороннего или критерия х2 с поправкой Йетса.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проведенная нами оценка распространенности гестоза в Омской области в сопоставлении со среднероссийскими показателями показала, что на территории данного региона, несмотря на тенденцию к снижению, показатели гестоза превышают среднероссийские на 13,2%. Несмотря на явную тенденцию к уменьшению частоты гестоза с 301,9%о в 2005 г. до 243,5%> в 2009 г. доля тяжелых форм в его структуре снизилась незначительно: с 17,2%о в 2005 г. до 14,1%о в 2009 г. В структуре материнской смертности за анализируемый период гестоз занял в Омской области ведущее место и составил 59,9%. Второе место заняли гнойно-септические осложнения при беременности и после родов -34,9%. На третьем месте экстрагенитальная патология (26,6%) и затем акушерские кровотечения (20%).

Нами проведен анализ 17 случаев материнской смертности, ведущей причиной которых явился гестоз. При патоморфологическом исследовании поджелудочной железы в 21,3% случаев были обнаружены обширные очаги некроза, пропитывание разрушенными эритроцитами, в 28,7% - среди некротической ткани сохранены дольки поджелудочной железы с выраженными дистрофическими изменениями ацинуса и очажками жирового некроза, в 46,2% - умеренные дистрофические изменения, утолщение стромы, лимфогистиоцитарная инфильтрация и в 3,8% - отек, кровоизлияния, полнокровие сосудов. При исследовании почек в большинстве случаев (73,5%) выявлен канальцевый некроз почек.

Эти факты послужили основанием для углубленного изучения повреждения поджелудочной железы и почек при гестозе. С целью уточнения дополнительных диагностических критериев решено провести клинико-патофизиологическое исследование функции поджелудочной железы и почек при гестозе различной степени тяжести, и установить корреляционную связь с клиническими проявлениями.

Под нашим наблюдением находились 64 беременные с различной степенью тяжести гестоза: 32 беременные (50%) с легкой степенью тяжести гестоза (Uli), 18 беременных (28, 1%) со средней степенью тяжести (НЬ) и 14 беременных (21,9%) с тяжелым гестозом (IIb). Проведенный углубленный анализ начальных клинических проявлений гестоза в зависимости от срока гестации показал, что при легкой степени гестоза начальное проявление этого осложнения в 87,5% случаев было позже 36 недель (р<0,0001), при гестозе средней степени тяжести - в 66,6% в сроках 32-34 недели (р<0,0001). Гестоз тяжелой степени имел более раннее начало (57,1%) при сроках гестации 28-32 недели (х,2=44,18).

В клинической картине гестоза легкой степени среднее систолическое АД составило 122,1±5,7 мм рт.ст., диастолическое 79,1±3,8 мм рт.ст. Среднее АД

соответствовало цифрам 93,7±3,1 мм рт.ст. При этом в 25% случаев АД находилось в пределах нормы. При оценке функции почек протеинурия выявлена в 71,9% случаев от 0,033 г/л до 0,132 г/л. Несмотря на то, что в настоящее время наблюдается снижение внимания к наличию отечного синдрома у беременных с гестозом легкой степени, по нашим данным, у всех пациенток наблюдался отечный синдром той или иной степени выраженности (отеки 1-й степени у 62,5% и отеки 2-й степени у 37,5%). Нами проведена оценка патологической прибавки массы тела за время беременности, которая в среднем у данной группы больных составила 12,6%±3,2.

Течение гестоза средней степени в сравнении с показателями гестоза легкой степени характеризовалось увеличением систолического АД на 11,6%, диа-столического на 12,3% (р<0,05), уровень протеинурии находился от 0,132 г/л до 1,0 г/л в 16,6% случаев (р=0,042). Выраженный отечный синдром был у 61,2% пациенток, при этом отеки III степени отмечались в 22,3% случаев (р=0,013), общая прибавка массы тела в среднем составила на момент поступления 14,1±3,9 кг.

Проведенная оценка клинических симптомов у беременных группы IIIj в сравнении с группой Шг,показала, что САД была выше на 20,3% (р<0,05), протеинурия 0,132-1,0 г/л выявлялась в 3,4 раза чаще (57,1% случаев, р=0,027). Выраженный отечный синдром отмечался в 85,6%, при этом отеки III степени в 1,9 раз чаще (42,8%, р=0,049).

Показатели хемшноминесценции плазмы, цельной крови и эритроцитов здоровых женщин соответствовали литературным данным. У беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести светосумма хемшноминесценции плазмы была увеличена в 2,2 и 2,9 раза соответственно по отношению к группе сравнения. В подгруппе Illi спонтанная светимость и вспышка возросли в 7,1 и в 2,8 раза, а в подгруппе ПЬ- в 10,9 и в 3,5 раза соответственно по отношению к группе сравнения (табл. 1).

Таблица 1

Показатели железоиндуцированной хемилюминесценции плазмы крови

пациенток исследуемых групп (М±о)

Изучаемый показатель Группа I (п=25) Группа II (п=2б) Группа III (п=64)

Подгруппа Ш| (п-32) Подгруппа III2 (п=18) Подгруппа Шз (п=14)

Светосумма, у.е.-мин 2,12±0,57 2,22±0,37 4,78±0,31* 6,47±0,23*# 1,05±0,12*#Л

Спонтанная светимость, у.е. 0,07±0,01 0,09±0,01 0,64±0,11* 0,98±0,14* 0,04±0,01#л

Вспышка, у.е. 1,48±0,07 1,68±0,07 4,72±0,24* 5,89±0,11*# 0,73±0,06*#л

Примечание. * - различия статистически значимы в сравнении с группой II; # - с подгруппой IIIi; л - с подгруппе ПЬ при /КО,05 (t-критерий Стьюдента, критерий Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни в зависимости от распределения и равенства дисперсий).

Изменения показателей хемилюминесценции плазмы крови у беременных с гестозом тяжелой степени носили иной характер. Значение светосуммы уменьшилось в 2,1 раза по отношению к группе сравнения, спонтанная свети-

мость - в 2,25 раза, а вспышка - в 2,3 раза. Более весомыми эти изменения были по отношению к подгруппам III) и III2, в которых наблюдалось пяти- и семикратное преобладание данных параметров.

Большие значения параметров хемилюминесценции плазмы в подгруппах lili и Ш2 указывают на смещение динамического равновесия в системе анти- и прооксиданты в сторону последних. Увеличение же значений таких показателей, как спонтанная светимость и амплитуда вспышки свидетельствует об увеличении активности ферментов прооксидантной системы и повышении содержания в плазме крови предобразованных продуктов у беременных с гестозом легкой и средней степени тяжести. Значительное снижение интенсивности процессов свободно-радикального окисления при гестозе тяжелой степени, по-видимому, связано с чрезмерным накоплением в крови токсинов, которые оказывают и аотиоксидантный эффект.

Активность супероксидцисмутазы при легкой и средней степени тяжести гестоза возрастала по отношению к группе сравнения на 41,8% и 82,5% соответственно. Гестоз тяжелой степени, напротив, характеризовался снижением активности супероксиддисмутазы на 27,2% по отношению к группе II, на 95,2% и 150,6% соответственно по отношению к подгруппам Ш| и III2. Параллельно с тяжестью гестоза возрастала и активность каталазы. Так в подгруппе III] активность фермента увеличилась в 1,5 раза, в подгруппе Ш2 - в 2,5 раза, в подгруппе Шз - в 3,8 раза. При гестозе легкой степени наблюдалась лишь тенденция к увеличению глутатиона. В подгруппах III2 и Шз статистически значимое увеличение этого антиоксиданта по отношению к группе II составило 35% и 59,7% соответственно (р<0,05), (табл. 2).

Таблица 2

Показатели антиоксидаптной системы и хемилюминесценции эритроцитов

в исследуемых группах (М±о)

Изучаемый показатель Группа I (п=25) Группа II (п=26) Группа III (п=64)

Подгруппа IHj (п=32) Подгруппа Ш2(п=18) Подгруппа Шз (п=14)

Светосумма ХЛ эритроцитов, у.е.хмин 1,1±0,15 1,6±0,17 3,2±0,26* 7,4±1,01*# 15,7±2,68*#А

Катал аза, м.кат/л 19,2±2,2 20,2±3,02 31,2±4,02* 51,3±5,22*# 77,3±6,62*#л

Глутатион, ммоль/л 1,12±0,1 1,14±0,08 1,23±0,16 1,54±0,12*# 1,82±0,24*#л

СОД, ед/мл 201±21,3 195±22,3 277±18,3* 56±20,1*# 142,1±12,4*#л

Примечание. * - различия статистически значимы в сравнении с группой II; # - с подгруппой Ш|; л - с подгруппе Ш2 при р<0,05 (^критерий Стьюдента, критерий Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни в зависимости от распределения и равенства дисперсий).

Отмеченное нами снижение активности СОД при гестозе тяжелой степени свидетельствует об уменьшении антиоксидантной емкости крови у пациенток с данным диагнозом.

Об активации процессов свободно-радикального окисления у беременных с гестозом свидетельствует и повышение уровня хемилюминесценции эритроцитов. Так, у беременных с легкой степенью гестоза данный показатель увели-

чился в 2,0 раза, а при гестозе средней степени - в 4,75 раза. Более, чем десятикратное увеличение хемилюминесценции эритроцитов при тяжелом гестозе, по всей вероятности, способствовало значительному повышению проницаемости их мембран (вплоть до лизиса) вследствие деструкции ее составляющих активными формами кислорода. Это, в свою очередь, вызывало выход гемоглобина и увеличение на 44,7% концентрации в крови сывороточного железа.

При легкой степени гестоза снижение сывороточного железа составляло 24% по отношению к группе сравнения, при средней степени тяжести гестоза это снижение составило уже 34%. В отличие от первых двух подгрупп, в подгруппе IIIj наблюдалось значительное увеличение концентрации железа в плазме. Так по отношению к группе II это увеличение составило 45%, а по отношению к подгруппам III, и 1И2 - 89,5 и 118,2% соответственно (р<0,05).

В подгруппе lili уменьшение содержания эритроцитов и гемоглобина носило лишь характер тенденции (р>0,05). В подгруппе 1112 только снижение количества эритроцитов имело характер тенденции (р>0,05), а уменьшение содержания гемоглобина по отношению к группе сравнения было уже статистически достоверным и составило 5% (р<0,05). В подгруппе Шз наблюдалось статистически значимое снижение, как уровня эритроцитов, так и гемоглобина: 17% и 13% соответственно по отношению к показателям здоровых беременных женщин (р<0,05). Этот факт тем более интересен, что снижение эритроцитов и гемоглобина у беременных с тяжелым гестозом имело обратную корреляционную зависимость с увеличением концентрации ионов железа в плазме. Это подтверждает выдвинутое нами предположение об эритроцитарном происхождении повышенного уровня в плазме сывороточного железа.

Изменения показателей интенсивности процессов свободно-радикального окисления в плазме и на эритроцитах при гестозах легкой и средней степени тяжести коррелировали с изменением концентрации сывороточного железа в крови. В этих группах наблюдалась прямая корреляционная зависимость сильной степени между светосуммой, вспышкой, спонтанной светимостью плазмы и уровнем сывороточного железа. При гестозе тяжелой степени не удалось выявить корреляционных связей между значениями хемилюминесценции плазмы и концентрацией железа в сыворотке. Однако в этой группе также отмечалась максимально выраженная прямая корреляция между уровнем сывороточного железа и светосуммой хемилюминесценции эритроцитов (табл. 3).

Таким образом, полученные данные позволяют заключить следующее. Гестоз легкой и средней степени тяжести сопровождаются активацией процессов свободно-радикального окисления как в плазме крови, так и в эритроцитах. Сдвиг динамического равновесия в пользу прооксидантов в эритроцитах, в свою очередь, приводит к деструкции их мембраны, что сопровождается повышением уровня сывороточного железа. Гестоз тяжелой степени, напротив, характеризуется угнетением интенсивности процессов свободно-радикального окисления и увеличением антиоксидантной емкости плазмы.

Нами выявлено, что гестоз сопровождается значительным увеличением концентрации олигопептидов в крови и моче. При этом распределение содержания токсинов между эритроцитами, плазмой и мочой неравномерно и находится в прямой зависимости от тяжести течения гестоза.

Таблица 3

Корреляционные связи между показателями хемимоминесценции плазмы

и эритроцитов и концентрацией сывороточного железа (Спирмен)

Пара сравниваемых показателей Подгруппа Ш| (п=32) Подгруппа III2 (п=18) Подгруппа HI3 (п=14)

Светосумма ХЛ плазмы - концентрация сывороточного железа г=0,79 /3=0,011 г=0,76 р=0,018 г=0,54 /7=0,016

Вспышка ХЛ плазмы - концентрация сывороточного железа г=0,81 р=0,041 г=0,88 р=0,015 г=0,62 р=0,033

Спонтанная светимость ХЛ плазмы -концентрация сывороточного железа г=0,75 р=0,032 г=0,77 р=0,023 г=0,50 р=0,042

Светосумма ХЛ эритроцитов - концентрация сывороточного железа г=0,87 р=0,001 г=0,91 р=0,001 г=0,93 р=0,001

Увеличение содержания олигопептидов в моче пациенток подгрупп Uli и IIb в 6,1 и в 7,5 раза соответственно по отношению к группе сравнения хоть и является прогностически отрицательным моментом, но все-таки указывает еще на адекватную экскреторную функцию почек. Это подтверждает и тот факт, что при легком гестозе концентрация олигопептидов в моче была на 8% выше, чем в плазме, а при гестозе средней степени тяжести разница достигала уже ¡6%.

Несколько меньше при гестозах легкой и средней степени тяжести увеличивалась концентрация олигопептидов в плазме крови по сравнению с мочой. Так в подгруппе IIb содержание олигопептидов увеличилось в 3,5 раза, а в подгруппе IIb - в 5,1 раза по отношению к группе сравнения.

Необходимо отметить, что при сравнении двух подгрупп (III] и П12) наблюдалось весомое замедление роста содержания олигопептидов на мембране эритроцитов при утяжелении гестоза. Так, если прирост концентрации олигопептидов плазмы в подгруппе Ш2 по сравнению с подгруппой III i составил 47%, то но на эритроцитах - только на 35%. Этот факт, безусловно, свидетельствует о снижении сорбционной способности гликокаликса эритроцитов вследствие воздействия на него, в том числе, активных форм кислорода и токсинов,

В большей степени данная тенденция прослеживалась у пациенток с гесто-зом тяжелой степени. Концентрация олигопептидов в плазме пациенток с этим диагнозом возросла в 10,6 раз по сравнению с аналогичным параметром женщин с нормально протекавшей беременностью и в 3,1 раза и в 2,1 раза больше по отношению к подгруппам IIIi и Ш2 соответственно. В моче и на эритроцитах содержание токсинов также увеличивалось, но менее значительно, чем в плазме: на 23 и 66% по отношению к подгруппе IIIt. Более патогенетически важен тот факт, что при тяжелом гестозе концентрация олигопептидов была наименьшей в моче: на 17,1% меньше чем в плазме и на 58,8% - чем на эритроцитах. Меньше на 35,6% чем в плазме было и содержание олигопептидов на эритроцитах.

У беременных с гестозом выявлено достоверное изменение содержания ВНСММ во всех исследуемых средах. При этом в подгруппе III t суммарное содержание ВНСММ в плазме достоверно увеличивалось на 48%, в подгруппе III2 - на 102%, IIb - на 192% относительно показателей здоровых беременных. Co-

всем иная зависимость наблюдалась между содержанием среднемолекулярных токсинов в моче и на эритроцитах в зависимости от тяжести гестоза. Если при легкой и средней степени тяжести гестоза увеличение ВНСММ на эритроцитах происходило на 47% и 63% соответственно по отношению к группе сравнения, то при тяжелом гестозе концентрация этих токсинов имела тенденцию к незначительному снижению (на 5%). Такая же закономерность наблюдалась и при исследовании содержания ВНСММ в моче: если в подгруппах III) и ИЬ наблюдалось увеличение концентрации ВНСММ на 43,3% и 41,0% соответственно, то в подгруппе IIb, наоборот, уровень ВНСММ снизился на 16% по отношению к группе II, рис. 1.

Рис. 1. Содержание ВНСММ в моче в исследуемых группах и подгруппах.

Эти изменения изучаемых показателей свидетельствуют о резком нарастании эндотоксемии у обследуемых больных, которая была обусловлена накоплением ВНСММ и олигопептидов. Максимальные значения ВНСММ и олиго-пептидов в плазме были выявлены в подгруппе Ш3.

Высокий уровень олигопептидов и ВНСММ в моче, наблюдаемый нами при легком и среднетяжелом гестозе, свидетельствует о компенсаторном функциональном напряжении почек как органов экскреции эндотоксинов. Значительное перераспределение токсинов в пользу увеличения их концентрации в плазме и уменьшения в моче указывает на выраженное снижение функции почек, как органов детоксикации при тяжелой степени гестоза. При исследовании функционального состояния почек было выявлено нарастание концентрации мочевины и креатинина в крови параллельно утяжелению заболевания. Так содержание креатинина и мочевины при легком гестозе увеличилось соответственно на 12,9% и 37,8% (р<0,05), при среднем - на 27,7% и 59,7% (р<0,05). При гестозе тяжелой степени - на 41,4% и 76,4% (р<0,05) по отношению к по-

казателям крови женщин с физиологически протекавшей беременностью. Значительное повышение концентрации креатинина и мочевины в крови свидетельствовало о критическом повреждении выделительной системы, что было наиболее выражено при гестозе тяжелой степени (табл. 4).

Таблица 4

Влияние гестоза различной степени тяжести на функциональное состояния почек (М±о)_

Изучаемый показатель Группа I (п=25) Группа II (п=26) Группа III (п=64)

Подгруппа III, (п=32) Подгруппа Ш2(п=18) Подгруппа Шз (п=14)

Мочевина плазмы, ммоль/л 3,1±0,16 2,3±0,20 3,2±0,14* 3,7±0,18 Ч 4,11±0,21 *#А

Креатинин плазмы, мкмоль/л 88±9,7 72±4,6 81 ±3,2* 92±6,4 ч 102±7,01 ЧЛ

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин 168±14,2 205±13,1 179±9,8* 126± 10, Ч 101±7,6 *#А

Минутный диурез, мл/мин 2,0±0,11 2,7±0,49 2,2±0,10* 1,2±0,12 Ч 1,0±0,05 ч

Примечание. * - различия статистически значимы в сравнении с группой II; й - с подгруппой IIIi; А - с подгруппе III2 при р<0,05 (t-критерий Стьюдента, критерий Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни в зависимости от распределения и равенства дисперсий).

Скорость клубочковой фильтрации и минутный диурез изменялись однотипно при гестозах различной степени тяжести. Так при гестозе легкой степени эти показатели снизились на 12,4% и 19,3% соответственно по отношению к параметрам здоровых беременных женщин. Гестоз средней степени тяжести характеризовался уменьшением скорости клубочковой фильтрации и минутного диуреза уже на 38,2% и 53,7% соответственно. Максимальное снижение значений данных показателей было отмечено в подгруппе Ш3, где скорость клубочковой фильтрации уменьшалась в 2 раза, а минутный диурез - в 2,7 раза.

Столь значительное снижение скорости клубочковой фильтрации при гестозе тяжелой степени может быть связано с уменьшением числа функционирующих нефронов. При исследовании корреляционных взаимосвязей между показателями нами была выявлена отрицательная корреляционная зависимость между концентрацией мочевины и креатинина в плазме и скоростью фильтрации (г =-0,91 и г = -0,98; р<0,001).

Повышение клубочковой фильтрации при физиологической беременности может превысить абсорбционную способность канальцев, приводя к потере белка с мочой. Таким образом, легкая протеинурия может наблюдаться и при нормальной беременности. Экскреция альбумина также возрастает в физиологических условиях, например, при вертикальном положении, физической нагрузке и беременности. Главными составляющими нормального белка в моче являются альбумин, низкомолекулярные белки, фильтрующиеся из крови, и белки, происходящие из мочевого тракта. При этом необходимо отметить, что протеинурия может быть обнаружена в третьем триместре у любой беременной, но альбуминурия лишь у больных гестозом.

Статистически значимое увеличение потери белка с мочой уже наблюдалось у женщин, беременность которых была осложнена легким гестозом: про-

теинурия возросла на 26%, что все же не выходило за рамки физиологических норм, однако альбуминурия превысила как крайнее значение нормы (10 мг/сут.), так и значение группы сравнения - на 73,9% (р<0,05). Более весомо значения этих показателей увеличивались при гестозе средней и тяжелой степени, где протеинурия возросла в 3,9 раза в подгруппе III2 и в 4,4 раза - в подгруппе Ш3, а альбуминурия - в 2,4 раза и в 3,7 раза соответственно {р<0,05).

Выделительную функцию почек также оценивали и с помощью исследования хемилюминесценции мочи. Выявлено, что гестоз легкой и средней степени тяжести сопровождался значительным (в 1,2 раза и 1,8 раза соответственно) увеличением светосуммы железоиндуцированной хемилюминесценции мочи. В подгруппе IIIj наблюдалось резкое уменьшение значения данного параметра: его снижение по отношению к группе сравнения составило 51,9%, к подгруппам IHt и IIb - 60,4% и 72,5% соответственно. Столь значительное снижение светосуммы хемилюминесценции мочи при гестозе тяжелой степени свидетельствовало о резком нарушении выделительной функции почек у пациенток с данным диагнозом (рис. 2).

Таким образом, гестоз легкой и средней степени тяжести характеризуется напряжением экскреторных возможностей почечной ткани, которое сопровождается начальными признаками деструкции нефронов, не сказывающейся значительно на функции органа. При гестозе тяжелой степени наблюдались признаки, свидетельствовавшие о выраженном повреждении нефронов, следствием чего являлось значительное снижение экскреторной функции почек.

12 ю

8 6

4

2 О

Рис. 2. Показатели светосуммы хемилюминесценции мочи в исследуемых группах. * - различия статистически значимы в сравнении с группой И; # - с подгруппой III]; л - с подгруппе Ш2 при р<0,05 ^-критерий Стьюдента, критерий Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни в зависимости от распределения и равенства дисперсий).

В дальнейшем исследовании нами проведена оценка нарушений функции поджелудочной железы при различных формах гестоза. В группе беременных с

*#

гЬ

* гЧгп

* г-3

I-.-1.1

Группа I Группа II Подгруппа 111-1 Подгруппа III-2 Подгруппа III-3

легкой и средней степенью гестоза активность изучаемых ферментов превышала контрольные значения: активность панкреатической амилазы увеличилась в 1,3 раза и в 2,3 раза соответственно по отношению к группе сравнения, а активность липазы - в 1,1 раза и 2,3 раза. При этом увеличение активности липазы в подгруппе III, имело лишь характер тенденции (р>0,05). Вместе с тем, у беременных женщин с тяжелым течением гестоза активность р-амилазы сыворотки крови оказалась увеличенной в 18 раз, а липазы в 18,2 раза по отношению к группе И.

Характерные сдвиги, коррелирующие с тяжестью течения патологии, выявлены со стороны сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза. Анализ количественного содержания тромбоцитов у беременных с гестозом легкой степени тяжести выявил лишь тенденцию к увеличению данного показателя (р>0,05). В подгруппах IIb и ПЬ была отмечена статистически достоверная тромбоцитопения: количество клеток уменьшилось на 15,5 и 33,6% соответственно по отношению к группе сравнения, что может свидетельствовать о потреблении тромбоцитов в процессе внутрисосудистого свертывания крови.

Определение количества фибриногена у беременных с гестозом показало достоверное повышение его содержания при гестозе средней и тяжелой степени (на 23,4% и 34% соответственно), что активирует процесс гиперкоагуляции у пациенток указанных групп и лишний раз указывает на сохраненную функцию гепатоцитов. В подгруппе Ш| отмечалась только тенденция к увеличению содержания фибриногена от уровня группы сравнения (р>0,05).

Количественное определение D-димеров в крови исследуемых женщин выявило выраженное увеличение их содержания при нарастании тяжести гестоза. Так, при легком гестозе содержание D-димеров возросло на 52 нг/мл (р>0,05). При гестозе средней степени произошло увеличение их концентрации в 1,6 раза, а при тяжелом - в 2,5 раза по отношению к группе сравнения (/><0,05), что подтверждает нарастание степени внутрисосудистого свертывания крови и увеличение напряжения фибринолитической системы при утяжелении гестоза.

Усиленному тромбообразованию при гестозе способствовал и повышенный уровень гомоцистеина в крови. При этом максимальный уровень гиперго-моцистеинемии наблюдался у беременных с гестозом тяжелой степени. Концентрация гомоцистеина в этой группе беременных на 72,4% превышала аналогичный показатель группы сравнения. В подгруппах Uli и Ш2 содержание гомоцистеина возрастало соответственно на 16,3% и 43,9%. О том, что гиперго-моцистеинемия при гестозе способствует запуску каскада реакций микротром-бообразования, свидетельствует наличие сильной корреляционной связи между концентрацией гомоцистеина и уровнем D-димеров (г=0,97; /><0,001).

Помимо деструктивного влияния гомоцистеина на эндотелиоциты, запускающего процессы тромбообразования, этому же способствовала и чрезмерная генерация активных форм кислорода при гестозе. Благодаря этому происходило повреждение фосфолипидного и белкового слоев мембраны тромбоцитов, приводящее к функциональной несостоятельности последних. Более того, высокая вязкость крови при гестозе индуцировала агрегацию форменных элементов, в том числе и в поджелудочной железе.

Несостоятельность регуляции сосудистого тонуса, являющегося также предиктором возможных тромботических осложнений, была подтверждена нами и с помощью пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии. При оценке результатов пробы у группы сравнения нами было выявлено, что через 1 минуту после декомпрессии отмечалась вазодилатация исследуемого сосуда, а через 3-5 мин сосуд возвращался к исходному диаметру, что являлось свидетельством адекватного выброса эндотелиоцитами релаксирующих и констрикторных факторов (рис. 3).

У пациенток с гестозом легкой степени на 1-й минуте наблюдался вазос-пазм, а к 5-Й-8-Й минуте он сменялся вазодилатацией с последующей нормализацией диаметра сосуда. У беременных подгруппы Ш2 к 5-й минуте декомпрессии отмечалось уменьшение просвета артерии, сохранявшееся на протяжении всего периода пробы. При тяжелом гестозе длительный вазоспазм начинался уже на 3-й минуте и не имел тенденции к обратному развитию в течение 14 минут.

При корреляционном анализе показателей функции поджелудочной железы у беременных с гестозом легкой и средней степени уровень их зависимости от симптомов основного заболевания не имел статистически достоверного значения (г=0,15-0,27; р>0,05). Сильная прямая зависимость была выявлена у пациенток с тяжелым гестозом между активностью липазы и выраженностью отеков (г=0,82; р<0,05) и артериальной гипертензии (г=0,77; р<0,05), а также между активностью панкреатической липазы в сыворотке крови и уровнем протеи-нурии (г=0,79; р<0,05) (табл. 5).

| —*—Группа» —-■—Подгруппа 111-1 —й—Подгруппа III 2 —*—Подгруппа III-3 |

Рис. 3. Динамика изменения диаметра плечевой артерии (мм) после проведения пробы с реактивной гиперемией. * - различия между группами и подгруппами статистически значимы при р<0,05 (ANOVA Краскела-Уоллиса).

Таблица 5

Корреляционные связи показателей структурно-функционального состояния

почек, поджелудочной железы и симптомов гестоза _у беременных исследуемых групп (Спирмен и Пирсон)_

Пара сравниваемых Показателей Подгруппа Ш| (п=32) Подгруппа ПЬ (п=18) Подгруппа 111, (п=14)

Активность липазы - выраженность отеков г=0,16; р>0,05 г=0,18; р>0,05 г=0,82; р<0,05

Активность липазы -Артериальная гипертензия г=0,27; р>0,05 г=0,55; р>0,05 г=0,77; р<0,05

Активность липазы - протеинурия г=0,23; р>0,05 г=0,15; /»0,05 г=0,79; р<0,05

Креатинин плазмы - протеинурия г=0,13; р>0,05 г=0,35; р<0,05 г=0,67; р<0,05

Скорость клубочковой фильтрации -артериальная гипертензия г=0,10; р>0,05 г=0,51; р<0,05 г=0,62; р<0,05

Альбуминурия - фетоплацентарная недостаточность г=0,15; р<0,05 г=0,53; р<0,05 г=0,79; р<0,05

Альбуминурия - гипопротеинемия г=0,10; р>0,05 г=0,63; р<0,05 г=0,81; р<0,05

Протеинурия - фетоплацентарная недостаточность г=0,17; р< 0,05 г=0,40; р<0,05 г=0,69; р<0,05

Протеинурия - гипопротеинемия г=0,12; р<0,05 г=0,33; р<0,05 г=0,61; р<0,05

Проведенный анализ выявил выраженную корреляционную связь между выраженностью альбуминурии и клинической симптоматикой гестоза по сравнению с протеинурией и выраженностью симптомов гестоза. Выявленное нами усиление корреляционной связи параллельно с утяжелением гестоза свидетельствует об увеличивающейся роли исследуемых показателей в течении основного заболевания и развитии его осложнений.

Статистический анализ показателей системы фибринолиза выявил среднюю прямую корреляционную связь между содержанием О-димеров у больных с гестозом средней степени тяжести и наличием отеков (г=0,70; р<0,05). У беременных с тяжелым гестозом эта связь характеризовалась как сильная (г=0,79; р<0,05), в то время как легкий гестоз характеризовался отсутствием корреляционной зависимости (г=0,12; р<0,05) (табл. 6).

Таблица 6

Корреляционные связи концентрации О-димера и симптомов гестоза

у беременных исследуемых групп (Спирмен)

Пара сравниваемых показателей Подгруппа III] (п=32) Подгруппа Шг (п=18) Подгруппа ПЬ (п=14)

Б-димер - протеинурия г=0,32; Р< 0,05 г=0,25; р<0,05 г=0,55; ^<0,05

О-димср - артериальная гипертензия г=0,13; р>0,05 г=0,34; р<0,05 г=0,32; р<0,05

О-димер - плацентарная недостаточность г=0,10;р<0,05 г=0,44; р<0,05 г=0,62; р<0,05

О-димер - гипопротеинемия г=0,08; р>0,05 г=0,20; р<0,05 г=0,81;р<0,05

О-димер - отеки г=0,12;р<0,05 г=0,70; р<0,05 г=0,79; р<0,05

В качестве одного из наиболее полных и современных методов оценки информативности диагностического теста мы использовали ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic analysis). ROC-кривая или характеристическая кривая -это кривая зависимости чувствительности от вероятности ложноположитель-ных результатов. Информативность диагностического теста определяется тем, насколько высоко лежит его характеристическая кривая. Чем ближе площадь под кривой (AUC) к площади квадрата (условно принятую за 1), тем эффективнее диагностический тест. Чем ближе кривая к диагонали, тем ниже эффективность диагностического метода. Согласно нашим данным использованные критерии оценки тяжести гестоза имели высокую прогностическую силу (доверительный интервал AUC от 0,7 до 1,0) (табл. 7 и 8).

Таблица 7

Прогностическая сила уровня панкреатической амилазы

в сыворотке крови женщин при определении степени тяжести гестоза

Группы и подгруппы сравнения AUC (95% доверительный интервал) Координаты ROC-кривой Уровень р при сравнении полученной AUC с AUC=0,5 (диагональ)

Группа 11 (п=26) и подгруппа Uli (п~32) 0,65-0,92 >5,1 МЕ/л Se=81,3-100,0(ДИ) Sp=21,6-69,2 (ДИ) z-критерий =4,31 р=0,0001

Подгруппы III] (п=32) и Ш2(п=18) 0,90-1,0 >9,5 МЕ/л Se=81,3-100,0 (ДИ) Sp=81,3-100,0(ДИ) р<0,0001

Подгруппы Шг (п=18) и IIb (п=14) 0,90-1,0 >15,7 МЕ/л Se=81,3-100,0 (ДИ) Sp=81,3-100,0(ДИ) р<0,0001

Таблица 8

Прогностическая сила уровня панкреатической липазы в сыворотке крови _женщин при определении степени тяжести гестоза_

Группы и подгруппы сравнения AUC (95% доверительный интервал) Координаты ROC-кривой Уровень р при сравнении полученной AUC с AUC=0,5 (диагональ)

Группа II (п=26) и подгруппа III i (п=32) 0,53-0,84 >5,5 МЕ/л Se=30,8-78,4 (ДИ) Sp=52,4-93,5 (ДИ) г-критерий=2,33 /?=0,02

Подгруппы Uli (п=32) и Ш2(п=18) 0,90-1,0 >7,2 МЕ/л Se=81,3-100,0(ДИ) Sp=81,3-100,0(ДИ) р<0,0001

Подгруппы III2 (п=18) и Шз(п=!4) 0,90-1,0 >15,4 МЕ/л Se=81,3-100,0(ДИ) Sp=81,3-100,0(ДИ) /?<0,0001

Суммируя полученные результаты, мы получили комплексные характеристики (порог отсечения) перехода состояний «нормальная беременность —» гес-тоз легкой степени —»гестоз средней степени гестоз тяжелой степени», которые позволили со значительной степенью надежности прогнозировать тенденцию патологического процесса в клинике при лечении конкретных больных, табл.9.

Таблица 9.

Характеристика ключевых значений тестированных показателей

Показатель Порог отсечения

Нормальная беременность -гестоз легкой степени тяжести Гестоз легкой степени - гестоз средней степени тяжести Гестоз средней степени - гестоз тяжелой степени тяжести

Среднее артериальное давление, мм рт.ст. - >96 >110

Коэффициент интоксикации, ус.ед. >27 >216 >302

Панкреатическая амилаза, МЕ/л >5,1 >9,5 >15,7

Панкреатическая липаза, МЕ/л >5,5 >7,2 >15,4

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин <186 <140 <109

Минутный диурез, мл/мин >1,6 >2,0 -

Альбуминурия, мг/сут >100 >140 >408

Светосумма спонтанной ХЛ мочи, у.е.мин >20 >27 <13

Для доказательства эффективности наших исследований мы провели ретроспективный анализ 64 историй родов женщин, беременность которых осложнилась гестозом различной степени тяжести в сопоставлении с беременными, находившимися под нашим наблюдением. Для этой цели была введена дополнительная группа сравнения (группа IV), представленная 30 беременными с гестозом легкой степени тяжести при поступлении - IV 22 беременными с гестозом средней степени тяжести - 1У2; 12 беременными с гестозом тяжелой степени - ГУ3. Средняя продолжительность госпитализации до родоразрешения (сут) при гестозе легкой степени в основной группе на 38% (р<0,0\, критерий Колмогорова-Смирнова), при гестозе средней степени на 17% (р<0,05, критерий Колмогорова-Смирнова), тяжелом гестозе на 60% (р<0,001, критерий Колмогорова-Смирнова) оказалась меньше в сравнении с аналогичным показателем в дополнительной группе сравнения. В IV группе при гестозе легкой степени применялась стандартная схема обследования и лечения. На фоне проводимого лечения в группе сравнения IV) отмечалось утяжеление гестоза в 33,75% случаев, при этом в 19,48% отмечался переход в тяжелые формы гестоза. При сравнении в группе III] утяжеление гестоза на фоне проводимого лечения произошло в 3,43%, из них тяжелых форм не было. Мы полагаем, что данный факт связан с добавлением дополнительных диагностических мероприятий, которые позволили изменить схему лечения и сроки родоразрешения пациенток.

Проведенный комплекс лечебно-диагностических мероприятий в группе беременных, находившихся под нашим наблюдением, в сравнении с группой IV позволил добиться снижения частоты осложнений родов и послеродового периода на 28,7% (в группе III - 19,7% случаев, в группе IV - в 48,4% случаев), и в целом по стационару снизить частоту тяжелых форм гестоза в 1,38 раз.

выводы

1. Несмотря на наметившуюся тенденцию к уменьшению частоты гестоза с 301,9%о в 2005 г до 243,5%о в 2009 г, доля тяжелых форм в его структуре снизилась незначительно (с 17,2%о до 14,1%о). В структуре материнской смертности за анализируемый период гестоз занял ведущее место и составил 59,9%. При патологоанатомическом анализе материала женщин, ведущей причиной смерти которых был гестоз, у 50,0% выявлены грубые повреждения поджелудочной железы, у 21,3% - панкреонекроз, в 73,5% случаев - канальцевый некроз почек.

2. Для клинической картины гестоза легкой степени характерно преобладание отечного синдрома той или иной степени выраженности (отеки I степени у 62,5% беременных и отеки II степени у 37,5%), напряжение экскреторных возможностей почечной ткани, проявляющееся начальными признаками деструкции нефронов без существенного нарушения функции органа, и процессами микротромбообразования в поджелудочной железе.

3. При гестозе средней степени тяжести снижается выделительная функция почек и нарастает эндогенная интоксикация, характеризующаяся увеличением суммарного содержания ВНСММ в плазме в 1,4 раза (р <0,01) и повышением показателя ЛИИ в 1,9 раза (р<0,01), увеличением светосуммы железоиндуцированной хемилюминесценции мочи в 1,8 раза (р<0,01) в сравнении с гестозом легкой степени, при этом скорость клубочковой фильтрации и минутный диурез уменьшаются на 38,2% (р<0,05) и 53,7% (р<0,01) соответственно.

4. При тяжелом гестозе перераспределение токсинов в пользу увеличения их концентрации в плазме и уменьшения в моче указывает на выраженное снижение функции почек, что подтверждается снижением скорости клубочковой фильтрации в 2 раза (р <0,01), минутного диуреза в 2,7 раза (р<0,01), и проявляется отрицательной корреляционной зависимостью между концентрацией мочевины и креатинина в плазме, и скоростью фильтрации (г = -0,91 и г = -0,98; /?<0,001).

5. Тяжелые формы гестоза характеризуются деструктивными процессами в поджелудочной железе, что подтверждено повышением активности панкреатической амилазы в 18,0, панкреатической липазы в 18,2 раза (р<0,001). При корреляционном анализе показателей функционирования поджелудочной железы выявлена сильная прямая зависимость у пациенток с тяжелым гестозом между активностью липазы, выраженностью отеков (г=0,82; р<0,05) и артериальной гипертензией (г=0,77; р<0,05), а также между активностью панкреатической липазы в сыворотке крови и уровнем протеинурии (г=0,79; р<0,05).

6. На основании выявленных факторов повреждения поджелудочной железы и почек были предложены, обоснованы и внедрены дополнения к существующему алгоритму диагностики и врачебной тактики, что позволило снизить частоту тяжелых форм гестоза в 1,38 раз (р<0,05), и привело к снижению частоты осложнений на 28,7% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки нарушений системы гемостаза беременным с установленным диагнозом гестоз вне зависимости от степени тяжести необходимо проводить исследование расширенной коагулограммы и определение уровня го-моцистеинемии.

2. С целью оценки степени эндотелиальной дисфункции следует проводить пробу с реактивной гиперемией плечевой артерии с анализом полученных данных. Вазоспазм на 1-й минуте, сменяющийся к 5-8-й минуте вазодила-тацией с последующей нормализацией диаметра сосуда свойствен гестозу легкой степени. Вазоспазм к 5-й минуте декомпрессии, сохраняющийся на протяжении всего периода пробы, свидетельствует о гестозе средней степени тяжести. Длительный вазоспазм, начинающийся на 3-й минуте, и не имеющий тенденции к обратному развитию в течение 14 минут, свидетельствует о гестозе тяжелой степени.

3. Для оценки выделительной функции почек необходимо исследовать уровень альбуминурии, а не протеинурии.

4. Для исключения повреждения функции поджелудочной железы при гестозе различной степени тяжести следует определять уровень панкреатической амилазы и липазы в моче и крови.

5. В схему лечения беременных с гестозом целесообразно включать спазмолитики с целью воздействия на сосудистую стенку.

6. В лечебный алгоритм необходимо включать фолиевую кислоту для нейтрализации гипергомоцистеинемии.

7. В стандартную схему лечения целесообразно добавлять препараты, снижающие ферментативную активность поджелудочной железы. При тяжелых формах гестоза в стандарт лечения следует включать препараты, направленные на восстановление функции поджелудочной железы под контролем амилазы и липазы сыворотки крови и УЗИ.

8. В послеродовом (послеоперационном) периоде с целью сохранения оптимального функционирования поджелудочной железы в течение первых двух суток при проведении интенсивной терапии гестоза средней и тяжелой степени мы рекомендуем применять препараты энтеральной нутри-тивной поддержки лечебными питательными изокалорическими растворами (1 ккал в 1 мл) в стартовом объеме от 500 до 1.000 мл (500-1.000 ккал) с последующим увеличением объема и калоража до 2.000-2.500 мл (2.0002.500 ккал).

9. Считаем целесообразным включать в программу интенсивной терапии гестоза средней и тяжелой степени низкомолекулярные гепарины, дозу препарата подбирать в зависимости от степени нарушения системы гемостаза.

10. Для определения степени тяжести гестоза в дополнение к принятой балльной оценке по шкале Гоека-Савельевой использовать шкалу порога отсечения.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Есипович Т.В. Клинико-патогенетические факторы повреждения поджелудочной железы при тяжелых формах гестоза / Т.В. Есипович // Актуальные проблемы патофизиологии. - Санкт-Петербург. - 2008. - С. 25-27.

2. Долгих В.Т. Нарушение функции поджелудочной железы при тяжелых формах гестоза. / В.Т. Долгих, C.B. Баринов, Т.В. Есипович // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С.75-76.

3. Есипович Т.В. Некоторые иммунологические факторы повреждения поджелудочной железы при гестозе / Т.В. Есипович, Т.Н. Долгих, C.B. Баринов, В.Т. Долгих // Цитокины и воспаление. - Санкт-Петербург. - 2009. -Т.8, №3. - С.22-27.

4. Есипович Т.В. Патогенетические факторы повреждения поджелудочной железы при гестозе / Т.В. Есипович, C.B.Баринов, В.Т.Долгих // - Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний. - 2009. - С.25-32.

5. Есипович Т.В. Повреждение поджелудочной железы при гестозе / Т.В. Есипович, C.B. Баринов, A.B. Ершов // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 3. - С. 25-27.

Есипович Татьяна Владимировна

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПОЧЕК ПРИ ГЕСТОЗЕ (КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских- наук

Омск-2010

Подписано в печать 20.04.2010 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98

Актуальность исследования. Гестоз относится к наиболее распространенным и тяжелым осложнениям беременности, является одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, а также инвалидизации новорожденных (В.Н. Серов, 2005; Р.И. Шалина, 2007). Число случаев гестоза не имеет тенденции к снижению и составляет, по данным ряда авторов, от 15,7% до 30,5% (И.С. Сидорова, 2006), а его удельный вес в структуре осложнений беременности за период 2005-2009 гг. по данным МЗ РФ снизился незначительно: с 15,7%о до 14,4%о.

Несмотря на значительное число исследований, посвященных различным аспектам проблемы, остаются спорными вопросы патогенеза гестоза, диагностических критериев оценки степени тяжести состояния при данной патологии, патогенетически обоснованных лечебных мероприятий (Г.М. Савельева, 2000).

В последние годы отмечается увеличение числа атипичных форм гестоза, что существенно затрудняет диагностику и дезориентирует врача в тактике ведения. Это определяет необходимость использования дополнительных лабораторных тестов и инструментальных методов диагностики.

Ведущими патогенетическими факторами развития патологических процессов в органах при гестозе являются эндотелиальная дисфункция, сосудистый спазм, нарушение микроциркуляции, гипоксия и ишемия.

В литературе широко освещены вопросы поражения органов-мишеней при тяжелых формах гестоза, которыми, по данным многих авторов, являются печень, легкие, почки и центральная нервная система. В последнее время особенно широко обсуждается патология печени при гестозе, обусловливающая тяжелое течение и крайне неблагоприятные исходы. Анатомическая и функциональная общность панкреатогепатобилиарной зоны нацеливает на усиление интереса к поджелудочной железе, которая недостаточно изучена при гестозе.

Огромное число работ, опубликованных в последние годы, выполнено на самом современном уровне научных знаний, но и они оставляют много вопросов касательно патогенетических звеньев гестоза, путей формирования его тяжелых, осложненных форм, взаимодействия составляющих патологического процесса (М.А.Репина, 2005).

Поэтому на данном этапе требуется выявление новых патогенетических факторов формирования тяжелых форм гестоза на основе изучения других «органов-мишеней». Так как поджелудочная железа является органом, чрезвычайно чувствительным к ишемии, то она, возможно, во многом будет определять тяжесть состояния пациенток и развитие ПОН.

Цель работы: снижение частоты тяжелых форм гестоза в результате усовершенствования алгоритма врачебной тактики, основанного на клинико-патогенетических факторах повреждения поджелудочной железы и почек.

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность и структуру гестоза в Омской области, частоту повреждения поджелудочной железы и почек при его тяжелых формах.

2. Выявить возможные патогенетические факторы повреждения поджелудочной железы и почек при гестозе легкой степени.

3. Изучить клиническое течение гестоза средней степени тяжести во взаимосвязи с патогенетическими факторами повреждения поджелудочной железы и почек.

4. Обосновать патогенетические механизмы повреждения поджелудочной железы и почек при гестозе тяжелой степени в корреляционной взаимосвязи с клинической симптоматикой как риск формирования полиорганной недостаточности.

5. На основании уточненных патогенетических механизмов повреждения поджелудочной железы и почек усовершенствовать алгоритм обследования и лечения при гестозе и оценить его эффективность.

Научная новизна. На основании комплексного исследования клинико-лабораторных показателей у беременных с гестозом различной степени тяжести установлено, что наиболее значимыми патогенетическими факторами повреждения поджелудочной железы и почек являются: нарушение процессов свободно-радикального окисления; недостаточность антиоксидантной системы; эндотоксемия; эндотелиальная дисфункция; гипергомоцистеине-мия; нарушение системы гемостаза; панкреатическая дисферментемия. Впервые отмечена значимость повреждения поджелудочной железы при формировании и прогрессировании тяжелых форм гестоза.

Определены прогностические маркеры утяжеления степени гестоза. Корреляционным анализом доказана тесная взаимосвязь между тяжестью гестоза и степенью повреждения поджелудочной железы и почек. Предложены и обоснованы дополнительные лечебно-диагностические мероприятия, основанные на выявленных факторах повреждения поджелудочной железы и почек при различной степени тяжести гестоза.

Теоретическая и практическая значимость. Выявленные и уточненные механизмы интенсификации процессов свободно-радикального окисления, прогрессирования эндогенной интоксикации и микротромбообразования у беременных с гестозом различной степени тяжести явились базисом для патогенетически обоснованных дополнений к существующему алгоритму диагностики и лечебной тактики.

Оценка выраженности выявленных патогенетических факторов эндотели-альной, почечной и панкреатической дисфункции позволила верифицировать степень тяжести и разработать шкалу прогноза утяжеления гестоза, что обусловило адекватную врачебную тактику при данной патологии, и, в конечном итоге, позволило снизить частоту тяжелых форм гестоза и их осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ведущими патогенетическими факторами повреждения поджелудочной железы при различных формах гестоза являются: интенсификация процессов свободно-радикального оксиления вследствие активации образования свободных радикалов и недостаточности антиоксидантной емкости крови, а также микротромбообразование, прогрессирующее вследствие эндо-телиальной дисфункции, гипергомоцистеинемии, деформации и деструкции мембран форменных элементов крови.

2. Ведущими патогенетическими факторами повреждения почек при различных формах гестоза в порядке уменьшения значимости являются: эн-дотоксикоз, прогрессирующий вследствие активации продукционного и ре-тенционного механизмов, интенсификация процессов свободно-радикального окисления и микротромбообразование, динамика изменений которых имеет строго определенную последовательность.

3. На основании выявленных патогенетических факторов повреждения поджелудочной железы и почек у беременных с гестозом дополнен существующий алгоритм диагностики, что позволило верифицировать степень тяжести гестоза, усовершенствовать схему лечения и тактику ведения данной группы пациенток.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2007; 2008), II Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний» (Омск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и результатов внедрения в практику. Фактические данные иллюстрированы 19 рисунками и 38 таблицами. Список литературы включает 214 источников (155 отечественных и 59 иностранных авторов). Все материалы, представленные в диссертации, получены, обработаны и проанализированы лично автором.

ВЫВОДЫ

1. Несмотря на наметившуюся тенденцию к уменьшению частоты гестоза с 301,9%о в 2005 г до 243,5%о в 2009 г, доля тяжелых форм в его структуре снизилась незначительно: с 17,2%о до 14,1%о. В структуре материнской смертности за анализируемый период гестоз занял ведущее место и составил 59,9%. При патологоанатомическом анализе материала женщин, ведущей причиной смерти которых был гестоз, у 50,0% выявлены грубые повреждения поджелудочной железы, у 21,3% - панкреонекроз, в 73,5% случаев — ка-нальцевый некроз почек.

2. Для клинической картины гестоза легкой степени характерно преобладание отечного синдрома той или иной степени выраженности (отеки I степени у 62,5% беременных и отеки II степени у 37,5%), напряжение экскреторных возможностей почечной ткани, которое сопровождается начальными признаками деструкции нефронов, не сказывающейся значительно на функции органа, и процессами микротромбообразования в поджелудочной железе.

3. При гестозе средней степени тяжести снижается выделительная функция почек и нарастает эндогенная интоксикация, характеризующаяся увеличением суммарного содержания ВНСММ в плазме в 1,4 (р<0,01) раза и повышением показателя ЛИИ в 1,9 раза (р<0,01), увеличением светосуммы железоиндуцированной хемилюминесценции мочи в 1,8 раза (р<0,01) в сравнении с гестозом легкой степени, при этом скорость клубочковой фильтрации и минутный диурез уменьшаются на 38,2 % (р<0,05) и 53,7% (р<0,01) соответственно.

4. При тяжелом гестозе перераспределение токсинов в пользу увеличения их концентрации в плазме и уменьшения в моче указывает на выраженное снижение функции почек, что подтверждается снижением скорости клубочковой фильтрации в 2 раза (р<0,01), минутного диуреза в 2,7 раза (р><0,01), и проявляется отрицательной корреляционной зависимостью между концентрацией мочевины и креатинина в плазме, и скоростью фильтрации (г = -0,91 и г = -0,98; р<0,001).

5. Тяжелые формы гестоза характеризуются деструктивными процессами в поджелудочной железе, что подтверждено повышением активности панкреатической амилазы в 18,0, панкреатической липазы в 18,2 раза(р<0,001). При корреляционном анализе показателей функционирования поджелудочной железы выявлена сильная прямая зависимость у пациенток с тяжелым гестозом между активностью липазы, выраженностью отеков (г=0,82; р<0,05) и артериальной гипертензией (г=0,77; /?<0,05), а также между активностью панкреатической липазы в сыворотке крови и уровнем альбуминурии (г=0,79; р<0,05).

6. На основании выявленных факторов повреждения поджелудочной железы и почек были предложены, обоснованы и внедрены дополнения к существующему алгоритму диагностики и врачебной тактики, что позволило снизить частоту тяжелых форм гестоза в 1,38 раз (р<0,05), и привело к снижению частоты осложнений на 28,7%(/><0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки нарушений системы гемостаза беременным с установленным диагнозом гестоз вне зависимости от степени тяжести необходимо проводить исследование расширенной коагулограммы и определение уровня гомоцистеинемии.

2. С целью оценки степени эндотелиальной дисфункции следует проводить пробу с реактивной гиперемией плечевой артерии с анализом полученных данных. Вазоспазм на 1-й минуте, сменяющийся к 5-8-й минуте вазодилатацией с последующей нормализацией диаметра сосуда свойствен гестозу легкой степени. Вазоспазм к 5-й минуте декомпрессии, сохраняющийся на протяжении всего периода пробы, свидетельствует о гестозе средней степени тяжести. Длительный вазоспазм, начинающийся на 3-й минуте, и не имеющий тенденции к обратному развитию в течение 14 минут, свидетельствует о гестозе тяжелой степени.

3. Для оценки выделительной функции почек необходимо исследовать уровнь альбуминурии, а не протеинурии.

4. Для исключения повреждения функции поджелудочной железы при гестозе различной степени тяжести следует определять уровень панкреатической амилазы и липазы в моче и крови.

5. В схему лечения беременных с гестозом целесообразно включать спазмолитики с целью воздействия на сосудистую стенку.

6. В лечебный алгоритм необходимо включать фолиевую кислоту для нейтрализации гипергомоцистеинемии.

7. В стандартную схему лечения целесообразно добавлять препараты, снижающие ферментативную активность поджелудочной железы. При тяжелых формах гестоза в стандарт лечения следует включать препараты, направленные на восстановление функции поджелудочной железы под контролем панкреатической амилазы и липазы сыворотки крови и УЗИ.

8. В послеродовом (послеоперационном) периоде с целью сохранения оптимального функционирования поджелудочной железы в течение первых двух суток при проведении интенсивной терапии гестоза средней и тяжелой степени применять препараты энтеральной нутритивной поддержки лечебными питательными изокалорическими растворами (1 ккал в 1 мл) в стартовом объеме от 500 до 1.000 мл (500-1.000 ккал) с последующим увеличением объема и калоража до 2.000-2.500 мл (2.000-2.500 ккал).

9. Включать в программу интенсивной терапии гестоза средней и тяжелой степени низкомолекулярные гепарины, дозу препарата подбирать в зависимости от степени нарушения системы гемостаза.

10. Для определения степени тяжести гестоза в дополнение к принятой балльной оценке по шкале Гоека-Савельевой добавлять по 1 баллу при выявлении повреждения поджелудочной железы на основании показателей панкреатической амилазы и липазы, или по данным УЗИ, при выявлении показателей эндотелиальной дисфункции, свойственных более тяжелой степени гестоза, при выявлении альбуминурии.