Направленный транспорт антибактериальных препаратов в интенсивной терапии пневмонии

Пятаев, Николай Анатольевич

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Направленный транспорт антибактериальных препаратов в интенсивной терапии пневмонии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Пятаев, Николай Анатольевич Саранск 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Направленный транспорт антибактериальных препаратов в интенсивной терапии пневмонии

На правах рукописи

Пятаев Николай Анатольевич

НАПРАВЛЕННЫЙ ТРАНСПОРТ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ПНЕВМОНИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14 00 37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЗ159182

Саранск - 2007

Работа выполнена на кафедре общей хирургии и анестезиологии имени Н И Атясова ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева»

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РМ, доктор

медицинских наук, профессор А.Н. Беляев

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских

наук, профессор

Г.А.Бояринов

Официальные оппоненты: Член-корреспондент РАМН, доктор

медицинских наук, профессор Ю.Б.Белоусов

доктор медицинских наук, профессор А.В.Зорькина

доктор медицинских наук, профессор Г.А.Максимов

Ведущая организация:

Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, г Купавна

Защита состоится «_»_ 2007 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 212 117 08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, 68)

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

С.А.Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Пневмония относится к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека Заболеваемость внегос-питальной пневмонией (ВГП) колеблется от 3 до 15 случаев на 1000 человек в год Ежегодно в России пневмонией заболевают 1,5 млн человек (Авдеев С Н, Чучалин А Г, 2005-2007) Общая летальность при пневмонии составляет около 2-3%, а у пациентов старше 60 лет достигает 20% (Чучалин А Г, 2002, Верткин А Л , 2002) Пневмония занимает первое место среди причин летальности от инфекционных болезней и шестое - среди всех причин летальности

Важнейшим компонентом лечения пневмоний является рациональная антибиотикотерапия Внедрение антибиотиков в практику существенно снизило летальность, но, вместе с тем, создало ряд проблем, главной из которых являются широкое распространение антибиотикорезистентных форм микроорганизмов (Страчунский Л С , 1998-2007, Козлов Р С , 2002, Bartlet J 1995-2007) По данным различных авторов, частота антибиотикорезистентности среди возбудителей внегоспитальной пневмонии составляет 5-30%, а среди возбудителей госпитальной пневмонии достигает 70% (Белобородов В Б, 1998, Woodhead M, 2002) Все это делает особенно актуальным поиск путей повышения эффективности антибактериальной терапии Однако разработка новых лекарственных средств занимает много времени и требует значительных материальных затрат Лишь 2% препаратов, успешно прошедших предклинические испытания, подтверждают свою клиническую эффективность (Белоусов Ю Б , 2006, Варфоломеев С Д , Гуревич К Г , 1999) Необходимо констатировать, что в ближайшей перспективе не предвидится выхода в клинику антибактериальных средств, принципиально отличающихся по эффективности и спектру антимикробной активности от ныне существующих (Segal А, 2005) Вторым путем преодоления резистентности является увеличение дозы известных препаратов Однако высокие дозы антибиотиков могут вызывать развитие побочных и токсических реакций (Никитин АВ, 1999) Особенно важно это для пациентов, находящихся в критических состояниях (Specer RC 1994, Vincent J-L 1994) По данным U Bang, R В Krammer (2003), частота побочных реакций при проведении антибиотикотерапии среди пациентов реанимационных отделений достигает 30%, причем до 10% этих реакций могут представлять угрозу для жизни

Одним из путей решения данной проблемы является направленный транспорт (HT) лекарственных веществ HT представляет собой способ избирательной доставки лекарственного препарата к точке приложения эффекта, призванный обеспечить максимальную концентрацию в органе-мишени без значительного повышения концентрации в других органах и тканях (Северин H С , 2005, Чазов Е И , Смирнов В H , 1986) Направленность означает заданное изменение пути прохождения вводимого в организм вещества Реализация идеи направленного транспорта лекарств идет по двум направлениям 1) использование регионарного введения препаратов, 2) применение различ-

ных носителей, или векторов, обладающих тропяостью к определенным органам или их клеткам В качестве векторов в 70-80-е годы прошлого века было предложено использовать аутологичные форменные элементы крови (Самохин ГП, Домогатский СП, 1986). Считается (Тайгулов ЕА, 1991, Лохвицкий С.В , 1992-2006), что органоспецифичность клеточных носителей будет определяться следующими свойствами способностью лейкоцитов мигрировать в очаг воспаления, эритроцитов - фиксироваться эритрофагоцитирующими клетками, (в основном печени и селезенки), тромбоцитов - адгезироваться на повреждённых участках интимы сосуда. В настоящее время существует несколько клинически применимых технологий НТ Наиболее перспективными (в силу безопасности и технической простоты) являются методы, подразумевающие экстракорпоральную обработку интактных клеток крови препаратами, создающими с ними достаточно прочные комплексы (Лохвицкий С В 20,02, Швецов Д А, 1996) При этом доза препарата колеблется от разовой до суточной (Генинг ГП, 1994-2005, Кирдей ЕГ, Дмитриева Л А, 1996, Швецов ДА, 1998). Использование меньших доз сопряжено с риском невозможности создания требуемой концентрации (и, следовательно, отсутствия желаемого эффекта) Объем же клеток, подвергающихся обработке, лимитируется возможностью безопасной их эксфузии и составляет 10-15% объема циркулирующей крови, или 0,7-1,0% от массы тела (Костюченко А.Л, 2000) В данных условиях концентрация препарата в экстракорпоральной среде инкубации превышает среднетерапевтическую в 500-1000 раз Взаимодействие препаратов с клетками в подобных условиях изучено мало. Остается нерешенным и ряд других фундаментальных и прикладных вопросов НТ В частности, недостаточно изучены особенности фармакокинетики препаратов, связанных с клеточными носителями, их внутриорганизменное распределение Мало данных о влиянии направленного транспорта антибиотиков на гомеостаз, а также о клинической эффективности метода у больных с пневмонией Эти обстоятельства и послужили основанием для проведения настоящего исследования

Цель работы: Оптимизировать фармакокинетику антибактериальных препаратов с помощью их направленного транспорта у больных с внегоспи-тальной пневмонией и тем самым улучшить результаты лечения данной патологии.

Задачи исследования

1. Изучить механизмы и фармакокинетику связывания антибактериальных препаратов (Р-лактамных, макролидных, аминогликозидных антибиотиков и фторхинолонов) с эритроцитами и лейкоцитами при их экстракорпоральной обработке данными препаратами в концентрациях, используемых при проведении направленного клеточно-ассоциированного транспорта

2. Изучить характер влияния антибиотиков групп Р-лактамов, макроли-дов, аминогликозидов и фторхинолонов на морфофункциональное состояние форменных элементов крови в условиях реализации клеточно-ассоциирован-ной антибактериальной терапии

3 Исследовать особенности фармакокинетики и фармакодинамики антибактериальных препаратов, вводимых в ассоциации с клеточными элементами крови, у животных с моделью пневмонии и у больных с внегоспитальной пневмонией

4 Изучить особенности реакции гомеостаза (параметров центральной гемодинамики, иммунного статуса, маркеров воспаления и интоксикации) на проведение направленного транспорта антибиотиков у пациентов с внегосии-тальной пневмонией

5 Исследовать изменения показателей внешнего дыхания, газообмена, кислотно-основного состояния у больных с внегоспитальной пневмонией на фоне внутривенного введения антибиотиков и клеточно-ассоциированной ан-тибиотикотерапии

6 Исследовать спектр возбудителей и их чувствительность к антибиотикам при внегоспитальной пневмонии различной степени тяжести и произвести оценку микробиологической эффективности направленного транспорта антибактериальных препаратов

7 На основании анализа клинических показателей сравнить результаты лечения внегоспитальной пневмонии при помощи направленного транспорта и внутривенного введения антибиотиков

Научная новизна

1 Впервые раздельно проведен анализ механизма связывания различных антибиотиков лейкоцитами и эритроцитами применительно к условиям проведения направленного транспорта Определены константы связывания антибактериальных препаратов с этими форменными элементами Показано, что при экстракорпоральной обработке антибиотиками в концентрациях, на 2-3 порядка превышающих среднетерапевтические, сохраняются типичные механизмы взаимодействия препаратов с клетками для (3-лактамных антибиотиков — сорбция на мембране, для макролидов, аминогликозидов и фторхинолонов — свободная трансмембранная диффузия

2 Впервые изучено влияние высоких (превышающих терапевтические в 500-1000 раз) концентраций антибиотиков на морфофункциональное состояние форменных элементов крови in vitro Показано, что введение в клеточную массу (3-лактамных антибиотиков в концентрации 5-10 мг/мл изменяет морфологию эритроцитов и оказывает повреждающее действие на лейкоциты Обработка клеток крови макролидами, аминогликозидами и фторхинолонами в концентрациях, превышающих терапевтические в 500-1000 раз, не приводит к повреждению клеток, вызывает стимуляцию отдельных функций лейкоцитов.

3 С помощью меченых лейкоцитов и эритроцитов изучены особенности биокинетики данных клеток при введении в организм после экстракорпоральной обработки антибактериальными препаратами

4 Произведено изучение фармакокинетики антибиотиков при направленном клеточно-ассоцированном транспорте у кроликов с экспериментальной

пневмонией и у больных с внегоспитальной пневмонией Построена математическая модель, описывающая изменения системной и локальной (в ткани легкого) концентраций антибиотиков при их направленном клеточно-ассоци-ированном транспорте

5 Впервые проведено исследование тканевого распределения антибактериальных препаратов (эритромицина и гентамицина) у кроликов с экспериментальной пневмонией при введении их с изолированными лейкоцитами и эритроцитами Установлено, что введение данных препаратов в ассоциации с изолированными лейкоцитами не сопровождается изменением фармакокине-тики и распределения При введении с эритроцитами зарегистрировано накопление препаратов в ткани легкого, печени и селезенки, а также отсутствие избирательного накопления в очаге воспаления

6 Определены особенности метаболического ответа на клеточно-ассоциированную антибактериальную фармакотерапию у больных с внегоспитальной пневмонией Показано, что детоксицирующему эффекту метода предшествует обострение симптомов генерализованной воспалительной реакции

7 Проведен анализ влияния направленного транспорта антибактериальных препаратов на иммунный статус и течение синдрома эндогенной интоксикации при внегоспитальной пневмонии различной степени тяжести

8 Исследован региональный спектр возбудителей и их чувствительность к антибиотикам при внегоспитальной пневмонии различной степени тяжести Дана оценка микробиологической эффективности направленного транспорта антибактериальных препаратов в сравнении с внутривенным путем введения

9. Проведен сравнительный анализ клинической эффективности лечения внегоспитальной пневмонии с помощью клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии Установлено, что данный метод улучшает результаты лечения тяжелой пневмонии за счет более раннего купирования клинических проявлений и снижения количества осложнений заболевания

Практическая значимость

1. Определен перечень антибактериальных препаратов, потенциально пригодных для введения по методике направленного транспорта

2. Дано фармакологическое обоснование целесообразности применения направленного транспорта антибактериальных препаратов при тяжелой внегоспитальной пневмонии Усовершенствованы схемы терапии данной категории больных

3 Установлено, что при среднетяжелой пневмонии применение направленного транспорта антибиотиков сопровождается позитивным клиническим эффектом, но не уменьшает стоимости лечения

4 Модифицирован метод клеточно-ассоциированной фармакотерапии на основе использования в качестве корректора связывания антибиотика с форменными элементами диметилсульфоксида

5 Разработан способ оценки тяжести иммунной дисфункции и прогноза эндогенной интоксикации при гнойно-воспалительных заболеваниях на основе оценки гематологических показателей

Положения, выносимые на защиту

1 Экстракорпоральная обработка форменных элементов крови антибиотиками в концентрациях, превышающих среднетерапевтические на 2-3 порядка, сопровождается связыванием лекарственных веществ с клетками Для Р-лактамных антибиотиков характерен сорбционный механизм аккумуляции на клетках, а для аминогликозидов, фторхинолонов и макролидов - диффузионный

2 Экстракорпоральная обработка крови антибактериальными препаратами в концентрациях, на 2-3 порядка превышающих среднетерапевтические, сопровождается неспецифическими изменениями морфофункционального состояния эритроцитов уменьшением мембранного потенциала, увеличением жесткости мембраны, снижением деформабельности и повышением агрегаци-онной активности

3 Характерными изменениями фармакокинетики антибактериальных препаратов при введении по методике направленного транспорта являются снижение пиковой концентрации в плазме, увеличение времени выведения, снижение площади под фармакокинетической кривой в интервале 0-180 мин. При введении в ассоциации с эритроцитами регистрируется увеличение концентрации препаратов в ткани легких, печени и селезенки, снижение концентрации в крови, моче, почечной, мышечной и жировой ткани

4 Особенностью метаболического ответа на клегочно-ассоциированную антибактериальную терапию у пациентов с внегоспитальной пневмонией является обострение генерализованной воспалительной реакции с последующим регрессом симптомов интоксикации, происходящем более быстрыми темпами, чем при внутривенном введении антибактериальных препаратов

5 Изменения функционального состояния легких на фоне проведения направленного транспорта являются вторичными и обусловлены динамикой основного патологического процесса (легочного воспаления) Эффективное купирование воспалительной реакции и рассасывание инфильтрата альвеолярной ткани сопровождаются более быстрым восстановлением оксигенирующей функции легких и способствует коррекции кислотно-основного состояния

6 Преимущества направленного транспорта перед внутривенным введением антибиотиков проявляются в том случае, когда в этиологической структуре заболевания значительное место занимают микроорганизмы с промежуточной резистентностью к применяемым препаратам

7 При среднетяжелой пневмонии применение Клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии не влияет на результаты лечения При тяжелой пневмонии направленный транспорт антибиотиков повышает эффективность

терапии за счет сокращения продолжительности клинических проявления заболевания, уменьшения частоты легочных осложнений

Апробация работы Материалы диссертации доложены на У1-Х Всероссийских Съездах анестезиологов-реаниматологов (Москва, Санкт-Петербург, Иркутск, 1998-2006), ХХУИ-ХХХШ конференциях ученых Мордовского госуниверситета «Огаревские чтения» (Саранск, 2001-2007), заседаниях Мордовских обществ терапевтов и анестезиологов-реаниматологов (Саранск, 20022007), XIV научных чтениях, посвященных памяти академика Н Н Бурденко (Пенза, 2004), IV Всероссийской научно-практической конференции «Эфферентная, иммунокорригирующая и интенсивная терапия в клинической практике» (Ижевск, 2004), VI Всероссийском конгрессе «Науки о человеке» (Томск, 2005), VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» (Нижний Новгород, 2005), X Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005), И-Ш Всероссийских научно-методических конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Геленджик, 2005-2006), научно-практической конференции «Проблемные вопросы медицины критических состояний» (Большое Болдино, 2006), V республиканской научно-практической конференции «Наука и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2006), Международной научной конференции «Актуальные проблемы современных наук теория и практика» (Днепропетровск, 2006), IX Международном конгрессе Международной ассоциации клинических микробиологов и антимикробных химиотерапевтов по антимикробной терапии (Москва, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, из них 10 статей - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов работ, представляемых на соискание ученой степени доктора наук Получен патент РФ на изобретение, 5 свидетельств на рацпредложения Исследования по теме диссертации выполнены в рамках федеральных целевых программ «Университеты России - 2005» и «Развитие научного потенциала высшей школы 2006-2008»

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы Больницы скорой медицинской помощи г Саранска, Мордовской республиканской клинической больницы, Городской клинической больницы № 4 г Саранска Материалы диссертации используются в учебном процессе в ГОУВПО «Мордовский госуниверситет им Н П Огарева», ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава», Военно-медицинском институте ФСБ России

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 314 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 472 источника (из них 197 отечественных и 275 зарубежных) Работа содержит 80 таблиц и иллюстрирована 38 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для достижения цели и решения поставленных задач были выполнены стендовые опыты, проведены эксперименты на животных и изучена эффективность направленного транспорта антибиотиков в клинике

В стендовых опытах моделировались условия обработки крови антибиотиком, создающиеся в экстракорпорально обрабатываемой крови при проведении направленного транспорта препаратов Для исследования были выбраны наиболее часто применяемые в клинике антибиотики

Изучение связывания и высвобождения антибиотиков.

Было изучено связывание антибактериальных препаратов (АБП) эритро-цитарно-лейкоцитарной взвесью и изолированными лейкоцитами К клеточным концентратам добавляли антибактериальные препараты Конечная концентрация антибиотиков соответствовала той, которая создается в среде экстракорпоральной инкубации форменных элементов крови с антибиотиком при проведении НТ по патентованной методике, а именно - разовой дозе, растворенной в 200 мл носителя После совместной инкубации в течение 15-120 мин (экспериментально установленное время достижения максимального значения константы связывания (Hand D , 2003)) смесь центрифугировали и определяли концентрацию АБП в супернатанте

Для описания особенностей взаимодействия препаратов с клетками был исследован ряд показателей, зависящих как от свойств препарата, так и от условий его взаимодействия с клетками

1 Коэффициент связывания - показатель, определяемый как отношение концентраций связанной с клетками фракции препарата к свободной (внеклеточной фракции) Кс/е = Кс/ Ке, где Кс - внутриклеточная, Ке- внеклеточная концентрация препарата

2 Коэффициент экстракции Р - отношение дозы препарата, ассоциированной с клетками, к общей дозе, выраженное в процентах fS=KctVct/D J 00%, где Кс - внутриклеточная концентрация препарата, Vc - объем клеток, D - доза

3 Количество препарата, связанного одной клеткой ¡и ц= P*D/C, где Р - коэффициент экстракции, D - доза, С - абсолютное количество клеток в единице объема Данный показатель рассчитывался отдельно для лейкоцитов и эритроцитов

Методы определения концентрации антибактериальных препаратов в биологических средах.

Для определения концентрации антибактериальных препаратов использовали методы, рекомендованные Государственной Фармакопеей (11-е изд, 1989) микробиологический метод, высокоэффективную жидкостную хроматографию (хроматограф Милихром-5, ЗАО «Научприбор», г Орел) и спектрофотометрию в ультрафиолетовой области (спектрофотометр СФ-46, АО «ЛОМО», г Санкт-Петербург)

Исследование влияния препаратов на морфофункциональное состояние клеток крови. Исследование морфо-функционального состояния эритроцитов включало определение следующих показателей гематокрит, средний объем эритроцита (анализатор «ВС 3000», Китай), концентрация свободного гемоглобина - по Моисеенко Н.С. 1975, осмотическая стойкость эритроцитов - по методу JI И. Идельсона, 1988; вязкость крови - автоматическим методом (на анализаторе крови реологическом АКР-2, Россия), агрегацию эритроцитов - методом световой микроскопии (Ашкинази А А ,1977), жесткость эритроцитарных мембран — по степени уменьшения сжимаемости клеток после обработки глютаровым альдегиом (Бичун А Б , 1999), сорбционная емкость эритроцитов - по способности присоединять краситель метиленовый синий - (Тогайбаев А А , 1988), заряд и микровязкость мембраны эритроцитов

— флюориметрическим методом на спектрофлуориметре "Hitachi MPF4", Японке (Добрецов Г.Е, 1999)

Исследование морфофункционального состояния лейкоцитов включало определение следующих показателей: спонтанная миграция и хемотаксис

- агарозным методом (Тотолян A.A., 1989), адгезивная способность - по способности фиксироваться к пластику (Бутаков А.А, 1991), фагоцитарная активность нейтрофилов по отношению к дрожжевым клеткам (Фрейдлин И С, 1989); тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) - по методике P.Parie (1968) в модификации АД. Маянского (1979), люминолзависимая хе-мняюминесценция нейтрофилов — на биохемилюминометре БХЛ-6, Россия (Хаитов P.M., Пинегин Б В., 1995)

Экспериментальные исследования Моделирование пневмонии у кроликов. Эксперименты выполнялись на 6 — 8 месячных кроликах породы «серый великан» массой 3-3,5 кг, полученных из вивария-питомника ЗАО «Иммунопрепарат», г Уфа Условия содержания животных соответствовали "Санитарным правилам по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)" утвержденным МЗ СССР 06.07.73 г

В качестве модели воспаления была выбрана модель пневмонии, как наиболее легко воспроизводимая. Легочное воспаление моделировали по методике А.М. Кулика и соавт. (1992). В трахею с помощью полиэтиленового катетера вводили скипидар ю расчета 0,1 мл/кг веса животного На 3 сутки у животных развивалась токсическая пневмония (как правило, нижнедолевая и чаще правосторонняя — по месту локализации конца катетера)

Фармакокинетические исследования в эксперименте Для исследования кинетики было выбрано 2 препарата - гентамицин и эритромицин Выбор данных пренартов был сделан исходя из особенностей взаимодействия с форменными элементами (гентамицин — как представитель препаратов с равномерным кдеточно-внеклеточным распределением, эритромицин - как препарат, избирательно накапливающийся внутриклеточно) Для каждого из препаратов было сформировано по 3 группы животных - 1 контрольная и по 2 опытных. В контрольных группах препарат вводили внутривенно болюсно,

в качестве растворителя использовали 0,9% раствор хлорида натрия. В опытных - проводили экстракорпоральное насыщение форменных элементов: в 1-й изолированных лейкоцитов, во 2-й эритроцитно-лейкоцитной массы. Исследовали профиль концентрации антибиотика в плазме Кроме того, производилось определение концентрации антибиотиков в интактной и воспаленной легочной ткани, в печени, селезенке, скелетной мускулатуре, жировой ткани.

Моделирование ф ар макоки нетики препаратов при ИТ. Анализ фар-макокинетики препаратов и построение фармакокинетических моделей выполняли по общепринятым правилам фармакокинетического моделирования (Фирсов В JI, 1988, Соловьев A.B., 1996). Аппроксимацию фармакокинетических кривых проводили методом наименьших квадратов

Клинические исследования.

Проведение исследования санкционировано решением локального этического комитета ГОУВПО «Мордовский госуниверситет им.Н П.Огарева» (протокол № 4 от 5 02 2005 г ). На этапе включения в исследование все пациенты были проинформированы о целях и задачах проводимого исследования, предупреждены о возможности появления побочных эффектов, после чего добровольно подписали форму информированного согласия на участие в исследовании

Критерии включения в исследование больные первичной внегоспиталь-ной пневмонией среднетяжелого и тяжелого течения в возрасте от 20 до 75 лег.

Критерии исключения из исследования- отсутствие согласия на проведение исследования, возраст моложе 20 и старше 75 лет, наличие противопоказаний к проведению методов экстракорпоральной гемокоррекции (шок, тяжелая сердечная недостаточность, коагулопатии); наличие противопоказаний к применяемым для НТ антибактериальным препаратам (аллергические реакции, отсутствие эффекта от предшествующего лечения данными препаратами, печеночная недостаточность), подозрение на туберкулез или опухоль легких.

Характеристика клинического материала. Формирование групп сравнения производилось с учетом тяжести заболевания и характера проводимой терапии Принципы деления пациентов на группы приведены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика клинических групп

Группа п Тяжесть заболевания Применявшиеся антибактериальные препараты Способ введения антибиотика

1 29 Среднстяжелая Эритромицин Внутривенно

2 30 Среднетяжелая Эритромицин Направленный транспорт

3 46 Тяжелая Эритромицин + цефалоспорин-3 Внутривенно

4 48 Тяжелая Эритромицин + цефалоспорин-3 Направленный | транспорт 1

Всего обследовано 153 пациента, находившихся на стационарном лечении в больнице скорой медицинской помощи г Саранска в 2003 -2007 гг с диагнозом «внегоспитальная пневмония» Обследование и лечение пациентов с пневмонией проводилось в соответствии с приказом Минздрава РФ от 9 10 1998 г № 300 "Об утверждении стандартов (протоколов) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких" Основу стандартного лечения во всех группах составляла антибактериальная терапия При среднетяжелой пневмонии применялся эритромицин в суточной дозе 10 мг/кг У больных с тяжелой и крайне тяжелой пневмонией «стартовый» курс анти-биотикотерапии включал комбинацию эритромицина в суточной дозе 20 мг/кг и цефалоспорина 3 поколения в максимальной или субмаксимальной суточной дозе В 1 и 3 группе (контроль) антибактериальные препараты вводились внутривенно Во 2 и 4 группах (основные группы) проводилась клеточно-ассоциированная антибиотикотерапия Кроме того, применялась синдромная и симптоматическая терапия, включающая инфузии кристаллоидных растворов, назначение бронхолитических, антикоагулянтных, реокорригирующих, муко-литических препаратов, а также оксигенотерапия и респираторная поддержка Характер последней зависел от степени выраженности респираторной недостаточности Всем больным проводилась оксигенотерапия Части больных проводилась объемная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в режимах, обеспечивающих максимальную эффективность газообмена Показаниями для перевода на объемную ИВЛ служили, тахипноэ более 40 в мин , артериальная гипоксемия (Ра02 менее 60 мм рт ст при Е102=1), неадекватная альвеолярная вентиляция (РаСОг более 50 мм рт ст ), метаболический и дыхательный ацидоз (рН менее 7,3), спутанность сознания, критическая артериальная гипотен-зия. Использовались респираторы «Фаза - 7» и «Ригиап-Веппе! - 760»

Методика проведения направленного транспорта антибактериальных препаратов (НТ АБП).

При среднетяжелой пневмонии направленный транспорт антибактериальных препаратов проводили по методике Лохвицкого С В и соавт, 1992 Перед процедурой выполнялась катетеризация периферической или центральной вены С помощью роликового насоса либо самотеком в стерильный контейнер типа «гемакон» забирали 400 мл крови, используя в качестве стабилизатора 3,8% раствор глюгицира в объемном соотношении кровь стабилизатор = 5 1. После центрифугирования при 1000 § в течение 15 мин плазму удаляли, а в клеточный концентрат добавляли эритромицин в дозе 10 мг/кг Инкубировали 30 мин при 37 °С, после чего реинфузировали

При тяжелой пневмонии направленный транспорт антибактериальных препаратов проводили по собственной методике, которая отличалась от методики Лохвицкого С В тем, что в эритроцитную массу кроме антибиотиков -эритромицина в дозе 20 мг/кг и цефотаксима в дозе 100 мг/кг (или другого цефалоспорина 3 поколения в соответствующей дозе) - добавляли диметилсуль-фоксид в дозе 100 мг на 100 мл эритромассы (для улучшения аккумуляции це-фалоспоринового антибиотика в клетках) и стерильную дистиллированную

воду в объеме 10 мл на 100 мл клеток (для восстановления осмолярности среды инкубации) Инкубация клеток с антибиотиками проводилась в течение 1 часа при 37 °С Сеансы клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии проводились 1 раз в сутки ежедневно до получения необходимого клинического

эффекта

Функционально-биохимические методы исследования

Комплексное обследование пациентов выполнялось при поступлении, на 2-е, 5-е, 7-е и 10-е сутки Оно включало определение следующих групп клинических и функционально-биохимических показателей

1. Общеклиническое обследование (сбор анамнеза, физикальное исследование)

2. Рентгенография легких в прямой и боковой проекции.

3. Клиннко-биохимические показатели крови (гемоглобин, количество лейкоцитов и эритроцитов, лейкоформула, глюкоза крови, билирубин, мочевина, креатинин, общий белок)

4. Уровень веществ низкой и средней молекулярной массы (ВСиНММ) - путем определения спектра поглощения безбелкового суперна-танта плазмы в ультрафиолетовой области (238-302 нм) (Малахова МЛ. и со-авт, 1988)

5. Общая и эффективная концентрация альбумина — по реакции данного белка со специфическими флюоресцентными красителями на анализаторе «Зонд-1», Россия (Миллер Ю И и соавт, 1994)

Исследование иммунного статуса

1. Оценка нейтрофильно-гранулоцитарного звена иммунитета. Для

оценки нейтрофильно-гранулоцитарного звена иммунитета, кроме описанных выше методов исследования нейтрофилов, использовался следующий набор показателей

- абсолютное число лейкоцитов и нейтрофилов

- лейкоцитарный индекс интоксикации (по Я Я Кальф-Калифу, 1941):

- прогностический индекс интоксикации расчет (ПИИ) — по оригинальной методике ПИИ рассчитывается по формуле

ПИИ = Ьх(М+Ю+П+С)/(16 М + 8Ю+ 4П+С), где Ь - количество лейкоцитов (млн/мл), М, Ю, П и С — количество соответственно миелоцитов, палочноядерных и сегментоядерных нейтрофилов в процсв-тах от общего числа лейкоцитов.

2. Оценка В-системы иммунитета включала:

- определение уровня иммуноглобулинов (1§) методом радиальной им-мунодиффузии по Манчини

- определение относительного количества В-лимфоцитов методом непрямой мембранной иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител (набор реагентов ООО «Сорбент», Москва)

3. Оценка Т-системы иммунитета включала:

- определение относительного и абсолютного количества Т-лимфонщхш;

- определение основных субпопуляций Т-лимфоцитов Исследования проводились методом непрямой мембранной иммуноф-люоресценции с помощью моноклональных антител (набор реагентов ООО «Сорбент», Москва)

4. Определение интерлейкина-6. Уровень интерлейкина-6 определялся ферментсвязанным иммуносорбентным методом (ELISA) с помощью набора реактивов "Elisa Diamed" (Франция) по протоколу фирмы-изготовителя

Исследование системной гемодинамики. Исследовали следующие показатели

- частота сердечных сокращений (ЧСС) - прямой подсчет,

- артериальное давление (АД) - методом Н С Короткова,

- центральное венозное давление (ЦВД) - прямое измерение с помощью

флебоманометра Вальдмана,

- ударный объем сердца (УО) - методом эхокардиографии (аппарат Aloka

1700, Япония)

Расчетные показатели гемодинамики

- минутный объем сердца (МОС)

- среднединамическое артериальное давление (АДср),

- общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) Показатели кислородного бюджета организма и кислотно-основного

состояния: ра02, раС02 - парциальное давление кислорода и углекислого газа (соответственно) в артериальной крови, D(A-a)p02 - альвеоло-артериальная разница парциального давления кислорода, Qs/Qt - уровень внутрилегочного шунтирования, pH - водородный показатель артериальной крови, BE - избыток оснований в артериальной крови Исследования выполнялись на газоанализаторе «Easy blood gas», Израиль

Микробиологическое исследование мокроты проводилось в соответствии с приказом МЗ РФ № 535 от 22 04 1985 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений», методическими указаниями МЗ РФ 1983 г «По определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар» Статистическая обработка результатов исследования. Полученные данные обработаны статистически Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка При подтверждении гипотезы нормальности распределения и равенстве дисперсий использовался критерий t Стьюдента, в противном случае применялись методы непараметрической статистики (критерий W Вилкоксо-на) При сравнении качественных эффектов применялся критерий х2 По ходу изложения показатели имеют следующие обозначения М - средняя арифметической выборочной совокупности, m - ошибка средней арифметической, р - степень достоверности различий Критическое значение уровня значимости различий принималось равным 5% (р<0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Первым этапом работы было изучение закономерностей взаимодействия антибиотиков различных групп с форменными элементами крови человека (особенности кинетики связывания и высвобождения лекарств из клеток, а также влияние антибактериальных препаратов на морфофункциональное состояние форменных элементов крови)

Главной особенностью данного исследования было то, что для обработки клеток использовались концентрации препаратов, на 2 - 3 порядка (в 5001000 раз) превышающие терапевтические Это условие определялось тем, что технология проведения НТ предполагает обработку препаратом (в разовой или суточной дозе) относительно небольшого объема клеток-носителей (он определяется безопасным уровнем эксфузии, который для большинства больных не может превышать 10 - 15 % от объема циркулирующих клеток (Костю-ченко А Л, 2002) Эти параметры и послужили отправной точкой при планировании эксперимента В качестве рабочих концентраций препаратов исследовались те, которые создаются при растворении разовой дозы в 200 мл носителя Эти концентрации для каждого препарата приведены в таблице 3

Проведенные исследования связывания показали, что степень связывания антибактериальных препаратов с форменными элементами крови и механизмы взаимодействия антибиотиков с клетками значительно различались (табл 3)

Таблица 3

Показатели взаимодействия антибактериальных препаратов с клетками крови

Значения показателей для разных препаратов

Показатели Цефотаксим (ЦТ) 5 мг/мл ЦТ (5 мг/мл) + ДМСО (1 мг/мл) Эритромицин 3 мг/мл Амикацин 2,5 мг/мл Пефлокса-цин 2 мг/мл

1 Кс/е, ед 0,19±0,01 0,56±0,06 12,5±0,9 1,6+0,04 2,4+0,5

5 Я" о и «Я р.% 0,44±0,03 1,71 ±0,09 1,8+0,08 0,8+0,1 1,0±0,07

Ч (1,х10"г 0,87±0,05 1,37+0,07 21,2±0,94 7,54±0,63 8,19+0,75

3 Й Кс/е, ед 0,12±0,015 0,44+0,06 5,6+0,12 1,51+0,1 1,9+0,2

=Г о Ё* 30,6±1,1 79,2±3,2 93,9+3,8 85,7±4,1 82,8±3,0

а. ¡Т> /1,х10~'3 г 0Д5±0,01 0,57+0,03 2,87±0,18 2,14±0,13 1,60±0,07

Тйвысв.мин 42,1±1,6 87,6±2,2 306+11 548+27 373+32

Примечание ЦТ - цефотаксим, ДМСО - диметилсульфоксид, К,./е - коэффициент распределения клетка/внеклеточная среда, /? - коэффициент экстракции - часть препарата от общей дозы, связанная с клетками, в исследованных условиях, ц — масса препарата, связанная одной клеткой, Тйвысв - время высвобождения половины связанной клеткой дозы препарата

У Р-лактамных антибиотиков зарегистрированы наименьшие показатели связывания с клетками крови и наибольшая скорость распада комплекса препарат-клетка. Наиболее вероятным механизмом аккумуляции этих препаратов на эритроцитах и лейкоцитах является сорбция препарата на клеточной мембране. Увеличение степени связывания р-лактамных антибиотиков с форменным» элементами достигалось за счет добавления в среду инкубации апротон-ното растворителя диметилсульфоксида (ДМСО). В данном случае отмечено двух- четырехкратное возрастание коэффициента распределения клетка - внеклеточная среда, а также почти двухкратное увеличение времени высвобождения препарата из комплекса с клетками

У макролидных антибиотиков были зарегистрированы самые высокие значения коэффициента связывания, в несколько раз превышающие единицу Установлено, что скорость эффлюкса макролидов из клеток была намного ниже, чем скорость накопления

Константы связывания аминогликозидных антибиотиков и фторхиноло-нов были близки к единице, а скорость связывания незначительно отличалась «иг скорости высвобождения, что подтверждало свободно-диффузионный механизм трансмембранного переноса.

Таким образом, анализ связывания антибиотиков с клетками крови позволяет заключить, что для проведения НТ наиболее целесообразно использование макролидов, фторхинолонов и аминогликозидов При проведении НТ с Р-лактамными антибиотиками необходимо использование «корректора связывания», в качестве которого может выступать диметилсульфоксид

С целью оценки безопасности метода и выяснения механизмов транспорта было изучено влияние антибактериальных препаратов на морфофунк-ниональное состояние форменных элементов крови Установлено, что наиболее выраженное воздействие на эритроциты и лейкоциты оказывала обработка Р-лактамными антибиотиками Изменения морфофункционального состояния эритроцитов заключались в значительном уменьшении среднего объема, повышении жесткости мембраны, снижении ее электроотрицательного заряда, усилении агрегационной активности клеток (рис 1) Наиболее вероятным механизмом этих изменений мы считаем осмотический плазмолиз эритроцитов, причиной которого является повышение осмолярности среды инкубации при введении в нее не проникающих в клетку осмотически активных агентов (Р-лактамных антибиотиков).

Изменения морфофункционального состояния эритроцитов под влиянием других исследуемых препаратов носили неспецифический характер и были весьма схожими Большинство характеристик эритроцитов не подвергалось существенным трансформациям Однако все изученные препараты вызывали снижение электроотрицательного заряда клеточной мембраны эритроцитов и, каксиедствие, увеличение их агрегационной активности

О До обработки п Инкубация о цефогяксимоч 5 мг/мл

Р il с - 1. Изменения некоторых показателей морфофункционалъного состоянии эритроцитов пол влиянием экстракорпоральной обработки цефотаксимом в концентрации 5 иг/мл;* -достоверные изменения показателей под влиянием обработки препаратом.

Относительно влияния исследуемых антибиотиков на функции лейкоцитов следует отметить, что большинство из исследованных препаратов (за ис-лючением р-лактамов) не оказывало значимого негативного влияния ira основные функции лейкоцитов, а некоторые (например, отдельные макролиды и хи-нолоны) стимулировали функции иммунокомпетептных клеток. Обработка клеток (î-лактамами сопровождалась значительным снижением количества жизнеспособных лейкоцитов, угнетением локомоторных функций, фагоцитарной и бактерицидной активности. Наиболее вероятной причиной выявленных изменений было значительное повышение осмолярности среды инкубации, приводящее к осмотическому плазмолизу и сморщиванию клеток.

Вторым этапом исследований было изучение изменений фармакокинс-тики и органного распределения фармакопрепаратов при направленном транспорте с помощью аутологичных форменных элементов. Системная кинетика и распределение антибиотиков изучалось в сериях экспериментов на кроликах с моделью пневмонии. Для исследования было выбрано 2 препарата - эритромицин (ЭМ) и гентамицин (ГМ). Для каждого из препаратов было сформировано по 3 группы животных - 1 контрольная и но 2 опытных, по )0 особей в каждой. 13 контрольных группах препарат вводили внутривенно болюсно, в качестве растворителя использовали 0,9% раствор хлорида натрия. В опытных - проводили экстракорпоральное насыщение форменных элементов: в 1-й изолированных лейкоцитов, во 2-й эритроцино-лейкоцитной массы. Исследовали кинетический профиль концентрации антибиотика в плазме, а также опреде-

ляли концентрацию антибиотиков в интактной и воспаленной легочной ткани, в печени, селезенке, скелетной мускулатуре, жировой ткани

Наиболее ярко специфические особенности кинетики проявлялись при вдгехочно-ассоциированном введении эритромицина (рис 2)

ЛВнуфивеююе введение (аппроксимация одночастевой моделью)

еНалравленньй транспорт с помощью эритроцитов (аппроксимация духчастевой моделью) ХНащивпеншж транспорт в ассоциации с лейюцитами (аппроксимация одночастевой моделью)

Рис.2. Системная кинетика эритромицина при различных технологиях введения у кроликов с экспериментальной пневмонией (доза 20 мг/кг)

Элиминация этого антибиотика из кровотока при внутривенном введении на физиологическом растворе наиболее точно описывалась одночастевой моделью. Максимальная концентрация, равная 17,3±0,76, достигалась непосредственно после введения препарата. Период полувыведения составил 37,7+1,5 мин. Значение кажущегося объема распределения, равное 2,13 л/кг, указывало на накопление препарата в клеточном секторе

Уравнение зависимости концентрации от времени имело вид С —9,67 е ~в,<ши", где I — время в минутах.

Введение эритромицина в ассоциации с изолированными лейкоцитами не приводило к изменению профиля концентрации в плазме.

При введении эритромицина в ассоциации с эритроцитами регистрировалось уменьшение пиковой концентрации и площади под фармакокинетиче-ской кривой (0-180 мин), увеличивалось время выведения Зависимость концентрации от времени описывалась уравнением:

С= 6,1 е <Ш79' +1,1 е Ще 1 - время в минутах

Полученные при расчете по данным уравнениям фармакокннетическне

константы представлены в таблице 4.

Таблица 4

Фармакокинсткческие константы эритромицина у кроликов с жепервментальной

пневмонией при ряэлн чных методах в велении

11оказатель Значения показателя при различных нутах введения

Внутривенный В ассоциации с лейкоцитами В ассоциации с эритроцитами

С„|,Я1 мг/л 173±1.6 19.9+2,1 7.11+0.92*

Т^а, МИН 37.7+1.5 40,5+2,5 38,7+23

Т.,,,,, мин - - 328,5+24,2

ЛиСо-|ВДтт> Мг-мин/д 974±29 1028±37 492+17 *

АиСо—, мг-мнн/п 1011+23 1И9+34 862+25

V „, л/кг 2,13+0,16 1.92+0,09 232+0.13

V (5, л/кг - - 21.9+1.1

11римечание. Сва«. - пиковая концентрация в плазме; Т^ к Т.^ - периоды 1юл у вы ведении соответственно о- и р-фач; ДиС - площадь под фармакокинетнческон кривой; V — кажущийся объем распределения; + - достоверное Отличие показателя [те аналогичиого в группе внутривенного введения.

Результаты исследования органного распределения зригромицина при различных технологиях введения приведены на рис. 3.

□ Внутривенно ид 0.9 % МаС ОС

Рис. 3. Особенности тканевого распределения эритромицина При различных технологи»* введения (через 30 минут после введения); * - достоверное отличие показателя от аналогичного в группе внутривенного введения.

В контрольной группе (внутривенное введение) через 30 минут после прекращения инфузии препарата отмечалось относительно равномерное распределение его плазме и в исследованных тканях, а через 3 часа регистрировалось незначительное преобладание тканевых концентраций над плазменной Наиболее высокой концентрация эритромицина была в ткани печени и желчи В остальных органах и тканях концентрации препарата существенно не различалась В воспалительном очаге концентрация эритромицина была ниже, чем в интактной легочной ткани, на 12,5%

Направленный транспорт эритромицина с помощью изолированных лейкоцитов не сопровождался изменением характера распределения препарата Как через 30 минут, так и через 3 часа ни в одной из исследованных тканей концентрация ЭМ достоверно не отличалась от таковой в контрольной группе Содержание антибиотика в пневмоническом очаге через 30 минут было равно 6,5±0,65 мг/л, а в ткани здорового легкого - 8,7±0,57 мг/л

При введении эритромицина в ассоциации с эритроцитами регистрировались значительные изменения в тканевом распределении препарата Эритроциты, содержащие эритромицин, концентрировались в ткани легких, печени и селезенки Через 30 минут после введения концентрация препарата в гомоге-нате легочной ткани составляла 67,5±2,54 мг/кг и превосходила таковую в контрольной группе более чем в 6 раз (р<0,001) В печени и селезенке концентрация эритромицина также была выше, чем в контроле, и достигала 32,5±2,29 (р<0,01) и 21,3±0,98 мг/кг (р<0,05) соответственно В плазме крови, а также в жировой и мышечной ткани концентрация препарата была достоверно ниже по сравнению с контрольной группой Через 3 часа выявленные особенности распределения сохранялись, хотя и становились менее выраженными Несмотря на значительное повышение концентрации препарата в легких, различий между воспаленной и интактной легочной тканью не регистрировалось

Таким образом, сравнительный анализ особенностей распределения и фармакокинетики эритромицина при введении в ассоциации с клеточными элементами позволил установить следующие закономерности Во-первых, отмечалась смена фармакокинетической модели с одночастевой на двучастевую, регистрировалось уменьшение пиковой концентрации и площади под фармакокинетической кривой (0-180 мин ), увеличение периода полувыведения Во-вторых, значительно изменялся характер распределения препарата Регистрировалось накопление антибиотика в ткани легких, печени и селезенки, причем наиболее выраженной была аккумуляция препарата в легочной ткани Несмотря на более длительную персистенцию в плазме низких концентраций, содержание препаратов в мышечной и жировой ткани снижалось Снижалась также концентрация в почечной ткани и в моче

Причиной выявленных изменений является, на наш взгляд, аккумуляция в легких, печени и селезенке клеток, экстракорпорально обработанных фарма-

копрепаратами Постепенное высвобождение из них антибиотиков приводит к длительной перснстенции в плазме относительно низких концентраций препаратов и увеличивает период полувыведения

Изменения фармакокинетики и органного распределения антибиотиков при введении по методике НТ у больных с внегоспитальной пневмонией. Закономерности, выявленные при изучении кинетики антибиотиков в эксперименте, нашли подтверждение и в клинических исследованиях Фарма-кокинетика эритромицина при его направленном транспорте и внутривенном введении была исследована у 20 больных с внегоспитальной пневмонией Доза эритромицина составляла 500 мг Пациенты были разделены на 2 группы по 10 человек в каждой В 1-й группе антибиотик вводился внутривенно на интакт-ном носителе (0,9% раствор хлорида натрия), во 2-й - по методике НТ

При внутривенном пути введении эритромицина изменение его концентрации в плазме крови описывалось одноэкспоненциальной моделью

100 -

время мин

Рис 4 Изменение концентрации эритромицина в плазме крови при внутривенном пути введении препарата (щ) Аппроксимация данных одноэкспоненциальной моделью (——)

Наблюдалась хорошая аппроксимация полученных данных этой моделью (г=0,993 0,998) Константа элиминации эритромицина составляла 0,00907±0,000789 мин"1 Зависимость концентрации от времени имела вид

С = 11,9 е0'00907', где г - время в минутах

При введении по методике НТ происходило значительное снижение пиковой концентрации, а также уменьшалась скорость элиминации препарата В отличие от внутривенного пути введения эритромицина, при направленном транспорте препарата изменение его концентрации в плазме крови одночасте-вой моделью описывалось неадекватно (г=0,873 0,918) Введение дополнительного члена в уравнение зависимости концентрации от времени позволило

удовлетворительно смоделировать изменения кинетики (г=0,989 0,997) С = 4,2е-°'00959, + 2,63е-°*01Ш, где г- время в минутах (рис 5)

01--,-,----,

0 200 400 600 800

Рис 5 Изменение концентрации эритромицина в плазме крови при его направленном

транспорте (щ) Аппроксимация данных одноэкспоненциальной (-----) и двухэкспоненци-

альной ( ) моделью

Причина выявленных изменений фармакокинетики заключается, на наш взгляд в следующем При клеточно-ассоциированном транспорте в момент введения большая часть препарата (более 80%) депонирована в экстракорпорально обработанных форменных элементах, из которых затем происходит замедленное высвобождение антибиотика Небольшая свободная фракция обусловливает низкое значение Смах, а наличие клеточного депо приводит к появлению дополнительной экспоненты на фармакокинетической кривой

Следует отметить, что эффективность применения АБП определяется не плазменной концентрацией, а концентрацией в очаге воспаления При введении по методике НТ плазменные концентрации неадекватно отражают содержание препарата в органах, поэтому изменения системной кинетики не могут служить основанием для оценки тканевых концентраций Прямая же оценка последних m vivo у пациентов с пневмонией технически невозможна Поэтому для косвенной оценки концентрации препарата в легких была построена математическая модель, позволяющая рассчитывать тканевую концентрацию препарата на основании измерения его веноартериальных градиентов Возможность применения данного подхода обусловлена тем, что минутный кровоток через легкие равен минутному объему кровообращения, а, следовательно, вся доза препарата, введенного внутривенно, проходит через орган

Веноартериальные градиенты концентрации эритромицина исследовались у больных, которым по клиническим показаниям была выполнена катетеризация центральной вены и производился забор артериальной крови для исследования кислотно-основного состояния (КОС) Определение концентрации антибиотика в крови производилось во время инфузии, а также через 30 мин, 60 мин и через 3 часа после окончания введения

При внутривенном введении эритромицина, разведенного в изотоническом растворе хлорида натрия, ни на одном из этапов наблюдения не отмечалось достоверных различий между артериальной и венозной концентрациями препарата При введении ЭМ по методике направленного транспорта во время инфузии венозная концентрация препарата, связанного с клетками, была выше артериальной на 15,2%, что позволяют предположить, что при НТ эритромицина происходит задержка в легких части препарата, связанной с форменными элементами Причем данная задержка происходит во время введения, т е при первом прохождении клеток через капилляры легких, и является достаточно стойкой Кривые изменения концентрации эритромицина в легочной ткани и в системном кровотоке, рассчитанные с помощью математической модели, основанной на оценке веноартериальных градиентов концентрации антибиотика, приведены на рисунке 4

Внутривенное введение Направленный транспорт

- концентрация препарата в крови, - концентрация препарата в легочной ткани

Рис 4 Особенности системной и регионарной фармакокинетики эритромицина при внутривенном введении и направленном транспорте

При внутривенном введении концентрация антибиотика в ткани легких незначительно отличалась от плазменной в течение всего периода наблюдения При введении же по методике НТ отмечалось значительное увеличение как Смах, так и А17С0.18о эритромицина в легочной ткани Системная же концентрация антибиотика при НТ была ниже, чем при внутривенном введении, в среднем в 2-2,5 раза (табл 5)

Таблица 5

Фармакокинетические константы эритромицина у больных с ВГП при различных методах введения_

Показатель Внутривенное введение Направленный транспорт

Плазма Легкое* Плазма Легкое*

С„ах МГ/Л 11,92+2,19 10,2 6,91±1,17** 114,5

АиСо-180 ш< мг«мин/л 1262 1329 613 7605

Примечание * - концентрация рассчитана с помощью математической модели, ** - достоверное различие между группами внутривенного введения и НТ

Косвенным подтвержден нем адекватности разработанной модели стали результаты исследования концентрации эритромицина в мокроте, полученной во время санационноЙ бронхоскопий у больных с тяжелой пневмонией. У больных, которым проводился НТ, содержание эритромицина в мокроте почти в 4 раза (р<0,01) превышало таковое в группе больных, получавших внутривенные инфузиИ препарата (рис.5).

30 25

= го

Внутривенное введение

Направленный транспорт

РШ. 5, Концентрация эритромицина в мокроте у больных с тяжелой ВГП при различных технологиях введения; * -достоверное различие между группами внутринеиного введения иНТ.

Третьим этапом исследования была оценка клинической эффективности направленного транспорта антибиотиков при внегоспитальной пневмонии. Этот этап включал в себя решение нескольких задач;

- исследование? Влияния НТ AGI1 на динамику системного воспалительного Ответа и синдрома эндогенной интоксикации:

- оценку изменений оксигенирующей функции легких;

- изучение микробиологической эффективности метода и его влияния ría результаты лечения.

Динамику системного воспалительного ответа наиболее адекватно отражал уровень провос пал «тельного цитокина интеряейкина-6 (рис. 6). У больных со ереднетяжелой пневмонией на фоне внутривенного введения антибиотика уровень ИЛ-6 достоверно не изменялся. Введение же ЭМ по методике НТ сопровождалось повышением концентрации ИЛ-6 на 80% по Сравнению с исходной. Увеличение уровня ИЛ-6 сопровождались ростом количества лейкоцитов и незначительным повышением температуры. Однако активация вде-палительной реакции практически не отражалась на показателях системной гемодинамики и дыхания.

В отличие от ереднетяжелой пневмонии, при тяжелой ВГП увеличение уровня ИЛ-6 отмечалось и в контрольной группе. Однако при НТ АБП концентрация ИЛ-6 возрастала более заметно. В 4-й группе через 4 часа после проведения процедуры НТ уровень ИЛ-6 увеличивался до 335,8±28,8, что почти в 5 раз превосходило исходный (р<0,00!) я более чем в 2,5 раза - аналогичный показатель контрольной группы (р<0,01).

•150

400 -

5 с 350 -

5 зоо -

250 -

=г гоо

= 150 •

1 100

!С

50 -

0 -

Внутривенное введений Направленный транспорт

I' -1 г Изменения концентрации в плазме крови через 4 часа после начала антибактериальной терапии различных технологиях введения ЛБП; *-достоверное различие между ИСХОДНЫМ значением показателя и значением на фоне АЬТ, - достоверное различие между показателями основной и контрольной групп.

Кроме роста ИЛ-6, об активации воспалительной реакции свидетельствовали подъем температуры тела на 0,5010,06 °С и нарастание лейкоцитоза до 11,5+1,4 10ч/л. Эти изменения сопровождались специфической реакцией центральной гемодинамики {рис.7).

130

^ ^ яР" #

м * чГ т?

170,0

150.0

130.0

110,0

90,0

70.0

50.0

** л*

-АДср,

-АДср.

-СИ ■

-опсс

Рис. 7. Изменения показателей центральной гемодинамики у больных с тяжелой ВП1 на фоне внутривенного введения и ИТ АБП; АДср - среднее артериальное давление; СИ -сердечный индекс; ОПСС - общее периферическое сопротивление сосу дои; * - достоверное различие между исходным значением показателя я значением на фоне АБТ, - достоверное различие между показателями основной и контрольной Групп.

У больных, которым проводился НТ АБП, через 4 часа после реинфузии отмечено умеренное снижение АДср (преимущественно за счет диастолическо-го), которое было обусловлено уменьшением общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) до 1654+76 дин*с/см5, р<0,05 Компенсаторная тахикардия приводила к увеличению сердечного выброса на 24% О развитии венодилятации свидетельствовало уменьшение ЦВД до 4,8±0,5 см Н20, р<0,01 К 8-му часу после реинфузии отмечено восстановление исходных значений АДСр и возрастание ОПСС до 1708±71 Через сутки после сеанса НТ АБП все гемодинамические реакции полностью нивелировались, а показатели гемодинамики не отличались от аналогичных в контрольной группе

У больных, получавших антибиотики внутривенно, в течение всего времени наблюдения исследуемые параметры гемодинамики сохранялись на исходном уровне

При анализе динамики основных маркеров эндогенной интоксикации установлено следующее У больных со среднетяжелым течением пневмонии на исходном этапе уровень веществ средней и низкой молекулярной массы (ВСиНММ) незначительно превышал нормальный Содержание «средних молекул» в плазме составляло 17,9±1,4 условных единиц (у е) в основной и 18,7±1,7 уе в контрольной группе, а на эритроцитах - соответственно 38,5±3,6 и 39,8±3,8 у е , что соответствовало 1 стадии эндотоксикоза У больных, получавших антибиотики внутривенно, уровень ВСиНММ снижался и достигал нормальных значений на 5 сутки наблюдения В основной группе же направленного транспорта проведение первой процедуры сопровождалось подъемом концентрации ВСиНММ В дальнейшем концентрация как плазменных, так и эритроцитарных ВСиНММ снижалась до нормы, причем более быстрыми темпами, чем в контрольной группе

При тяжелом течении пневмонии синдром эндогенной интоксикации был выражен значительно сильнее, чем при среднетяжелой (рис 8) При поступлении во всех обследуемых группах концентрация ВСиНММ в плазме почти на 80% превышала нормальную Характерным для данной патологии было значительное (почти на 30% по сравнению с нормой во всех группах) снижение эффективной концентрации альбумина при нормальной его общей концентрации

В контрольной группе концентрация ВСиНММ сохранялась на исходном уровне вплоть до 5-х суток наблюдения, и лишь с 7-х суток начинала уменьшаться Эффективная концентрация альбумина на 5 сутки снижалась на 14,2% по сравнению с исходной Лишь с 7 суток намечалась тенденция к восстановлению плазменного уровня альбумина, причем повышение общей концентрации последнего предшествовало росту эффективной

Применение НТ АБП при тяжелом течении заболевания существенно меняло характер течения синдрома эндогенной интоксикации На вторые су-

тки, как и при среднетяжелои пневмонии, регистрировался подъем плазменной концентрации ВСиНММ до 25,8±2,8 у е , или на 18% по сравнению с группой традиционной терапии На последующих этапах наблюдения (начиная с 5 суток) кривые содержания ВСиНММ и ЭКА отражали более быстрый регресс эндотоксикоза у больных данной группы Так, на 5 сутки концентрация ВСиНММ была на 21% ниже таковой в контроле, а на 7 сутки статистически не отличалась от нормы

0) 22

2 X 18

ш 16

ВСиНММ плазмы

Эффективная концентрация альбумина

* **

1 сут 2 сут 5 сут 7 сут 10 сут -й— Контроль —О—НТАБП

1 сут 2 суг 5 сут А Контроль —

7 сут 10 сут 3—КАФТ(Э)

Рис 8 Динамика некоторых маркеров эндогенной интоксикации у больных с тяжелой ВГП на фоне внутривенного введения и НТ АБП, * - достоверное различие между исходным значением показателя и значением на фоне АБТ, ** - достоверное различие между показателями основной и контрольной групп

При оценке влияния НТ АБП на иммунный статус выявлено, что при среднетяжелом течении пневмонии наиболее значимыми изменениями со стороны иммунной системы были нарушения нейтрофильно-макрофагального звена реактивности в виде снижения бактерицидного потенциала нейтрофилов и угнетения фагоцитоза, а также дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов (СБ 4+/СБ 8+) при нормальном количестве общих Т- и В-лимфоцитов и иммуноглобулинов классов О, А, М При тяжелом течении заболевания выявлены признаки вторичного иммунодефицита средней степени тяжести, проявляющегося нарушением Т-клеточного иммунитета со снижением числа общих Т-лимфоцитов и их субпопуляций, нарушением функций В-лимфоцитов в виде уменьшения продукции иммуноглобулинов классов в, А, М, а также снижение функциональной активности нейтрофилов (нарушения их адгезивных, хемо-таксических и микробицидных свойств, угнетение фагоцитоза)

Проводимое лечение оказывало позитивное влияние на факторы естественной иммунорезистентности Однако при применении НТ АБП регистрировалось более полноценное (по сравнению с внутривенным введением препаратов) восстановление иммунного ответа Эффект иммуностимуляции проявлялся как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении заболевания В первом случае он выражался в нормализации показателя иммунорегуляторных отношений хелперов и супрессоров, а также в более раннем восстановлении бактерицидной и фагоцитарной активности нейтрофилов У больных с тяжелым течением заболевания фоне НТ АБП отмечалось (по сравнению с контрольной группой) усиление фагоцитарной активности лейкоцитов, увеличение общего количества лимфоцитов, нормализация количества и функционального состояния антителпродуцирующих клеток (рис 9)

Контроль Направленный транспорт

Лимфоциты Пимфоциты

-Норма .....Исход 7-10 сутки

Рис 9 Изменения иммунного статуса у пациентов с тяжелой внегоспитальной пневмонией на фоне внутривенного введения и НТ АБП Значения показателей приведены в % от нормы СО-З - Т-лимфоциты, СБ-4 - Т-хелперы, СО-8 - Т-супрессоры, СБ-20 - В-лимфоциты, ^ - иммуноглобулины, ФИ - фагоцитарный индекс, ХИ - хемотаксический индекс, * - показатели, достоверно различающиеся между основной и контрольной группами на 7-10 сутки наблюдения

При исследовании изменений газообменной функции легких и кислотно-основного состояния у больных с различным течением ВГП и влияния на эти параметры НТ АБП установлено следующее Для среднетяжелой пневмонии была характерна легкая артериальная гипоксемия и гипервентиляционная гипокапния, приводящая к развитию дыхательного алкалоза Показатели оксигенации и КОС нормализовывались на 5-7 сутки терапии Проведение НТ АБП у данной категории больных не оказывало влияния на легочную оксиге-нацию

При тяжелом течении заболевания практически у всех больных регистрировалась острая дыхательная недостаточность (ОДН), проявлявшаяся гипок-семией, ростом легочного шунта и приводившая к развитию декомпенсиро-ванного метаболического ацидоза У больных, получавших НТ АБП, явления ОДН купировались быстрее, что проявлялось восстановлением диффузионной способности легких, улучшением вентиляционных показателей, нормализацией КОС и ликвидацией проявлений гипоксемии Данные изменения, по-видимому, были обусловлены более ранним купированием воспалительных изменений в легочной паренхиме (рис 10)

рог

о$/ск

100

£ 80 £

Е 75 £ 70 65 60 55 50

20 3 15 10

1 сут 2суг 5сут 7 сут Юсут

Контроль —О—-НТАБП

1 сут 2 сут 5 сут 7 сут Юсут

Контроль —О—НТАБП

Рис 10 Динамика оксигенирующей функции легких у больных с тяжелой ВГП на фоне внутривенного введения и НТ АБП, * - достоверное различие между исходным значением показателя и значением на фоне АБТ, ** - достоверное различие между показателями основной и контрольной групп

Микробиологическая эффективность НТ АБП. Анализ эффективности АБТ в группах позволил установить, что при среднетяжелой пневмонии сравниваемые режимы АБТ не отличались друг от друга по микробиологическому эффекту Вероятно, это было обусловлено высокой чувствительностью патогенов к применяемому антибиотику При тяжелой пневмонии различия в эффективности антибактериальной терапии между сравниваемыми группами были более выраженными При внутривенном введении антибактериальных препаратов эрадикации возбудителя удавалось достичь у 83,3% пациентов, тогда как введение по методике НТ обеспечивало микробиологический эффект в 90,6% случаев

Таблица 6

Эффективность антибактериальной терапии в сравниваемых группах

Группа Тяжесть заболевания Способ введения АБП Частота встречаемости микроорганизмов, умеренно устойчивых и устойчивых к применяемым АБП, % Бактериологическая эффективность, %

1 Средне-тяжелое Внутривенное 7,1 85,7

2 Средне-тяжелое НТ 6,3 93,7

3 Тяжелое Внутривенное 16,7 83,3

4 Тяжелое НТ 18,8 90,7

Сравнительный анализ динамики клинических симптомов выявил более быстрый регресс специфических проявлений пневмонии на фоне НТ АБП как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении заболевания (табл 7)

Таблица 7

Динамика клинических показателей в группах

Показатели Группы

Среднетяжелое течение Тяжелое течение

Внутривенное введение АБП НТ АБП Внутривенное введение АБП НТ АБП

Продолжительность лихорадочного периода, дни 5,3±0,52 4,2±0,41 10,4+0,91 8,2±0,56 *

Продолжительность кашля, дни 10,4+0,95 8,2±0,71 17,8±1,56 12,5±1,2 *

Сроки исчезновения болевого синдрома - - 6,5±2,6 6,3±2,3

Продолжительность периода положительных физикаль-ных симптомов 7,7±0,75 6,3±0,51 14,5±1,2 11,2±1,1*

Примечание * - значение достоверно отличается от аналогичного в контрольной группе

Наиболее значимым результатом применения НТ АБП было значительной снижение частоты развития легочной деструкции и числа внелегочных осложнений при тяжелой пневмонии В третьей группе присоединение выпот-ного плеврита отмечалось у 56,5% больных, тогда как в 4-й - у 37,5 (р<0,05),

течение пневмонии осложнилось абсцедированием соответственно у 23,9% и у 14,6% пациентов, р<0,05 (табл 8)

Таблица 8

Частота осложнений тяжелой пневмонии

Показатели Группы

Внутривенное введение АБП (п=46) НТ АБП 01=48)

Легочная деструкция абс число 11 7

% 23,9 14,6*

Плеврит абс число 26 18

% 56,5 37,5 *

Внелегочные осложнения абс число 7 4

% 13,0 8,3

Летальность абс число 8 6

% 17,4 12,5

Примечание * - значение достоверно отличается от аналогичного в контрольной группе

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать, что преимущества направленного транспорта перед внутривенным введением антибиотиков проявляются в том случае, когда в этиологической структуре заболевания значительное место занимают микроорганизмы с промежуточной резистентностью к применяемым препаратам В связи с этим при среднетяже-лой пневмонии применение клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии не оказывало значимого влияния на результаты лечения При тяжелой пневмонии направленный транспорт антибиотиков увеличивал частоту эрадикации возбудителей на 8-10%, что сопровождалось повышением эффективности терапии за счет сокращения продолжительности клинических проявления заболевания, уменьшения частоты легочных осложнений

ВЫВОДЫ

1 При экстракорпоральной обработке форменных элементов крови антибиотиками в концентрациях, используемых при проведении направленного клеточно-ассоциированного транспорта (в 500-1000 раз превышающих среднетерапевтические), сохраняются типичные механизмы взаимодействия препаратов с клетками для р-лактамных антибиотиков - сорбция на мембране, для макролидов, аминогликозидов и фторхинолонов - свободная трансмембранная диффузия Значения коэффициентов распределения клетка/внеклеточная среда при взаимодействии с эритроцитами и лейкоцитами для

Р-лактамных антибиотиков составляют 0,15-0,3, для макролидов - 4,5-15,0, для аминогликозидов и фторхинолонов - 0,9-1,8

2 Характер влияния высоких (в 500-1000 раз превышающих средне-терапевтические) концентраций антибиотиков на морфофункциональное состояние клеток крови in vitro зависит от степени проникновения препаратов через клеточную мембрану Р-лактамные антибиотики, не проникающие через мембрану эукариотических клеток, в концентрации 5-20 мг/мл вызывают уменьшение среднего объема эритроцитов, увеличение жесткости их мембраны, снижают жизнеспособность нейтрофилов и нарушение большинства их функций Препараты с равномерным клеточно-внеклеточным и преимущественно клеточным распределением (аминогликозиды, фторхинолоны и макролиды) в концентрациях, превышающих терапевтические в 500-1000 раз, вызывают неспецифическими изменения морфофункционального состояния эритроцитов уменьшение мембранного потенциала, снижение деформабельности и повышение агрегационной активности

3 Типовые изменения системной фармакокинетики антибактериальных препаратов при внутривенном введении в ассоциации с эритроцитами заключаются в снижении пиковой концентрации в плазме (на 40-60%), увеличении времени выведения, снижении площади под фармакокинетической кривой в интервале 0-180 мин (на 45-50%) по сравнению с внутривенным путем введения Особенностями органного распределения антибиотиков при введении в ассоциации с эритроцитами являются увеличение концентрации в ткани легких (в 4-6 раз), печени и селезенки (в 2-4 раза), снижение концентрации в крови, моче, почечной, мышечной и жировой ткани (на 45-60%)

4 У пациентов с внегоспитальной пневмонией метаболическая реакция на направленный транспорт антибиотиков наиболее выражена при первом проведении процедуры и заключается в кратковременном усилении воспалительного ответа (в виде роста температуры тела, лейкоцитоза, гипердинамии кровообращения и снижения периферического сосудистого сопротивления, увеличения концентрации интерлейкина-6) Регресс симптомов интоксикации на фоне проведения клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии происходит более быстрыми темпами, чем при внутривенном введении антибактериальных препаратов

5 Направленный транспорт антибиотиков при внегоспитальной пневмонии оказывает иммуномодулирующее действие, которое проявляется усилением фагоцитарной активности лейкоцитов, увеличением общего количества лимфоцитов, нормализацией количества и функционального состояния антителпродуцирующих клеток

6 Динамика показателей внешнего дыхания, газообмена и кислотно-основного состояния крови больных со среднетяжелой пневмонией не зависит от способа применения антибиотика У больных с тяжелой пневмонией кле-

точно-ассоциированная антибиотикотерапия ускоряет восстановление оксиге-нирующей функции легких, показателей внешнего дыхания, способствует более полноценной коррекции кислотно-основного состояния, чем внутривенное введение антибактериальных препаратов

7 Спектр возбудителей как среднетяжелой, так и тяжелой пневмонии в регионе не отличается от такового в РФ При тяжелой пневмонии частота встречаемости антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов выше, чем при среднетяжелой, и составляет 12-15% Микробиологическая эффективность внутривенного введения и направленного транспорта антибиотиков при среднетяжелой пневмонии не различается, при тяжелой пневмонии применение направленного транспорта антибиотиков позволяет увеличить частоту эрадикации возбудителей на 8-10%

8 Направленный транспорт антибиотиков при тяжелой пневмонии позволяет быстрее и эффективнее купировать клинические проявления заболевания (одышка, кашель, лихорадка, болевой синдром), снижает продолжительность антибактериальной терапии и количество ее курсов Применение метода при тяжелой пневмонии уменьшает частоту развития плеврита в 1,5 раза, а число деструктивных осложнений - на 38%

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Экстракорпоральное насыщение форменных элементов антибиотиками макролидного, аминогликозидного и фторхинононового рядов возможно с помощью инкубации клеток крови с данными препаратами При применении для направленного транспорта Р-лактамных антибиотиков для повышения их аккумуляции форменными элементами рекомендуется добавление в среду инкубации диметилсульфоксида в дозе 100 мг на 100 мл клеточной массы

2 При лечении среднетяжелой внегоспитальной пневмонии эритромицином нужно учитывать, что введение его по методике направленного транспорта ускоряет процесс выздоровления, но не оказывает влияния на конечный результат лечения и увеличивает его стоимость

3 При тяжелой внегоспитальной пневмонии целесообразно применение направленного транспорта эритромицина и цефалоспорина III генерации в течение первых пяти дней заболевания

4 Для оценки тяжести эндотоксикоза и прогноза при пневмонии целесообразно использовать прогностический индекс интоксикации, который отражает отношение общего числа нейтрофильных лейкоцитов к числу их незрелых форм и рассчитывается по формуле

ПИИ = Ьх (М + Ю + П + С)/(16М + 8Ю+ 4П+С)

где Ь - абсолютное число лейкоцитов, млн /мл, М, Ю, П и С - количество соответственно миелоцитов, юных, палочкоядерных, сегментоядерных нейтро-филов в процентах от общего числа лейкоцитов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Пятаев, Н А Влияние непрямой электрохимической детоксикации на антитоксические свойства легких и некоторые показатели свободно-радикального окисления при остром перитоните /НА Пятаев, И С Котлов // Тез докл VI Всероссийского съезда анест и реаниматол - Москва, 1998 -С 140

2 Саушев, И В Ранние признаки вторичной легочной патологии при критических состояниях /ИВ Саушев, Н А Пятаев // Тез докл III конфер молодых ученых МГУ - Саранск, Тип «Рузаевский печатник», 1998 - С 153

3 Столяров, Г С Диагностическая и прогностическая значимость функционально-морфологических изменений эритроцитов при эндотоксикозе /Г С Столяров, И С Котлов, Н А Пятаев // Тез докл VI Всероссийского съезда анест и реаниматол Москва, 1998 - С 210

4 Пятаев, Н А Способ оценки тяжести эндогенной интоксикации / Н А Пятаев, И С Котлов, В В Кузин И Тез докл VII Всероссийского съезда анест и реаниматол Санкт-Петербург, 2000 - С 227-228

5 Бояринов, Г А Инфузионный номограф "Инфоном" - путь к оптимизации расчетов при инфузионной терапии /ГА Бояринов, Ю В Просвир-нин, И С Котлов, Н А Пятаев, С В Саушев // Вестник интенсивной терапии -2000 - № 1 -С 14-21

6 Бояринов, Г А Инфузионный номограф "Инфоном" (учебное пособие)/ Г А Бояринов, Ю В Просвирнин, И С Котлов, Н А Пятаев, С В Саушев Издательство НГМА Саранск-Нижний Новгород, 2000 - 20 с

7 Пятаев, Н А Антитоксическая функция легких в динамике непрямого электрохимического окисления крови /НА Пятаев, И С Котлов, В В Кузин, С В Саушев// Эфферентные и квантовые методы лечения в медицине Тез докл Всеросс науч конф Саранск изд-во Мордов ун-та, 2002 -С 51-52

8 Пятаев, Н А Опыт применения лейкоцит-ассоциированной антибактериальной терапии при острой пневмонии /НА Пятаев, И С Котлов, В В Кузин, С В Саушев // Вестник интенсивной терапии - 2002 - № 6 -С 118-120

9 Пятаев, Н А Оценка тяжести состояния и прогноз при эндогенной интоксикации /НА Пятаев, И С Котлов, В В Кузин, С В Саушев// Вестник интенсивной терапии -2002 -№6 - С 114-117

10 Пятаев, Н А Диагностическое и прогностическое значение различных маркеров эндогенной интоксикации / НА Пятаев, ГА Бояринов, И С Котлов, В В Кузин// Эфферентная терапия - 2002 - Т 8, №2 - С 49-54

11 Бояринов, Г А Использование математического моделирования для оценки и прогнозирования эффектов экстракорпоральной детоксикации / Г А Бояринов, Н А Пятаев, И С Котлов// Эфферентная терапия - 2003 - Т 9, №3 - С 26-33

12 Пятаев, Н А Оценка иммунореактивности при гнойно-воспалительных заболеваниях с помощью гематологических показателей / Н А Пятаев, В В Кузин, О В Журова, И С Котлов, И И Уряднова, // Соврем методы диагностики и лечения в медицине Сб науч тр - Саранск изд-во Морд ун-та, 2004 - С 31-34

13 Пятаев, Н А Техника и методика экстракорпоральной иммуно-фармакотерапии / О В Анисимова, Н А Пятаев, В В Кузин, И С Котлов, // Соврем методы диагностики и лечения в медицине Сб науч тр - Саранск изд-во Морд ун-та, 2004 - С 76-78

14 Пятаев, Н А Роль эффекта «первого пассажа» крови через легкие в изменении фармакокинетики антибиотиков при экстракопоральной фармакотерапии /НА Пятаев, В В Кузин, О В Анисимова// Технические и естетст-венные науки Межвуз сб науч тр - Саранск изд-во Мордов Ун-та, 2004 -С 98-101

15 Пятаев, Н А Иммунный статус при внегоспитальной пневмонии и некоторые' пути его коррекции /НА Пятаев, В В Кузин, О В Анисимова, И С Котлов, Н И Дергачева // Мат науч конф «XIV научные чтения памяти академика Н Н Бурденко», Пенза, 2004, С 48-49

16 Пятаев, Н А Ранние метаболические эффекты экстракорпоральной иммунофармакотерапии /НА Пятаев, А Н Беляев, В В Кузин, О В Анисимова, // Эфферентная и иммунокорригирующая терапия в клинической практике Мат Всеросс науч конф - Ижевск, 2004 - С 73-75

17 Пятаев, НА Иммунотропные эффекты экстракорпоральной фармакотерапии /НА Пятаев, В В Кузин, О В Анисимова, И С Котлов // Тез докл VI Всероссийского съезда анест и реаниматол - Иркутск, 2004 - С 272274

18 Пятаев, НА Влияние клеточно-ассоциированной антибиотико-иммунотерапии на течение синдрома эндогенной интоксикации и клинические показатели при внегоспитальной пневмонии /НА Пятаев, В В Кузин, О В Анисимова, И С Котлов // Мат X Всероссийской научной конференции молодых ученых - Казань изд-во КГМУ, 2005 - С 64-65

19 Пятаев, НА Особенности фармакокинетики и органного распределения антибиотиков при введении в ассоциации с форменными элементами крови /НА Пятаев, В В Кузин, О В Анисимова, И С Котлов // XXXIII Ora-

ревские чтения - Мат науч конф - Саранск изд-во Мордов ун-та, 2005 -С 100-103

20 Пятаев, Н А Механизмы взаимодействия антибактериальных препаратов с форменными элементами крови / О В Анисимова, Н А Пятаев, И С Котлов, В В Кузин // XXXIII Огаревские чтения - Мат науч конф - Саранск изд-во Мордов ун-та, 2005 - С 107-109

21 Пятаев, Н А Изменения свойств форменных элементов крови под влиянием экстракорпоральной обработки диметилсульфоксидом и некоторыми иммуномодуляторами /НА Пятаев, О В Анисимова, И С Котлов, О В Минаева // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма Мат X науч -практ конф молодых ученых МГУ им Н П Огарева - Саранск изд-во Мордов ун-та, 2005 - С 48-53

22 Пятаев, Н А Фармакокинетические предпосылки применения кле-точно-ассоциированной антибактериальной терапии при бронхо-легочной патологии /НА Пятаев, О В Анисимова, И С Котлов, В В Кузин, // Мат IV Всеросс конгресса молодых ученых «Науки о человеке» - Томск, 2005 -С 95-96

23 Пятаев, Н А Клинические аспекты применения клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии при тяжелой внегоспитальной пневмонии /НА Пятаев, О В Анисимова, И С Котлов, В В Кузин, // Естественно-технические исследования теория, методы, практика Межвуз сборник науч тр - Саранск Ковылк тип, 2005 - С 163-165

24 Пятаев, Н А Гемодинамические реакции при проведении клеточ-но-ассоциированной антибактериальной терапии /НА Пятаев, А Н Беляев, И С Котлов, О В Анисимова, В В Кузин // Нижегородский медицинский журнал - 2005 Приложение 1 - С 226-228

25 Пятаев, Н А Роль лейкоцитов в транспорте химиопрепаратов в очаг воспаления при проведении клеточно-ассоциированной фармакотерапии / Н А Пятаев, О В Минаева, Т М Романова // Мат конф «Динамша наукових дослщжень - 2006», Т 5 - Медицина - Дншропетровськ Наука i освгга, 2006 -С 6-10

26 Пятаев, НА Особенности тканевого распределения некоторых химиопрепаратов при введении в ассоциации с клеточными элементами ауток-рови /НА Пятаев, О В Журова, О В Минаева II Мат XI науч конф ученых Морд ГУ Ч 2 Естественные науки - Саранск изд-во Мордов ун-та, 2006 -С 10-12

27 Пятаев, Н А Региональные особенности спектра возбудителей пневмонии /НА Пятаев, О В Минаева, И С Котлов, Т М Романова, // Тез докл VI Всероссийского съезда анест и реаниматол - Санкт-Петербург, 2006 -С 366-367

28 Пятаев, Н.А Чувствительность и специфичность диагностических критериев нозокомиальной пневмонии / О В Журова, Н А Пятаев, О В Минаева, Т М Романова, // Тез докл. VI Всероссийского съезда анест и реанима-тол - Санкт-Петербург, 2006 -С.169-170

29 Пятаев, Н А Изменения морфофункционального состояния клеток крови при ее экстракорпоральной обработке некоторыми антибиотиками / Н.А Пятаев, М Д Романов, О В Журова, О.В Минаева, И С Котлов // Общая реаниматология - 2006 - ТII, № 4 - С 57-61

30 Пятаев, Н А Влияние клеточно-ассоциированной антибиотикоте-рапии на газообменную функцию легких и кислотно-основное состояние крови при тяжелой внегоспитальной пневмонии /НА Пятаев, В В Кузин, О.В Журова, И С Котлов // Вестник интенсивной терапии — 2006. - № 5 - С 366-369

31 Пятаев, Н А Влияние клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии на динамику синдрома эндогенной интоксикации, оксигенацию и эффективность лечения при внегоспитальной пневмонии / НА Пятаев, М.Д Романов, В В Кузин, И С. Котлов, О В Журова // Общая реаниматология -2006 - ТII, № 4 - С 170-175

32 Пятаев, Н А Фармакоэкономический анализ применения клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии различной степени тяжести /НА Пятаев, В В Кузин, Г А Бояринов, О В Журова, О В Минаева // Вестник интенсивной терапии - 2006 - № 5 -С 14-17

33 Пятаев, Н А Сравнительная фармакокинетика эритромицина при направленном клеточно-ассоциированном транспорте и внутривенном введении у пациентов с пневмонией /КГ Гуревич, Н.А Пятаев, А Н Беляев, М.Д Романов//Антибиотики и химиотерапия -2006 -№9-10 - С 14-18

34 Пятаев, Н А Влияние экстракорпоральной иммунофармакотерапии на показатели иммунного статуса при тяжелой внегоспитальной пневмонии / Н А Пятаев, О В Анисимова // Российский иммунологический журнал -2007 -Т 1,№ 10 - С 62-67

35 Пятаев, НА Особенности спектра возбудителей пневмонии в Мордовии /НА Пятаев, О В. Минаева, Т М Романова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия -2007 -Т 9, №2 Прил 1 - С 35

36 Пятаев, Н А Особенности морфофункционального состояния, циркуляции и распределения эритроцитов, подвергшихся консервации и экстракорпоральной обработке /НА Пятаев, А Н Беляев, О В Минаева, Т М Романова // Вестник интенсивной терапии - 2007 - Прил к № 5 - С 28

Изобретения

1 Пятаев Н А Способ лечения инфекционно-воспалительных заболеваний бронхо-легочного аппарата бактериальной этиологии Патент на изобрете-

ние № 2293554 1Щ с приоритетом от 02 08 2005 г / Н А Пятаев, А Н Беляев, М Д Романов, И С Котлов

Рационализаторские предложения

1 Пятаев Н А Универсальный инфузионный номограф "ИНФОНОМ" Удостоверение № 841, выдано 15 01 98 г Мордовским госуниверситетом / Н А Пятаев, И С Котлов, Ю В Просвирнин, С В Саушев, Г С Столяров

2 Пятаев Н А Способ оценки тяжести эндогенной интоксикации Удостоверение №871, выдано 5 03 99 г Мордовским госуниверситетом / Н А Пятаев, И С Котлов, Г С Столяров

3 Пятаев Н А Способ детоксикации организма Удостоверение № 879, выдано 20 10 99 г Мордовским госуниверситетом /НА Пятаев, И С Котлов, Г С Столяров

4 Пятаев Н А Способ лечения инфекционно-воспалительных заболеваний Удостоверение № 997, выдано 27 09 04 Мордовским госуниверситетом / Н А Пятаев, В В Кузин, И С Котлов

5 Пятаев Н А Способ оценки тяжести иммунной дисфункции и прогноза при эндогенной интоксикации Удостоверение № 1000, выдано 27 09 04 Мордовским госуниверситетом /НА Пятаев, В В Кузин, И С Котлов

Подписано в печать 14 09 07 Объем 2,25 п л Тираж 100 экз Заказ № 1673 Типография Издательства Мордовского университета 430000, г Саранск, ул Советская, 24

Оглавление диссертации Пятаев, Николай Анатольевич :: 2007 :: Саранск

Список сокращений.

Введение.

1. Внегоспитальная пневмония: современные подходы к терапии; проблемы и перспективы применения направленного транспорта антибиотиков (обзор литературы).

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез пневмоний.

1.2. Антибактериальная терапия пневмоний.

1.3. Современные принципы фармакокинетически оптимизированной антибактериальной терапии.

1.4. Направленный транспорт лекарственных веществ как метод оптимизации фармакокинетики и фармакодинамики антибиотиков

2. Материалы и методы исследования.

2.1. Опыты in vitro.

2.2. Экспериментальные исследования.

2.3. Моделирование фармакокинетики препаратов при направленном транспорте.

2.4. Клинические исследования.

2.5. Методика проведения направленного транспорта антибактериальных препаратов.

2.6. Методы оценки гомеостаза.

2.7. Статистическая обработка результатов исследования.

3. Особенности экстракорпорального взаимодействия антибактериальных препаратов с форменными элементами крови.

3.1. Закономерности связывания антибиотиков различных групп форменными элементами крови человека.

3.2. Изменения свойств форменных элементов крови под влиянием экстракорпоральной обработки антибиотиками различных групп

4. Фармакокинетика антибактериальных препаратов при направленном транспорте с помощью клеточных элементов.

4.1. Биокинетика аутологичных клеточных носителей, вводимых в организм после экстракорпоральной обработки некоторыми фарма-копрепаратами.

4.2. Изменения фармакокинетики и органного распределения фармакопрепаратов при направленном транспорте с помощью аутологичных форменных элементов.

4.3. Изменения фармакокинетики и органного распределения антибиотиков при введении по методике направленного транспорта у больных с внегоспитальной пневмонией.

5. Эффективность направленного транспорта антибиотиков при сред-нетяжелой внегоспитальной пневмонии.

5.1. Метаболические реакции при проведении направленного 159 транспорта антибактериальных препаратов.\

5.2. Изменения иммунного статуса.

5.3. Динамика основных маркеров эндогенной интоксикации

5.4. Изменения газообменной функции легких и кислотно-основного состояния.

5.5. Изменения внешнего дыхания.

5.6. Микробиологическая эффективность направленного транспорта антибактериальных препаратов.

5.7. Влияние направленного транспорта антибактериальных пре- 180 паратов на клиническое течение пневмонии.

6. Эффективность направленного транспорта антибиотиков при тяжелой внегоспитальной пневмонии.

6.1. Метаболические реакции при проведении направленного транспорта антибактериальных препаратов.

6.2. Изменения газообменной функции легких и кислотноосновного состояния.

6.3. Динамика маркеров эндогенной интоксикации.

6.4. Динамика показателей иммунного статуса.

6.5. Микробиологическая эффективность направленного транспорта антибактериальных препаратов при тяжелой внегоспитальной пневмонии.

6.5. Влияние направленного транспорта антибактериальных препаратов на клиническое течение внегоспитальной пневмонии.

7. Фармакоэкономический анализ применения направленного транспорта антибиотиков при внегоспитальной пневмонии.

7.1. Анализ эффективности антибактериальной терапии.

7.2. Оценка экономической эффективности антибактериальных препаратов.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Пятаев, Николай Анатольевич, автореферат

Актуальность проблемы. Пневмония относится к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека. Заболеваемость внегоспитальной пневмонией (ВГП) колеблется от 3 до 15 случаев на 1000 человек в год. Ежегодно в России пневмонией заболевают 1,5 млн. человек (Авдеев С.Н, Чучалин А.Г., 2005-2007). Общая летальность при пневмонии составляет около 2-3%, а у пациентов старше 60 лет достигает 20% (Чучалин А.Г., 2002, Верткин А.Л., 2002). Пневмония занимает первое место среди причин летальности от инфекционных болезней и шестое - среди всех причин летальности.

Важнейшим компонентом лечения пневмоний является рациональная антибиотикотерапия. Внедрение антибиотиков в практику существенно снизило летальность, но, вместе с тем, создало ряд проблем, главной из которых являются широкое распространение антибиотикорезистентных форм микроорганизмов (Страчунский Л.С., 1998-2007; Козлов Р.С., 2002, Bartlet J. 1995-2007). По данным различных авторов, частота антибиотикорезистентности среди возбудителей внегоспитальной пневмонии составляет 5-30%, а среди возбудителей госпитальной пневмонии достигает 70% (Белобородов В.Б., 1998, Woodhead М., 2002). Все это делает особенно актуальным поиск путей повышения эффективности антибактериальной терапии. Однако разработка новых лекарственных средств занимает много времени и требует значительных материальных затрат. Лишь 2% препаратов, успешно прошедших предклинические испытания, подтверждают свою клиническую эффективность (Белоусов Ю.Б., 2006; Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г., 1999). Необходимо констатировать, что в ближайшей перспективе не предвидится выхода в клинику антибактериальных средств, принципиально отличающихся по эффективности и спектру антимикробной активности от ныне существующих (Segal А., 2005). Вторым путем преодоления резистентности является увеличение дозы известных препаратов. Однако высокие дозы антибиотиков могут вызывать развитие побочных и токсических реакций (Никитин А.В., 1999). Особенно важно это

Особенно важно это для пациентов, находящихся в критических состояниях (Specer R.C. 1994, Vincent J.-L. 1994). По данным U. Bang, R. В. Krammer (2003), частота побочных реакций при проведении антибиотнкотерапии среди пациентов реанимационных отделений достигает 30%, причем до 10% этих реакций могут представлять угрозу для жизни.

Одним из путей решения данной проблемы является направленный транспорт (ИТ) лекарственных веществ. НТ представляет собой способ избирательной доставки лекарственного препарата к точке приложения эффекта, призванный обеспечить максимальную концентрацию в органе-мишени без значительного повышения концентрации в других органах и тканях (Северин Н.С., 2005, Чазов Е.И., Смирнов В.П., 1986). Направленность означает заданное изменение пути прохождения вводимого в организм вещества. Реализация идеи направленного транспорта лекарств идет по двум направлениям: 1) использование регионарного введения препаратов; 2) применение различных носителей, или векторов, обладающих тропностыо к определённым органам или их клеткам. В качестве векторов в 70-80-е годы прошлого века было предложено использовать аутологичиые форменные элементы крови (Самохин Г.П, Домогатский С.П., 1986). Считается (Тайгулов Е.А., 1991; Лохвицкий С.В., 1992-2006), что органоспецифичность клеточных носителей будет определяться следующими свойствами: способностью лейкоцитов мигрировать в очаг воспаления, эритроцитов - фиксироваться эритрофагоци-тирующими клетками, (в основном печени и селезёнки), тромбоцитов - адге-зироваться на повреждённых участках интимы сосуда. В настоящее время существует несколько клинически применимых технологий НТ. Наиболее перспективными (в силу безопасности и технической простоты) являются методы, подразумевающие экстракорпоральную обработку интактных клеток крови препаратами, создающими с ними достаточно прочные комплексы (Лохвицкий С.В. 2002, Швецов Д.А., 1996). При этом доза препарата колеблется от разовой до суточной. (Гешшг Г.П, 1994-2005, Кирдей Е.Г., Дмитриева Л.А., 1996, Швецов Д.А., 1998). Использование меньших доз сопряжено с риском невозможности создания требуемой концентрации (и, следовательно, отсутствия желаемого эффекта). Объем же клеток, подвергающихся обработке, лимитируется возможностью безопасной их эксфузии и составляет 1015% объема циркулирующей крови, или 0,7-1,0% от массы тела (Костюченко A.JL, 2000). В данных условиях концентрация препарата в экстракорпоральной среде инкубации превышает среднетерапевтическую в 500-1000 раз. Взаимодействие препаратов с клетками в подобных условиях изучено мало. Остается нерешенным и ряд других фундаментальных и прикладных вопросов НТ. В частности, недостаточно изучены особенности фармакокинетики препаратов, связанных с клеточными носителями, их внутриорганизменное распределение. Мало данных о влиянии направленного транспорта антибиотиков на гомеостаз, а также о клинической эффективности метода у больных с пневмонией. Эти обстоятельства и послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Задачи исследования

1. Изучить механизмы и фармакокинетику связывания антибактериальных препаратов ф-лактамных, макролидных, аминогликозидных антибиотиков и фторхинолонов) с эритроцитами и лейкоцитами при их экстракорпоральной обработке данными препаратами в концентрациях, используемых при проведении направленного клеточно-ассоциированного транспорта

2. Изучить характер влияния антибиотиков групп р-лактамов, макроли-дов, аминогликозидов и фторхинолонов на морфофункциональное состояние форменных элементов крови в условиях реализации клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии.

3. Исследовать особенности фармакокинетики и фармакодинамики антибактериальных препаратов, вводимых в ассоциации с клеточными элементами крови, у животных с моделью пневмонии и у больных с внегоспитальной пневмонией.

4. Изучить особенности реакции гомеостаза (параметров центральной гемодинамики, иммунного статуса, маркеров воспаления и интоксикации) на проведение направленного транспорта антибиотиков у пациентов с внегоспитальной пневмонией.

5. Исследовать изменения показателей внешнего дыхания, газообмена, кислотно-основного состояния у больных с внегоспитальной пневмонией на фоне внутривенного введения антибиотиков и клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии.

6. Исследовать спектр возбудителей и их чувствительность к антибиотикам при внегоспитальной пневмонии различной степени тяжести и произвести оценку микробиологической эффективности направленного транспорта антибактериальных препаратов.

7. На основании анализа клинических показателей сравнить результаты лечения внегоспитальной пневмонии при помощи направленного транспорта и внутривенного введения антибиотиков.

Научная новизна

1. Впервые раздельно проведен анализ механизма связывания различных антибиотиков лейкоцитами и эритроцитами применительно к условиям проведения направленного транспорта. Определены константы связывания антибактериальных препаратов с этими форменными элементами. Показано, что при экстракорпоральной обработке антибиотиками в концентрациях, на 2-3 порядка превышающих среднетерапевтические, сохраняются типичные механизмы взаимодействия препаратов с клетками: для р-лактамных антибиотиков - сорбция на мембране, для макролидов, аминогликозидов и фторхинолонов - свободная трансмембранная диффузия.

2. Впервые изучено влияние высоких (превышающих терапевтические в 500-1000 раз) концентраций антибиотиков на морфофункционалыюе состояние форменных элементов крови in vitro. Показано, что введение в клеточную массу р-лактамных антибиотиков в концентрации 5-10 мг/мл изменяет морфологию эритроцитов и оказывает повреждающее действие на лейкоциты. Обработка клеток крови макролидами, аминогликозидами и фторхино-лонами в концентрациях, превышающих терапевтические в 500-1000 раз, не приводит к повреждению клеток, вызывает стимуляцию отдельных функций лейкоцитов.

3. С помощью меченых лейкоцитов и эритроцитов изучены особенности биокинетики данных клеток при введении в организм после экстракорпоральной обработки антибактериальными препаратами.

4. Произведено изучение фармакокинетики антибиотиков при направленном клеточно-ассоцированном транспорте у кроликов с экспериментальной пневмонией и у больных с внегоспитальной пневмонией. Построена математическая модель, описывающая изменения системной и локальной (в ткани легкого) концентраций антибиотиков при их направленном клеточно-ассоциированном транспорте.

5. Впервые проведено исследование тканевого распределения антибактериальных препаратов (эритромицина и гентамицина) у кроликов с экспериментальной пневмонией при введении их с изолированными лейкоцитами и эритроцитами. Установлено, что введение данных препаратов в ассоциации с изолированными лейкоцитами не сопровождается изменением фармакокинетики и распределения. При введении с эритроцитами зарегистрировано накопление препаратов в ткани легкого, печени и селезенки, а также отсутствие избирательного накопления в очаге воспаления.

6. Определены особенности метаболического ответа на клеточно- v ассоциированную антибактериальную фармакотерапию у больных с внегоспитальной пневмонией. Показано, что детоксицирующему эффекту метода предшествует обострение симптомов генерализованной воспалительной реакции.

7. Проведен анализ влияния направленного транспорта антибактериальных препаратов на иммунный статус и течение синдрома эндогенной интоксикации при внегоспитальной пневмонии различной степени тяжести.

8. Исследован региональный спектр возбудителей и их чувствительность к антибиотикам при внегоспитальной пневмонии различной степени тяжести. Дана оценка микробиологической эффективности направленного транспорта антибактериальных препаратов в сравнении с внутривенным путем введения.

9. Проведен сравнительный анализ клинической эффективности лечения внегоспитальной пневмонии с помощью клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии. Установлено, что данный метод улучшает результаты лечения тяжелой пневмонии за счет более раннего купирования клинических проявлений и снижения количества осложнений заболевания.

Практическая значимость

1. Определен перечень антибактериальных препаратов, потенциально пригодных для введения по методике направленного транспорта.

2. Дано фармакологическое обоснование целесообразности применения направленного транспорта антибактериальных препаратов при тяжелой внегоспитальной пневмонии. Усовершенствованы схемы терапии данной категории больных.

3. Установлено, что при среднетяжелой пневмонии применение направленного транспорта антибиотиков сопровождается позитивным клиническим эффектом, но не уменьшает стоимости лечения.

4. Модифицирован метод клеточно-ассоциированной фармакотерапии на основе использования в качестве корректора связывания антибиотика с форменными элементами диметилсульфоксида.

5. Разработан способ оценки тяжести иммунной дисфункции и прогноза эндогенной интоксикации при гнойно-воспалительных заболеваниях на основе оценки гематологических показателей.

Положения, выносимые на защиту

1. Экстракорпоральная обработка форменных элементов крови антибиотиками в концентрациях, превышающих среднетерапевтические на 2-3 порядка, сопровождается связыванием лекарственных веществ с клетками. Для Р-лактамных антибиотиков характерен сорбционный механизм аккумуляции на клетках, а для аминогликозидов, фторхинолонов и макролидов - диффузионный.

2. Экстракорпоральная обработка крови антибактериальными препаратами в концентрациях, на 2-3 порядка превышающих среднетерапевтические, сопровождается неспецифическими изменениями морфофункционального состояния эритроцитов: уменьшением мембранного потенциала, увеличением жесткости мембраны, снижением деформабельности и повышением агре-гационной активности,

3. Характерными изменениями фармакокинетики антибактериальных препаратов при введении по методике направленного транспорта являются снижение пиковой концентрации в плазме, увеличение времени выведения, снижение площади под фармакокинетической кривой в интервале 0-180 мин. При введении в ассоциации с эритроцитами регистрируется увеличение концентрации препаратов в ткани легких, печени и селезенки, снижение концентрации в крови, моче, почечной, мышечной и жировой ткани.

4. Особенностью метаболического ответа на клеточно-ассоциированную антибактериальную терапию у пациентов с внегоспитальной пневмонией является обострение генерализованной воспалительной реакции с последующим регрессом симптомов интоксикации, происходящем более быстрыми темпами, чем при внутривенном введении антибактериальных препаратов.

5. Изменения функционального состояния легких на фоне проведения направленного транспорта являются вторичными и обусловлены динамикой основного патологического процесса (легочного воспаления). Эффективное купирование воспалительной реакции и рассасывание инфильтрата альвеолярной ткани сопровождаются более быстрым восстановлением оксигени-рующей функции легких и способствует коррекции кислотно-основного состояния.

6. Преимущества направленного транспорта перед внутривенным введением антибиотиков проявляются в том случае, когда в этиологической структуре заболевания значительное место занимают микроорганизмы с промежуточной резистентностью к применяемым препаратам.

7. При среднетяжелой пневмонии применение клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии не влияет на результаты лечения. При тяжелой пневмонии направленный транспорт антибиотиков повышает эффективность терапии за счет сокращения продолжительности клинических проявления заболевания, уменьшения частоты легочных осложнений

Заключение диссертационного исследования на тему "Направленный транспорт антибактериальных препаратов в интенсивной терапии пневмонии"

251 ВЫВОДЫ

1. При экстракорпоральной обработке форменных элементов крови антибиотиками в концентрациях, используемых при проведении направленного клеточно-ассоциированного транспорта (в 500-1000 раз превышающих среднетерапевтические), сохраняются типичные механизмы взаимодействия препаратов с клетками: для р-лактамных антибиотиков - сорбция на мембране, для макролидов, аминогликозидов и фторхинолонов - свободная трансмембранная диффузия. Значения коэффициентов распределения клетка/внеклеточная среда при взаимодействии с эритроцитами и лейкоцитами для Р-лактамных антибиотиков составляют 0,15-0,3, для макролидов - 4,5-15,0, для аминогликозидов и фторхинолонов - 0,9-1,8.

2. Характер влияния высоких (в 500-1000 раз превышающих среднетерапевтические) концентраций антибиотиков на морфофункциональное состояние клеток крови in vitro зависит от степени проникновения препаратов через клеточную мембрану. Р-лактамные антибиотики, не проникающие через мембрану эукариотических клеток, в концентрации 5-20 мг/мл вызывают уменьшение среднего объема эритроцитов, увеличение жесткости их мембраны, снижают жизнеспособность нейтрофилов и нарушение большинства их функций. Препараты с равномерным клеточно-внеклеточным и преимущественно клеточным распределением (аминогликозиды, фторхинолоны и макролиды) в концентрациях, превышающих терапевтические в 500-1000 раз, вызывают неспецифическими изменения морфофункционального состояния эритроцитов: уменьшение мембранного потенциала, снижение де-формабельности и повышение агрегационной активности.

3. Типовые изменения системной фармакокинетики антибактериальных препаратов при внутривенном введении в ассоциации с эритроцитами заключаются в снижении пиковой концентрации в плазме (на 40-60%), увеличении времени выведения, снижении площади под фармакокинетиче-ской кривой в интервале 0-180 мин (на 45-50%) по сравнению с внутривенным путем введения. Особенностями органного распределения антибиотиков при введении в ассоциации с эритроцитами являются: увеличение концентрации в ткани легких (в 4-6 раз), печени и селезенки (в 2-4 раза), снижение концентрации в крови, моче, почечной, мышечной и жировой ткани (на 4560%).

4. У пациентов с внегоспитальной пневмонией метаболическая реакция на направленный транспорт антибиотиков наиболее выражена при первом проведении процедуры и заключается в кратковременном усилении воспалительного ответа (в виде роста температуры тела, лейкоцитоза, гипер-динамии кровообращения и снижения периферического сосудистого сопротивления, увеличения концентрации интерлейкина-6). Регресс симптомов интоксикации на фоне проведения клеточно-ассоциированной антибиотикоте-рапии происходит более быстрыми темпами, чем при внутривенном введении антибактериальных препаратов.

5. Направленный транспорт антибиотиков при внегоспитальной пневмонии оказывает иммуномодулирующее действие, которое проявляется усилением фагоцитарной активности лейкоцитов, увеличением общего количества лимфоцитов, нормализацией количества и функционального состояния антителпродуцирующих клеток.

6. Динамика показателей внешнего дыхания, газообмена и кислотно-основного состояния крови больных со среднетяжелой пневмонией не зависит от способа применения антибиотика. У больных с тяжелой пневмонией клеточно-ассоциированная антибиотикотерапия ускоряет восстановление оксигенирующей функции легких, показателей внешнего дыхания, способствует более полноценной коррекции кислотно-основного состояния, чем внутривенное введение антибактериальных препаратов

7. Спектр возбудителей как среднетяжелой, так и тяжелой пневмонии в регионе не отличается от такового в РФ. При тяжелой пневмонии частота встречаемости антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов выше, чем при среднетяжелой, и составляет 12-15%. Микробиологическая эффективность внутривенного введения и направленного транспорта антибиотиков при среднетяжелой пневмонии не различается, при тяжелой пневмонии применение направленного транспорта антибиотиков позволяет увеличить частоту эрадикации возбудителей на 8-10%.

8. Направленный транспорт антибиотиков при тяжелой пневмонии позволяет быстрее и эффективнее купировать клинические проявления заболевания (одышка, кашель, лихорадка, болевой синдром), снижает продолжительность антибактериальной терапии и количество ее курсов. Применение метода при тяжелой пневмонии уменьшает частоту развития плеврита в 1,5 раза, а число деструктивных осложнений - на 38%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Экстракорпоральное насыщение форменных элементов антибиотиками макролидного, аминогликозидного и фторхинолонового рядов возможно с помощью инкубации клеток крови с данными препаратами. При применении для направленного транспорта р-лактамных антибиотиков для повышения их аккумуляции форменными элементами рекомендуется добавление в среду инкубации диметилсульфоксида в дозе 100 мг на 100 мл клеточной массы,

2. При лечении среднетяжелой внегоспитальной пневмонии эритромицином нужно учитывать, что введение его по методике направленного транспорта ускоряет процесс выздоровления, но не оказывает влияния на конечный результат лечения и увеличивает его стоимость.

3. При тяжелой внегоспитальной пневмонии целесообразно применение направленного транспорта эритромицина и цефалоспорина III генерации в течение первых пяти дней заболевания.

4. Для оценки тяжести эндотоксикоза и прогноза при пневмонии целесообразно использовать прогностический индекс интоксикации, который отражает отношение общего числа нейтрофильных лейкоцитов к числу их незрелых форм и рассчитывается по формуле:

ПИИ = L х (М + Ю + П + С)/(16 М + 8Ю+ 4П+С) где L - абсолютное число лейкоцитов, млн./мл, М, Ю, П и С - количество соответственно миелоцитов, юных, палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов в процентах от общего числа лейкоцитов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Пятаев, Николай Анатольевич

1. Авдеев, С. Н. Применение шкал оценки тяжести в интенсивной терапии и пульмонологии / С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин // Пульмонология. — 2001.-№1.-С. 77-86.

2. Авдеев, С. Н. Тяжелая внебольничная пневмония / С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, №. 5. - С. 34-46.

3. Априкян, В. С. Влияние различных доз антибиотиков на иммунный ответ / В. С. Априкян, А. А. Михайлова, Р. В. Петров // Иммунология. — 1992. №2. — С. 16-18.

4. Априкян, В. С. Изменение фагоцитарной активности макрофагов под влиянием различных доз антибиотиков / В. С. Априкян, А. А. Михайлова, Р. В. Петров // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992. -№9-10. - С. 71-74.

5. Арцимович, Н. Г. Антибиотики как регуляторы иммунитета / Н. Г. Арцимович и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т. 46, №4. - С. 11-20.

6. Атауллаханов, Ф. И. Влияние обработки глютаровым альдегидом на выход рубомицина и гемоглобина из нагруженных рубомицином мышиных эритроцитов / Ф. И. Атауллаханов, Т. В. Баташева, В. М. Витвицкий, С. В. Комарова // Биотехнология. 1993. -№ 2. - с. 40-43.

7. Багдатьев, В. Е. Респираторный дистресс-синдром взрослых / В. Е. Багдатьев, В. А. Гологорский, Б. Р. Гельфанд // Вестник интенсивной терапии. 1996. - №4.-С. 9-14.

8. Баранова, Н. И. Методы оценки иммунного статуса / Н. И. Баранова, Т. А. Дружинина Пенза, 2004. - 56 с.

9. Бартлет, Джон Дж. Пневмония. Инфекции дыхательных путей / Джон Дж. Бартлет. СПб.: Невский диалект, 2000. - 102 с.

10. Ю.Безносенко С. А., Ветошкин А. И. Хемотаксис и хемилюминесцен-ция: перспективы клинического использования. // В кн. : Моделирование иклиническая характеристика фагоцитарных реакций. Под ред. Маянского А. Н.-Горький, 1989.-С. 125-131.

11. Белобородой, В. Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков / В. Б. Белобородое // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - Т. 2, №6. - С. 168-172.

12. Белобородов, В. Б. Проблема нозокомиальной инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии и роль карбапенемов / В. Б. Белобородов // Клин, фармакол. тер. 1998. - Т. 7, №2. - С. 13-16.

13. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин М.: Медицина, 1997

14. Белоусов, Ю. Б. Общая и частная клиническая фармакокинетика / 10. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич М. : Ремедиум, 2006. - 807 с.

15. Вельских, А. Н. Системная и регионарная экстракорпоральная им-мунокоррекция при гнойных заболеваниях легких / А. Н. Вельских, К. Я. Гуревич, А. Л. Костюченко и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1998. — №5.-С. 59-62.

16. Беляков Н. А. Концентрация в крови и биологическая активность молекул средней массы при критических состояниях организма / Н. А. Беляков, А. С. Владыка, М. Я. Малахова и др. // Анест. и реаниматол. 1987. -№3.-С. 41-44.

17. Беляков, Н. А. Верификация эндотокеикоза у больных с разлитым перитонитом / Н. А. Беляков, А. Г. Мирошниченко, М. Я. Малахова и др. // Эфферентная тер. 1995. - №2. - С. 31-34.

18. Бичун А. Б. Коррекция нарушений функций мембран эритроцитов при эндогенной интоксикации и синдроме полиорганной недостаточности. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. С. -Петербург, 1999. - 26 с.

19. Бояринов, Г. А. Диагностическое и прогностическое значение различных маркеров эндогенной интоксикации / Г. А. Бояринов, Н. А. Пятаев, И. С. Котлов // Эфферентная терапия. 2002. - Т. 8, №2. - С. 49-54.

20. Брумберг, Е. М. Методы люминесцентного анализа / Е. М. Брум-берг, А. В. Мейсель, А. В. Гуткина Минск, 1976. 127 с.

21. Буданов, С. В. Ступенчатая антибиотикотерапия инфекций / С. В. Буданов // Клинический вестник. 1996. - №4 - С. 20.

22. Бутаков, А. А. Иммунный статус при воспалительных реакциях / А. А. Бутаков, В. К. Оганезов, Б. В. Пинегин, А. Д. Черноусов // Иммунология. 1991.-№5.-С. 71-72.

23. Варфоломеев, С. Д. Биокинетика. Практический курс / С. Д. Варфоломеев, К. Г. Гуревич М.: Фаир-пресс, 1999. - 720 с.

24. Верткин A. JI. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста / A. JI. Верткин, Е. А. Прохорович, Л. А. Намазова и др. // Русский медицинский журнал. -2002.- Т. 10,№. 16.-С. 46-58.

25. Веселовский, В. П. Применение димексида в медицине / В. П. Весе-ловский, И. Ф. Богоявленский, В. П. Сергеев. JI. : Изд-во Лен. гос. ин-та усоверш. врачей им. Кирова, 1998. - 54 с.

26. Владыка, А. С. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии / А. С. Владыка, Э. Р. Левицкий, Л. П. Поддубная и др. // Анест. и реаниматол. 1987. - №3. -С. 41-44.

27. Внебольничная пневмония у взрослых: пособие для врачей / под ред. Страчунского Л. С, Смоленск: МАКМАХ, 2003. - 54 с.

28. Габриэлян, Н. И. Эндотоксикоз как проблема клинической хирургии / Н. И. Габриэлян, О. С. Насонкин, Б. В. Шашков, В. Ф. Лебедев // Вестн. хир. 1989. -№3. — С. 3-7.

29. Генинг Т. П. Клиренс экзогенного инсулина из эритроцитарных носителей в условиях нормогликемии / Т. П. Генинг, Н. М. Чебан // 5-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докладов -М 1998.-С. 556.

30. Генинг, Т. П. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения / Т. П. Генинг, И. И. Колкер, Ж. Ш. Жумадилов // Антибиотики и химиотерапия. 1988. -№11. - С. 867-871.

31. Генинг, Т. П. Фармакокинетика антибиотика, вводимого в организм в клеточных носителях / Т. П. Генинг, К. К. Мануйлов // Антибиотики и химиотерапия. 1991. - №9. - С. 19-20.

32. Генинг, Т. П. Эритроцит как нетоксичная и биодеградируемая система с экзогенным инсулином / Т. П. Генинг, Н. М. Чебан // Мат. конф. Итоги и перспективы развития современной медицины в контексте 21 века. -Бишкек. 1998. - С. 453-459.

33. Генинг, Т. П. Эритроцитарные контейнеры как средство пролонгирования экзогенного инсулина / Т. П. Генинг, Н. М. Чебан // 4-й Российскийнациональный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докладов. М., 1997. — С. 254.

34. Генинг, Т. П. Эритроцитарные контейнеры с инсулином как модель эндогенных клеточных депо / Т. П. Генинг, Н. М. Чебан // 3-й съезд физиологов Сибири и Дальнего Востока: Тез. докладов. Новосибирск, 1997 - С. 38-39.

35. Гиммельфарб, Г. Н. Анестезия у экспериментальных животных / Г. Н. Гиммельфарб Ташкент: ФАН, 1984. - 144 с.

36. Гологорский, В. А. Изменения метаболических функций легких и содержание биологически активных веществ в крови больных РДСВ / В. А. Гологорский, В. Е. Багдатьев, Б. Р. Гельфанд и др. // Анест. и реаниматол. — 1992.-№1.-С. 20.

37. Гонский, Я. И. Коррекция диметилсульфоксидом и а-токоферолом нарушений окислительных процессов при остром и хроническом поражении печени / Я. И. Гонский, М. М. Корда, И. Н. Клищ, J1. С. Фира // Вопр. мед. химии. 1996. - Т. 42, №1. - С. 30-33.

38. Горбачев, В. И. Экстракорпоральная фармакотерапия: реалии и перспективы / В. И. Горбачев, М. В. Зарубин // Акт. вопр. эксперим. и клин мед.-Сб. науч. тр. Иркутск. - 1994.-С. 101-104.

39. Гордеев, М. С. Опыт лечения больных панкреонекрозом с применением метода экстракорпоральной антибиотикотерапии / М. С. Гордеев, В. И. Тарабарин // IX всероссийский съезд хирургов, Волгоград, 2-22 сент. 2000 г, сборник трудов, С. 29-30.

40. Грегориадис, Г. Липосомы в биологических системах / под ред. Г. Грегориадиса, А. Аллисона. пер. с англ. М. : Медицина, 1983. - 384с

41. Гуляев, А. Е. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков / А. Е. Гуляев, С. В. Лохвицкий // Медицина и экология. 1996. - № 1. - С. 41-47.

42. Гуляев, А.Е. Наночастицы как вектор направленного транспорта антибиотиков / А. Е. Гуляев, Б. А. Ермекбаева, Г. Я. Кивман, Т. Г. Радченко, А. Ю. Шерстов / Химико-фармацевтический журнал. 1998 - № 3. - с. 3-5.

43. Гуревич К. Г. Теоретическое исследование лигандрецепторного взаимодействия. Математика. Компьютер. Образование, 2000. Вып. 7. Часть 2. С. 633-643.

44. Гучев, И. A. Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae как возбудители внебольничной пневмонии у взрослых / И. А. Гучев // Consilium medicum. 2003. - Т. 5, №10.-С. 576-581.

45. Гущин, И. С. Экспериментальное обоснование экстракорпоральной иммунофармакотерапии / И. С. Гущин, В. П. Лесков, Н. С. Прозоровский, В. М. Писарев // Актуальные вопросы иммунофармакотерапии, Сб. науч. тр. — М.- 1987. -С. 71-82.

46. Дворецккий Л. И. Внебольничная пневмония. Алгоритмы диагностического поиска и антибактериальной терапии / Л. И. Дворецккий // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, №. 17. - С. 36-51.

47. Демьяненко А. И. Газы артериальной крови при различных формах острой пневмонии. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1974 - 22с.

48. Дмитриева Л. А. Закономерности сорбции на эритроцитах глюко-кортикоидных гормонов и тимических пептидов и использование этого феномена в иммунокоррекции : Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Иркутск, 1996-20 с.

49. Дмитриева, Л. А. Характер и условия сорбции эритроцитами биологически активных веществ / Л. А. Дмитриева, Е. Г. Кирдей // Сибирский мед. журн. 1995. - №2. - С 23-25.

50. Добрецов Г. Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеидов / Г. Е. Добрецов. М. : Наука, 1989. - 277 с.

51. Егоров А. М., Никитин А. В. Антибиотики как регуляторы воспаления // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофарма-кологии: Сб. тр. / Тезисы докладов 29-31 мая 2001г. М.,2001. - Т. 2. - С. 494.

52. Елизарьев А. 10. Эфферентная терапия в предоперационной подготовке больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Барнаул, 1993. 16 с.

53. Ержанов О. Н., Швецов Д. А., Даниярова Б. А. Введение антибиотиков в клеточной взвеси крови при плазмаферезе в лечении острых абсцессов лёгких, осложнённых пиопневмотораксом: Сб. тр. / 3-ий Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство" М., 1996. - С. 116.

54. Ерюхин, И. А. Эндотоксикоз как проблема клинической хирургии / И. А. Ерюхин // Вестн. хир. 1989. - №2. - С. 3-7.

55. Жумадилов, Ж. Ш. Особенности включения некоторых антибиотиков в эритроцитарные тени систему целенаправленной доставки химиоте-рапевтических препаратов / Ж. Ш. Жумадилов, Р. В. Макаренкова // Антибиотики и химиотерапия. - 1990. -№11. - С. 54-56.

56. Земсков, В. М. Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии / В. М. Земсков, А. В. Караулов, А. М. Земсков. М. : Медицина, 1995. - 320 с.

57. Зубков, М. Н. Микробиологическая диагностика пневмоний / М. Н. Зубков, Н. М. Фурлетова. М. : АГАР, 1993. - 67 с.

58. Зубков, М. Н. Микробиологические аспекты диагностики пневмоний / М. Н. Зубков, Е. Н. Гугуцидзе // Пульмонология. 1997. -№ 1. - С. 4145.

59. Иммунокоррекция в пульмонологии / Под ред. А. Г. Чучалина. М. : Медицина, 1989. - 256 с.

60. Караев, 3. О. Об изучении влияния антибиотиков на противогриппозный иммунитет в эксперименте / 3. О. Караев, Н. Н. Кадымова, С. Н. Фа-раджева// Вопросы вирусологии. 1998. — №1. - С. 39-42.

61. Караулов А. В. Влияние рулида и модивида на иммунную систему / А. В. Караулов//Russian J. Immunol. 1997. - №2. - С. 88-91.

62. Караулов, А. В. Направленная иммунотерапия в профилактике и лечении заболеваний человека / А. В. Караулов и др. // Иммунология, аллергология, инфектология. -2000. — №1. С. 7-13.

63. Карташова А. Ф. Микровезикулы эритроцитов как новая транспортная форма даларгина в лечении острого панкреатита. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, 1994. - 20 с.

64. Катюхин, Л. Н. Реологические свойства эритроцитов. Современные методы исследования / Л. Н. Катюхин // Физиол. журн. им. И. И. Сеченова. -1995. Т. 81. №6. - С. 122-129.

65. Кетлинский, С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина. Спб. : Гиппократ, 1998. - 213 с.

66. Кивман, Г. Я. Проникновение в клетки организма и внутриклеточное распределение антибиотиков / Г. Я. Кивман, В. П. Яковлев // Антибиотики. 1988.-№12. - С. 1120-1127.

67. Кивман, Г. Я. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов / Г. Я. Кивман, 3. А. Рудзит, В. П. Яковлев. М.: Медицина. - 1982. - 256 с.

68. Кирдей, Е. Г. О перспективах развития экстракорпоральной имму-нокоррекции с использованием аутологичных клеток крови / Е. Г. Кирдей, Е. Ю. Беломестнова, JI. А. Дмитриева // Акт. вопр. эксперим. и клин мет. — Иркутск. 1994. - С. 101-104.

69. Кирдей, Е. Г Влияние продуктов распада эритроцитов на иммунологические процессы / Е. Г. Кирдей, В. И. Нечаев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1982. - №3. - С. 27-30.

70. Кирдей, Е. Г Роль эритроцитов в регуляции и реализации иммунного ответа / Е. Г. Кирдей, Л. А. Дмитриева // Сибирский мед. журн. 1995. -№3. - С. 5-8.

71. Кирдей, Е. Г Экстракорпоральная иммунокоррекция в лечении хронического остеомиелита / Е. Г. Кирдей, Т. С. Белохвостикова, JI. А. Дмитриева, В. В. Чеглякова и др. // Сибирский мед. журн. 2001. - №3. - С. 3943.

72. Ковальчук, JI. В. Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и периферической крови / JI. В. Ковальчук и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 126, №10. - С. 440443.

73. Кокряков В. Н. Биохимические основы антимикробной активности нейтрофильных гранулоцитов / В. Н. Кокряков. Л.: ИЭМ, 1988. - С. 12-51.

74. Конопля А. И., Хмелевской В. И., Хмелевская И. Г. Иммунотропное действие фторхинолонов, адсорбированных на мембранах эритроцитов и включённых в эритроцитарную строму // Морфогенез и регенерация. Сб. науч. тр. - Курск, КГМУ - 1999. - С. 123.

75. Копьева, Т. Н. Полиморфноядерный лейкоцит: роль в развитии острого и хронического неспецифического воспаления легких / Т. Н. Копьева, О. М. Амосова // Гематология и трансфузиология. 1990. -№3. - С. 11-13.

76. Костюченко, A. JI. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса / А. Л. Костюченко, А. Н. Вельских, А. Н. Тулупов — СПб. : Фолиант, 2000. 254 с.

77. Кукурека, А. В. Спектрофотометрическое определение эритромицина / А. В. Кукурека, JI. Е. Сипливая, Е. М. Шевцова, Г. В. Сипливый, А. И. Сливкин // Фармация. 2003. - №4. - С. 17-21.

78. Кулик, А. М. Регуляция дыхания и легочного кровообращения при экспериментальной пневмонии / А. М. Кулик // Бюлл. экспер. биол. 1982. -№3. - С. 19-21.

79. Курбачёва, О. М. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия с преднизолоном и цианокобаламином атопической глюкокортикостероидоза-висимой бронхиальной астмы / О. М. Курбачёва, Ю. А. Порошина, И. С. Гущин и др. // Пульмонология. 1992. - №2. - С. 52-57.

80. Кушаковский, М. С. Клинические формы повреждения гемоглобина /М. С. Кушаковский JI.: Медицина, 1960. - 324 с.

81. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Меньшиков В. В., Делекторская Л. Н. и др. ; Под ред. В. В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1988 368 с.

82. Лебединский, К. М. Анестезия и системная гемодинамика. Оценка и коррекция системной гемодинамики во время операции и анестезии / К. М. Лебединский СПб.: Человек, 1999. - С. 28-44.

83. Левин И. Г, Фадеев Б. М., Камалов Е. X. Эритроцитарные носители антигипоксантов и ингибиторов протеолиза в комплексной терапии гепато-ренального синдрома. Тез. докл. 6-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. Москва, 1998.-С. 18.

84. Лесков, В. П. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия / В. П. Лесков, И. С. Гущин // Пульмонология. 1993. - Т. 3, №3. - С. 24-26.

85. Лохвицкий С. В., Кивман Г. Я., Гуляев А. Е., Пьянов С. Г., Губенко Л. В., Зубцов В. Н. Способ лечения хирургической инфекции. AC SU 1805390 А1.

86. Лохвицкий, С. В. Клиническая фармакокинетика антибиотиков при введении их в клеточной массе во время плазмафереза / С. В. Лохвицкий, А. Е. Гуляев, Н. В. Зубцов и др. // Здравоохр. Казахстана. 1992. - №8. - С. 22-24.

87. Лохвицкий, С. В. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков. Сообщение 1. Возможности депонирования антибиотиков в лейкоцитах / Лохвицкий С. В., Гуляев А. Е. // Медицина и экология. 1996. -№1. - С. 41-44.

88. Лохвицкий, С. В. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков. Сообщение 2. Клинические аспекты направленной доставки антибиотиков / С. В. Лохвицкий, А. Е. Гуляев, Б. А. Ермекбаева // Медицина и экология. 1996. -№1.- С. 45-47.

89. Лохвицкий, С. В. Направленный транспорт антибиотиков при лечении больных диабетической гнойной остеоартропатией / С. В. Лохвицкий, Ш. А. Ержанова, М. И. Балаболкин, И. М. Сарафанова // Сахарный диабет. -1999. Т. 3, №4.-С. 11-13.

90. Лютов, Н. Г. Иммунотерапия рецидивирующих респираторных заболеваний / Н. Г. Лютов // Русский медицинский журнал. 2001. - №3. -С. 136-137.

91. Макролиды / Под ред. А. М. Попковой, А. Л. Верткина, С. В. Колобовой. М. : Диалог-МГУ, 2000. - 108 с.

92. Малахова, М. Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: Метод. Рекомендации / М. Я. Малахова. СПб : СПбМАПО, 1995. - 34 с.

93. Малахова, М. Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М. Я. Малахова // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6., №4 . - С. 3-14.

94. Марусанов, В. Е. Характеристика стадий эндогенной интоксикации / В. Е. Марусанов, В. А. Михайлович, И. А. Доманская, С. JI. Гуло // Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1, №2. - С. 26-30.

95. Матюшичев, В. Б. Изменение параметров объема лейкоцитов крови при заболеваниях органов дыхания / В. Б. Матюшичев, В. Г. Шамра-това, Д, А. Музафарова // Иммунология. 1997. - №3. - С. 38-40.

96. Методика определения экономической эффективности использования в народном хозяйстве новой технике, изобретений и рацпредложений / ВНИИПИ.-М.: НПО "Поиск", 1982.-41 с.

97. Миллер, Ю. И. Методика определения общей и эффективной концентрации альбумина / Ю. И. Миллер, Г. Е. Добрецов // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. -№5 - С. 20-23.

98. Митрохин, С. Д. Микробиологическая диагностика инфекций нижних дыхательных путей нетуберкулезной этиологии на современном этапе развития клинической микробиологии / С. Д. Митрохин // Инфекции и антимикробная терапия. -2001. Т. 3, №5. - С. 156-158.

99. Мовшев, Б. Е. Трансфузионные среды: перспективы / Б. Е. Мов-шев, В. М. Витвицкий, И. JI. Лисовская, Ф. И. Атауллаханов // Новое в трансфузиологии. 2002. - №28. - С. 39-40.

100. Моделирование и клиническая характеристика фагоцитарных реакций // Республиканский сб. науч. тр. Под ред. Маянского А. Н., Горький, 1989,-241 с.

101. Моисеенко, А. В. Метод определения содержания свободного гемоглобина / А. В. Моисеенко // Лаб. дело. 1975. - №8. - С. 22-24.

102. Мусалимова, Г. Г. Микоплазменные и хламидийные пневмонии: Метод. Рекомендации / Г. Г. Мусалимова, В. Н. Саперова, JI. М. Карзакова. -Чебоксары, 2003. 52 с.

103. Навашин С. М. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых / Навашин С. М., Чучалин А. Г., Белоусов Ю. Б. и др. // Клин, фарма-кол. и терапия. 1999.-Т. 8,№1.-С. 41-50.

104. Настоящая, Н. И. Антибиотики как регуляторы иммунитета / Н. И. // Гематол. и трансфузиол. 1994. -Т. 39, №6. - С. 42

105. Никитин, А. В. Антибиотики и макроорганизм / А. В. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - №5. - С. 24-26.

106. Никитин, А. В. Влияние современных химиотерапевтических препаратов на активность фагоцитов и реакции иммунитета / А. В. Никитин, П. С. Навашин, Т. В. Смолкина // Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т. 41, №7-8. -С. 49-56.

107. Новиков, Ю. К. Современные подходы к лечению пневмоний / Ю. К. Новиков // Русский медицинский журнал 2002. -Т. 10, №5, — С. 3552.

108. Ноников, В. Е. Антибактериальная химиотерапия в пульмонологии/В. Е. Ноников // Врач. 2000. - №10. - С. 12-14.

109. Ноников, В. Е. Внебольничные пневмонии / В. Е. Ноников, // Consilium medicum. 2000. - Т. 2, №10. - С. 396-400.

110. Оболенский, С. В. Диагностика стадий эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов эфферентной терапии / С. В. Оболенский, М. Я. Малахова, A. JI. Ершов // Вестн. хир. 1991. -№3. - С. 95-100.

111. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам / Методические указания МУК 4. 2. 1890-04 // Клин микробиол. антимикроб, химиотер. 2004. - Т. 6. - С. 306-359.

112. Оптовые цены на лекарственные средства. Регистр лекарственных средств России / Под ред. Ю. Ф. Крылова. Изд. 9. М. :, 2005-2006. -878 с.

113. Останин А. А., Черных Е. Р. Патент РФ . 2098125 от 10. 12. 97.

114. Останин, А. А. Опыт использования экстракорпоральной иммунотерапии в лечении хирургических больных с гнойно-септическими заболеваниями / А. А. Останин, А. В. Пальцев, О. Ю. Леплина и др. // Медицинская иммунология. 2000. -Т. 2, № 1. - С. 43-51.

115. Петров, Р. В. Иммунология / Р. В. Петров. М. : Медицина, 1983.-С. 368.

116. Петров, Р. В. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р. В. Петров, Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. -1994.-№6.-С. 6-9.

117. Планельес, X. X. Побочные явления при антибиотикотерапии бактериальных инфекций / Планельес X. X., Харитонова А. М. М. 1965. -56 с.

118. Походзей И. В., Полушкина А. Ф. Показатели иммунологической реактивности при острой пневмонии // Проблемы пульмонологии. Ч. 1. Вып. 2. (Труды ВНИИ пульмонологии Минздрава СССР). Л., 1982. - С. 4952.

119. Проект практических рекомендаций МЗ РФ. Внебольничная пневмония у взрослых: диагностика, лечение, профилактика / . Москва, 2002.-51 с.

120. Прозоровский, Н. С. Условия индукции диуцифоном иммуноре-гуляторных клеток / Н. С. Прозоровский, В. П. Лесков, И. С. Гущин // Иммунология. 1990. - №6. - С. 19-21.

121. Прозоровский, Н. С. Экстракорпорально модифицированные иммуноциты, использование их для иммунокоррекции // Автореф. дисс. . доктора мед. наук. -М., 1991. 16 с.

122. Прокопенко JI. П., Чалый Г. А., Конопля А. И. и др. Протеазы и иммунитет / // Курск. — 1994. 210 с.

123. Протопопова Г. М. Реинфузия клеточной массы крови после ее инкубации с антибиотиками в лечении неосложненной пневмонии у детей / Г. М. Протопопова, С. В. Власов, В. М. Крейнес // Эфферентная терапия. -1998.-Т. 4, №4.-С. 47-50.

124. Протопопова Г. М., Власов С. В. Экстракорпоральная антибио-тикотерапия в лечении пневмонии у детей // VIII Всеросс. конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докладов. М., 1992. - С. 347.

125. Раков, A. JI. Местный клеточный и гуморальный иммунитет у больных пневмонией / A. JI. Раков, Д. Н. Панфилов, Е. И. Гельцер // Клинич. медицина. 2000. - Т. 78, №10. - С. 32-36.

126. Рингсдорф, Г. Системы полимерных носителей лекарств / Г. Рингсдорф, Б. Шмидт // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева. 1987.-Т. 32, №5.-С. 487-501.

127. Руденко, С. В. Изменение формы эритроцитов в зависимости от времени / С. В. Руденко, Дж. X. Кроуф, Ф. Таблин // Биохимия. 1998. - Т. 63, №12.-С. 46-55.

128. Руководство по инфекционному контролю в стационаре: пер. с англ. / Под ред. Р. Венцеля, Т. Бревера, Ж. -П. Бутцлера. Смоленск : МАКМАХ, 2003. - 272 с.

129. Рууге Э. К. Направленный транспорт лекарств с помощью магнитного поля / Э. К. Рууге, А. Н. Русецкий // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. М. Менделеева. 1987 - №5. - С. 76-81.

130. Рябов, Г. А. Коррекция нарушений тканевой перфузии у хирургических больных в критических состояниях и их оценка по динамике ки-слоторастворимых фракций плазмы крови / Г. А. Рябов, С. С. Лодыгин, Ю.

131. М. Азизов, И. Н. Пасечник и др. // Анест. и реаниматол. 1991. - №6. - С. 11-14.

132. Рябов, Г. А. Синдромы критических состояний / Г. А. Рябов. — М.: Медицина, 1994.-368 с.

133. Самохин, Г. П. Направленный транспорт лекарств с помощью эритроцитов / Г. П. Самохин, С. П. Домогатский // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. М. Менделеева. 1987 - №5. - С. 47-53.

134. Самсыгина Г. А., Бородина Т. М., Левшин И. Б. Иммуномодули-рующее действие рулида на функцию фагоцитов периферической крови // Информационное письмо для врачей-педиатров. М. - 1998. - 16 с.

135. Самсыгина, Г. А. Макролиды и фагоцитоз / Г. А. Самсыгина // Антибиотики и химиотерапия . 1999. - Т. 44, №2. - С. 33-34.

136. Сидоренко, С. В. Некоторые проблемы диагностики и этиотроп-ного лечения бактериальных инфекций в интенсивной терапии / С. В. Сидоренко // Вестник интенсивной терапии. 1998. - Сборник "Антибактериальная терапия". - С. 1-12.

137. Сидоренко, С. В. Проблемы этиотропной терапии внебольнич-ных инфекций дыхательных путей / С. В. Сидоренко // Инфекции и антимикробная терапия. 1999. - №1. - С. 17-22.

138. Сильвестров, В. П. Антибактериальная и иммуномодулирующая терапия заболеваний органов дыхания / В. П. Сильвестров, А. В. Караулов // Терапевт, архив. 1983. - №3 - С. 3-9.

139. Сильвестров, В. П. Иммунологическая недостаточность при заболеваниях органов дыхания (вопросы диагностики, патогенеза и лечения) /

140. B. П. Сильвестров, А. В. Караулов // Терапев. архив. 1985. - №3. - С. 3-9.

141. Синопальников, А. И. Атипичная пневмония / А. И. Синопаль-ников // Русский медицинский журнал. 2002. -Т. 10, №23. - С. 1080-1085.

142. Сипливая, JI. Е. Иммуномодулирующее действие аминоглико-зидных антибиотиков при различных технологиях введения / JI. Е. Сипливая, Е. М. Шевцова, А. И. Лазарев и др. // Антибиотики и химиотерапия . -1999.-Т. 44., №2.-С. 29-30.

143. Сипливая, Л. Е. Иммуномодулирующее действие антибиотиков в норме и инфицировании стафилококком / Л. Е. Сипливая, Л. Г. Прокопенко, А. И. Лазарев // Антибиотики и химиотерапия . 1995. - Т. 40, №11-12. - С. 45-49.

144. Скобельский, В. Б. Негазообменные функции легких и роль их нарушений в развитии бронхолегочных осложнений / В. Б. Скобельский // Анест. и реаниматол. 1996. - №3. - С. 63-68.

145. Смирнова, Л. В. Применение метода реинфузии клеточной массы крови с реланиумом при лечении эпилепсии у детей / Л. В. Смирнова, И. Р. Шмидт, С. В. Власов и др. // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, №4.1. C. 27-30.

146. Соловьев В. Н. Фармакокинетика (руководство) / В. Н. Соловьев, А. А. Фирсов, В. А. Филов. М.: Медицина, 1980. - 423 с.

147. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких (Приложение к приказу №300 МЗ РФ). М., 1999. - Универсум Паблишинг. - 47 с.

148. Страчунский Л. С. Антибиотикорезистентность и политика антимикробной химиотерапии у больных внебольничной пневмонией //

149. Consilium medicum 2002; экстравыпуск; симпозиум: Федеральная программа по диагностике и лечению внебольничной пневмонии у взрослых в России. -С. 22-26.

150. Страчунский, JI. С. Влияние фармакодинамики различных классов антибактериальных препаратов на режимы их дозирования / JL С. Страчунский, А. А. Муконин // Антибиотики и химиотерапия . 2000. - №4. - С. 40-44.

151. Страчунский, J1. С. Макролиды в современной клинической практике / JT. С. Страчунский, С. Н. Козлов. Смоленск : Изд-во СГМУ, 1998.-506 с.

152. Струков, А. И. Воспаление / А. И. Струков, В. С. Пауков, А. Я. Кауфман // Общая патология. М., 1990. - Т. 2. - С. 3-73.

153. Сыромятникова, Н. В. Метаболическая активность легких / Н. В. Сыромятникова, В. А. Гонарова, Т. В. Котенко. J1. : Медицина, 1987. - 168 с.

154. Тайгулов Е. А. Направленный транспорт антибиотиков в аутологичных эритроцитарных тенях в комплексном лечении больных острым холециститом пожилого и старческого возраста // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Алма-Ата, 1991.-С. 16.

155. Тартаковский, И. С. Современные подходы к диагностике атипичных пневмоний / И. С. Тартаковский // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2000. - Т. 2,№1.-С. 60-68.

156. Торбинский, А. М. Лечение эндотоксикоза при сепсисе / А. М. Торбинский. Одесса :, 1994. - 98 с.

157. Торчилин, В. П. Липосомы как средства направленного транспорта лекарств / В. П. Торчилин, А. Л Клибанов // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева. 1987. - Т 32, №5. - С. 502-513.

158. Тотолян, А. А. Клетки иммунной системы / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин. СПб. : Бином, 1995. - С. 37-55.

159. Уманский, М. А. Синдром эндогенной интоксикации / М. А. Уманский, JI. Б. Пинчук, В. Г. Пинчук. Киев : Здоров'я, 1979. - 224 с.

160. Ушкалова, Е. А. Клинические и экономические аспекты применения левофлоксацина при внебольничных и нозокомиальных пневмониях / Е. А. Ушкалова, И. Ш. Малогулова // Антибиотики и химиотерапия. 2003. -Т. 48,№3/1.-С. 33-45.

161. Файст, Э. К. Возможности экстракорпоральной глюкокортико-идной терапии бронхиальной астмы / Э. К. Файст, С. В. Власов, В. Б. Еремеев // Эфферентная терапия 1998. - Т. 4, №3. - С. 53-55.

162. Файст, Э. К. Возможности экстракорпоральной глюкокортико-идной терапии хронических неспецифических заболеваний легких / Э. К. Файст, В. М. Крейнес // Эфферентная терапия. 1997. - Т. 2, №3. - С. 32-33.

163. Фармакопейная статья ФС 42 3577-98.

164. Хаитов, Р. М. Экологическая иммунология / Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, X. И. Истамов. М.: ВНИРО, 1995. - 219 с.

165. Хамитов, Р. Ф. Mycoplazma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae инфекции в пульмонологии: актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения / Р. Ф. Хамитов, JI. Ю. Пальмова. Казань :, 2001. - 64 с.

166. Харланова, Н. Г. Синдром шокового легкого, вызванный эндотоксином / Н. Г. Харланова, Э. А. Бардахчьян // Анест. и реаниматол. 1991. -№4.-С. 37-39.

167. Хенд, В. JI. Механизмы накопления и выброса азитромицина в полиморфноядерных лейкоцитах человека / В. JI. Хенд, Д. JI. Хенд //Антибиотики и химиотерапия. 2002. - №7. - С. 6-12.

168. Чазов, Е. И. Направленный транспорт лекарства: проблемы и перспективы / Е. И. Чазов, В. Н. Смирнов, В. П. Торчилин // Журн. всесоюзного химического общества им. Менделеева. 1987. - №5. - С. 485-487.

169. Чебан Н. М. Эритроциты как депо и система транспорта экзогенного инсулина // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Ульяновск, 1999. -16 с.

170. Черницкий Е. А. Структура и функции эритроцитарных мембран / Е. А. Черницкий, А. В. Воробей. Минск : Наука и техника, 1981. - 216 с.

171. Чучалин, А. Г. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств / А. Г. Чучалин, А. Н. Цой, В. В Архипов // Consilium medicum.-2002.-T. 4, №12.-С. 7.

172. Чучалин, А. Г. Пневмония / А. Г. Чучалин. М. :, 2002 . - 206 с.

173. Шагинян А. Э. Антибактериальная терапия методом инкубации клеточной массы крови в комплексном лечении перитонитов у детей // Ав-тореф. дисс. . канд. мед. наук. Кемерово, 1997. - 20 с.

174. Швецов Д. А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний легких и плевры // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Караганда, 1996. - №46. - С 22.

175. Швецов Д. А., Ержанов О. Н., Аубакиров Д. К. Применение антибиотиков в клеточной взвеси малых доз крови при гнойных заболеваниях лёгких и плевры //Тез. докл. 3-го Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство". 1996.-С. 273.

176. Швецов, Д. А. Способ лечения хирургической инфекции / Д. А. Швецов // Информационный листок КазгосИНТИ. Караганда - 1996. -№46.-С. 4.

177. Шевцова О. М., Денисова О. И. Применение плазмафереза в сочетании с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами // Тез. докл. 9-ой конференции Московского общества гемафереза. М., 2001.

178. Шереметьев, Ю. А. Влияние нейраминидазы и протеолитических энзимов на электрофоретическую мобильность эритроцитов и их агрегацию / Ю. А. Шереметьев, Ф. Ю. Суслов, А. В. Дерюгина, А. В. Шереметьева // Биофизика. 2000. - Т. 45, №1. - С. 79-82.

179. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М. А. Осипов. М. : Практика, 1993. - С. 39-43.

180. Шиляев, Р. Р. Метод определения деформируемости эритроцитов / Р. Р. Шиляев, С. В. Шибаев, В. Е. Ложкин, С. Б. Назаров // Лаб. дело. — 1991.-№6.-С. 32-33.

181. Юдина, С. М. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия больных сепсисом и тяжёлой гнойной инфекцией / С. М. Юдина, А. М. Талонов, В. М. Писарев, С. Н. Нестеренко, И. А. Снимщиков // Вестник интенсивной терапии. 1995.-№3.-С. 23-28.

182. Яковлев, С. В. Антибиотикотерапия тяжелых бактериальных инфекций / С. В. Яковлев // Инфекции и антимикробная терапия. 1999. -Т. 2, №54-С. 6.

183. Яковлев, С. В. Микробиологические и фармакологические факторы, определяющие клинический эффект антибиотикотерапии / С. В. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - №4-5. - С. 3-5.

184. Якубович, А. И. Экстракорпоральная иммунокоррекция в комплексном лечении больных урогенитальными инфекциями / А. И. Якубович, Е. Г. Кирдей, Р. Г. Скворцова и др. // Сибирский мед. журн. 2000. - №3. -С. 40-44.

185. Abdelghaffar, H. Cellular uptake of two fluoroketolides, HMR 3562 and HMR 3787, by human polymorphonuclear neutrophils in vitro / H. Abdelghaffar, D. Vazifeh, M. T . Labro // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. -Vol. 45, №10. - P. 2798-2806.

186. Afessa, B. Major complications following hematopoietic stem cell transplantation / B. Afessa, S. G. Peters // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006.- Vol. 27, №3.-P. 297-309.

187. Agen, C. Macrolide antibiotics as anti-inflammatory agents: roxitro-mycin an unexpected role / C. Agen, R. Danesi, C. Blandizzi // Agents Action. 1993.-Vol. 38.-P. 85-90.

188. Ahmad, M. The effects of Isoniazid on the osmotic resistance of la-certilian erythrocytes / M. Ahmad, T. Nairn, R. Hasan, M. Ahmad // Рак. J. Pharm. Sci. 2004. Vol. 17, №1. - P. 77-82.

189. Amato, M. B. Effect of a protective-ventilatory strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome / M. B. Amato et al. // N. Engl. J. Med.- 1998.-Vol. 338. P. 347-354

190. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention / Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163.-P. 1730-1754.

191. Amsden, G. W. Advansed generation macrolides, tissue directed antibiotics / G. W. Amsden, // Intern J. Antimicrob. Agents. 2001. Vol. 18. - P. 11-15.

192. Ang, E. Enzyme loading of nucleated chicken erythrocytes / E. Ang, R. Glew, G. Ihler // Exp. Cell. Res. 1977. - Vol. 104, №2. - P. 430-434.

193. Aparicio, R. M. In vitro studies of the hemolytic activity of microe-mulsions in human erythrocytes / R. M. Aparicio, M. Jose Garcia-Celma, M. Pilar Vinardell, M. J. Mitjans // Pharm. Biomed. Anal. 2005. - Vol. 39, №5. - P. 1063-1067.

194. Asbaug, D. G. Acute repiratory distress in adult / D. G. Asbaug // Lancet. 1987. №2. - P. 319-330.

195. Aspa, J. Drug Resistant Pneumococcal Pneumonia: Clinical Relevace and Related Factors / J. Aspa, O. Rajas, F. Rodriguez de Castro et al. // Clinical Infectious Diseases. 2004. - Vol. 38. - P. 787-798.

196. Atkinson, John P. Complement deficiency. Predisposing factor to autoimmune syndromes / John P. Atkinson // Amer. J. Med. 1998. - Vol. 85 (Suppl. 6A). - P. 45-47.

197. Azuma, Y. Comparative stady of modulatory effect to the function of rat peritoneal neutrophils treated with new quinolones / Y. Azuma, M. Shiogara, P. L. Wang et al. // Immunol. Lett. 1999. - Vol. 3. - P. 10-15.

198. Ballin, A. Age-related leukocyte and cytokine patterns in community-acquired bronchopneumonia / A. Ballin et al. // Isr. Med. Assoc. J. 2006. -Vol. 8, №6.-P. 388-390.

199. Bang, N. U. Hematologic complication, associated with p-lactam antibiotics / N. U. Bang, R. B. Kammer // Rev. Infect. Dis. 1983. - Vol. 5 (Suppl. 2).-P. 380-389.

200. Baquero, F. Antibiotic consumption and resistance selection in Streptococcus pneumoniae / F. Baquero, Artigao G. Baquero, R. Canton et al. // JAC. 2002. - Vol. 50 (Suppl. S2). - P. 27-30.

201. Barlow, G. Reducing door-to-antibiotic time in community-acquired pneumonia: Controlled before-and-after evaluation and cost-effectiveness analysis / G. Barlow et al. // Thorax. 2007. - Vol. 62, №1. - P. 67-74.

202. Bartlett, J. G. Anaerobic bacterial infections of the lung and pleural space / J. G. Bartlett // Clin. Infect. Dis. 1993. - Vol. 16 (Suppl. 4). - P. 248255.

203. Bartlett, J. G. Bacteriology of community-acquired pneumonia / J. G. Bartlett etal.//Arch. Intern Med. 1986.-Vol. 146, №5.-P. 868-871.

204. Bartlett, J. G. Community-acquired pneumonia / J. G. Bartlett, L. M. Mundy // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 1618-1624.

205. Bartlett, J. G. Management of respiratory tract Infections / J. G. Bartlett, 2nd Edition. Philadelphia, USA : Lippincott Williams and Wilkins, 1999. -275 p.

206. Beaumont, C. Erythrophagocytosis and recycling of heme iron in normal and pathological conditions / C. Beaumont, F. Canonne-Hergaux // Trans-fus. Clin. Biol.-2005.-Vol. 12, №2.-P. 123-130. Review.

207. Bedos, J. P. Antibiotic therapy for community acquired Streptococcus pneumoniae pneumonia: clinical relevance of antibiotic resistance / J. P. Bedos, F. Bruneel // Med. Mai. Infect. 2006. - Vol. 36, №11-12. - P. 667-679.

208. Bergeron, Y. Immunomodulation of pneumococcal pulmonary infection with N(G)-monomethyl-L-arginine / Y. Bergeron et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43, №9. - P. 2283-2290.

209. Blasi, F. Telithromycin in lower respiratory tract infections / F. Blasi, M. Cazzola, P. Tarsia, S. Aliberti, C. Baldessari, V. Valenti // Future Microbiol. -2006. Jun, №1. - P. 7-16.

210. Blasi, F. Value of short-course antimicrobial therapy in community-acquired pneumonia / F. Blasi, P. Tarsia // Int. J. Antimicrob. Agents. 2005. -Vol. 26 (Suppl. 3). - P. 148-155.

211. Bone, R. C. Toward an epidemiology and natural history of SIRS (systemic inflammatory respire syndrome) / R. C. Bone // JAMA. 1992. - Vol. 268, №24.-P. 3452-3455.

212. Bone, R. The ARDS lung: new insights from computed tomography / R. Bone // JAMA. 1993. - Vol. 269. - P. 2134-2135

213. Boselli, E. Steady-state plasma and intrapulmonary concentrations of cefepime administered in continuous infusion in critically ill patients with severe pneumonia / E. Boselli et al. // Crit. Care Med. 2003. - Vol. 31, №8. - P. 2102-2106.

214. Brandtzaeg, P. The role of humoral mucosal immunity in the induction and maintenance of chronic airway infections / P. Brandtzaeg // Am. J. Res-pir. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 151,№6.-P. 2081 -2086.

215. Burgess, D. Cefepime, pip/taz, gentamycin, ciprofloxacin and levofloxacine alone and in combination against P. aeroginosa / D. Burgess, S. Nathisuwam // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2002. - Vol. 44, №1. - P. 35-41.

216. Burgess, D. S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cefepime administered by intermittent and continuous infusion / D. S. Burgess, R. W. Hastings, Т. C. Hardin // Clin. Ther. 2000. - Vol. 22. - P. 66-75.

217. Burgess, D. S. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacil-lin/tazobactam when administered by continuous infusion and intermittent dosing / D. S. Burgess, T. Waldrep // Clin. Ther. 2002. - Vol. 24, №7. - P. 1090-1104.

218. Cachet, T. Analysis of erythromycin estolate by liquid chromatography / T. Cachet, M. Delrue, J. Paesen, R. Busson, E. Roets, J. Hoogmartens // J. Pharm. Biomed. Anal. 1992. - Vol. 10. - P. 851-860.

219. Cameron, L. A. Airway epithelium expresses interleukin-18 / L. A. Cameron, R. A. Taha, A. Tsicopoulos et al. // Europ. Respirat. J. 1999 - Vol. 14, №3.-P. 553-559.

220. Carrier, D. Comparison of the effects of amikacin and kanamycin A and В on dimiristoylphosphatidyl glycerol bilayers. An in frared spectroscopic investigation / D. Carrier, N. Chartrand, W. Matar // Biochem. Pharmacol. — 1997. -№53.-P. 401-408.

221. Cars, O. Efficacy of (3-lactam antibiotics: integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics / O. Cars // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1997. -Vol. 27.-P. 29-33.

222. Carted, A. Therapy for community-acquired pneumonia / A. Carted, D. Hornick// Chest. 1999. - Vol. 20, №3. - P. 681-691.

223. Cassire, H. A. Aspiration pneumonia, lipoid pneumonia, and lung abscess. In: Pulmonary diseases / Ed: G. L. Baum et al.. -Philadelphia, New York : Lippincot-Raven, 1998. P. 645-655.

224. Castillo, E. M. Streptococcus pneumoniae: bacteriemia in an era of penicillin resistance / E. M. Castillo, L. S. Rickman, S. K. Brodine et al. // Am. J. Infect. Control. 2000. - №28. - P. 239-243.

225. Chalmers, R. A. Comparison and potential of hypo-osmotic and iso-osmotic erythrocyte ghosts and carrier erythrocytes as drug and enzyme carriers / R. A. Chalmers // Bibl. Haematol. 1985. - Vol. 51. - P. 15-24.

226. Chang, Т. M. Pharmaceutical and therapeutic applications of artificial cells including microencapsulation / Т. M. Chang // Eur. J. Pharm. Biopharm. -1998. Vol. 45 №1. - P. 3-8. Review.

227. Cheng, A. C. Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) as an adjunct to antibiotics in the treatment of pneumonia in adults / A. C. Cheng, D. P. Stephens, B. J. Currie // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. - №4. CD P. 440445.

228. Chiou, С. C. Severe pneumococcal pneumonia: new strategies for management / С. C. Chiou, V. L. Yu. // Curr. Opin. Crit. Care. 2006. - Vol. 12, №5.-P. 470-476.

229. Cluzel, R. Treatment of bacterial pneumonias with cefuroxim-axetil. Predictive value of measurement of the in vitro susceptibility / R. Cluzel, H. Porteir, J. Modai // Pathol. Biol. (Paris). 1996. - Vol. 44, №3. - P. 217-223.

230. Colling, R. G. The appearance of Ig G cold agglutinins in rabbits hy-perimmunized with group С streptococcal vaccine. / R. G. Colling, J. C. Brown // J. Immun. 1979. - Vol. 122, №1. - P. 202-208.

231. Collins, J. A. Massive transfusion / J. A. Collins // Clin. Haematol. -1996.-Vol. 5.-P. 201-209

232. Colman, R. W. Formation of human plasma kinin / R. W. Colman // New Engl. J. Med. 1974.-Vol. 291, №10.-P. 509-515.

233. Cometta, A. J. Prospective randomized comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmycin for treatment of severe infections in nonneutropenic patients / A. J. Cometta et al. // Antimicrob. Agents Chemother. -1994.-Vol. 38.-P. 1309-1313.

234. Conte, J. E., Jr. Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of high-dose levofloxacin in healthy volunteer subjects / J. E. Conte Jr., J. A. Golden, M. Mclver, E. Zurlinden // Int. J. Antimicrob. Agents. 2006. -Vol. 28, №2. - P. 114-121.

235. Cooke, K. R. Acute lung injury after allogenic stem cell transplantation: from the clinic, to the bench and back again / K. R. Cooke // Pediatr. Transplant. 2005. - Vol. 9 (Suppl. 7). - P. 25-36.

236. Corley, D. E. Reproducibility of the histologic diagnosis of pneumonia among a panel of four pathologists: analysis of a gold standard / D. E. Corley, S. H. Kirtland, R. H. Winterbauer et al. // Chest. 1997. - Vol. 112, №2. - P. 458-465.

237. Cortes, G. Role of lung epithelial cells in defense against Klebsiella pneumoniae pneumonia / G. Cortes, D. Alvarez, C. Saus et al. // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70, №3. - P. 1075-1080.

238. Craig, W. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins / W. Craig // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1995. - Vol. 22. - P. 89-96.

239. Craig, W. Pharmacokinetics/ pharmacodynamics parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men / W. Craig // Clin. Infect. Dis. 1998 -Vol. 26.-P. 1-12.

240. Crimi, E. Inflammation and the acute respiratory distress syndrome / E. Crimi, A. S. Slutsky // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. 2004. - Vol. 18, №3. - P. 477-492.

241. Deiros, Bronte L. Parapneumonic pleural effusion: an 11-year review / Bronte L. Deiros et al. // An Pediatr (Bare). 2006. - Vol. 64, №1. - P. 40-45.

242. Deitch, E. A. Bacterial translocation from the gut: a mechanism of infection / E. A. Deitch, R. Berg // J. Burn. Care Rehabil. 1987. - Vol. 8, №6. - P. 475-482.

243. Delelaux, C. Inflammatory response to infectious pulmonary injury / C. Delelaux, E. Azoulay // Eur. Respir. J. Suppl. 2003. - Vol. 42. - P. 10-14.

244. DeLoach J. R. Encapsulation and pharmacokinetics of drugs in bovine and canine carrier erythrocytes / J. R. DeLoach // Bibl. Haematol. 1985. -Vol. 51.-P. 36-41.

245. Deloach, J. R. A dialysis procedure for loading erythrocytes with enzymes and lipids / J. R. DeLoach, G. Ihler // Biochim. Biophys. Acta. 1977. -Vol. 496, №1.-P. 136-145.

246. DeLoach, J. R. Hypotonic dialysis encapsulation in erythrocytes of mammalian species / J. R. DeLoach // Bibl. Haematol. 1985. - Vol. 51. - P. 1-6.

247. Dey, A. B. Mycoplasma pneumoniae and community-acquired pneumonia / A. B. Dey et al. // Natl. Med. J. India. 2000. - Vol. 13, №2. - P. 66-70.

248. DiRocco, J. D. Dynamic alveolar mechanics in four models of lung injury / J. D. DiRocco, L. A. Pavone, D. E. Carney, C. J. Lutz, L. A. Gatto, S. K. Landas, G. F. Nieman // Intensive Care Med. 2006. - Vol. 32, № 1. - P. 140-148.

249. Dowson, C. G. Evolution of penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae; the role of Streptococcus mitis in the formation of a low affinity PBP2B in S. pneumoniae / C. G. Dowson et al. // Mol. Microbiol. 1993. - Vol. 9.-P. 635-643.

250. Dreyfus, R., Microscopic artificial swimmers / R. Dreyfus, J. Baudry, M. L. Roper, M. Fermigier, H. A. Stone, J. Bibette. // Nature. 2005. - Vol. 437, №6 (7060).-P. 862-865.

251. Drusano, G. L. Infection site concentrations: their therapeutic importance and the macrolide and macrolide-like class of antibiotics / G. L. Drusano // Pharmacotherapy. 2005. - Vol. 25 №12 (Pt 2). - P. 150-158.

252. Dylewski, J. Bacteremic pneumococcal pneumonia associated with macrolide failure / J. Dylewski, R. Davidson // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2006. - Vol. 25, №1. - P. 39-42.

253. Eboriadou, M. Serum levels of IL-6, IL-8 and IL-12 cytokines in children with pneumonia / M. Eboriadou et al. // Europ. Resp. J. 1998 - Vol. 12, №28. -P. 1365.

254. Ewig, S. Community-acquired pneumonia. Epidemiology, risk, and prognosis / S. Ewig // Eur. Respir. Mon. 1997 - Vol. 3. - P. 13-35.

255. Ewig, S. Severe community-acquired pneumonia / S. Ewig, A. Torres // Clin. Chest Med. 1999. - Vol. 20, №3. P. 575-587.

256. Fan, В. M. Predicting death in patients hospitalized for community acquired pneumonia / В. M. Fan, A. J. Sloman, M. J. Fisch // Ann. Intern. Med. -1991.-Vol. 115.-P. 428-436.

257. Feldman, C. Controversies in the treatment of pneumococcal community-acquired pneumonia / C. Feldman, R. Anderson // Future Microbiol. — 2006. Oct; №1.- P. 271-281.

258. Fiddler, M. B. Enzyme therapy XIV. Comparison of methods for enzyme entrapment in human erythrocytes / M. B. Fiddler, L. D. Hudson, J. G. White, R. J. Desnick // J. Lab. Clin. Med. 1980. - Vol. 96, №2. - P. 307-317.

259. Fietta, A. Requirements for intracellular accumulation and release of clarithromycin and azithromycin by human phagocytes / A. Fietta, C. Merlini, G. Gialdroni Grassi // J. Chemother. 1997. - Vol. 9, №1. - P. 23-31.

260. Fine, M. J. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia: a meta-analysis / M. J. Fine, M. A. Smith, C. A. Carson // JAMA.-1996.-Vol. 275.-P. 134-141.

261. Fine, M. J. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia / M. J. Fine M.A. Smith, C.A. Carson et al. // JAMA. — 1996.-Vol. 275.-P. 134-141.

262. Finegold, S. M. Aspiration pneumonia / S. M. Finegold // Rev. Infect. Dis. 1991. - Vol. 13, (Suppl. 9). - P. 737-742.

263. Fischer, J. Can short be long enough? A new perspective in the duration of treatment for community-acquired pneumonia / J. Fischer // S. D. J. Med. — 2005. Vol. 58, №9. - P. 377-378.

264. Fisher, A. M. Staphylococcal pneumonia. A review of 21 cases in adult / Fisher A. M. et al. // N. Eugl. J. Med. 1958. - Vol. 258. - P. 919-928.

265. Flanagan, P. G. Diagnosis of gram negative pneumonia by assaying endotoxin in bronchial lavage fluid / P. G. Flanagan, S. K. Jackson, G. Findlay // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 54, №2. - P. 107-110.

266. Forrest, A. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in ICU patients / A. Forrest et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1993. - Vol. 37. -P. 1037-1081.

267. Forsgren, A. A. 4-quinolone drugs affect cell cycle progression and function of human lymphocytes in vitro / A. A. Forsgren, S. F. Schlossman, T. F. Teddler // Antimicrob. Agents Chemother. 1987. - Vol. 31. - P. 768-773.

268. Forsgren, A. A. Effect of ciprofloxacin on eukariotic pirimidine nucleotide biosynthesis and cell growth / A. A. Forsgren, A. B. Bredberg, S. F. Pardee et al. // Antimicrob. Agents Chemoter. 1987. - Vol. 31. - P. 774-779.

269. Freitas, M. Viridans streptococci causing community acquired pneumonia / M. Freitas et al. // Arch. Dis. Child. 2006. -Vol. 91, №9. - P. 779-780.

270. Garcia, I. Accumulation and activity of cethromycin (ABT-773) within human polymorphonuclear leucocytes /1. Garcia, A. Pascual, S. Ballesta, C. del Castillo, E. J. Perea // J. Antimicrob. Chemother. 2003. - Vol. 52, №1. -P. 24-28.

271. Garcia, I. Intracellular penetration and activity of gemifloxacin in human polymorphonuclear leukocytes / I. Garcia, A. Pascual, S. Ballesta, P. Joy-anes, E. J. Perea // Antimicrob Agents Chemother. 2000. - Vol. 44, №11. - P. 3193-3195.

272. Garrard C., Court C. The diagnosis of pneumonia in the critically ill // Chest. 1995. - Vol. 108. - P. 17-25.

273. Gilbert, D. Once-daily aminoglycoside therapy / D. Gilbert // Antimicrob. Agents Chemother. 1991. - Vol. 35. - P. 399-405.

274. Grayston, J. T. The chlamidial pneumonias / J. T. Grayston, D. H. Thorn//Curr. Clin. Top. Infect. Dis. 1991.-Vol. 11.-P. 1-18.

275. Green, R. Red cell ghost-entrapped deferoxamine as a model clinical targeted delivery system for iron chelators and other compounds / R. Green // Bibl. Haematol. 1985. - Vol. 51. - P. 25-35.

276. Greig, J. More on pneumonia: treatment of MRSA in community acquired pneumonia / J. Greig, P. Jenks // BMJ. 2006. - Vol. 3, №332(7553). P. 1334.

277. Hammond, J. M. J. The etiology and antimicrobial susceptibility patterns of microorganisms in acute community-acquired lung abscess / J. M. J. Hammond et al. // Chest. 1995. - Vol. 108. - P. 937-941.

278. Hand, W. L. Characteristics and mechanisms of azithromycin accumulation and efflux in human polymorphonuclear leukocytes / W. L. Hand, D. L. Hand // Int. J. Antimicrob. Agents. 2001. - Vol. 18, №5. - P. 419-425.

279. Hand, W. L. Entry roxitromycin (RU 965), imipenem, cefotoxime, trimetoprim and metronidazole into human polymorphnonuclear leucocytes / W. L. Hand, N. L. King Thomson, J. W. Holman // Antimicrob. Agents Chemother. -1987.-Vol. 31.-P. 1553-1557.

280. Hand, W. L. Interactions of dirithromycin with human polymor-phnonuklear leukocytes / W. L. Hand, D. L. Hand // Antimicrob. Agents Chemother. 1993. - Vol. 37. - P. 2557-2562.

281. Hauser, W. E. Effect of antibiotics on the immune response / W. E. Hauser, J. S. Remington // Amer. J. Med. 1982. - Vol. 72, №5. - P. 711-715.

282. Headley, A. S. Infections and the inflammatory response in acute respiratory distress syndrome / A. S. Headley, L. Tolley, G. U. Meduri // Chest. 1997.-Vol. 111. P. 1306-1321.

283. Heffner, J. E. Infection of the pleural space / J. E. Heffner // Clinics Chest Med. 1999. Vol. 20. - P. 607-622.

284. Heffner, J. E. Pleural fluid chemical analysis in parapneumonic effusions. A meta-analysis / Heffner J. E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1995.-Vol. 151.-P. 1700-1708.

285. Henriques, B. Molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in 5 countries / B. Henriques, M. Kalin, A. Ortquist et al. // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 182. - P. 833-839.

286. Herrera-Insua, I. Factors predicting mortality of patients with lung abscess /1. Herrera-Insua, M. Sklair-Levi, R. Nir-Paz, L. Ben-Sira, V. Krivoruk, M. R.Kramer//Chest. 1999.-Vol. 115,№3.-P. 746-750.

287. Ihler, M. G. Entrapment of DNA and fluorescent compounds in erythrocyte carriers by endocytosis / M. G. Ihler //Bibl. Haematol. 1985. - Vol. 51. -P. 127-133.

288. Inglis, T. J. Clinical Microbiology / T. J. Inglis. Edinburgh : Churchil Livingston, 1997. - 185 p.

289. Isles, P. Interleukin-12 production by human alveolar macrophages is controlled by the autocrine production of interleukin-10 / P. Isles et al. // Amer. J. of Respirat. Cell and Mol. Biol. 1999 - Vol. 20, №2. - P. 270-278.

290. Jacobs, M. R. Emergence of multiply resistant pneumococci / M. R. Jacobs, H. J. Koornhof, R. M. Robins Browne et al. // N. Engl. J. Med. 1978. -Vol. 293.-P. 735-740.

291. Jaruratanasirikul, S. Continuous infusion versus intermittent administration of cefepime in patients with Gram-negative bacilli bacteraemia / S. Jaruratanasirikul, S. Sriwiriyajan, N. Ingviya // J. Pharm. Pharmacol. 2002. - Vol. 54, №12.-P. 1693-1696.

292. Jarvis, W. R. Selected aspects of the socioeconomic impact of community-acquired pneumonia: morbidity, mortality, cost, and prevention / W. R. Jarvis // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1996. - Vol. 17, №8. - P. 552-557.

293. Jonson, J. D. Antibiotic uptake by alveolar macrophages / J. D. Jon-son, W. L. Hand, J. B. Francis et al. // J. Lab. Clin. Med. 1980. - Vol. 95. - P. 429-439.

294. Kadota, Ji. J. Non-antibiotic effect of antibiotics / Ji. J. Kadota // Clin. Microbiol. Infect. 1996. - №2. - P. 20-22.

295. Kamath, A. V. Recognizing and managing severe community-acquired pneumonia / A. V. Kamath, P. K. Myint // Br. J. Hosp. Med. (Lond). — 2006. Vol. 67, №4. - P. 76-78.

296. Kampf, C. Effect of TNF-alfa, TNF-gamma and IL-beta on normal bronchial epithelial cells / C. Kampf et al. // Europ. Respirat. J. 1999 - Vol. 14, № 1. - P. 84-91.

297. Karrow, N. A. Evaluation of the immunomodulatory effects of the macrolide antibiotic, clarithromycin, in female B6C3F1 mice: a 28-day oral ga-vage study / N. A. Karrow et al. // Drug Chem. Toxicol. 2001. - Vol. 24, №1. -P. 19-37.

298. Kaye, M. G. The clinical spectrum of Staphylococcus aureus pulmonary infection / M. G. Kaye et al. // Chest. 1990. - Vol. 97. P. 788.

299. Khan, H. Fresh-frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients / H. Khan et al. // Chest. 2007. - Vol. 131, №5. - P. 1308-1314.

300. Kinosita K. Jr., Tsong T.Y. Voltage-induced pore formation and hemolysis of human erythrocytes / K. Jr. Kinosita, T. Y. Tsong // Biochim Bio-phys Acta. 1977. - Vol. 471, №2. - P. 227-242.

301. Kinosita, K. Jr. Formation and resealing of pores of controlled sizes in human erythrocyte membrane / K. Jr. Kinosita, T. Y. Tsong // Nature. 1977. -Vol. 268, №5619. - P. 438-441.

302. Kinosita, K. Jr. Survival of sucrose-loaded erythrocytes in the circulation / K. Jr. Kinosita, T. Y. Tsong // Nature. 1978. - Vol. 272, №5650. - P. 258260.

303. Kita, E. Alterations of host response by a long term treatment with roxitromycin / E. Kita, M. Sawaki, K. Masaka et al. // J. Antimicrob. Chemoter. 1993. - Vol. 32. - P. 285-294.

304. Klugman, K. P. Pneumoccocal resistance to antibiotics / K. P. Klug-man// Clin. Microbiol. Rev. 1990. -Vol. 3.-P. 171-196.

305. Knaus, W. A. APACHE II: a severity of disease classification system / W. A. Knaus, E. A. Draper, D. P. Wagner, J. E. Zimmerman // Crit. Care Med. -1985.-Vol. 13.-P. 818-829.

306. Koljalg, S. Antibiotic resistance as an indicator of bacterial chlor-hexidine susceptibility / S. Koljalg, P. Naaber, M. Mikelsaar // J. Hosp. Infect. -2002.-Vol. 51, №2.-P. 106-113.

307. Kollef, M. H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a new community-acquired pathogen? / M. H. Kollef, S. T. Micek //Curr. Opin. Infect. Dis.-2006.-Vol. 19, №2.-P. 161-168.

308. Kollef, M. H. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients / M. H. Kolleff et al. // Chest. 1999. - Vol. 115. - P. 462-474.

309. Konrad, E. Mucociliary transport in ICU patients / E. Konrad, T. Schreiber, D. Brecht-Kraus, A. I. Georgieff// Chest. 1994. - Vol. 105, №1. - P. 237-241.

310. Koulenti, D. Gram-negative bacterial pneumonia: aetiology and management / D. Koulenti, J. Rello // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. - Vol. 12, №3.-P. 198-204.

311. Kruse, C. A. Stability of erythrocyte ghosts: a gamma-ray perturbed angular correlation study / C. A. Kruse, G. W. Tin, J. D. Baldeschwieler // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. - Vol. 80, №5. - P. 1212-1216.

312. Kuti, J. L. Cost-effective approaches to the treatment of community-acquired pneumonia in the era of resistance / J. L. Kuti, B. Capitano, D. P. Nico-lau //Pharmacoeconomics. 2002. - Vol. 20, №8. - P. 513-528.

313. Kuti, J. L. Pharmacodynamic profiling of continuously infused piper-acillin/tazobactam against Pseudomonas aeruginosa using Monte Carlo analysis / J. L. Kuti et al. // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2002. - Vol. 44, №1. - P. 5157.

314. Kuznetsov, V. F. Methodical bases of the use of erythrocytic diagnostic agents as phagocytosis objects / V. F. Kuznetsov, V. N. Kaplin, T. P. Oberne-besova // Klin. Lab. Diagn. 1995. - №5. - P. 21-23.

315. Labro, M. T. Interaction of macrolides and qunolones with the host defense system / M. T. Labro // Eur. Bull. Drug Res. 1993. - Vol. 2 (Suppl. 1). -P. 7-13.

316. Larabi, M. Study of the toxicity of a new lipid complex formulation of amphotericin В / M. Larabi, N. Pages, F. Pons, M. Appel, A. Gulik, J. Schlatter, S. Bouvet, G. Barratt // J. Antimicrob. Chemother. 2004. - Vol. 53, №1. - P. 8188.

317. Lasater-Erhard, A. I. The effect of patient position on arterial oxygen saturation / A. I. Lasater-Erhard // Critical Care Nurse. 1995. - Vol. 15, №5. - P. 31-36.

318. Laufen, H. Kinetics of the uptake of antimicrobial agents by human polymorphonuclear leucocytes / H. Laufen, A. Wildfeuer // Arzneimittelfor-schung. 1989. - Vol. 39, №2. - P. 233-235.

319. Laupland, К. B. Evaluation of a rapid bacterial ATP assay for screening BAL samples from ICU patients submitted for quantitative bacterial cultures /

320. К. В. Laupland, D. L. Church, D. B. Gregson // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. -2003. Vol. 47, №3. - P. 465-469.

321. Lieber, M. R. A description of the holes in human erythrocyte membrane ghosts / M. R. Lieber, T. L. Steck // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, №19.-P. 11651-11659.

322. Lieber, M. R. Dynamics of the holes in human erythrocyte membrane ghosts / M. R. Lieber, T. L. Steck // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, №19. - P. 11660-11666.

323. Light, R. W. Parapneumonic effusions / Light R. W. et al. // Am. J. Med. 1980. - Vol. 69. P. 507-512.

324. Lionel, A. Community-acquired pneumonia. Etiology, epidemiology and treatment / A. Lionel, M. D. Mandel, Chest, 1995. Vol. 81. - P. 357.

325. Lonks, J. R. Implications of antimicrobial resistance in the empirical treatment of community acquired respiratory tract infections: the case of mac-rolides / J. R. Lonks, J. Garau, A. A. Medeiros // J. Antimicrob. Chemother. -2002.-Vol. 50.-P. 87-91.

326. Lorenz, J. Community-acquired pneumonia: prevention, diagnosis, treatment / J. Lorenz et al. // Pneumologie. 2003. - Vol. 57, №9. - P. 532-545.

327. Lujan, M. Optimal therapy for severe pneumococcal community-acquired pneumonia / M. Lujan, M. Gallego, J. Rello // Intensive Care Med. -2006. Vol. 32, №7. - P. 971-980.

328. Malol, I. Definitions of sepsis / I. Malol, C. L. Sprung // Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - P. 3-9.

329. Mandell, G. L. Uptake, transport, and delivery of antimicrobial agents by human polymorphonuclear neutrophils / G. L. Mandell, E. Coleman /Antimicrob. Agents Chemother.-2001.-Vol. 45, №6.-P. 1794- 1798.

330. Mao, S. Uptake and transport of PEG-graft trimethylchitosan co-polymerinsulin nanocomplexes by epithelial cells / S. Mao, O. Germershaus, D. Fischer, T. Linn, R. Schnepf, T. Kissel // Pharm. Res. 2005. - Vol. 22, №12. -P. 2058-2068.

331. Marchetti, F. Pneumonia: macrolides or amoxicillin for community acquired pneumonia? / F. Marchetti, I. Berti // BMJ. 2006. - Vol. 20, №332 (7551). - P. 1213-1214.

332. Marczak, A. Interaction of doxorubicin and idarubicin with red blood cells from acute myeloid leukaemia patients / A. Marczak, A. Kowalczyk, A. Wrzesien-Kus, T. Robak, Z. Jozwiak // Cell. Biol. Int. 2006. - Vol. 30, №2. - P. 127-132.

333. Marik, P. E. Aspiration pneumonitis and aspiration pneumonia / P. E. Marik // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344, №9. - P. 665-671.

334. Marini, J. J. Critacal Care Medicine. The Essential. / J. J. Marini, A. P. Wheeler. Baltimore : Williams & Wilkins, 1997. - 640p.

335. Marquette, С. H. Characterization of an animal model of pneumonia / С. H. Marquette, D. Wermert, F. Wallet, M. C. Copin, A. B. Tonnel // Chest. -1999. Vol. 115, №1.-P. 200-209.

336. Marshall, J. C. Multiple organ dysfunction score: a reliabledescriptor of a complex clinical outcome / J. C. Marshall, D. J. Coor, N. V. Christou et al. // Crit. Care Med. 1995. - Vol. 23. - P. 1638-1652.

337. Matthay, M. A. The pulmonary epithelium is an important mediator of lung injury / M. A. Matthay // Crit. Care Med. 2002. - Vol. 30, №8. - P. 1910-1911.

338. McFarlane, J. T. Pneumonia / J. T. McFarlane // Med. Intern. 1991. -Vol. 90.-P. 3732-3739.

339. Meyanci, G. Combination of granulocyte colony-stimulating factor and antibacterial drugs for the treatment of community-acquired pneumonia / G. Meyanci, H. Oz // Middle East J. Anesthesiol. 2001. - Vol. 16, №1. - P. 91-101.

340. Milberg, J. A. Improved survival of patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS): 1983 1993 / J. A. Milberg et al. // JAMA. - 1995. -Vol. 273.-P. 306-309.

341. Millan, C. G. Encapsulation and in vitro evaluation of amikacin-loaded erythrocytes / C. G. Millan, A. Z. Castaneda, F. G. Lopez, M. L. Marinero, J. M. Lanao, M. Arevalo // Drug Deliv. 2005. - Vol. 12, №6. - P. 409-416.

342. Moore, R. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to MIC / R. Moore, P. Leitman, C. J. Smith // Infect. Dis. 1987.-Vol. 155.-P. 93-99.

343. Moore, T. A. Cytokine immunotherapy during bacterial pneumonia: from benchtop to bedside / T. A. Moore, T. J. Standiford // Semin. Respir. Infect. 2001. - Vol. 16, №1. - P. 27-37.

344. Morikawa, K. Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by human monocytes in vitro / K. Morikawa, H. Watabe, M. Araake, S. Morikawa // Antimicrob. Agents Chemother. 1996. - Vol. 40. - P. 1366-1370.

345. Murray, J. F. An expanded definition of the adult respiratory disterss syndrome / J. F. Murray et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - Vol. 138. - P. 720-723.

346. Mustard, R. A. Pneumonia complicating abdominal sepsis. An independent risk factor for mortality / R. A. Mustard et al. //Arch. Surg. 1991. -Vol. 126, №2. P. 170-175.

347. Nelson, S. Novel nonantibiotic therapies for pneumonia: cytokines and host defense / S. Nelson // Chest. 2001. - Vol. 119, № 2. - P. 419-425.

348. Neu, H. С. Bacterial resistance to other agents. In: Antibiotics in Laboratory Medicine / 3rd Edition. Ed. : V. Lorain. Baltimore : Williams and Wilkens, 1991.-722 p.

349. Nicolau, D. P. Continuous infusion of p-lactams: a pharmacodynamic approach / D. P. Nicolau, R. Quintiliani, С. H. Nightingale // Infect. Dis. Clin. Pract. 1997. - Vol. 7. - P. 432-434.

350. Nicolau, D. P. Pharmacokinetics of continuous and intermittent ceftazidime in ICU patients with nosocomial pneumonia / D. P. Nicolau, M. K. Lacy, J. C. McNabb, R. Quintiliani, С. H. Nightingale // Infect. Dis. Clin. Pract. 1999. -Vol. 8.-P. 45-49.

351. Niederman, M. S. Principles of appropriate antibiotic use / M. S. Niederman // Int. J. Antimicrob. Agents. 2005. - Vol. 26 (Suppl. 3). - P. 170175.

352. Niederman, M. S. An approach to empiric therapy of community-acquired pneumonia / M. S. Niederman // Med. Clin. North America. 1994. — Vol. 78, №5.-P. 1123-1141.

353. Orero, A. Effect of antiinflammatory agents on the accumulation of ofloxacin in human polymorphonuclear leukocytes / A. Orero, E. Canton, M. V.

354. Bermejo, M. M. Velert, Е. Cabrera, J. Решал, M. Gobernado // Rev. Esp. Quimi-oter.- 1999.-Vol. 12, №2. -P. 144-148.

355. Osinska, E. Aluminum hemotoxicity mechanisms / E. Osinska, D. Kanoniuk, A. Kusiak // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. 2004. -Vol. 59, №1.-P. 411-416.

356. Paul, M. Betalactam monotherapy versus P-lactam-aminoglycoside combination therapy for sepsis in immunocompetent patients: systematic review and meta-analysis of randomized trials / M. Paul et al. // BMJ 2004. - Vol. 328.-P. 668.

357. Periti, P. Clinical pharmacokinetic properties of the macrolide antibiotics. Effects of age and various pathophysiological states (part I) / P. Periti, T. Mazzei, E. Mini et al. // Clin. Pharmacokinet. 1989. - Vol. 16. - P. 1930-214.

358. Pessayre, D. Drug interaction and hepatitis produced by some macrolide antibiotics / D. Pessayre, D. Larrey, C. Funck Brentano, J. P. Dengamon // J. Antimicrob. Chemother. 1985. -Vol. 16 (Suppl. A).-P. 181-194.

359. Peters, D. H. Azitromycin. A review of antimicrobial activity, phar-macokinetik properties and clinical efficacy / D. H. Peters, H. A. Friedel, D. McTravish // Drugs. 1990. - Vol. 44. - P. 750-799.

360. Peters, S. G. Acute lung injury after hematopoietic stem cell transplantation / S. G. Peters, B. Afessa // Clin. Chest. Med. 2005. - Vol. 26, №4. -P. 561-569.

361. Ponglernapagorn, P. Airway Interleukin-8 in Elderly patients with Bacterial Lower Respiratory-Tract Infections / P. Ponglernapagorn et al. // Microbiology and Immunology. 1996. - Vol. 40, №2. - P. 177-182.

362. Preston, S. Prospective development of PD relationship between measures of levofloxacin exposure and measures of patients outcome / S. Preston, G. Drusano, A. Bermann // Abstracts of 36th ICAAC. New Orleans, 1996. P. 176.

363. Qu, J. Inflammatory reaction and alterations of pulmonary surfactant in Pseudomonas Aeruginosa pneumonia in immunocompromised rats J. / Qu, Z. Li, L. He, B. Sun, X. Chen // Chin. Med. J. (Engl.). 2002. - Vol. 115, №7. - P. 1099-1100.

364. Ramirez, J. Advances in antibiotic use: switch therapy / J. Ramirez // Curr. Ther. Res. 1994. - Vol. 55 (suppl. A). - P. 30.

365. Rangel-Frausto, M. S. The natural history of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / M. S. Rangel-Frausto et al. // JAMA. 1995. -Vol. 273.-P. 117-123.

366. Rao, R. S. Pulmonary endothelial permeability is increased by fluid from packed red blood cell units but not by fluid from clinically-available washed units / R. S. Rao, C. A. Howard, Т. K. Teague // J. Trauma. 2006. -vol. 60, №4. -P. 851-858.

367. Rawal, S. Y. Effect of biologic mediators on ciprofloxacin accumulation by gingival fibroblasts / S. Y. Rawal, J. D. Walters // J. Periodontol. 2005. -Vol. 76, №12. - P. 2254-2259.

368. Rawer P., Wizemann V., Schutterle G. Elimination of middle molecular compounds with hemodialysis, hemofiltration and hemodiafiltration // Hemodiafiltration / Ed. G. Schutterle et al. Oberusel, 1982.

369. Rechsteiner, M. C. Uptake of proteins by red blood cells / M. C. Rechsteiner // Exp. Cell. Res. 1975. - Vol. 93, №2. - P. 487-492

370. Rello, J. De-escalation therapy in community-acquired pneumonia / J. Rello et al. // Crit. Care Med. 2004. - Vol. 32. - P. 2183-2190.

371. Repine, Т. B. The use of fresh whole blood in massive transfusion. / Т. B. Repine et al. // J. Trauma. 2006. - Vol. 60 (Suppl. 6). - P. 59-69.

372. Retsema, J. Macrolides structure and microbial targets / J. Retsema, W. Fu//Intern J. Antimicrob. Agents.-2001.-№18.-P. 1-10.

373. Rice, L. B. Antimicrobial resistance in gram-positive bacteria / L. B. Rice // Am. J. Infect. Control. 2006. - Vol. 34, №5 (Suppl. 1). - P. 11-19.

374. Riesbeck, K. A. Ciprofloxacin do not inhibits mitochondrial functions but other antibiotics do / K. A. Riesbeck, A. A. Forsgren, A. B. Bredberg // Antimicrob. Agents Chemoter. 1990. - Vol. 34. - P. 167-169.

375. Rinaldo, J. E. W. Mechanisms and mediators of ARDS / J. E. Ri-naldo, J. W. Cristman // Clin. Chest. Med. 1990. -№11. - P. 621-632.

376. Rolling, U. K. Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community acquired pneumonia / U. K. Rolling et al. // Thorax. 2001. -Vol. 56, №2.-P. 121-125.

377. Romero-Rojas, A. Immunomodulatory properties of Mycoplasma pulmonis. II. Studies on the mechanisms of immunomodulation / A. Romero-Rojas et al.//Int Immunopharmacol. 2001. -Vol. 1, №9-10.-P. 1689-1697.

378. Ross, G. D. Structure and function of membrane complement receptors / G. D. Ross // Fed. proc. 1982. - Vol. 4, №14. - P. 3089-3093.

379. Rossi, L. Erythrocyte-based drug delivery / L. Rossi, S. Serafini, F. Pierige, A. Antonelli, A. Cerasi, A. Fraternale, L. Chiarantini, M. Magnani // Expert Opin. Drug Deliv. 2005. - Vol. 2, №2. - P. 311-322.

380. Russo, V. Azithromycin-induced QT prolongation in elderly patient / V. Russo, G. Puzio, N. Siniscalchi // Acta Biomed. 2006. - Vol. 77, №1. - P. 30-32.

381. Schifferli, J. A. The role of complement and its receptor in the elimination of immune complexes / J. A. Schifferli, C. Ng Vin, D. K. Peters // N. Enge. J. Med. 1986. - Vol. 315, №8. - P. 488-495.

382. Schlegel, R.A. Rechsteiner M. C. Red cell-mediated microinjection of macromolecules into mammalian cells / R.A. Schlegel, M. C. Rechsteiner // Methods Cell. Biol. 1978. - Vol. 20. - P. 341-354.

383. Schmitt, M. Qualitative and qualitative asses of C3 receptor reactivities on lymphoid and phagocytic cells / M. Schmitt, H. Mussel, M. P. Dierich / J. Immunol. -1981.- Vol. 126, №5. P. 2042-2047.

384. Schultz, M. J. Transfusion and mechanical ventilation: two interrelated causes of acute lung injury? / M. J. Schultz, O. Gajic // Crit. Care Med. -2005. Vol. 33, №12. - P. 2857-2858.

385. Schutte, H. Bronchoalveolar and Systemic Cytokine Profile in Patients with ARDS, Severe Pneumonia and Cardiogenic Pulmonary-Egema / H. Schutte et al. // Europ. Respirat. J. 1996 - Vol. 9, №9. - P. 1858-1867.

386. Schwarz, M. A. Acute lung injury: cellular mechanisms and derangements / M. A. Schwarz // Paediatr. Respir. Rev. 2001. - Vol. 2, №1. - P. 39.

387. Seeman P. Transient holes in the erythrocyte membrane during hypotonic hemolysis and stable holes in the membrane after lysis by saponin and ly-solecithin / P. Seeman // J. Cell. Biol. 1967. - Vol. 32, №1. - P. 55-70.

388. Segal, A. W. Drag Carriers in Biology and Medicine // Ed. G. Gregoradis/-New-York :, 2001.-P. 155-166.

389. Seidenfeld, J. E. Incidence, site, and outcome of infections in patients with the adult respiratory distress syndrome / J. E. Seidenfeld, D. E. Pohl, R. C. Bell, G. D. Harris, W. G. Johanson // Am. Rev. Respir. Dis. 1986. - Vol. 134. -P. 12-16.

390. Shalit, I. Immunomodulatory effects of moxifloxacin and G С SF in a murine model of cyclophosphamide induced leucopenia / I. Shalit, Y. Kletter, D. Halperin et al. // Eur. J. Haematol. 2001. - Vol. 66, №5. - P. 287-296.

391. Shander, A. Understanding the consequences of transfusion-related acute lung injury / A. Shander, M. A. Popovsky // Chest. 2005. - Vol. 128, №5 (Suppl. 2). - P. 598-604. Review.

392. Siggaard, Andersen O. Oxygen status of arterial and mixed venous blood / Andersen O. Siggaard, Andersen N. Fogh, I. H. Gothgen // Crit. Care Med. 1995. - Vol. 23. - P. 1284 -1293.

393. Siggaard, Andersen O. The oxygen status algorithm: a computer program for calculating pH and blood gas data / Andersen O. Siggaard, Andersen M. Siggaard // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1990. - Vol. 50 (Suppl. 203). - P. 29-45.

394. Singh, N. Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care unit / N. Singh, P. Rogers, C. W. At-wood et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162. - P. 505-511.

395. Sitbon O, Mercat A, Petitretz P. Pneumopathies aigues infectieuses. Salmeron S, Duroux P, Valeyre D (Ed). Pneumologie. Medicine-Sciences. Flam-marion, Paris, 1997. P. 232-247.

396. Soubani, A. M. O. Acute respiratory distress syndrome: a clinical update / A. M. O. Soubani, R. Pieroni // South Med. J. 1999. - Vol. 92. - P. 450457.

397. Spisani, S. Rifampicins inhibit human neutrophil functions: new derivatives with potential anti inflammatory activity / S. Spisani, S. Traniello, C. Martuccio et al.//Inflammation. 1977.-№21. -P. 391-400.

398. Standiford, T. J. Expression and Regulation of Chemokines in Bacterial Pneumonia / T. J. Standiford et al. //J. of leukocyte biology. 1996. - Vol. 59, №1.-P. 24-28.

399. Stass, H. The integrated use of pharmacokinetic and pharmacodynamic models for the definition of breakpoints / H. Stass, A. Dalhoff // Infection.- 2005. Vol. 33 (Suppl. 2) - P. 29-35.

400. Steinberg, Т. H. Cellular transport drugs / Т. H. Steinberg // Clin. Infect. Dis. 1994. - Vol. 19, №5. - P. 916-921.

401. Stralin, K. Staphylococcus aureus in community-acquired pneumonia / K. Stralin, B. Soderquist // Chest. 2006. - Vol. 130, №2. - P. 623.

402. Sutherland, K. R. Pulmonary infection during the acute respiratory distress syndrome / K. R. Sutherland, K. P. Steinberg, J. A. Milberg, D. L. Allen, L. D. Hiudson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152, №2. - P. 550556.

403. Swank, D. W. Roles of the neutrofil and other mediators in adult respiratory distress syndrome / D. W. Swank, S. B. Moore // Mayo Clin. Proc. -1989.-Vol. 64, №9.-P. 1118-1132.

404. Tamaoki, J. The effects of macrolides on inflammatory cells / J. Tamaoki // Chest. 2004. - Vol. 125, №2. - P. 41-50. Review.

405. Tayama, E. Reconsideration of total erythrocyte destruction phenomenon / E. Tayama, T. Shimono, K. Makinouchi, S. Ohtsubo, T. Nakazawa, Y. Takami, Y. Niimi, J. Glueck, Y. Nose // Artif. Organs. 1997. - Vol. 21, №7. - P. 704-709.

406. Teague, G. Transfusion-related acute lung injury (TRALI) / G. Teague, A. Hughes, D. Gaylard // Anaesth. Intensive Care. 2005. - Vol. 33, №1. -P. 124-127.

407. Teixeira, L. R. Antibiotic levels in empyemic pleural fluid / L. R. Teixeira et al. // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 1734-1739.

408. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2003 (33d edition). -Antimicrobial Therapy Inc. 2003. - 235 p.

409. Thierry, C. Prognostic Values of Tumor Necrosis Factor/Cachectin, Interleukin-1, Interferon (in the Serum of Patients with Septic Shock / C. Thierry,

410. E. G. Georges, P. G. Michel //J. Infectious Diseases. 1990. - Vol. 161. - P. 982987.

411. Thomas, A. R. Ventilation in the patient with unilateral lung disease / A. R. Thomas, T. L. Bryce // Crit. Care Clinics. 1998. - Vol. 14. - P. 743-773.

412. Valles, J. Severe pneumonia: sources of infection and implication of treatment / J. Valles // Sepsis. 1998. - Vol. 1. - P. 199-209.

413. Van Bambeke, F. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics / F. Van Bambeke, P. M. Tulkens // Intern J. Antimicrob. Agents. 2001. -Vol. 18.-P. 17-23

414. Van den Broek, P. J. Antimicrobial drugs, microorganisms, and phagocytes / P. J. Van den Broek // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 11. - P. 213245.

415. Van Sonnenberg, E. Lung abscess: CT-guided drainage / E. Van Son-nenberg et al. // Radiology. 1991. - Vol. 178. - P. 347-351.

416. Vazifeh, D. Mechanism underlying levofloxacin uptake by human polymorphonuclear neutrophils / D. Vazifeh, A. Bryskier, M. T. Labro // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - Vol. 43, №2. - P. 246-252.

417. Vincent, J. L. Hemodynamic support in septic shock / J. L. Vincent // Intensive Care Med. 2001. - Vol. 27. - P. 80-92.

418. Voilaard, E. J. Colonization resistance / E. J. Voilaard, H. A. Clasener //Antimicrob. Agents Chemother. 1994. - Vol. 38, №3. - P. 409-414.

419. Walker, D. H. Mycoplasmal, Chlamydial and Rickettsial Pneumonias. In: Pulmonary Pathology / 2nd Edition. Ed. : Dail D. H., Hammar S. P. -New-York : Springer Verlag, 1993. P. 465-474.9 Л

420. Walstad, R. Predicting spyramycin ^efficacy in pneumonia and tonsillitis / R. Walstad, Nielsen E. Thurmann, O. Jetlund // Drug Invest. 1993. - Vol. 6 (Suppl. 1). P. 29-34.

421. Watanakunakom, C. Bacteremic Staphylococcus aureus pneumonia / C. Watanakunakom //Scand. J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 19. - P. 623-627.

422. Wheeler,A. P. Treating patients with severe sepsis / A. P. Wheeler, G. R. Bernard // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 207-214.

423. Woodhead, M. Community acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns / M. Woodhead // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20. - P. 20-27.

424. Yang, Q. Accumulation of ciprofloxacin and minocycline by cultured human gingival fibroblasts / Q. Yang, R. J. Nakkula, J. D. Walters // J. Dent. Res. -2002.-Vol. 81, №12. P. 836-840.

425. Ye, P. Schwarzenberger P., Shellito J. E.,Kolls J. K. Interleukin-17 and lung host defense against Klebsiella pneumoniae infection / P. Ye et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. - Vol. 25, № 3. - P. 335-340.

426. Zimmermann, U. Dielectric breakdown of cell membranes / U. Zimmermann, G. Pilwat, F. Riemann // Biophys J. 1974. - Vol. 14, №11. - P. 881-899.

427. Zimmermann, U. Organ specific application of drugs by means of cellular capsule systems (author's transl) / U. Zimmermann, G. Z. Pilwat // Natur-forsch С. 1976. - Vol. 11-12. - P. 732-736.

428. Zissel, G. Agerilated decrease in accessory cell function of human alveolar macrophages / G. Zissel, M. Schlaak, J. Muller // J. of Investigative Medicine. 1 999. - Vol. 47, № 1. - P. 51 -56.