Муцинозные опухоли яичников различного потенциала злокачественности

Горелова, Ирина Анатольевна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Муцинозные опухоли яичников различного потенциала злокачественности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Горелова, Ирина Анатольевна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Муцинозные опухоли яичников различного потенциала злокачественности

На правах рукописи

ГОРЕЛОВА ИРИНА АНАТОЛЬЕВНА

МУЦИНОЗНЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ РАЗЛИЧНОГО ПОТЕНЦИАЛА ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

14.00.14 - Онкология 14.00.15 - Патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

о**»*»

Москва, 2008

003454529

Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования МЗ и социального развития и в НИИ Клинической онкологии ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Научные руководители:

Член-корреспондент РАМН, профессор, д.м.н. И.В. Подцубная

Профессор, д.м.н. М.А. Шабанов

Официальные оппоненты:

Профессор, д.м.н. К. И. Жорданиа

Профессор, д.м.н. Г.Г. Автандилов

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится «19 » декабря 2008 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета (К.001017.01) при ГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН.

Автореферат разослан «18» ноября 2008 года.

Ученый секретарь

доктор медицинских наук

специализированного совета,

Ю.А. Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Во всем мире прослеживается тенденция к увеличению как заболеваемости, так и смертности при раке яичников (РЯ). Ежегодно в мире регистрируется 165 тыс. новых случаев злокачественных новообразований яичников и 101 тыс. смертей от них.

По данным мировой литературы 5-летняя общая выживаемость больных не превышает 30%. Остаются неудовлетворительными и результаты лечения распространенных стадий: 3-х и 5-летняя общая выживаемость составляет 20% и 1,3%, а при муцинозном раке яичников - 21% и 9%, соответственно. Такие низкие показатели выживаемости объясняются поздней диагностикой, связанной с бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях, отсутствием надежных диагностических критериев, а также недостаточной эффективностью современных методов лечения Злокачественные опухоли яичников диагностируются на поздних стадиях заболевания (III и IV) у подавляющего числа больных (70-75%), когда шансы на успешное лечение ограничены.

Опухоли яичников отличаются большим разнообразием гистологической структуры. Ведущее место среди новообразований яичников занимают эпителиальные опухоли (60-70%). Одним из недостаточно изученных типов эпителиальных новообразований яичников являются муцинозные опухоли, диагностика и лечение которых всё ещё остается существенной проблемой онкогинекологии.

Несмотря на большое количество исследований в области пато-морфологической диагностики, окончательные критерии для разделения пограничной и злокачественной муцинозной опухоли яичников до конца не определены. Это затрудняет оценку прогноза заболевания, выработку

тактики лечения и повышение эффективности терапии. Так как прогноз заболевания у больных пограничными муцинозными опухолями значительно лучше, чем при карциноме, то применение неадекватных морфологических критериев может привести к терапевтическим ошибкам, в частности, в вопросах сохранения фертильности у молодых женщин и целесообразности проведения химиотерапии.

В качестве самостоятельной нозологической единицы пограничные опухоли яичников были введены в Международную гистологическую классификацию ВОЗ в 1973 году. Эта классификация основывается на единственном критерии разделения пограничных муцинозных опухолей яичников и муцинозных карцином, которым является отсутствие деструктивного инфильтративного роста (стромальная инвазия). К сожалению, критерии стромальной инвазии не описывались ни в одной классификации. Позже были добавлены дополнительные диагностические критерии: стратификация эпителия, превышающая три клеточных слоя, выраженная цитологическая атипия. Для таких опухолей предложен термин «интраэпителиальная (внутрижелезистая, неинвазивная) карцинома».

Наиболее глубоким исследованием специфических диагностических критериев разделения пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников является труд Hart W. R., Norris HJ. (1973). Однако с того момента так и не было достигнуто значительного расширения знаний в этой области. Существующие в настоящее время прогностические признаки для муцинозных опухолей ограничены и трудны для интерпретации из-за существенных различий диагностических критериев. Совершенно очевидно, что необходима дальнейшая разработка достоверных патоморфологических критериев, предназначенных для повседневной клинической практики.

Серьёзной проблемой, которая до сих пор остается неясной для понимания клинического течения пограничных муцинозных опухолей, является связь этих новообразований с развитием псевдомиксомы брюшины (Hoerl H.D., Hart W.R. (1998), Powell D.E. (1996) и др).

В отличие от других злокачественных опухолей женских половых органов при раке яичников до сих пор не существует специфических диагностических тестов, позволяющих выявить опухоль на начальных этапах её развития. Появились попытки определения морфологического варианта опухоли при УЗИ. Высказывается мнение, что несмотря на сходство с другими эпителиальными опухолями, муцинозные новообразования имеют отличительные ультразвуковые признаки, дальнейшее изучение которых в значительной степени повысит качество предоперационной диагностики и будет способствовать выработке адекватной тактики лечения.

Крайне неудовлетворительными остаются результаты лечения распространенных стадий муцинозного рака яичников, а также пограничных муцинозных опухолей и муцинозного рака яичников начальных стадий, осложненных разрывом капсулы и/или сочетающихся с псевдо-миксомой брюшины. Это обстоятельство обусловлено стойкой резистентностью этих опухолей к химиотерапии, в том числе платиносодер-жащими препаратами. Несмотря на поиск новых схем терапии муцинозных новообразований, ведущим методом лечения этих опухолей по-прежнему остается хирургический, основной целью которого является удаление или максимальное уменьшение опухолевой массы Вместе с тем, при поражении одного яичника пограничной или злокачественной высокодифференцированной муцинозной опухолью у женщин репродуктивного возраста обсуждается вопрос о целесообразности выполнения консервативных операций. В связи с этим, разработка основных прогностических факторов позволит планировать адекватное первичное лече-

ние и последующее диспансерное наблюдение за больными с целью своевременной диагностики и лечения рецидивов заболевания.

Таким образом, расширение наших представлений об особенностях клинического течения и изучение морфологических особенностей различных вариантов муцинозных опухолей яичников может позволить улучшить отдаленные результаты лечения этой патологии при условии усовершенствования ранней диагностики и разработке новых методов терапии.

Цель исследования

Разработка современных принципов прогнозирования клинического течения, диагностических подходов и терапевтической тактики пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников. Задачи исследования

1. Сравнительное изучение клинических и морфологических характеристик муцинозных опухолей яичников разной степени злокачественности.

2. Изучение возможностей ультразвуковой томографии в своевременном выявлении и уточнении характера муцинозных опухолей яичников.

3. Осуществление сравнительного анализа клинических и морфологических признаков муцинозных опухолей яичников в соответствие с различными классификациями: ВОЗ 1999 г. и классификации, предложенной Riopel М.А., Ronnet В.М., Kurman R.J. (1999 г.)

4. Определение факторов прогноза муцинозных опухолей.

5. Сравнительный анализ выживаемости больных с различными вариантами муцинозных опухолей.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале представлены результаты изучения совокупности клинических, диагностических и морфологи-

ческих особенностей, оценены прогностические факторы пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников.

На основании сравнительного анализа клинических и морфологических особенностей муцинозных опухолей яичников согласно двум классификациям (ВОЗ 1999 г. и классификации, предложенной Riopel М.А., Ronnet В.М., Kurman R.J., 1999 г.) установлено, что только стромальная инвазия более 5 мм коррелирует с клиническим течением и прогнозом муцинозных новообразований яичников.

Установлена ультразвуковая семиотика муцинозных новообразований яичников: ультразвуковое изображение пограничной муцинозной опухоли находится в зависимости от морфологического варианта (эндоцерви-коподобный или кишечный тип), а муцинозного рака - от стадии заболевания.

Выявлены благоприятные факторы прогноза муцинозных новообразований яичников' молодой возраст больных, отсутствие асцита, разрыва капсулы во время оперативного вмешательства и остаточных опухолевых масс после оперативного вмешательства, кистозный и эндоцервикальный тип пограничных муцинозных опухолей, отсутствие сопутствующей псев-домикомы брюшины, высокая степень дифференцировки опухолевых клеток и односторонняя локализация опухоли.

Практическая значимость

Итоги исследования могут быть положены в основу методики индивидуального прогнозирования и определения адекватных методов лечения больных муцинозными новообразованиями яичников.

В результате проведенных исследований представлены клинико-морфологические особенности пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников, предложены ультразвуковые и морфологические критерии их дифференциальной диагностики, которые могут быть успешно использованы в практике онкологов. Определены основные факторы, влияющие на прогноз клинического течения муцинозных новообразований

яичников, использование которых будет способствовать выбору адекватной лечебной тактики.

Апробация работы

Работа апробирована 24 апреля 2008 г. на совместной научной конференции кафедры онкологии ГОУ ДПО РМА ПО, отделения хирургической онкологинекологии, отделения патологической анатомии опухолей человека, отделения ультразвуковых методов исследования поликлиники НИИ КО ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами, 30 диаграммами и 19 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала и методов, результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, охватывающего 190 названий работ отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Нами проанализировано клинико-морфологические особенности и течение болезни 70 больных в возрасте от 17 до 75 лет, имеющих верифицированные пограничные и злокачественные муцинозные опухоли яичников и наблюдавшихся в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1980 по 1998 год.

Морфологическая диагностика муцинозных опухолей яичников достаточно проста из-за наличия стабильного признака - внутриклеточного слизеобразования. Сложности диагностики муцинозных новообразований связаны с другими причинами. До сих пор одним из наиболее сложных разделов онкоморфологии остается разработка критериев для разграничения пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников.

Особо нужно подчеркнуть, что участки муцинозной карциномы часто присутствуют в пограничных муцинозных новообразованиях хаотично. Для выявления таких очагов рутинного гистологическиго исследования удалённой опухоли часто бывает недостаточно. Поэтому, для их обнаружения требуется более тщательное макроскопическое изучение удалённого препарата и приготовление большого количества срезов из разных участков опухоли. Отсутствие систематизированных знаний в этой области существенно усложняет диагностический процесс и создаёт препятствия для рационального планирования лечения больных.

С целью выявления адекватных гистологических критериев для разделения пограничных и злокачественных новообразований мы в своей работе впервые в нашей стране провели сравнительный морфологический анализ двух групп пациенток: гистологические особенности 1-ой группы пациенток были пересмотрены согласно классификации муцинозных опухолей яичников ВОЗ (1999 год, Женева); П-ой группы - согласно кассифи-кации, предложенной Иоре1 М.А. и др. (1999 г.). При этом, в каждой группе были выделены 2 подгруппы - больные пограничными и злокачественными муцинозными опухолями.

При пересмотре препаратов (препараты пересмотрены согласно классификации (ВОЗ, 1999 год) у 24 женщин были обнаружены пограничные муцинозные опухоли яичников и у 46 больных - муцинозный рак яичников. При пересмотре препаратов согласно классификации Шоре1 М.А. с соавт. у 48 пациенток выявлены пограничные опухоли, а рак яичников - у 22 больных. Средний возраст больных муцинозными опухолями яичников составил 51,26 ± 1,59 года.

Никаких существенных отклонений в менструальной функции больных муцинозными опухолями яичников не выявлено (97,14%).

Нами не обнаружено зависимости между риском возникновения му-цинозных новообразований яичников и числом беременностей. Так, 63(90%) женщин имели в анамнезе беременности, при этом чаще наблюдалось 1-3 беременности - у 26 (37,14%) больных или 4-6 беременностей -у 25 (35,71%) пациенток.

Изучение преморбидного гинекологического фона показало, что при муцинозных новообразованиях яичников больные чаще всего страдают такими заболеваниями как миома матки - в 27,1% случаев, воспаление придатков (12,8%) и внематочная беременность (11,4%).

Основными клиническими проявлениями муцинозных опухолей являлось увеличение живота в объёме, боли в животе, учащенное мочеиспускание или их сочетание. Степень выраженности этих симптомов различаясь при различных стадиях: при I стадии болезни больные чаще всего жаловались на увеличение живота в объёме (79,18%); на боли в животе жаловались 20% пациенток, с такой же частотой (20%) отмечалось сочетание этих симптомов. При распространенных стадиях (III и IV) основным симптомом также было увеличение объёма живота (58%), но боли в животе встречались в 2 раза чаще (40%) и увеличивалась частота их сочетания (40%).

Ультразвуковое изображение муцинозной опухоли отличается своеобразием и является отражением макро- и микроскопических особенностей опухоли и стадии заболевания. «От примитивной, «простой» структуры, изображение которой идентично функциональной кисте до сложного беспорядочного строения», - так возможно охарактеризовать эволюцию ультразвукового изображения муцинозной опухоли от доброкачественной цистаденомы до цистаденокарциномы.

Эхография позволяет не только установить наличие новообразования и его размеры, но и определить особенности структуры и предположи-

тельно высказаться о морфологической принадлежности (при условии проведения исследования высокаквалифицированным специалистом) Возможно также получить достаточно полную информацию о топографических особенностях и степени распространения опухоли.

Мы осуществили анализ общей выживаемости при пограничных и злокачественных опухолях яичников. Уровень общей 5-летней выживаемости больных пограничными муцинозными опухолями яичников в 1-ой группе (классификация ВОЗ) составил 66,7%, медиана общей выживаемости составила - 116,8±2,8 мес. Во П-ой группе (классификация Ыюре1 М. А. соавт.) для больных пограничными муцинозными опухолями показатель 5-летней общей выживаемости составил 61,3%, медиана общей выживаемости в этой подгруппе - 110,4±3,4 мес. (диагр. 1).

Диаграмма 1

Общая выживаемость больных муцинозными пограничными опухолями яичников

100 1

20--

о -I-,-,-,-,

1 год 3 года 5 лет 10 лет

—♦— ПМОЯI группа -е-ПМОЯП группа

Среди больных муцинозным раком яичников в 1-ой группе (классификация ВОЗ) общая 5-летняя общая выживаемость равна 34%, медиана общей выживаемости - 25,2±1,7 мес. Среди больных муцинозным раком яичников во Н-ой группе 5-летняя общая выживаемость равна 9,1%, медиана общей выживаемости -18±2,3 мес. (диагр.2).

Диаграмма 2

Общая выживаемость больных муцинозным раком яичников

1 год Згода 5 лет 10 лет

—♦— МРЯ I группа МРЯ II группа

По нашему мнению различия в показателях 5-летней выживаемости среди больных муцинозным раком яичников (34% - в I группе против 9,1% - во II группе) обусловлены более тщательным разграничением пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников во II группе, благодаря применению критериев, предложенных Rieopel с соавт. Как следствие этого, часть больных муцинозным раком яичников 1-ой группы ошибочно была отнесена к клинически доброкачественным пограничным опухолям. По-видимому, внедрение разделения муцинозных новообразований согласно критериям Rieopel с соавт. вполне оправдано, так как оно позволяет более достоверно прогнозировать течение муцинозных опухолей яичников.

Распрстраненность опухолевого процесса (стадия) является одним из важнейших факторов прогноза заболевания. В своём исследовании мы установили, что большинство пограничных опухолей яичников были диагностированы в I стадии заболевания согласно классификации FIGO: в 1-ой группе этот показатель составил 70,8%, а во Н-ой группе - 32,66%. Среди больных раком яичников в 1-ой группе I стадия заболевания наблюдалась у 34,94% пациенток и во П-ой группе - у 9,10%. Однако, преимущественное число больных муцинозньш раком яичников обращались за лечением уже в далеко зашедших стадиях заболевания (III и IV) при анализе в соответст-

вии с любой из использованных классификаций: 63,03% пациенток в I -ой группе и 90,9% - во Н-ой.

При анализе выживаемости больных пограничными муцинозными опухолями в зависимости от стадии мы обнаружили, что в I группе 5-летняя общая выживаемость составила: при 1а и 1Ь стадиях - 100%, при 1с -41,7%, при Не -100%, при III - 21,6%.

Во II группе среди больных пограничными муцинозными опухолями 5-летняя общая выживаемость при 1а стадии составила 100%, при 1Ь -100%, при 1с - 53,3±14%, при III - 100% и при IV - 25,9±12,7%.

Высокий показатель общей 5-летней выживаемости больных пограничными муцинозными опухолями яичников III стадии в соответствии с классификацией Шоре! М.А. (100%) позволяет считать, что критерии этой классификации более четко разделяют пограничные опухоли и истинный муцинозный рак яичников.

При анализе выживаемости больных муцинозным раком яичников в зависимости от стадии заболевания оказалось, что 5-летняя общая выживаемость больных в I группе при I стадии составила 74,5±11%, при III стадии - 15%, при стадии IV - 0%.

Во II группе аналогичные показатели составили: при I стадии - 50%, при III стадии - 0%, при IV стадии - 0%.

При изучении микроскопического строения опухоли было установлено, что в 2/3 случаев (62,5% - в I группе и 72,91% - во II группе) пограничных муцинозных новообразований наблюдается кишечный гистологический вариант опухоли, а эндоцервикальный - в 2 раза реже (37,5% - в I группе и 27, 08% - во II группе) В отличие от этого при раке яичников преимущественно выявлен кишечный тип опухоли (91,3% - в I группе и 100% - во II группе).

В своей работе при анализе прогноза различных гистологических типов пограничных муцинозных опухолей яичников мы получили данные о влиянии гистологического типа опухоли на течение болезни, выска-

зываемые ранее Воигоигепе Н., Сеп1оп С. У. Нами установлен более благоприятный прогноз при опухолях эндоцервикального типа, чем при новообразованиях кишечного типа. Так, среди пограничных муцинозных опухолей в I группе 5-летняя общая выживаемость среди новообразований кишечного типа составляет 52,5±11,5%, а среди опухолей эндоцервикального типа - 75±21,6%. Во II группе эти показатели составляют 60,8±8,9% и 67,6±13,3%, соответственно. В отличие от этого гистологическая структура злокачественной муцинозной опухоли не оказывает существенного влияния на прогноз заболевания: показатели 5-летней общей выживаемости у больных муцинозной аденокарциномой яичников и цистаденокарци-номой не различались и составили 33,5±7,6% и 40%.

Нами было изучено прогностическое значение степени стратификации эпителия.

В большинстве пограничных муцинозных опухолей наблюдалась стратификация эпителия до 3 слоев (95,8% - в I группе и 70,83% - во II группе). Однако, при муцинозном раке яичников степень стратификации эпителия чаще была более 3 слоев (58,69% - в I группе и 63,63% - во II группе). Согласно нашим данным степень стратификации эпителия не оказывает влияния на прогноз заболевания у больных муцинозными опухолями яичников: 5-летняя общая выживаемость больных пограничными опухолями с стратификацией эпителия до 3 слоев в I и II группах составила 65±10,8% и 59,7±9,1% соответственно, а при стратификации эпителия более 3 слоев - 100% и 64±12,9%. Среди больных раком яичников 5-летняя выживаемость при стратификации эпителия до 3 слоев составила 39,4±12,7% , при стратификации эпителия более 3 слоев - 47,3% в 1-ой группе и 19,2%- во II группе.

При пограничных муцинозных опухолях, как правило, наблюдалась слабая атипия клеток (45,83% - в I группе и 43,75% - во II группе). При муцинозном раке яичников атипия была разной степени выраженности - с

одинаковой частотой встречалась слабая (36,9% и 31,8%), умеренная (32,6% и 31,8%) и выраженная (30,4% и 36,3%) степень атипии клеток.

При сопоставлении показателей 5-летней выживаемости в зависимости от степени атипии клеток нами было отмечено, что наличие выраженной атипии не оказывает влияния на выживаемость больных муцинозными опухолями яичников.

Многие исследователи относят муцинозные опухоли яичников к не-инвазивным или интраэпителиальным карциномам, если их выраженная атипия или стратификация эпителия превышает 3 клеточных слоя при отсутствии очевидной стромальной инвазии.

Однако, наши данные, как и исследования Шоре1 МА и др. показывают, что наличии микроинвазии не ухудшает прогноз заболевания, а показатели 5-летней выживаемости больных, имеющих микроинвазивные опухоли, соответствуют таковым при пограничных муцинозных опухолях яичников: 5-летняя общая выживаемость больных, опухоли которых имели фокусы интраэпителиальной карциномы, составила 53,8±15,2%, а при опухолях с наличием микроинвазии менее 5мм - 60,3±15,4% . Аналогичные показатели во П-ой группе составили 57,8±14,4% и 60,3±15,4%, соответственно.

Главный критерий, который многими авторами применяется для разделения пограничных муцинозных опухолей яичников от истинных муцинозных карцином - это деструктивная стромальная инвазия. Мы оценили этот показатель и убедились в несомненном влиянии его на прогноз. Согласно полученным нами данным наличие стромальной инвазии более 5 мм резко ухудшает прогноз заболевания: 5-летняя общая выживаемость больных муцинозным раком яичников 1-ой группы, у которых наблюдалась инвазия опухоли более 5 мм, составила 16%, а при её отсутствии - 41,8±8,8%. Во П-ой группе эти показатели составили 16% и 0%, соответственно (диагр. 3).

Диаграмма 3

Выживаемость больных муцинозными опухолями в зависимости от наличия инвазии более 5 мм

нет ПМОЯ 1 гр. есть МРЯ 1 гр. нет МРЯ 2 гр. нет ПМОЯ 2 гр. есть МРЯ 2 тр. нет МРЯ 2 гр. наличие инвазии более 5 мм □ 1 год Ш 3 года И 5 лет Ш 10 лет

Суммируя вышесказанное можно отметить, что из трех признаков, на которые преимущественно опираются при разделении муцинозных пограничных опухолей яичников и муцинозных карцином (стромальная инвазия, выраженная цитологическая атипия и эпителиальная стратификация более трех клеточных слоев) в нашем исследовании только стромальная инвазия более 5 мм коррелирует с течением и прогнозом заболевания.

Наиболее существенной биологической характеристикой опухоли является степень дифференцировки злокачественной опухоли. Многие авторы считают этот фактор важным прогностическим признаком. Среди больных муцинозным раком яичников в I группе чаще наблюдалась высокая степень дифференцировки опухоли (63,04%), а во II группе - умеренная (54,54%).

46,3%, при умеренной - 7,1% и при низкой - 0%. Во II группе эти показатели при высокой и низкой степени дифференцировки составили 0%, а при умеренной - 8,3%.

В литературе обсуждается вопрос прогностического значения псев-домиксомы брюшины. По нашим данным исевдомиксома брюшины чаще сопутствовала муцинозныму раку яичников: в 1-ой группе среди больных пограничными муцинозными опухолями псевдомиксома брюшины наблюдалась у 7 (29,16%) больных, а среди больных раком яичников - у 29 (63,04%) больных.

Во И-ой группе псевдомиксома брюшины отмечалась 20 (41,66%) пациенток в подгруппе больных пограничными муцинозными опухолями яичников и у 16 (72,72%) пациенток в группе больных муцинозным раком яичников.

Несомненное негативное влияние наличия псевдомиксомы на течение болезни подтверждено в нашей работе отдаленными результатами.

У больных пограничными муцинозными опухолями в I группе, сочетающимися с псевдомиксомой брюшины, 5-летняя выживаемость составляет 42,3%, а во П-ой группе - 37%. Эти данные для больных муцинозным раком яичников составляют 17,5% и 0%, соответственно. Очевиден тот факт, что наличие псевдомиксомы брюшины резко ухудшает прогноз заболевания.

Оперативное лечение было проведено 67 (95,71%) больным. Чаще всего больным выполнялись стандартные операции: экстирпация матки с придатками и удаление большого сальника (в 45,83% и 37,5% случаев при пограничных опухолях и в 17,39% и 4,55% случаев при муцинозном раке яичников) или надвлагалищная ампутация матки с придатками удаление большого сальника, причем эта операция чаще выполнялась при раке яичников (в 16,17% и 18,75% случаев при пограничных опухолях и в 30,43% и 40,9% случаев при муцинозном раке яичников).

Выполнение операции радикального объёма чаще реализуется при пограничных муцинозных опухолях: радикальные операции при пограничных муцинозных опухолях выполнены у большинства больных -83,3% и 72, 9% в I и II группе соответственно. В отличие от этого при раке яичников характер операции носил преимущественно циторедуктивный характер - 43,48% - в I группе и 59% во II группе. Выполнение радикальной операции значительно улучшало показатели выживаемости больных: среди больных пограничными опухолями при выполнении радикальной операции 5-летняя общая выживаемость составила 77,3% в I группе и 80,5±7,1% - во II группе, а циторедуктивной - 0% в обеих группах.

Среди больных раком яичников 5-летняя общая выживаемость при выполнении радикальной операции составила 80,8±10% в I группе и 50% -во II группе, а при выполнении циторедуктивной операции - 0% в обеих группах.

При новообразованиях яичников одним из важнейших факторов прогноза является наличие остаточной опухоли после оперативного лечения. При анализе этого показателя оказалось, что в 1-ой группе она была обнаружена у 4 (16,67%) пациенток в подгруппе больных пограничными муцинозными опухолями и у 27 (58,69%) - в подгруппе больных муци-нозным раком яичников.

Во Н-ой группе у 12 (25%) пациенток в подгруппе пограничных муцинозных опухолей яичников и у 20 (90,09%) - в подгруппе больных му-цинозным раком яичников также была обнаружена остаточная опухоль.

Как и при других злокачественных опухолях яичников, при муцинозных новообразованиях наличие остаточной опухоли после операции достоверно снижает показатели 5-летней общей выживаемости. Анализ 5-летней общей выживаемости больных показал, что среди больных пограничными муцинозными опухолями в I группе при наличии остаточной опухоли она составила 25±21,5%, а при её отсутствии - 77,3%. Среди больных муцинозным раком яичников эти показатели составили 5,5% и

71,9±10,6%, соответственно. Во II группе среди пограничных муцинозных опухолей 5-летняя выживаемость при наличии остаточной опухоли составила 16,7±10,7%, а при её отсутствии - 78,2±7,3%. Среди больных раком яичников эти показатели составили 0% и 33,3%, соответственно.

При муцинозных новообразованиях яичников размер остаточной опухоли не является ведущим; прогноз ухудшает сам факт наличия остаточной опухоли. Это подтвержадется еще и тем обстоятельством, что му-цинозные опухоли яичников резистентны к платиносодержащей химиотерапии, что не позволяет надеяться на улучшение отдаленных результатов при проведении послеоперационной химиотерапии.

При анализе лечения больных муцинозными опухолями яичников оказалось, что ни у одной пациентки не наблюдалось заметного клинического эффекта при проведении химиотерапии, как с препаратами платины, так и без них. Это основано на результатах использования послеоперационной химиотерапии у 22 (91,66%) больных пограничными муцинозными опухолями и 43 (93,47%) больным муцинозным раком яичников; во П-ой группе послеоперационная химиотерапия была проведена 21 (95,45%) больной в подгруппе пограничных муцинозных опухолей и 44 (91,66%) пациенткам в подгруппе больных муцинозным раком яичников. Послеоперационная химиотерапия была представлена различными схемами (СМБ (24,28%), СР (17,14%) или ЦФ+5-ри (17,14%). Число курсов послеоперационной ПХТ варьировало от 1 до 11. Среднее количество курсов послеоперационной химиотерапии составило 4,58.

При проведении послеоперационной химиотерапии больным муцинозными опухолями яичников в большинстве случаев наблюдалось про-грессирование заболевания на фоне проведения любого вида химиотерапии (35,7%). Прогрессирование заболевания отмечалось у 11 (22,9%) больных пограничными опухолями в I группе и у 4 (16,66%) - во II группе. Аналогичные показатели среди больных муцинозным раком яичников составили 14 (63,63%) и 21 (45,65%), соответственно. При этом полный эф-

фект от проведенной химиотерапии наблюдался только у 4 (8,33%) больных пограничными муцинозными опухолями в I группе и у 1 (4,17%) - во П-ой группе. Ни у одной больной раком яичников в I группе не наблюдалось полного эффекта от проведенной химиотерапии, а во II группе полный эффект наблюдался лишь у 3 (6,25%) больных.

Согласно полученным данным, 5-летняя общая выживаемость больных муцинозными пограничными опухолями яичников в I группе, получавших послеоперационную ПХТ без применения препаратов платины составила 83,3%, а с использованием платиносодержащей химиотерапии -53,8±13,8%. Среди больных раком яичников в этой группе 5-летняя выживаемость составила 40,7±12% - без применении прапаратов платины и 28,7±9,5% - при проведении ПХТ с препаратами платины.

Во П-ой группе 5-летняя выживаемость больных пограничными муцинозными опухолями составила 78,3± 11,1% - без применения препаратов платины и 50,1±9,8% - с использованием платиносодержащих препаратов. Аналогичные показатели среди больных муцинозным раком яичников в этой группе составили 11,1% и 0%, соответственно.

Наше исследование подтверждает мировые данные о том, что муци-нозные опухоли яичников - это гетерогенная группа опухолей, более точное морфологическое разделение которых позволяет осуществить классификация Шоре1 М. А. и др. (1999 г.). Муцинозные опухоли яичников входят в группу платинорезистентных новообразований. Таким образом, хирургический метод лечения является основным у больных муцинозными новообразованиями яичников.

Выводы

1. Из трех критериев разделения муцинозных пограничных опухолей яичников и муцинозных карцином в соответствии с классификацией ВОЗ (стромальная инвазия, выраженная цитологическая атипия и эпителиальная стратификация более трех клеточных слоев по нашим данным только стромальная инвазия более 5 мм коррелирует с прогнозом заболевания. Общая 5-летняя выживаемость больных муцинозным раком яичников при инвазии опухоли более 5 мм в 3 раза меньше по сравнению с её отсутствием (16% и 52,2±6,9%, соответственно).

2. Решающим прогностическим фактором у больных муцинозными новообразованиями является стадия болезни, что следует учитывать при планировании лечения и дальнейшего диспансерного наблюдения за больными: большинство пограничных опухолей яичников диагностируются в I стадии заболевания согласно классификации FIGO: в 1-ой группе этот показатель составил 70,8%. Однако, преимущественное число больных муцинозным раком яичников обращались за лечением уже в далеко зашедших стадиях заболевания (III и IV) - 90,9% .

3. Клинической особенностью пограничных новообразований и I стадии муцинозного рака яичников является наличие больших размеров первичной опухоли (средний диаметр 19-25 см). В противоположность этому при III стадии муцинозного рака размеры первичной опухоли небольшие (средний диаметр 5,1 см).

4. Важным прогностическим признаком муцинозных новообразований яичников является степень дифференцировки опухоли. Низкая диф-ференцировка опухоли негативно сказывается на судьбе больных: общая 5-летняя выживаемость больных муцинозными опухолями

яичников при высокой степени дифференцировки опухоли составила 56,4±7,4%, при умеренной - 6,7%, при низкой - 0%. 5. Наличие псевдомиксомы брюшины резко ухудшает прогноз муци-нозных новообразований яичников. Показатель 5-летней общей выживаемости больных пограничными муцинозными опухолями в сочетании с псевдомиксомой брюшины составляет - 37%. Аналогичные показатели среди больных муцинозным раком яичников составляют 0%.

Практические рекомендации

1. Оптимальными для разграничения пограничных и злокачественных муцинозных новообразований яичников являются критерии, предложенные Шоре1 М. А. и др. Использование этих критериев в практической онкологии будет способствовать усовершенствованию диагностики, прогнозирования и выработке адекватной лечебной тактики данного типа новообразований.

2. Основным методом лечения муцинозных новообразований является хирургический. Стандартная современная химиотерапия малоэффективна.

3. Основополагающими в планировании объема хирургического вмешательства являются данные эхографии. Выявление эхогра-фических признаков муцинозной опухоли яичника на этапе диагностики позволяет своевременно планировать выполнение орга-носохраняющей операции.

4. При наличии у пациенток молодого возраста односторонней муцинозной опухоли без поражения капсулы яичника (стадия 1а), при гистологическом исследовании которой определяется пограничная опухоль или высокодифференцированная аденокарцино-ма, адекватным объёмом хирургического лечения является односторонняя сальпингоофорэктомия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые факторы прогноза клинического течения рака яичников // Международный профессиональный журнал «Медицина». №3 2003, с.28-32. (Соавторы: С.О. Никогосян, М.Ж. Арзыкулова, Н.Е. Куш-линский, Е.С.Герштейн).

2. Количественные параметры клеток опухоли у больных пограничными опухолями яичников. //Вестник Казахского национального медицинского журнала, т.23, №3, 2003. (Соавторы. И.В. Паниченко, В.Н. Богатырев, К.И. Жорданиа).

3. Ультразвуковая диагностика муцинозных новообразований яичников. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. №2, 2006, с 39-47. (Соавторы: М.А. Чекалова, И.В. Подцубная, М.А.Шабанов).

4. Оптимизация лечения распространенного рака яичников /Ж. А. Мартынова, Т.В. Харитонова, И.И. Бокин, И А. Горелова, И.В. Подцубная // Врач. - М., 2008. - №8. - С. 35-36.

Подписано в печать 01.10.08 Формат 60x84/16. Бумага офсетная

_Тираж 100 экз. Заказ № 630_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Оглавление диссертации Горелова, Ирина Анатольевна :: 2008 :: Москва

1. Список используемых сокращений.

2. Введение.

3. Глава I. Обзор литературы.

4. Глава II. Материал и методы.

5. Глава III. Клиническая характеристика больных муцинозными опухолями яичников.

6. Глава IV. Морфологическая характеристика муцинозных опухолей яичников.

6. Глава V. Ультразвуковая диагностика муцинозных опухолей яичников.

7. Глава VI. Анализ выживаемости и факторы прогноза больных муцинозными опухолями яичников.

Введение диссертации по теме "Онкология", Горелова, Ирина Анатольевна, автореферат

Во всем мире прослеживается общая тенденция к увеличению заболеваемости и смертности от рака яичников.

По данным мировой литературы 5-летняя выживаемость больных не превышает 30%. Остаются неудовлетворительными и результаты лечения распространенных стадий рака яичников: 3-х и 5-летняя выживаемость больных составляет 20% и 1,3%, а при муцинозном раке яичников - 21% и 9%, соответственно. Такие низкие показатели выживаемости объясняются поздней диагностикой, связанной с бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях, отсутствием полноценных диагностических критериев, а также недостаточной эффективностью современных методов лечения. Так, 70-75% злокачественных опухолей яичников диагностируются на поздних стадиях заболевания (III и IV), когда шансы на успешное лечение ограничены.

Несмотря на большое количество научных исследований в области патоморфологической диагностики, окончательные критерии для разделения пограничной и злокачественной муцинозной опухоли яичников до конца не определены. Это затрудняет оценку прогноза заболевания, выработку тактики лечения и повышение эффективности терапии. Так как прогноз заболевания у больных пограничными муцинозными опухолями значительно лучше, чем при карциноме, то применение неадекватных морфологических критериев может привести к терапевтическим ошибкам, в частности, в вопросах сохранения фертильности у молодых женщин и целесообразности проведения химиотерапии.

В качестве самостоятельной нозологической единицы пограничные опухоли яичников были введены в Международную гистологическую классификацию ВОЗ в 1973 году. Эта классификация основывается на единственном критерии для разделения пограничных муцинозных опухолей яичников от муцинозных карцином, которым является отсутствие деструктивного инфильтративного роста (стромальная инвазия). К сожалению, критерии стромальной инвазии не описывались ни в одной классификации. Позже были добавлены дополнительные критерии для помощи в диагностике этих новообразований: стратификация эпителия, превышающая три клеточных слоя и выраженная цитологическая атипия (58,59). Для таких опухолей предложен термин «интраэпителиальная (внутрижелезистая, неинвазивная) карцинома» (65).

Наиболее глубоким исследованием специфических диагностических критериев разделения пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников является труд Hart W. R., Norris Н. J. (1973) (58). Однако, несмотря на некоторые недостатки работы, с того момента так и не было достигнуто значительного расширения знаний в этой области. Существующие в настоящее время прогностические признаки для муцинозных опухолей ограничены и трудны для интерпретации из-за существенных различий диагностических критериев. Совершенно очевидно, что необходима дальнейшая разработка достоверных патоморфологических критериев, предназначенных для повседневной клинической практики.

Серьёзной проблемой, которая до сих пор остаётся неясной для понимания клинического течения пограничных муцинозных опухолей, является связь этих новообразований с развитием псевдомиксомы брюшины (65,113,125,126,185).

В отличие от других злокачественных опухолей женских половых органов при раке яичников до сих пор не существует специфических диагностических тестов, позволяющих выявить опухоль на начальных этапах её развития. По данным разных авторов чувствительность морфологического исследования с помощью УЗТ для диагностики злокачественного процесса при опухолях яичников составляет 85-97%, тогда как его специфичность равна 5695%. Несмотря на сходство с другими эпителиальными опухолями, муцинозные новообразования имеют отличительные ультразвуковые признаки, дальнейшее совершенствование которых в значительной степени повысит качество предоперационной диагностики и будет способствовать выработке адекватной тактики лечения.

Крайне неудовлетворительными остаются результаты лечения распространенных стадий муцинозного рака яичников, а также пограничных муцинозных опухолей и муцинозного рака яичников начальных стадий, осложненных разрывом капсулы и/или сочетающихся с псевдомиксомой брюшины. Это обстоятельство обусловлено стойкой резистентностью этих опухолей к проводимой химиотерапии, в том числе платиносодержащими препаратами. Несмотря на поиск новых схем терапии муцинозных новообразований, ведущим методом лечения этих опухолей по-прежнему остается хирургический, основной целью которого является удаление или максимальное уменьшение массы опухолевый ткани. Вместе с тем, при поражении одного яичника пограничной или злокачественной высокодифференцированной муцинозной опухолью у женщин репродуктивного возраста целесообразно выполнять консервативные операции. В связи с этим, разработка основных прогностических факторов позволит планировать адекватное первичное лечение и последующее диспансерное наблюдение за больными с целью своевременной диагностики и лечения рецидивов заболевания.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящего исследования явилась разработка современных принципов прогнозирования клинического течения, диагностических подходов и терапевтической тактики пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

4. Определение факторов прогноза муцинозных опухолей.

5. Сравнительный анализ выживаемости больных с различными вариантами муцинозных опухолей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые на большом клиническом материале представлены результаты изучения совокупности клинических, диагностических и морфологических особенностей, оценены прогностические факторы пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников.

На основании сравнительного анализа клинических и морфологических особенностей муцинозных опухолей яичников согласно двум классификациям

ВОЗ 1999 г. и классификации, предложенной Riopel М.А., Ronnet В.М., Kurman R.J., 1999 г.) установлено, что только стромальная инвазия более 5 мм коррелирует с клиническим течением и прогнозом муцинозных новообразований яичников.

Установлена ультразвуковая семиотика муцинозных новообразований яичников: ультразвуковое изображение пограничной муцинозной опухоли находится в зависимости от морфологического варианта (эндоцервикоподобный или кишечный тип), а муцинозного рака - от стадии заболевания.

Выявлены благоприятные факторы прогноза муцинозных новообразований яичников: молодой возраст больных, отсутствие асцита, разрыва капсулы во время оперативного вмешательства и остаточных опухолевых масс после оперативного вмешательства, кистозный и эндоцервикальный тип пограничных муцинозных опухолей, отсутствие сопутствующей псевдомиксомы брюшины, высокая степень дифференцировки опухолевых клеток и односторонняя локализация опухоли.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Муцинозные опухоли яичников различного потенциала злокачественности"

выводы

4. Важным прогностическим признаком муцинозных новообразований яичников является степень дифференцировки опухоли. Низкая дифференцировка опухоли негативно сказывается на судьбе больных: общая 5-летняя выживаемость больных муцинозными опухолями яичников при высокой степени дифференцировки опухоли составила 56,4±7,4%, при умеренной - 6,7%, при низкой - 0%.

5. Наличие псевдомиксомы брюшины резко ухудшает прогноз муцинозных новообразований яичников. Показатель 5-летней общей выживаемости больных пограничными муцинозными опухолями в сочетании с псевдомиксомой брюшины составляет - 37%. Аналогичные показатели среди больных муцинозным раком яичников составляют 0%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итоги собственным исследованиям и сопоставляя полученные нами результаты с данными литературы, мы хотели бы выделить некоторые особенности пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников, что представляется весьма важным при существующем разнообразии новообразований этой локализации.

Опираясь на данные нашего исследования мы впервые на основании многофакторного математического анализа провели анализ клинического течения и прогноза муцинозных новообразований яичников, оценили существующие морфологические критерии для разделения пограничных и злокачественных опухолей, определили значение интраэпителиальной карциномы и микроинвазии в пограничных опухолях, оценили возможности ультразвукового сканирования в диагностике муцинозных новообразований яичников.

Нами проанализировано 70 наблюдений в возрасте от 17 до 75 лет, имеющих верифицированные пограничные и злокачественные муцинозные опухоли яичников, наблюдавшихся в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 1980 по 1998 год.

С целью выявления адекватных гистологических критериев для разделения пограничных и злокачественных новообразований мы в своей работе впервые в нашей стране провели сравнительный анализ двух групп пациенток: гистологические препараты 1-ой группы пациенток были пересмотрены согласно классификации муцинозных опухолей яичников ВОЗ (1999 год, Женева); П-ой группы - согласно кассификации, предложенной Шоре1 М.А. и др. При этом, в каждой группе были выделены 2 подгруппы -больные пограничными и злокачественными муцинозными опухолями.

Средний возраст больных муцинозными опухолями яичников в нашем исследовании составил 51,26 ± 1,59 года.

Анализируя возрастной состав больных пограничными и злокачественными муцинозными опухолями яичников мы обнаружили, что нет больших отличий в частоте возникновения этой патологии в возрасте от 31- 45 лет и старше 56 лет. Однако, в возрасте от 46 до 55 лет заболеваемость пограничными муцинозными опухолями в 1-ой группе снижается, а во П-ой группе - повышается. Заболеваемость муцинозным раком яичников в обеих группах возрастает почти в 2 раза в возрасте 46-55 лет.

Стадия является одним из важнейших факторов прогноза заболевания. В своём исследовании мы установили, что большинство пограничных опухолей яичников были диагностированы в I стадии заболевания согласно классификации FIGO. Так, в 1-ой группе этот показатель составил 17 (70,8%), а во И-ой группе - 32 (66,66%). Среди больных раком яичников в 1-ой группе I стадия заболевания наблюдалась у 17 (34,94%) пациенток и во П-ой группе — у 2 (9,10%). Однако, преимущественное число больных муцинозным раком яичников обращались за лечением уже в далеко зашедших стадиях заболевания (III и IV) согласно классификации FIGO: 63,03% пациенток в I -ой группе, и 90,9% - во П-ой.

При анализе выживаемости больных пограничными муцинозными опухолями в зависимости от стадии мы обнаружили, что в I группе 5-летняя выживаемость составила: при 1а и Ib стадиях - 100%, при 1с - 41,7%, при Пс -100%, при III-21,6%.

Во II группе среди больных пограничными муцинозными опухолями 5-летняя выживаемость при 1а стадии составила 100%, при Ib - 100%, при 1с — 53,3±14%, при III - 100% и при IV - 25,9±12,7%.

При анализе выживаемости больных муцинозным раком яичников в зависимости от стадии заболевания оказалось, что 5-летняя выживаемость больных в I группе при I стадии составила 74,5±11%, при III стадии - 15%, при стадии IV - 0%.

Во II группе аналогичные показатели составили: при I стадии - 50%, при III стадии - 0%, при IV стадии - 0%.

При изучении менструальной функции было отмечено, что время начала менструаций у большинства женщин, больных муцинозными новообразованиями яичников составило 11-14 лет (81,42%). При этом у 81,42% пациенток не выявлено отклонений от нормы в возрасте наступления менархе и у 97,14% - не наблюдалось нарушений менструальной функции.

В отличие от исследования Kvale V. и др. (81) нами не обнаружено зависимости между риском возникновения муцинозных новообразований яичников и числом беременностей. Так, 63(90%) женщин имели в анамнезе беременности, при этом чаще наблюдалось 1-3 беременности - у 26 (37,14%) больных или 4-6 беременностей - у 25 (35,71%) пациенток.

Изучение преморбидного гинекологического фона показало, что больные муцинозными новообразованиям яичников чаще всего страдают такими заболеваниями как миома матки - в 27,1% случаев, а также воспаление придатков (12,8%) и внематочная беременность (11,4%)

При анализе жалоб, предъявляемых больными муцинозными опухолями яичников в зависимости от стадии оказалось, что при I стадии болезни больные чаще всего жаловались на увеличение живота в объёме (79,18%); не предъявляли жалоб (60,47%); отмечали боли в животе (20%) или их сочетание с учащенным мочеиспусканием (20%). При распространенных стадиях болезни (III и IV) также чаще всего отмечалось увеличение живота в объёме (10(58%)), боли в животе (7(40%)) и их сочетание (5(26%)).

При изучении микроскопического строения опухоли было установлено, что у 2/3 (62,5% - в I группе и 72,91% - во II группе) больных пограничными муцинозными новообразованиями, наблюдался кишечный гистологический вариант опухоли, а эндоцервикальный — в 2 раза реже (37,5% - в I группе и 27, 08% - во II группе). В отличие от этого при раке яичников преимущественно наблюдается кишечный тип опухоли (91,3% - в I группе и 100% - во II группе).

В своей работе при анализе гистологического типа пограничных муцинозных опухолей яичников мы получили данные аналогичные таковым в исследовании Воигоигепе Н., ОепШп С. У. (24), которые отмечают более благоприятный прогноз заболевания при опухолях эндоцервикального типа, чем при новообразованиях кишечного типа. Так, среди пограничных муцинозных опухолей в I группе 5-летняя выживаемость среди новообразований кишечного типа составляет 52,5±11,5%, а среди опухолей эндоцервикального типа - 75±21,6%. Во II группе эти показатели составляют 60,8±8,9% и 67,6±13,3%, соответственно.

Однако, гистологическая структура злокачественной муцинозной опухоли не оказывает существенного влияния на прогноз заболевания. Показатели 5-летней общей выживаемости у больных муцинозной аденокарциномой яичников составила 33,5±7,6%, а цистаденокарциномой -40%.

Морфологическая диагностика муцинозных опухолей яичников достаточно проста из-за наличия стабильного признака — внутриклеточного слизеобразования. Сложности диагностики муцинозных новообразований связаны с другими причинами. До сих пор одним из наиболее сложных разделов онкоморфологии остаётся разработка критериев для разделения пограничных и злокачественных муцинозных опухолей яичников. Отсутствие систематизированных знаний в этой области существенно усложняет диагностический процесс и создаёт препятствия для рационального планирования лечения больных.

При пересмотре гистологических препаратов мы изучили степень стратификации эпителия. В большинстве исследованных пограничных муцинозных опухолей наблюдалась стратификация эпителия до 3 слоев (95,8% - в I группе и 70,83% - во II группе). Однако, при муцинозном раке яичников степень стратификации эпителия чаще была более 3 слоев (58,69% - в I группе и 63,63% - во II группе).

Согласно нашим данным степень стратификации эпителия не оказывает влияния на прогноз заболевания у больных муцинозными опухолями яичников.

При пограничных муцинозных опухолях, как правило, наблюдалась слабая атипия клеток (45,83% - в I группе и 43,75% - во II группе). При муцинозном раке яичников с одинаковой частотой встречалась слабая, умеренная и выраженная степень атипии клеток.

При сопоставлении показателей 5-летней выживаемости в зависимости от степени атипии клеток нами было отмечено, что наличие выраженной цитологической атипии не оказывает влияния на выживаемость больных муцинозными опухолями яичников.

Многие исследователи относят муцинозные опухоли яичников к неинвазивным или интраэпителиальным карциномам, если их выраженная цитологическая атипия или стратификация эпителия превышает 3 клеточных слоя при отсутствии очевидной стромальной инвазии.

Однако, наши данные показывают, что наличии микроинвазии не ухудшает прогноз заболевания, а показатели 5-летней выживаемости больных, имеющих микроинвазивные опухоли, соответствуют таковым при пограничных муцинозных опухолях яичников: 5-летняя общая выживаемость больных, опухоли которых имели фокусы интраэпителиальной карциномы, составила 53,8±15,2%, а при опухолях с наличием микроинвазии менее 5мм - 60,3±15,4% . Аналогичные показатели во П-ой группе составили 57,8±14,4% и 60,3±15,4%, соответственно.

Главный критерий, который применяется для разделения пограничных муцинозных опухолей яичников от истинных муцинозных карцином — это деструктивная стромальная инвазия.

Согласно полученным нами данным наличие стромальной инвазии более 5 мм резко ухудшает прогноз заболевания: 5-летняя общая выживаемость больных муцинозным раком яичников 1-ой группы, у которых наблюдалась инвазия опухоли более 5 мм, составила 16%, а при её отсутствии —

41,8±8,8%. Во И-ой группе эти показатели составили 16% и 0%, соответственно. Суммируя вышесказанное можно отметить, что из трех признаков, на которых преимущественно опираются критерии разделения муцинозных пограничных опухолей яичников от муцинозных карцином (стромальная инвазия, выраженная цитологическая атипия и эпителиальная стратификация более, чем трех клеточных слоев) в нашем исследовании только стромальная инвазия более 5 мм коррелирует с течением и прогнозом заболевания.

При анализе выживаемости в зависимости от степени дифференцировки опухоли нами отмечена чёткая корреляция этих показателей. Среди больных муцинозным раком яичников в I группе 5- летняя выживаемость при высокой степени дифференцировки опухоли составила 46,3%, при умеренной - 7,1% и при низкой - 0%. Во II группе эти показатели при высокой и низкой степени дифференцировки составили 0%, а при умеренной - 8,3%.

Псевдомиксома брюшины чаще сопутствовала муцинозныму раку яичников: в 1-ой группе среди больных пограничными муцинозными опухолями псевдомиксома брюшины наблюдалась у 7 (29,16%) больных, а среди больных раком яичников - у 29 (63,04%) больных.

Во П-ой группе псевдомиксома брюшины отмечалась 20 (41,66%) пациенток в подгруппе больных пограничными муцинозными опухолями яичников и у 16 (72,72%) пациенток в группе больных муцинозным раком яичников.

Хирургический метод лечения является основным у больных муцинозными новообразованиями яичников.

Оперативное лечение было проведено 67 (95,71%) больным. Чаще всего больным выполнялись стандартные операции: экстирпация матки с придатками и удаление большого сальника (в 45,83% и 37,5% случаев при пограничных опухолях и в 17,39% и 4,55% случаев при муцинозном раке яичников) или надвлагалищная ампутация матки с придатками удаление большого сальника, причем эта операция чаще выполнялась при раке яичников (в 16,17%) и 18,75% случаев при пограничных опухолях и в 30,43% и 40,9% случаев при муцинозном раке яичников).

При пограничных муцинозных опухолях операция чаще была радикальной - 83,3% в I группе и 72, 9% - во II группе. Однако, при раке яичников характер операции носил преимущественно циторедуктивный характер - 43,48% - в I группе и 59% во II группе.

Одним из важнейших факторов прогноза является наличие остаточной опухоли после оперативного лечения. При анализе этого показателя оказалось, что в 1-ой группе она была обнаружена у 4 (16,67%) пациенток в подгруппе больных пограничными муцинозными опухолями и у 27 (58,69%) - в подгруппе больных муцинозным раком яичников.

Во Н-ой группе у 12 (25%) пациенток в подгруппе пограничных муцинозных опухолей яичников и у 20 (90,09%) - в подгруппе больных муцинозным раком яичников также была обнаружена остаточная опухоль.

Как и при других злокачественных опухолях яичников, при муцинозных новообразованиях наличие остаточной опухоли после операции достоверно снижает показатели 5-летней выживаемости.

Анализ общей 5-летней выживаемости больных показал, что среди больных пограничными муцинозными опухолями в I группе при наличии остаточной опухоли она составила 25±21,5%, а при её отсутствии - 77,3%.

Среди больных муцинозным раком яичников эти показатели составили 5,5% и 71,9±Ю,6%, соответственно.

Во II группе среди пограничных муцинозных опухолей 5-летняя выживаемость при наличии остаточной опухоли составила 16,7±10,7%, а при её отсутствии - 78,2±7,3%. Среди больных раком яичников эти показатели составили 0% и 33,3%, соответственно. Основываясь на полученных в результате нашего исследования данных, мы выработали стратегию лечения муцинозных опухолей яичников.

При наличии у пациенток молодого возраста односторонней муцинозной опухоли без поражения капсулы яичника (стадия 1а), при гистологическом исследовании которой определяется пограничная опухоль или высокодифференцированная аденокарцинома, достаточно выполнения односторонней сальпингоофорэктомии. Следует отметить, что рутинное гистологическое исследование редко может выявить интраэпителиальную и микроинвазивную карциному; однако, согласно литературным данным, выживаемость пациенток, имеющих интраэпителиальную или микроинвазивную муцинозную карциному превышает 95%. Дальнейшее лечение таким пациенткам не показано.

Ультразвуковое изображение муцинозной опухоли отличается своеобразием и находится в непосредственной зависимости от макро- и микроскопического исследования опухоли и от стадии заболевания. От примитивной, «простой» структуры, изображение которой идентично функциональной кисте до сложного беспорядочного строения, - так возможно охарактеризовать эволюцию ультразвукового изображения муцинозной опухоли от доброкачественной цистаденомы до цистаденокарциномы.

Эхография позволяет не только установить наличие новообразования, но и определить её размеры, структуру и предположительно высказаться о морфологической принадлежности, при условии проведения исследования высокаквалифицированным специалистом. Возможно также получить достаточно полную информацию о топографических особенностях и степени распространения опухоли.

По результатам нашего исследования в 19,6% наблюдениях возможно было адекватно судить о распространении муцинозного рака яичников, то есть высказаться о стадии заболевания на этапе дооперационного обследования.

Безусловно, этот факт имеет очень важное значение по нескольким причинам: о Основным методом лечения муцинозных новообразований является хирургический, поскольку химиотерапия малоэффективна; о Возможность проведения органосохраняющей операции целесообразно предполагать заранее, что, безусловно, крайне важно для контингента женщин молодого социально активного возраста; о При условии проведения органосохраняющей операции эхография является приоритетным методом для осуществления профилактического мониторинга.

Таким образом, проблема диагностики и лечения муцинозных новообразований яичников является актуальной не только для клиницистов, но и для патологов. Анализируя полученные данные, мы пришли к выводу, что оптимальными для разграничения пограничных и злокачественных муцинозных новообразований яичников являются критерии, предложенные Шоре! М. А. и др. Использование этих критериев в практической онкологии будет способствовать усовершенствованию диагностики и прогнозирования данного типа новообразований. Вместе с тем, внедрение оптимальных методов терапии муцинозных новообразований яичников позволит существенно улучшить отдаленные результаты лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Горелова, Ирина Анатольевна

1. Буланов М.Н. Значение трансвагинальной цветовой допплерографии в сочетании с импульсной допплерометрией для дифференциальной диагностики добркачественных и злокачественных новообразований яичников. Дис.: канд. мед. наук. М., 1998.

2. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников. Л.,1961, с.336.

3. Губина О.В. Особенности клинического течения и лечения пограничных опухолей яичников. Дис.: канд. мед. наук. М., 1995.

4. Жорданиа К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников. Современная онкология. 2000: Том 2 №2 стр. 51-55.

5. Зборовская И.Б., Ельчева И.А. Молекулярно-генетические исследования при раке яичников (сборник «Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников под. ред. проф. В.А. Горбуновой).М., 2001, с. 10-31.

6. Свердлова Е.С. Муцинозные опухоли яичников. Дисс. канд. мед. наук, Томск, 1995.

7. Татосян А.Г. Онкогены. В кн. Канцерогенез под ред. Заридзе Д.Г.,М., 2000, с. 57-74.

8. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность). М., 2001, с. 95-96.

9. Чекалова М.А.Ультразвуковая диагностика рака яичников. Сборник «Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечени рака яичников» по ред. Горбуновой В.А. Москва, 2001, стр. 47-65.

10. Aiman JA, Forney JP.,Parker CR. Secretion of androgens and estrogens by normal and neoplastic ovaries in postmenopausal women. Obstet. Gynecol. 1986; 68:1.

11. Alvarez RD., Varner RE. Hyperandrogenic state associated with a mucinous cystadenoma. Obstet. Gynecol.1987; 69(3):507-10.

12. Aunoble B., Sanches R., Didier E., Bignon Y. Maior oncogenes and tumor suppressor genes involved in epithelial ovarian cancer. Int. J. Oncology, 2000, 16(3), 567-576.

13. Baergen RN, Rutgers JL. Classification of mural nodules in common epithelial tumors of the ovary. Adv Anat Pathol 1995:2:346-51.

14. Baergen RN, Rutgers JL. Mural nodules in common epithelial tumors of the ovary. Int J Gynecol Pathol 1994:13:62-72.

15. Baradi H., Ponsky J. Pseudomyxoma peritonei. Surgery 2002; 131:

16. Barakat RR, Rubin SC, Wong G, et al 1992 Mixed mesodermal tumor of the ovary: analisis of prognostic factors in 31 cases. Obstetries and Gynecology 80: 660-664.

17. Barlogie B., Cony P. M.,Drewinko B.// Cancer Res. 1987.- Vol.40. - P. 1165-1168.

18. Barnhill D., Heller P., Brzozowski P., Advani H., Gallup D., Park R. Epithelial ovarian carcinoma of low malignant potential. Obstet Gynecol 1985;65:53-9.

19. Beck RP, Latour JP. A review of 1019 benign ovarian neoplasms. Obstet Gynecol 1960:16:479-82.

20. Berchuck A. Biomarkers in the ovari. J. Cell Biochem Suppl 1995, 23, 223226.

21. Berchuck A., Kamel A., Whitaker R., Rodrigues G. et al. Overexpression of HER-2/neu is associated with poor survival in advanced epithelial ovarian cancer. // Cancer Res 1990, 50: 4087 -4091.

22. Bewtra C, Watson P, Conway T, et al. Hereditary ovarian cancer: a clinicopathological study. Int J Gynecol Pathol 1992;11:180-7.

23. Bostwick D.G., Tazelaar H.D.,Ballon S.C., Hendrickson M.R., Kempson R.L. Ovarian epithelial tumors of borderline malignancy: a clinical and pathologic study of 109 cases. Cancer 1986;58:2052-65.

24. Bouzourene H., Genton C. Y. Les tumeurs mucineuses de l,ovaire. Aspects anatomo-cliniques, classification histologique, facteurs pronostiques et histogenese. Arch Anat Cytol Path, 1997, 45, n 4, 192-198.

25. Burger HG, Bailie A., Drummond A.E., Healy DL, Jobling Т., Mamers P, et al. Ингибин и рак яичников. Вопросы онкологии. 1999, том 45, № 4 стр. 369-373.

26. Cadron I., leunen К., Van Gorp Т., Amant F., Neven P., Vergote I. Management of borderline ovarian neoplasms. J Clin Oncol. 2007 Jul 10; 25(20):2928-37.

27. Cancer: Principles and Practice of Oncology, Fourth Edition, edited by Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellman, Steven A. Rosenberg. J.B. Lippincott Co., Philadelphia, 1993.

28. Chan J. K:, Tian C., Monk B.J., Herzog T. Et al. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelian ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2008 May 15;112(10):2202-10.

29. Cariker M., Dockery M. Mucinous cystadenomas and mucinous cystadenocarcinomas of the ovary. Cancer 1954;7:302-10.

30. Casey A., Bell D., Lage J., Fuller A., Nikrui N., Rice L. Epithelial ovarian tumors of borderline malignancy: long-term follow-up. Gynecol Oncol 1993;50:316-22.

31. Chaitin B.A., Gershenson D.M.,Evans H.L. Mucinous tumors of the ovary: a clinicopathologic study of 70 cases. Cancer 1985;55:1958-62.

32. Chambers JT, Merino MJ, Kohorn EI, Schwartz PE. Borderline ovarian tumors. Am J Obstet Gynecol 1988;159:1088-94.

33. Chan YF, Ho HC, Yau SM, Ma L. Ovarian mucinous tumor with mural nodules of anaplastic carcinoma. Gynecol Oncol 1989:35:112-9.

34. Chandran R., Rahman H, Gebbie D 1993 Composite mucinous and granulose-theca-cell tumour of the ovary :an unusual neoplasm. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 33:437-439.

35. Chen S., Wang W.C., Zhou C., Zhou N.N., Yang Z.H., Zhao W.F., Li S.Y., Li G.Z. Differentiation between malignant and benign ovarian tumors by magnetic resonance imaging. Chin Med Sci J. 2006 Dec;21(4):270-5.

36. Chiaffarino F., Parazzini F., Bosetti C., Franceschi S., Talamini R., Canzonieri V., Montella M., Ramazzotti V., Franceschi S., La Vecchia C. Risk factors for ovarian cancer histotypes.Eur J Cancer. 2007 May;43(7): 1208-13.

37. Cho S.M., Byun J.Y., Yang D.H., Lee J.M., Shinn S.H. Ovarian mucinous1. Thand serous cystadenocarcinoma: CT and MR differentition. Abstr. 97 Annu. Meet. Amer. Roentgen Ray Soc., Boston, May 4-9, 1997.

38. Chuaqui RF, Zhuang Z, Emmert-Buck MR, et al. Genetic analysis of synchronous mucinous tumors of the ovary and appendix. Hum Pathol 1996;27:165-71.

39. Clarke TJ. Sarcoma-like mural nodules in cystic serous ovarian tumours. J Clin Pathol 1987:40:1443-8.

40. Collins R.J., Cheung A., Ngan H.Y., et al. 1991 Primary mixed neuroendocrine and mucinous carcinoma of the ovary. Archives of Gynecology and Obstetrics 248: 139-143.

41. Czernobilsky B., Dgani R., Roth L. Ovarian muconous cystadenocarcinoma with mural nodule of carcinomatous derivation. Cancer 1983;51:141-148.

42. Dabbs DJ, Sturtz K, Zaino RJ. The immunohistochem-ical discrimination of endometrioid adenocarcinomas. Hum Pathol 1996:27:172-7.

43. De Rosa G, Donofrio V, De Rosa N, Fulciniti F, Zeppa P. Ovarian serous tumor with mural nodules of carcino-matous derivation (sarcomatoid carcinoma): report of a case. Int J Gynecol Pathol 1991:10:311-8.

44. Domanska K., Malander S. et al. Ovarian cancer at yong age: the contribution of mismatch-repair defects in a population-basedseries of epithelial ovarian cancer before age 40. Int J Gynecol Cancer. 2007 Jul-Aug; 17(4):789-93.

45. Dong Y, Walsh MD, Cummings MC, Wright RG, Khoo SK, Parsons PG, McGuckin MA. Expression of MUC1 and MUC2 mucins in epithelial ovarian tumors.J Pathol; 183(3):311-7 1997.

46. Esquivel J, Sugarbaker PH. Clinical presentation of the Pseudomyxoma peritonei syndrome.Br J Surg 2000 Oct;87( 10): 1414-8.

47. Fernandez-del Castillo C. Mucinous cystic neoplasms. J Gastrointest Surg. 2008 Mar; 12(3): 411-3.

48. Finberg H. Variable echogenicity in ovarian mucinous tumors. J Ultrasound Med. 2007 Apr;26(4):554.

49. Fujii S, Konishi I, Kobayashi F, Okamura H, Yamabe H, Mori T. Sarcomalike mural nodules combined with a microfocus of anaplastic carcinoma in mucinous ovarian tumor. Gynecol Oncol 1985:20:219-33.

50. Gadducci A, Ferdeghini M, Prontera C, et al. The concomitant determination of different tumor markers in patients with epithelial ovarian cancer and benign ovarian masses: relevance for differential diagnosis. Gynecol Oncol 1992:44:147-54.

51. Gough DB, Donohue JH, Schutt AJ, Gonchoroff n, Goellner JR, Wilson T.O., Naessens JM, 0,Brien PC, van Heerden JA. Pseudomyxoma peritonei. Long-term patient survival with an aggressive regional approach. Ann Surg 1994 Feb;219(2): 112-9.

52. Greggi S, Genuardi M, Benedetti-Panici P, et al. Analysis of 138 consecutive ovarian cancer patients: incidence and characteristics of familial cases. Gynecol Oncol 1990;39:300-4.

53. Guerrieiri C, Franlund B, Fristedt S, Gillooley JF, Boeryd B. Mucinous tumors of the vermiform appendix and ovary, and pseudomyxoma peritonei: histogenetic implications of cytokeratin 7 expression. Hum Pathol 1997 Sep; 28(9): 1039-45.

54. Guerrieri C, Hogberg T, Wingren S, Fristedt S, Simonsen E, Boeryd B. Mucinous borderline and malignant tumors of the ovary: a clinicopathologic and DNA ploidy study of 92 cases. Cancer 1994:74:2329-40.

55. Haran D., Yarden J. Molecular mechanism underlying / HER-2 action in breast cancer. Oncogene, 2000, 19, 53, 6102-6109.

56. Harrison M.L., Jameson C., Gore M.E. Mucinous ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2008 Mar-Apr; 18(2):209-14.

57. Hart WR. Ovarian epithelial tumors of borderline malignancy (carcinomas of low malignant potential). Hum Pathol 1977; 8:541-9.

58. Harvey A. Risch, Loraine D. Marrett, Meera Jain, Geoffrey R. Howe. Am J. Epidemiol 1996; 144: 363-72.

59. Hasholzner U, Baumgarthner L., Stieber P., Meier W, Hofmann K., Fateh-Moghadam A. Significance of the tumor markers CA 125|| and CA 72-4, CASA and CYFRA 21-1 in ovarian carcinoma. Anticancer Res 1994 Nov-Dec; 14(6B):2743-6.

60. Hasholzner U, Baumgarthner L., Stieber P., Meier W, Reiter W., Pahl H., Fateh-Moghadam A. Clinical significance of the tumor markers CA 125 and CA 72-4 in ovarian carcinoma. Cancer; 69(4): 329-34 1996.

61. Hauptmann S. Differential diagnosis of ovarian metastases. Pathologe 2007 May;28(3):215-21

62. Healy DL, Burger HG, Mamers P, et al. Elevated serum inhibin concentrations in postmenopausal women with ovarian tumors. N Bngi J Mod 1993;329:1539-42.

63. Hoerl HD, Hart WR. Primary ovarian mucinous cystadenocarcinomas: a clinicopathologic study of 49 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 1998;22:1449-62.

64. Hynes N.E. ErbB2 activation and signal transduction in normal and malignant mammary cells. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 1996, 1(2): 199-206.

65. Jordan S.J., Green A.C., Whiteman D.C., Webb P.M. Risk factors for benign serous and mucinous epithelial ovarian tumors. Obstet Gynecol 2007 Mar;109(3):647-54.

66. Jylling AM., Jorgensen L., Holund B. Mucinous cystadenocarcinoma in combination with hemangiosarcoma in the ovary. Pathol Oncol Res; 5(4):318-9 1999 Ul.

67. Kaern J, Trope CG, Abeler VM. A retrospective study of 370 borderline tumors of the ovary treated at the Norwegian Radium Hospital from 1970 to 1982. A review ofclinicopathologic features and treatment modalities. Cancer 1993;71:1810-20.

68. Kaern J, Trope CG, Kristensen G., Abeler VM., Petterse E. DNA ploidy: the most impotant prognostic factor in patients with borderline tumors of the ovary. Int J Gynecol Cancer 1993;3:349-58.

69. Kahn MA, Demopoulos RL Mucinous ovarian tumors with pseudomyxoma peritonei: a clinicopathological study Int J Gynecol Pathol 1992; 11:15-23.

70. Karen Kinkel, MD, Hedvig Hricak, MD, PhD, Ying Lu, PhD, Kyo Tsuda, MD and Roy A. Filly, MD. US Characterization of Ovarian Masses: A Meta-Analysis. Radiology. 2000;217:803-811.

71. Khunamornpong S, Russel P, Dalrymple JC. Proliferating (LMP) mucinous tumors of the ovaries with microinvasion: morphological assessment of 13 cases. Int J Gynecol Pathol 1999;18:238-46.

72. Kikkawa F., Nava A., Kajiyama H., Shibata K., Ino K., Nomura S. Clinical characteristics and prognosis of mucinous tumors of the ovary. Gynecol Oncol. 2006 Oct;103(l):171-5.

73. Ko M.L., Pan H.S. Identical twins with ovarian endometriosis and mucinous borderline tumor: an unusual association. Fertil Steril. 2008 Oct; 90(4): 1200.

74. Koonings PP, Campbell K, Mishell DR Jr, Grimes DA. Relative frequency of primary ovarian neoplasms: a 10-year review. Obstet Gynecol 1989,74:9216.

75. Kumar R., Mandal M., Vadlamudi R. New insights into anti-HER-2 receptor monoclonal antibody research. Semin Oncol, 2000, 6, 84-91.

76. Kuoppala T, Heinola M., Aine R.,Isola J., Heinonen PK. Serous and mucinous borderline tumors of the ovary: a clinicopathologic and DNA ploidy study of 102 cases. Int J Gynecol Cancer 1996;6:302-8.

77. Kurman R.J., Visvanathan K., Roden R., Wu T.C., Shin IeM. Early detection and treatment of ovarian cancer; shifting from early stade to minimal volume of disease based on a new model of carcinogenesis. Am J Obstet Gynecol. 2008 Apr; 198 (4):349-50.

78. Langley FA, Cummins PA, Fox H. An ultrastructural study ofmucin secreting epithelia in ovarian neoplasms. Acta Path Microbiol Scand A. 1972;233:76-86.

79. Lersch C, Frimberger E, Ott R, Classen M. Gray-scale sonographic findings in a patient with pseudomyxoma peritonei. J Clin Ultrasound 2001 mar-Apr;29(3): 186-91.

80. Lifechitz-Mercer B, Dgani R, Jacob N, Fogel M, Czemo-bilsky B. Ovarian mucinous cystadenoma with leiomy-omatous mural nodule. Int J Gynecol Pathol 1990,9:80-5.

81. Los G., Mutsaers P.H.A., Lenglet W.J.M. et al. Cancer Chemotherapy Pharmacology.-1990. P. 389-394.

82. Los G., Sminia P., Havaeman J. et al. Proc. Am.Assoc. Cancer Res. 1989.603 p.

83. Lucas G., Brindle SD., Greengard P. Pharmacol.Exp.Ther.-1971.- Vol. 178.-P. 562-566.

84. Mackillop W.J., Pringle J.F. 1985 Stage 3 endometrial carcinoma: a review of 90 cases. Cancer 56: 2519.

85. Massad L., Hunter V., Szpak C, Clarke-Pearson D., Greasman W. Epithelial ovarian tumors of low malignant potential. Obstet Gynecol 1991;78:1027-32.

86. Matias-Guiu X, Aranda I, Prat J. Immunohistochemical study of sarcoma-like mural nodules in a mucinous cystadenocarcinoma of the ovary. Virchows Arch A. 1991;419:89-92.

87. McDonald PC, Grodin JM, Edman CD, Vellios F., Siiteri PK. Origin of estrogen in a postmenopausal woman with a nonendocrine tumor of the ovary and endometrial hyperplasia. Obstet. Gynecol. 1976; 47(6):644-50.

88. Michael H, Sutton G, Roth LM. Ovarian carcinoma with extracellular mucin production: reassessment of "pseudomyxoma ovarii et peritonei." Int J Gynecol Pathol 1987;6:298-312.

89. Modugno F, Weissfeld JL, Hill LM. Reproducibility in the assessment of postmenopausal ovaries with transvaginal ultrasound. Gynecol Oncol, 2000; 77:289-292.

90. Mok C.H., Tsao S.W., Knapp R.C., Fishbaugh P.M., Lao C.C. Unifocal origin of advanced human epithelial ovarian cancers. Cancer Res. - 1992.-52.-P. 5119.

91. Morin-Papunen L.C., Butterworth S. A., Panton O. N., Klaassen D. J., Shah A. M., Mc Gregor G. I. Morbidity and mortality associated with intraperitoneal chemotherapy for Pseudomyxoma peritonei. Am J Surg 2002 May;183(5):529-32.

92. Morita K., Ono Y., Fuui H et al. Incidence of p53 and K-ras alterations in ovarian mucinous and serous tumors. Pathol. Int., 2000, 50 (3), 219-223.

93. Nakashima N., Nagasaka T., Otwa N., Nara Y., Fukata S., Fukatsu T., Takeuchi J. Ovarian epithelial tumors of borderline malignancy' in Japan. Gynecol Oncol 1990;38:90-8.

94. Narod S, Tonin P, Lynch H, et al. History of BRCA1-associated ovarian tumors. (Letter). Lancet 1994; 343:236.

95. Nayar R, Siriaunkgul S, Robbins KM, McGowan L, Ginzan S, Silverberg SG. Microinvasion in low malignant potential tumors of the ovary. Hum Pathol 1996;27:521-7.

96. Nezhat F., Slomovitz B.M., Saiz AD., Cohen C.J. Ovarian mucinous cystadenocarcinoma with virilization: case report. Gynecologic Oncology 2002; 84:468-472.

97. Nichols GE, Mills SB, Ulbright TM, Czemobilsky B, Roth LM. Spindle cell mural nodules in cystic ovarian mucinous tumors. A clinicopathologic and immunohistochemical study of five cases. Am J Surg Pathol 1991; 15:105562.

98. Niwa K., Hirose R., Mizuno T., Hirose Y., Tamaya T. Pseudomyxoma peritonei and mucinous pyometral fluid arising from an ovarian borderline mucinous tumor: case report.Eur J Gynaecol Oncol 2007;28(2): 145-6.

99. Nomura K, Aizawa S. Noninvasive, microinvasive, and invasive mucinous carcinomas of the ovary: a clinicopathologic analisis of 40 cases.Cancer 2000;89:1541-46.

100. O'Hanlan KA. Resection of a 303.2-pound ovarian tumor. Gynecol Oncol 1994,54:365-71.

101. Oliva E., Andrada E., Pezzica E., Prat J. 1993 Ovarian carcinomas with choriocarcinomatous differentiation. Cancer 72: 2441-2446.

102. Olson SH., Mignone L., Nakraseive C., caputo TA., Baracat RR., Harlap S. Symptoms of ovarian cancer. Obstet. Gynecol.; 98(2):212-7 2001 UI: 11506835.

103. Parmley T.N. Woodruff JD. The ovarian mesothelioma. Am J Obstet Gynecol 1974; 120:234-41.

104. Pettersson F. Annual report of the results of treatment in gynecological cancer. Stockholm, International Federation of Gynecologyand Obstetrics, 1991.

105. Piver MS, Baker TR, Jishi MF, et al. Familial ovarian cancer: a report of 658 families from the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry 1981-1999. Cancer 1993;71:582-8.

106. Powell DE., Low malignant potential tumors of the ovary: does microinvasion matter? Hum Pathol 1996;27:517-8.

107. Prat J, Scully RE. Sarcomas in ovarian mucinous tumors: a report of two cases. Cancer 1979,44:1327-31.

108. Prat J, Young RH, Scully RE. Ovarian mucinous tumors with foci of anaplastic carcinoma. Cancer 1982; 50:300-4.

109. Price A., Russell P., Elliott P, Bannatyne P. 1990 Composite mucinous and granulose-theca-cell tumour of ovary: case report of a unique neoplasm. International Journal of Gynaecological Pathology 9: 372-378.

110. Prayson RA, Hart WR, Petras RE 1994 Pseudomyxoma peritonei. A clinicopathologic study of 19 cases with emphasis on site of origin and nature of associated ovarian tumors. American Journal of Surgical Pathology 18:591-603.

111. Purdie DM, Siskind V, Bain CJ, et al. Reproduction-related Risk Factors for Mucinous and Nonmucinous Epithelial Ovarian Cancer. Am J Epidemiol 2001;9:860-64.

112. Rahilly MA, Candlish W, Al-Nafiissi A. Fibrosarcoma arising in an ovarian mucinous tumor.'a case report, hit J Gynecol Cancer 1994;4:211-4.

113. Rice LW., Berkowitz RS., Mark SD., Yavner DL., Lage JM. Epithelial ovarian tumors of borderline malignancy. Gynecol Oncol 1990;39:195-8.

114. Riman T., Persson I., Nilsson S. Hormonal aspects of epithelial ovarian cancer: review of epidemiological evidence. Clin Endocrinol (Oxf); 49(6):695-707 1998 UI: 99226030.

115. Ricci J.V. One hundred years of gynecology. Philadelphia: Blakiston, 1945.

116. Risch HA, Marrett LD,Jain M, et al. Differences in risk factors for epithelial ovarian cancer by histologic type: results of a case-control study. Am J Epidemiol 1996; 144:363-72.

117. Ronnett BM, Shmookler BM, Diener-West M, Sugarbaker PH, Kurman RJ. Immunohistochemical evidence supporting the appendiceal origin of pseudomyxoma peritonei in women. Int J Gynecol Pathol 1997;16:1-9.

118. Ronnett BM, Shmookler BM, Sugarbaker PH, Kurman RJ. Pseudomyxoma peritonei : new concepts in diagnosis, origin, nomenclature, and relationship to mucinous borderline (low malignant potential) tumors of the ovary. Anat Pathol 1997;2:197-226.

119. Rufford B.D., Jacobs I.J., Menon U. Feasibility of screening for ovarian cancer using symptoms as selection criteria. BJOG 2007 Jan;l 14(l):59-64.

120. Russell P, Famsworth A 1997 Surgical Pathology of the Ovaries, 2nd edn. New York: Churchill Livingston, 1989;217-35.

121. Russell P. Borderline epithelial tumors of the ovary: a conceptual dilemma. Clin Obstet Gynecol 1984;11:259-77.

122. Russell P. Common epithelial tumors of the ovary a new look. Pathol 1985;17:555-7.

123. Russell P., Merkur H. Proliferating ovarian epithelial tumors: a clinicopathological analisys of 144 cases. Aust N Z J Obstet Gynecol 1979;19:45-51.

124. Russell P. Surface epithelial-stromal tumors. In: Kurman R.J., Blausteins,s Pathology of the female genital tract. Chap 18, pp.724-737. New York, Spinger-Verlag, 1994.

125. Russell P. The pathological assessment of ovarian neoplasms: I: introduction to the common epithelial tumours and analysis of benign epithelial tumours. Pathology 1979;11:5-26.

126. Russell P. The pathological assessment of ovarian neoplasms: II: the proliferating epithelial tumours. Pathology 1979;11:251-82.

127. Russell P. The pathological assessment of ovarian neoplasms: III: the malignant epithelial tumours. Pathology 1979; 11:493-532.

128. Rutgers J.L.,Scullu R. Ovarian mullerian mucinous papillary cystadenomas of borderline malignancy. A clinicopathologic analysis. Cancer 1988; 61:340-348.

129. Samimi G., Ozbun L., Johnson M.E., Mok S.C. Birrer M.J. Biomarkers of mucinous tumors of the ovary. Dis Markers 2007;23(5-6):3 89-96.

130. Scully R.E., Sobin L.H. Histological typing of ovarian tumours.2nd ed. Worid Health Organization international histological classification of tumours. Berlin: Springer-Verlag, 1999.

131. Scully R.E. Ovary. In: Henson DE, Albores-Saavedra J, eds. The pathology of incipient neoplasia. Philadelphia: WB Saunders, 1993:283-300

132. Scully R.E., Young R.H., Clement P.B. Tumors of the ovary, maldeveloped gonads, fallopian tube, and broad ligament. IN: Atlas of tumor pathology. 3rd series. Fascicle 23 (3F23). Washington, DS: Armed Forces Institute of Pathology, 1998.

133. Seale WB. Sonographic findings in a patient with pseudomyxoma peritonei. Clin Ultrasound 1982;10:441-3.

134. Seidman JD, Elsayed AM, Sobin LH, Tavassoli FA. Association of mucinous tumors of the ovary and appendix. A clinicopathologic study of 25 cases. Am J Surg Pathol 1993;17:22-34.

135. Seidman JD, Elsayed AM, Sobin LH, Tavassoli FA. Authors' reply to the editor. Am J Surg Pathol 1993;17:1070-1.

136. Seung Eun Jung, MD, Jae Mun Lee, MD, Sung Eun Rha et al. CT and MR Imaging of Ovarian Tumors with Emphasis on Differential Diagnosis. Radiographics. 2002;22:1305-1325.

137. Shimizu Y. Individualized chemotherapeutic regimen for each histological subtype of ovarian carcinoma. Gan To Kagaku Ryoho; 24 Suppl 1 :61-9 1997.

138. Shimizu Y., Nagata H., Kikuchi Y., Umezawa S., Hasumi K., Yokokura T. Cytotoxic agents active against mucinous adenocarcinoma of the ovary. Oncol Rep; 5(1):99-101 1998.

139. Shin HJ, Sneige N Epithelial cells and other cytologic features of pseudomyxoma peritonei in patients with ovarian and/or appendiceal mucinous neoplasms: a study of 12 patients including 5 men. Cancer 2000 Feb 25;90(1): 17-23.

140. Silva E.G., Kurman R.J.,Russell P,Scully R.E. Symposium: ovarian tumors of borderline malignancy. Int J Gynecol Pathol 1996; 15:281-302.

141. Siriaunkgul S.,Robbins K. M., McGowan L., Silverberg S.G. Ovarian mucinous tumors of low malignant potential: a clinicopathologic study of 54 tumors of intestinal and mullerian type. Int J Gynecol Pathol 1995; 14:198208.

142. Sondergaard G, Kaspersen P. Ovarian and extraovar-ian mucinous tumors with solid mural nodules. Int J Gynecol Pathol 1991;10:145-55.

143. Sumithran E, Susil BJ 1992 Concominant mucinous tumors of appendix and ovary. Result of a neoplasti c field Change? Cancer 70: 2980-2983.

144. Sumithran E, Susil BJ, Looi LM. The prognostic significance of grading in borderline mucinous tumors of the ovary . Hum Pathol 1988;19:15-8.

145. Sugarbaker PH., Kern K, Lack E. Malignant pseudomyxoma peritonei of colonic origin. Natural history and a presentation of a curative approach to treatment. Dis Colon Rectum 1987;30:772-9.

146. Sugarbaker PH. Peritonectomy procedures.Ann Surg 1995; 221:29-42.

147. Sugarbaker PH., Stuart O.A., Vidal-Jove J. et al. Reg.Cancer Treat.-1993.-Vol.4.-P. 188-194.

148. Suzuki M., Saito S., Saga Y., Ohwada M., Sato I. Mutation of K-RAS protooncogene and loss of heterozygosity on 6q27 in serous and mucinous ovarian carcinomas. Cancer Genet Cytogenet 2000 Apr 15; 118(2): 132-5.

149. Sykes PH., Quinn MA., Rome RM. Ovarian tumors of low malignant potential: a retrospective study of 234 patients. Int J Gynecol Cancer 1997;7:218-26.

150. Tang L., Zheng M., Xiong Y., Ding H., Liu F. Y. Clinical characteristics and prognosis of epithelial ovarian cancer in young women. Ai Zheng. 2008 Sep;27(9):951-5.

151. Taylor HC. Malignant and semimalignant tumors of the ovary. Surg Gynecol Obstet 1929;48:204-230.

152. Ten M., Lee Y.S.- Lectin histochemistry of ovarian mucinous cystadenomas. Int J Gynecol Pathol 1991; 10: 170-176.

153. Tepper R., Lerner-Geva L., Altaras M.M. et al. Transvaginal color flow imaging in the diagnosis of ovarian tumors. J.Ultrasound Med. 1995. V.14. №10.P. 731-734.

154. Tongsong T., Wanapirak C., Sukpan K., Khunamornpong S., Pathumbal A. Subjective sonographic assessment for differentiation between malignant and benign adnexal masses. Asian Pac J Cancer Prey 2007 Jan-Mar;8(l): 124-6.

155. Totkas S, Schneider U, Schlag PM. Surgical and multimodal therapy of pseudomyxoma peritonei. Chirurg 2000 Aug;71(8):869-76.

156. Tsujimura T, Kawano K. Rhabdomyosarcoma coexistent with ovarian mucinous cystadenocarcinoma: a case report. Int J Gynecol Pathol 1992;11:58-62.

157. Ursin G, Peters RK, Henderson B.E. et al. Oral contraceptive use and adenocarcinoma of the cervix. Lancet 1994;344:1390-4.

158. Vaira M, Scuderi S, Costamagna D, Barone R,Aghemo B,Mioli PR, De Simone M. Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermicantiblastic therapy (HAPP) in peritoneal carcinomatosis. Minerva Chir 2002 0ct;57(5):597-605.

159. Viale G, Gambacorta M, Dell'Orto P, Coggi G. Co-expression of cytokeratins and vimentin in common epithelial tumors of the ovary: an immunocytochemical study of eighty-three cases. Virchows Arch A. 1988;413:91-101.

160. Watkin W, Silva EG, Gershenson D.M. Mucinous carcinoma of the ovary: pathologic prognostic factors. Cancer 1992;69:208-12.

161. Werth R Klinische und Anatomische Untersuchungen zur Lehre von den Bauchgeschwullsten und der Laparotomie. Arch Gynecol Obstet 1984;24:100-18.

162. Wertheim I, Fleischhacker D, McLachlin CM, et al. 1994 Pseudomyxoma peritonei: a review of 23 cases. Obstetries and Gynecology 84: 17-21.

163. Wirtzfeld DA, Rodriguez-Bigas M., Weber T., Petrelli NJ. Disseminated peritoneal adenomucinosis: a critical review. Ann surg Oncol 1999 Dec; 6(8): 797-801.

164. Wittenberg J,Cook LS, Rössing MA, et al. Reproductive risk factors for mucinous and nonmucinous epithelial ovarian cancer. Epidemiology 1999;10:761-3.

165. Wolpert H.R., Fuller A.F., Bell D.A. Primary mucinous carcinoid tumor of the ovary. A case report. Int J Gynecol Pathol 1989; 8:156-162.

166. Wong H.F., Low J J., Chua Y., Busmanis I., Tay E.H., Ho T.H. Ovarian tumors of borderline malignancy: a review of 247 patients from 1991 to 2004. Int J Gynecol Cancer 2007 Mar-Apr; 17(2):342-9.

167. Yong-Yeon Jeong, MD , Eric K. Outwater, MD and Heoun Keun Kang, MD Imaging Evaluation of Ovarian Masses. Radiographics. 2000;20:1445-1470.

168. Young RH, Gilks CB, Scully RE. Mucinous tumors of the appendix associated with mucinous tumors of the ovary and pseudomyxoma peritonei. A clinicopathological analysis of 22 cases supporting an origin in the appendix. Am J Surg Pathol 1991;15:415-29.

169. Young RH, Gilks CB, Scully RE. Pseudomyxoma peritonei Letter. Am J Surg Pathol 1993;17:1068-70.

170. Young RH, Hart WR. Metastases from carcinomas of the pancreas simulating primary mucinous tumors of the ovary. Am J Surg Pathol 1989;13:748-56.

171. Young RH, Scully RE. Mucinous ovarian tumors associated with mucinous adenocarcinoma of the cervix. A clinicopathological analysis of 16 cases. Int J Gynecol Pathol 1988;7:99-111.

172. Young RH, Scully RE. Ovarian metastases from carcinoma of the gallbladder and extrahepatic ducts simulating primary tumors of the ovary: a report of 6 cases. Int J Gynecol Pathol 1990;9:60-72.

173. Zanetta G., Lissoni A., Cha S. et al. Pre-operative morphological and color Doppler features of borderline ovarian tumors Br. J. Obstet. Gynaec. 1995 V. 102. P.990-996.