Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Мукозальный иммунитет и биоценоз слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Мукозальный иммунитет и биоценоз слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями
На правах р^описи
0050524ОО
ПОЛИЩУК ВАЛЕНТИНА БОРИСОВНА
МУКОЗАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ И БИОЦЕНОЗ СЛИЗИСТОЙ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ
14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология 14.01.12- онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
О 4 ОПТ 2012
Москва, 2012
005052458
Работа выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН и в Научно-исследовательском институте детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Костинов Михаил Петрович
доктор медицинских наук Моисеенко Евгения Ивановна
Официальные оппоненты:
Майкова Светлана Александровна, доктор медицинских наук, профессор, НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов Ляшенко Всеволод Андреевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН, главный специалист лаборатории иммунологии детских вирусных инфекций
Ведущая организация: ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России
Защита диссертации состоится « 18 » октября 2012 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 001.035.01 в ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН по адресу г. Москва, Малый Казенный пер., д. 5а.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН.
Автореферат разослан «//>> г.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат биологических наук ^-гЗ- И.В. Яковлева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы
Инфекционные осложнения химиотерапии являются одной из основных причин возникновения жизнеугрожающих состояний у онкологических больных (Н.В. Дмитриева, 2003, Girmenia, 2011). При этом входными воротами инфекции часто являются слизистые оболочки ротовой полости, а возбудителями - даже представители нормальной микрофлоры кожи и слизистых. Стоматиты, являясь наиболее частыми проявлениями инфекции на фоне противоопухолевой терапии, в зависимости от ее интенсивности развиваются у 30-100% пациентов и могут влиять на прогноз заболевания (L.S. Elting, 2003, S.N. O'Brien, 2003, S.L Goldberg, 2004, M.U. Naidu, 2004). При развитии стоматита на фоне нейтропении риск бактериемии увеличивается в 4 раза (J.L. Pico, 1998, М. Глаузер, 2001).
Причиной тяжелых мукозитов является смешанная инфекция. В настоящее время преобладает грамположительная флора, частота выявления которой составляет 60%-70%; на долю грамотрицательных бактерий проходится 31%-33% выделяемых микроорганизмов (Г.А. Клясова, 2000), а также отмечается рост числа стоматитов, обусловленных Candida albicans (И.Н. Петухова, 2003). Следовательно, изучение особенностей биоценоза ротовой полости у онкологических больных даст возможность выделить основных возбудителей стоматитов на современном этапе.
Местно синтезированные IgA антитела являются важным фактором противомикробного иммунитета, а низкий уровень slgA может быть причиной пониженной устойчивости к разнообразным микроорганизмам. При этом, данные о состоянии мукозального иммунитета и его изменениях на фоне проведения химиотерапии практически отсутствуют.
Многочисленные подходы к лечению и профилактике стоматитов у онкологических пациентов не приводят к достижению желаемого результата. Представляется перспективным использование топических бактериальных лизатов у данного контингента больных, с учетом доказанной эффективности
их применения при различных заболеваниях ротовой полости (C.B. Сулоева, 2005, О.Н. Волкова, 2007). Действие этих препаратов направлено на повышение образования IgA, секреции slgA, уровня лизоцима, фагоцитарной активности, синтеза интерферона. Кроме того, при их применении было отмечено усиление саливации и снижение вязкости слюны (A.B. Шумский, 2000). Возможно, взаимодействие всех этих факторов создает оптимальные условия для регенерации слизистой оболочки полости рта у больных с онкологическими заболеваниями, что в целом улучшает прогноз благополучного исхода лечения.
С учетом вышеизложенного возникает необходимость комплексной иммунологической и микробиологической оценки состояния слизистой оболочки ротовой полости и изучения возможности использования топических бактериальных лизатов с целью профилактики и лечения мукозитов.
Цель исследования - изучение показателей мукозального, гуморального иммунитета и биоценоза слизистой ротовой полости для выработки тактики применения топического бактериального лизата в профилактике и лечении стоматитов при противоопухолевой терапии у детей с солидными новообразованиями.
Задачи исследования:
1. Определить содержание IgA, slgA, IgG в слюне у больных с солидными новообразованиями до лечения и в процессе противоопухолевой терапии.
2. Охарактеризовать уровни сывороточных IgA, IgM, IgG у детей с солидными новообразованиями до и в процессе противоопухолевой терапии.
3. Исследовать микробиоценоз ротовой полости у наблюдаемых групп
детей.
4. Оценить частоту развития и клиническое течение стоматитов у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии.
5. Изучить влияние топического бактериального лизата на состояние мукозального иммунитета, биоценоза слизистой ротовой полости и течение стоматитов у детей с солидными новообразованиями.
Научная новизна
Впервые дана оценка содержания ^А, в^А, 1цО в слюне детей со злокачественными новообразованиями. Установлено, что 66,7% больных имеют нарушения по одному или двум показателям. Наибольшие отклонения уровней секреторных иммуноглобулинов были выявлены среди детей с локализацией новообразования в области головы и шеи.
Впервые выявлены особенности биоценоза слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями, характеризующиеся низким содержанием оральных стрептококков группы у/т-й/даи и преобладанием в нем пиогенных стрептококков и представителей группы тШеп.
Впервые показано, что применение топического бактериального лизата у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии способствует сохранению нормального уровня 1^5 в слюне, количественным перестановкам внутри микробных сообществ без сокращения числа ассоциантов и снижению тяжести течения стоматитов.
Практическая значимость работы
Показана актуальность включения оценки показателей мукозального иммунитета и биоценоза слизистой ротовой полости в план обследования детей с солидными новообразованиями до и в процессе полихимиотерапии с назначением топического бактериального лизата для профилактики и лечения стоматитов.
Положения, выносимые на защиту
1. На этапе первичной диагностики заболевания у большинства детей с солидными новообразованиями имеются нарушения мукозального иммунитета, наиболее выраженные при локализации опухоли в области головы и шеи.
2. При проведении полихимиотерапии у детей с солидными новообразованиями наблюдается изменение баланса микробных ассоциантов, населяющих данный биотоп, нарушается межмикробный
антагонизм, играющий важную роль в естественной резистентности макроорганизма к инфекции. 3. Проведение полихимиотерапии одновременно с назначением топического бактериального лизата способствует снижению тяжести течения стоматитов.
Апробация материалов диссертации и публикации
Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2004, 2006, 2011), научных конференциях ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН (Москва, 2012) и Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» РАМН (Москва,2012).
По материалам диссертации опубликованы 5 печатных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка используемой литературы. Диссертация изложена на 118 страницах, иллюстрирована 36 таблицами, 3 рисунками. Список литературы содержит 158 источников (45 отечественных и 113 зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Исследование проводилось в ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» РАМН и в НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН.
На базе отделения амбулаторной диагностики и лечения НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H." Блохина» РАМН у 55 включенных в исследование детей в возрасте от 6 мес. до 17 лет, на основании данных полного клинико-морфологического обследования были
диагностированы различные злокачественные новообразования. У наблюдаемых больных имели место следующие нозологические формы: саркома Юинга и примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) выявлены у 20 (36,3%) детей, остеогенная саркома - у 10 (18,2%), рабдомиосаркома - у 6 (10,9%), нефробластома - у 5 (9,1%), синовиальная саркома - у 5 (9,1%), герминогенная опухоль - у 4 (7,3%), рак носоглотки - 4 (7,3%) и еще у одного пациента (1,8%) был рак печени.
Для решения поставленных в исследовании задач все пациенты были распределены в 2 группы, сопоставимые по полу и возрасту. В I группу были включены 22 ребенка с солидными новообразованиями, которым наряду со специальным противоопухолевым лечением назначали топический бактериальный лизат Имудон по 6 таблеток в сутки в течение 20 дней. Во II группу (сравнения) вошли 33 ребенка с аналогичной патологией получавших только полихимиотерапию (ПХТ). Противоопухолевое лечение проводилось по принятым в НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН научным протоколам. Оценку тяжести стоматитов проводили 3 раза в неделю по шкале ВОЗ.
В исследовании применяли препарат Имудон, представляющий собой поливалентный антигенный комплекс, состав которого соответствует возбудителям, наиболее часто вызывающим воспалительные процессы в полости рта. Активным действующим компонентом препарата является смесь лизатов бактерий: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus lactis; Streptococcus pyogenes, Streptococcus sanguis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Fusiformis fusiformis, Candida albicans. Препарат обладает исключительно топическим действием.
Методики определения гуморальных факторов иммунитета
1. Концентрацию иммуноглобулинов классов G, А и секреторного IgA в слюне определяли методом радиальной иммунодиффузии (РИД) с использованием
коммерческого набора (НПЦ «Медицинская иммунология») в соответствии с прилагаемой инструкцией. 2. Уровень сывороточных иммуноглобулинов классов A, G и M определяли методом РИД в геле по G. Manchini с использованием коммерческого набора (НПЦ «Медицинская иммунология») в соответствии с прилагаемой инструкцией.
Микробиологическое исследование микрофлоры ротовой полости
В работе использовали классический микробиологический метод лабораторной диагностики (приказ МЗ СССР №535 от 22 апреля 1985, действующий по настоящее время).
Для характеристики частоты встречаемости отдельных видов и биоценоза в целом использовался показатель постоянства С (Э.Е. Романенко, 2003).
Методы статистической обработки
Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистических пакетов «Microsoft Excel 2006 for Windows XP, непараметрических критериев статистической значимости различий двух выборок, общепринятыми методами статистической обработки данных.
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Характеристика мукозального иммунитета у детей с солидными новообразованиями
Состояние мукозального иммунитета (IgA, IgG и slgA) в слюне на этапе первичной диагностики заболевания было изучено у 42 пациентов с солидными новообразованиями. Исходно только у 14 (33,3%) детей все исследуемые параметры были в пределах нормы (IgA 30-160 мкг/мл, slgA 70-250 мкг/мл, IgG 0-50 мкг/мл). Снижение или повышение значений одного из показателей отмечено у 15 (35,7%) пациентов, 2-х - у 13 (31,0%) детей. При локализации новообразования в области головы и шеи отклонения хотя бы одного из исследуемых параметров были отмечены у всех 6 детей. Не выявлено отличий в уровнях исследуемых показателей при различных нозологических формах.
Уровни ^А и в слюне у большинства (73,8% и 83,3%,
соответственно) пациентов регистрировались в пределах нормы (рис. 1). Наибольшие отклонения были характерны для б^А, нормальные значения которого отмечены только у 19 (45,2%) детей.
Рис. 1. Распределение пациентов с солидными новообразованиями в соответствии с исходными уровнями ^А, з^А и в слюне
У детей с локализацией новообразования в области головы и шеи отмечалась тенденция к увеличению уровня в слюне по сравнению с
группой больных с другими локализациями опухолевого процесса (р> 0,05). Выявленные различия могут быть обусловлены напряжением местного иммунитета вследствие локализации образования. Вероятно, что при проведении ПХТ лучевой терапии пациенты с локализацией новообразования в области головы и шеи имеют высокий риск развития инфекционных осложнений.
Динамическое исследование уровней иммуноглобулинов слюны в процессе ПХТ проведено у 36 пациентов, при этом 20 детей составили группу исследования, а 16 - группу сравнения.
В группе детей, получавших на фоне ПХТ препарат Имудон, среднее значение 1§С в слюне на протяжении 3 месяцев варьировало в пределах нормальных значений, тогда как в группе сравнения к 3 месяцам наблюдения отмечено его резкое нарастание, значительно превышающее нормальный уровень, что, вероятно, может отражать наличие воспалительного процесса в ротоглотке детей П группы (рис. 2).
Рис. 2. Динамика уровня в слюне пациентов с солидными новообразованиями в процессе ПХТ Примечание: * р < 0,05 различие по отношению к исходному уровню р < 0,05 различие между группами
Средние значения ^А в слюне пациентов обеих групп в процессе проведения ПХТ существенно не изменились.
Нами был проведен анализ динамики содержания саливарного ^А в зависимости от исходных значений. У 5 (25%) детей I группы с изначально низким уровнем ^А в слюне спустя 5-10 дней от начала приема Имудона отмечена его нормальная концентрация, регистрировавшаяся на протяжении всего периода исследования, хотя через 3 месяца средний уровень ^А имел тенденцию к снижению (табл. 1). У 15 (75%) пациентов с исходно нормальным
Таблица 1
Динамика уровня ^А в слюне пациентов с солидными новообразованиями
в зависимости от исходных значений
Группы наблю дения Исходные уровни ^А по отношению к N (30-160 мкг/мл) Уровни ^А (мкг/мл) в установленные сроки исследования
Исходное значение Через 5-10 дней Через 1мес. Через 3 мес.
I Низкие (п=5) 0,1 105,9±42,4*** 86,3±33,8*** 42,8±18,04***
нормальные (п=15) 75,3±б,7 103,7±21,б 90,7±12,7 56,7±17,6
II нормальные (п=11) 94,4±7,9 87,1±12,2 96,5±11,7 93,4±17,6
высокие (п=5) 229±32,2 61,3±36,5* 77,3±28,5* 44,9±23,6*
Примечание: К- норма
*** р < 0,001 различие по отношению к исходному уровню * р < 0,05 различие по отношению к исходному уровню
значением саливарного не выявлено его изменений. Высокий уровень ^А в слюне в этой группе не зарегистрирован. Во II группе исходно нормальный уровень ^А в слюне был отмечен у 11 (68,8%) детей. При динамическом наблюдении в процессе ПХТ данный показатель не изменялся. У 5 (31,2%) пациентов группы сравнения с исходно высоким содержанием ^А в слюне на 5-10-й день химиотерапии было выявлено его снижение, сохранявшееся в течение 3 месяцев наблюдения.
В группе детей, получавших Имудон, на 5-10 день наблюдения отмечено нарастание среднего уровня б^А с 192,3±44,2 до 453,3±90,5 мкг/мл (р<0,05) с последующим постепенным снижением до исходных значений. В группе сравнения среднее содержание б^А в аналогичные сроки исследования существенно не менялось и регистрировалось на уровне исходных значений.
У 6 (20%) детей I группы с низким содержанием э^А он значительно нарастал начиная с 5-10 дня приема Имудона и в течение 3 месяцев постепенно снижался. В этой же группе детей при исходно нормальном показателе не отмечено его изменений. При исходно высоком значении в^А выявлено его снижение до нормальных значений через 3 месяца от начала терапии (табл. 2).
Таблица 2
Динамика уровня в^А в слюне пациентов с солидными новообразованиями в зависимости от исходных значений
Группы наблюдения Исходные уровени э^А по отношению к N (70-250 мкг/мл) Уровни з1§А(мкг/мл) в установленные сроки исследования
Исходное значение Через 5-10 дней Через 1 месяц Через 3 месяца
I низкие (п=6) 10,4±10,4 496,7±162,4* 493,8±138* 333,9±93,7*
нормальные (п=8) 158,7±18,6 246,5±90,2 165,2±39,96 119,5±51,3
Высокие (п=6) 419,2±82,7 651,1±193,7 345± 124,96 101,3±66,5*
II низкие (п=1) 0 0 290,0 250,0
нормальные (п=7) 176,8±16,6 329,3±82,4 255,6±43,5 283,3±60,1
высокие (п=8) 450±39,7 ' 181,7±50,9** 222,2±49,8** 196,2±48,5**
Примечание: Ы- норма
* р < 0,05 - различие по отношению к исходному уровню; **р < 0,01 - различие по отношению к исходному уровню.
Исходно нормальный уровень в слюне определялся у 7 (43,8%)
пациентов П группы и в динамике он не изменялся. У 8 детей с исходно высоким уровнем в^А слюны на 5 день проведения ПХТ было выявлено его снижение, которое сохранялось спустя 1 и 3 месяца наблюдения (р < 0,05).
Исследование динамики саливарных ^А и я^А у детей с солидными новообразованиями на фоне ПХТ выявило нормализацию их уровней в группе пациентов, получавших Имудон, и сохранение их нормальных значений в течение 3 месяцев.
Уровни сывороточных 1«А, и ^М у детей с солидными новообразованиями
Содержание сывороточных иммуноглобулинов классов А, М и в исходно было исследовано у 48 пациентов с солидными новообразованиями. Только у 11 (22,9%) детей все сывороточные иммуноглобулины регистрировали в пределах возрастной нормы. Отклонение от нормы одного показателя наблюдали у 20 (41,7%) человек, а 2-х из 3 классов - у 13 (27,1%) детей. Отклонение от нормальных значений иммуноглобулинов всех 3 классов отмечено 4 (8,3%) больных.
Уровни сывороточных ^А и ^О у большинства пациентов (56,3% и 77,1% соответственно) были в пределах нормы (рис.3). В большей степени отклонения были характерны для ^М, нормальные значения которого регистрировались у 22 (45,8%) детей.
□ ниже кормы О норма О выше нормы
Рис. 3. Распределение пациентов с солидными новообразованиями в зависимости от исходных уровней сывороточных 1§А, 1»А и 1оМ
Уровни сывороточных иммуноглобулинов изучены до и спустя 1 и 3 месяца от начала ПХТ у 34 детей с солидными новообразованиями. 15 пациентов, получавших в комплексном лечении препарат Имудон, вошли в I группу (исследования) и 19 больных - во II группу (сравнения). Анализ результатов исследования не выявил изменений уровней сывороточных иммуноглобулинов классов А, в и М на фоне проведения ПХТ у детей с солидными новообразованиями как в группе исследования, так и в группе контроля (рис. 4). Поскольку бактериальный лизат Имудон имеет исключительно топическое действие, полученные данные динамики сывороточных IgA, и ^М очевидны.
12
мг/мл 10.
8 6 4
2 О
1 /С
1
1 1
1 1
ш 1 1 Ж Шт
И исходно
□ через 1 месяц
S3 через 3 месяца
IgA IgG IgM группа исследования
IgA IgG IgM группа сравнения
Рис. 4. Динамика содержания сывороточных 1§А, и ^М у детей с солидными новообразованиями в процессе проведения ПХТ
Микрофлора слизистой зева у детей с солидными новообразованиями
Бактериологическое исследование микрофлоры слизистой зева проведено 43 детям с солидными новообразованиями в возрасте от 4 до 17 лет. У 24 из них исследование было проведено в динамике: первый посев производился перед началом терапии, 2-й и 3-й - через 1 и 3 - 5 месяцев от начала исследования.
При первичном бактериологическом исследовании 43 мазков из зева было выделено 149 культур микроорганизмов 37 видов. К грамположительной флоре относилось 115 (77,2%) культур, к грамотрицательной - 26 (17,4%) и 8 (5,4%) изолятов составляли грибы вида С. albicans.
Среди выделенных культур ведущей была грамположительная микрофлора, 53,0% (из 77,2%) которой относилось к кокковой. Среди грамположительных кокков доли выделенных культур родов Staphylococcus и Streptococcus были практически сопоставимы (24,2% и 28,2%, соответственно).
Среди стафилококков доминировал S. aureus, составляя 72,2% среди выделенных штаммов данного рода, и при долевом участии во всей выделенной микрофлоре - 17,4%. Видовой пейзаж стафилококков включал еще 6 видов: S. hominis, S. pasteurii, S. epidermidis, S. capitis, S. cohnii, S. xylosus, которые были представлены единичными изолятами (0,7 - 2,0%). Внутри рода Streptococcus (28,2%) доминировали стрептококки группы anginosus (milleri) - 54,8%. Выделенный спектр стрептококков включал еще 7 видов: S. oralis, S. pyogenes, S. disgalactiae, S. equi, S. agalactiae, S. equisimilis, S. acidominimus, большинство (68,4%) которых относилось к ß-гемолитическим стрептококкам. Грамположительные палочки составили 24,2% от выделенной флоры. Среди них преобладали нокардиоформные актиномицеты (НА) - 69,4%.
Удельный вес грамотрицательной микрофлоры составил всего 17,4% от общего числа выделенных штаммов, среди которых отмечалось незначительное преобладание кокковой (10,1% от всех выделенных штаммов). Только 8,0% микробного спектра ротовой полости больных составили грамотрицательные кокки, относящиеся к нейссериям. Грамотрицательные палочки составили всего 7,4%, из них 4,0% относилось к семейству Enterobacteriaceae.
Грибковая флора была представлена одним видом Candida albicans (5,4%).
Постоянными (основными) видами микроорганизмов, выделенных из ротовой полости, являлись S. aureus и представители рода Streptococcus. К добавочной микрофлоре относились НА и Corynebacterium, а к случайной -другие виды рода Staphylococcus, Neisseria, неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ), энтеробактерии и С. albicans (табл. 3).
Таблица 3
Характеристика микробиоценоза зева у детей с солидными новообразованиями
Микрофлора
Основная (постоянная) Добавочная Случайная
Streptococcus (69,8%) НА (48,8%) Другие Staphylococcus (23,3%)
S. aureus (60,5%) Corynebacterium (25,6%) Neisseria (23,3%)
С. albicans (18,6%)
Энтеробактерии (13,9%)
НГОБ (11,6%)
Монокультуры были выделены только в 2,3% случаев, а в остальных случаях микроорганизмы формировали 2-6 компонентные ассоциации с преобладанием 3 (42,9%) и 4 (33,3%) компонентных соответственно (табл. 4).
Таблица 4
Частота ассоциаций микроорганизмов у детей с солидными новообразованиями в зависимости от численности компонентов
Число компонентов в ассоциации Число ассоциаций
абс. %
2 компонентная ассоциация 4 9,5
3 компонентная ассоциация 18 42,9
4 компонентная ассоциация 14 33,3
5 компонентная ассоциация 4 9,5
6 компонентная ассоциация 2 4,8
Проанализирована доля представителей основной и добавочной микрофлоры в различных ассоциациях. Отмечено, что с нарастанием числа компонентов в ассоциации снижалась доля бактерий рода Staphylococcus. Одновременно с этим отмечено снижение доли S. aureus в отдельности, хотя количество исследований, в которых он высевался, с увеличением компонентов в ассоциации возрастало (рис. 5). Напротив, для бактерий рода Streptococcus с увеличением компонентов в ассоциации (начиная с 3-компонентных) наблюдалось увеличение их доли. Это объяснялось тем, что от некоторых больных выделяли по нескольку представителей рода стрептококков.
Доля НА в 2-4 компонентных ассоциациях значительно не изменялась, однако в 5-компонентных резко возрастала за счет выделения по нескольку представителей данной группы в одном исследовании.
Доля представителей добавочной микрофлоры существенно не менялась с изменением числа компонентов в ассоциациях.
Представляет интерес взаимозависимость основной и добавочной микрофлоры в ассоциациях со стрептококками. Начиная с 3-компонентной ассоциации происходит медленное снижение бактерий родов Staphylococcus и Corynebacterium и подъем НА и Streptococcus. Характерной особенностью коринебактерий, вегетирующих в полости рта, является их способность понижать окислительно-восстановительный потенциал, что, приводит к снижению количества анаэробов и размножению энергетически более требовательных микроорганизмов - стрептококков и актиномицет. Несмотря на то, что актиномицеты являются нормальной флорой ротовой полости, они могут способствовать поддержанию инфекционного процесса в ассоциациях с другими микроорганизмами и являться возбудителями различных патологических процессов, при снижении защитных сил организма.
2-х 3-х 4-х
Число компонентов в ассоциации
• Стрептококки
"•"•Стафилококки
"""¿г» Нокардиоформные актиномицеты Коринебакгерии
Рис. 5. Распределение микроорганизмов основной и добавочной микрофлоры в ассоциациях у детей с солидными новообразованиями
Принимая во внимание изменения показателей мукозапьного иммунитета у детей с локализацией опухоли в области головы и шеи, представляло интерес
исследовать у них особенности микрофлоры зева. У пациентов данной группы со слизистой зева бьшо выделено 26 культур микроорганизмов. Как и в целом по группе, у них преобладала (69,2%) грамположительная флора. Доля грамотрицательных микроорганизмов составила 23,1%. Среди них НГОБ и энтеробактерии в сумме в 2 раза превышали долю таковой флоры в группе детей с другими локализациями опухоли (15,4% и 6,7%, соответственно). В данной группе пациентов в 83,3% случаев регистрировались 4-компонентные ассоциации, в одном случае имела место 6-компонентная ассоциация микроорганизмов. Среднее количество культур, выделенных от детей с локализацией опухоли в области головы и шеи, было больше (4,3) по сравнению с пациентами с другой локализацией опухоли (3,0).
При исследовании микрофлоры зева в динамике у пациентов I группы сохранялось преобладание грамположительной флоры, ведущим представителем которой являлась кокковая, среди неё на всем протяжении исследования преобладали бактерии рода Streptococcus. Видовой пейзаж стрептококков оставался многообразным и был представлен 7 видами через 1 месяц после начала исследования и 6 - при последующем исследовании. Среди стафилококков сохранялось доминирование S. aureus; в последующих исследованиях их видовой пейзаж включал еще по 3 вида. Частота выделения грамположительных палочек не изменялась, среди них преобладали НА.
В динамике отмечался рост с 15,0% до 22,5% представителей грамотрицательной флоры за счет увеличения частоты высева энтеробактерии (с. 2,5% до 10,0%). Среднее число видов микроорганизмов, приходящееся на одного пациента, оставалось практически постоянным (3,3, 3,9 и 3,3).
При динамическом исследовании микробиоценоза зева больных I группы в процессе лечения не происходило снижения количества выделенных микроорганизмов. Изменения в составе микрофлоры касались лишь количественных характеристик содержания энтеробактерий, доля которых в микробном спектре увеличилась в 4 раза.
В I группе пациентов через 1 месяц от начала лечения, как и при первичном исследовании, основная микрофлора, была представлена Streptococcus, S. aureus и НА, в то время как добавочная - только Staphylococcus. При исследовании, проведенном через 3 месяца, основной микрофлорой являлись стрептококки и НА; обращает на себя внимание появление среди добавочной микрофлоры энтеробактерий, которые ранее относились к случайной флоре (табл. 5).
Таблица 5
Встречаемость отдельных представителей микрофлоры зева у пациентов I группы в динамике лечения
Микрофлора
Исходно Через 1 месяц Через 3-5 месяцев
Основная Streptococcus (75%) S. aureus (58,3%) НА (58,3%) Streptococcus (83,3%) НА (66,7%) S. aureus (58,3%) Streptococcus (75%) НА (50%)
Добавочная Другие Staphylococcus (33,3%) Neisseria (33,3%) Другие Staphylococcus (25%) Другие Staphylococcus (33,3%) Neisseria (33,3%) Энтеробактерии (33,3%) S. aureus (25%)
Случайная Corynebacterium (16,6%) Энтеробактерии (8,3%) НГОБ (8,3%) С. albicans (8,3%) Corynebacterium (16,6%) Энтеробактерии (16,6%) НГОБ (16,6%) С. albicans (8,3%) Neisseria (8,3%) С. albicans (16,6%) Corynebacterium (8,3%) НГОБ (8,3%)
У пациентов П группы среди выделенных микроорганизмов, также как и у детей I группы, сохранялось преобладание грамположительной флоры, ведущим представителем которой являлась кокковая. Среди нее на всем протяжении исследования преобладали бактерии рода Streptococcus. Видовой пейзаж стрептококков был представлен 7 видами через 1 месяц после начала исследования и 5 видами в последующем. Среди стафилококков сохранялось доминирование S. aureus; в последующих исследованиях видовой пейзаж стафилококков включал еще по 1 виду. Частота выделения грамположительных палочек существенно не изменялась, среди них на всем протяжении исследования преобладали НА.
При исследовании, проведенном через 1 месяц, у детей данной группы отмечалось нарастание грамположительной флоры и не было выделено грамотрицательных микроорганизмов. На протяжении всего исследования у пациентов II группы ни в одном из посевов не было обнаружено энтеробактерий. В динамике отмечалось уменьшение среднего количества видов выделенных от одного больного (с 3,7 при первичном исследовании до 2,0 - через 3 месяца).
С использованием индекса постоянства установлено, что во II группе исходно и через 1 месяц от начала исследования к основной микрофлоре относились только бактерии рода Streptococcus и S. aureus, тогда как НА - к добавочной (табл. 6). При проведении исследования через 3 месяца отмечается уменьшение представительства постоянной и добавочной микрофлоры - к основной относятся Streptococcus, а к добавочной - S. aureus.
Таблица 6
Встречаемость отдельных представителей микрофлоры зева у пациентов II группы в динамике лечения
Микрофлора
Исходно Через 1 месяц Через 3-5 месяцев
Основная Streptococcus (83,3%) S. aureus (75%) Streptococcus (83,3%) S. aureus (50%) Streptococcus spp. (66,7%)
Добавочная НА (41,7%) Neisseria (33,3%) S. aureus (33,3%)
Случайная Другие Staphylococcus (25%) Corynebacterium (25,0%) НГОБ (16,8%) С. albicans (16,8%) Corynebacterium (25,0%) НА (25,0%) С. albicans (25,0%) Другие Staphylococcus (8,3%) Другие Staphylococcus (16,6%) НА (16,7%) НГОБ (16,8%) Neisseria (16,8%) С. albicans (16,8%)
Таким образом, состав микробного пейзажа ротовой полости детей с
солидными новообразованиями характеризуется низким содержанием оральных стрептококков группы утс!ам и преобладанием в нем пиогенных стрептококков и представителей группы anginosus. В динамике лечения у больных, принимавших Имудон, происходили лишь количественные
перестановки внутри микробных сообществ; у больных, не получавших Имудон, наблюдалось сокращение числа ассоциантов.
Клиническое течение воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта у детей с солидными новообразованиями
Проанализирована частота возникновения мукозитов у 44 детей с онкологическими заболеваниями, которые получили не менее 3 курсов ПХТ. Всего проведен 281 курс ПХТ, воспалительные изменения в ротовой полости отмечались после 82 (29,2%) из них. Стоматиты наблюдали у 27 (61,4%) детей. Их частота зависела от схем ПХТ и доз химиопрепаратов. Так, при лечении по схеме циклофосфан + вепезид стоматиты развились только в 10% случаев, а при лечении по схеме VAC (винкристин + адриамицин + циклофосфан) - в 53,2% случаев.
Суммарно 19 детям I группы было проведено 145 курсов ПХТ, после 40 (27,6%) из которых были отмечены воспалительные проявления на слизистой полости рта. Встречаемость стоматитов в целом в I группе составила 2,1 случая на одного пациента. В группе сравнения 25 пациентам было проведено 136 курсов ПХТ, после 42 (30,9%) из которых отмечали воспалительные изменения полости рта (р>0,05). Частота выявления стоматитов в целом по группе составила 1,68 случаев на одного пациента (табл.7).
Таблица 7
Встречаемость стоматитов у детей с солидными опухолями в процессе ПХТ
Контингент обследуемых детей Количество курсов ПХТ Стоматиты
Всего На каждого ребенка Всего Частота
абс. %
В целом (п=44) 281 6,39±0,42 82 29,2 1,86±0,32
I группа (п=19) 145 6,7±0,7 40 27,6 2,1±0,4
II группа (п=25) 136 5,44±0,46 42 30,9 1,68±0,5
Примечание: р>0,05
По данным литературы эффект топических бактериальных лизатов наблюдается в течение 3 месяцев от начала приема, что по времени условно соответствует проведению 3 курсов ПХТ. Поэтому частоту стоматитов оценивали после проведения 3 первых (1-3) и 3 последующих (4-6) курсов химиотерапии. Анализ проведен у 15 детей I группы и 14 - II группы, которые получили как минимум по 6 курсов ПХТ. На протяжении первых 3 месяцев терапии воспалительные изменения слизистой ротовой полости отмечены после 17 (37,8%) из 45 курсов ПХТ в I группе и - 16 (38,1%) из 42 - во II (р>0,05). Однако на протяжении последующих 3 месяцев лечения встречаемость стоматитов в I группе имела тенденцию к снижению - они отмечены только после 12 (26,7%) из 45 курсов ПХТ, тогда как в группе контроля этот показатель не изменился (р>0,05).
С целью более корректного сравнения, клинически тяжесть стоматитов оценивалась только у детей, получивших не менее 6 курсов ПХТ. Как показано на рисунке 3, в обеих группах с наибольшей частотой отмечались стоматиты 3 степени тяжести, с наименьшей - 2 степени тяжести. Одновременно с этим стоматиты 4 степени в I группе были выявлены после 2 курсов ПХТ (6,9±4,7%), тогда как во II - после 7 курсов ПХТ (21,9±7,3%) (р>0,05).
I группа II группа
Рис. 6. Распределение стоматитов в зависимости от тяжести их течения у пациентов с солидными новообразованиями Выявлена следующая особенность течения стоматитов у детей с солидными новообразованиями: у пациентов I группы в процессе проведения ПХТ число тяжелых (3 и 4 степени) стоматитов уменьшалось, тогда как во II
группе их число, наоборот, возрастало. После проведения 3 первых курсов ПХТ в наблюдаемых группах детей не было выявлено достоверных различий по степени тяжести течения стоматитов. Однако, при продолжении терапии (последующие 3 курса - 4-6-ой) во II группе стоматиты 4 степени тяжести отмечены в 6 (37,5%±12,1) случаях, тогда как у пациентов I группы только в 1 (8,3%), (р<0,05).
Следует подчеркнуть, что при локализации опухолевого процесса в области головы и шеи стоматиты отмечены у всех 6 (100%) детей. Эти дети суммарно получили 48 курсов ПХТ, после 36 (75%) из которых наблюдали стоматиты, тогда как по группе в целом (без учета локализации новообразования) этот показатель составил лишь 29,2% (р<0,05). .
ВЫВОДЫ:
1. У детей с солидными новообразованиями до начала противоопухолевой терапии в 66,7% наблюдений отмечены отклонения по 1 или 2 показателям саливарных ^А, б^А и ДО.
2. Нормальные уровни сывороточных 1§А, ^М и до лечения выявлены у 22,9% пациентов с солидными новообразованиями. В процессе противоопухолевой терапии значения их существенно не изменились.
3. Биоценоз слизистой ротовой полости детей с солидными новообразованиями до лечения характеризуется низким содержанием оральных стрептококков группы уМат и преобладанием пиогенных стрептококков и представителей группы anginosus. В процессе противоопухолевой терапии наблюдалось сокращение числа ассоциантов.
4. Стоматиты отмечены у 61,4% детей с солидными новообразованиями после 82 (29,2%) из 281 проведенных курсов противоопухолевой терапии.
5. Применение топического бактериального лизата Имудон у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии сопровождалось сохранением нормальных значений уровня в слюне, количественными перестановками внутри микробных сообществ слизистой ротовой полости, снижало тяжесть течения стоматитов, не влияя на их частоту.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В диагностический комплекс для детей с солидными новообразованиями необходимо включить исследование показателей мукозального иммунитета и микробиоценоза слизистой ротовой полости.
2. С началом курса ПХТ для профилактики воспалительных заболеваний полости рта показано назначение топического бактериального лизата Имудон.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Полищук В.Б. Микробиоценоз полости рта у детей с солидными
опухолями на фоне проведения химиотерапии / В.Б. Полищук, А.П. Батуро, Э.Е. Романенко и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски решения».- Санкт-Петербург, 2004.- С. 118.
2. Полищук В.Б. Состояние мукозального иммунитета у детей с солидными новообразованиями / В.Б. Полищук, М.П. Костинов, Е.И. Моисеенко и др. // Детские инфекции. Материалы V Российского Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы детской патологии и вакцинопрофилактики у детей».- 2006.-С. 131.
3. Полищук В.Б. Микрофлора слизистой зева у детей с солидными новообразованиями / В.Б. Полищук, М.П. Костинов, А.П Батуро и др. // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии.- 2008. -№6. -С. 78-80.
4. Полищук В.Б. Состояние мукозального иммунитета у детей с солидными новообразованиями на этапе первичной диагностики заболевания / В.Б.Полищук, М.П. Костинов, О.О. Магаршак и др. // Вестник уральской медицинской академии наук. - 2010. - № 2/1 (29). - С. 191-192, с 191-192.
5. Полищук В.Б. Микробный пейзаж слизистой зева у детей с солидными новообразованиями / В.Б. Полищук, М.П. Костинов, А.П. Батуро и др. // Тезисы докладов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2011. - С.395.
Бумага «вуеЮсору». Формат 60x90 1/16. Тираж 100 экз. Подписано в печатьН.09.2012 г. Отпечатано в типографии ООО КМП «Фирма ЭРА» 105484, г. Москва, Сиреневый б-р, д.72 Тел.: 8(499)464-1774, 8(903)194-3190
Оглавление диссертации Полищук, Валентина Борисовна :: 2012 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ 7 Часть первая. Обзор литературы
Глава 1. Гуморальный иммунитет и его особенности при 11 онкологических заболеваниях
1.1. Представления о мукозальном иммунитете
1.2. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных со злокачественными новообразованиями
Глава 2. Стоматиты как осложнение полихимио- и лучевой терапии
2.1 Встречаемость стоматитов в процессе лечения 21 онкологических больных
2.2. Значимость различных микроорганизмов в развитии 22 стоматитов и системных инфекций у пациентов с онкопатологией на фоне ПХТ
2.3. Патогенез и клиническая картина стоматита у данной 24 категории больных
2.4 Современные подходы к лечению и профилактике 28 стоматитов у пациентов с онкологическими заболеваниями.
Глава 3. Об эффективности бактериальных лизатов топического действия при различных заболеваниях ротовой полости Часть вторая. Собственные исследования
Глава 1. Материалы и методы
1.1. Характеристика обследованных групп пациентов
1.2. Материалы исследования 41 1.2.1. Слюна
1.2.2. Биоматериал со слизистых оболочек ротоглотки
1.2.3. Сыворотки крови
1.2.4. Характеристика бактериального препарата Имудон 42 1.3. Методы исследования
1.3.1. Иммунологические методы
1.3.1.1. Исследование уровней секреторного 44 иммуноглобулина А и иммуноглобулинов А, в в слюне
1.3.1.2. Исследование уровней иммуноглобулинов 4 5 классов А, в и М в сыворотке крови
1.3.2. Бактериологические методы исследования
1.3.3. Статистическая обработка результатов 4 7 1.4 Объем выполненных исследований
Глава 2. Уровни секреторных имуноглобулинов ^А, б^А и у детей с солидными новообразованиями
2.1. Исходные показатели мукозального иммунитета у детей с 48 онкологическими заболеваниями
2.1.1 .Содержание ^А в слюне у детей с солидными новообразованиями
2.1.2. Характеристика саливарного б^А у детей с солидными новообразованиями
2.1.3. Концентрация в слюне у детей с солидными новообразованиями
2.1.4. Особенности мукозального иммунитета при 52 локализации опухоли в области головы и шеи
2.2. Динамика саливарных
§А, б^А и у детей с ново- 54 образованиями на фоне проведения полихимио- и лучевой терапии
2.2.1. Динамика содержания саливарного ^А у детей с онкологическими заболеваниями в процессе терапии
2.2.2. Изменения уровней б^А в слюне у детей с 56 солидными новообразованиями при проведении полихимио- и лучевой терапии
2.2.3. Концентрация в слюне у пациентов со 58 злокачественными опухолями в процессе терапии
Глава 3. Уровни иммуноглобулинов классов М, А и в в сыворотке крови у детей с солидными новообразованиями
3.1. Содержание сывороточных ^А, и на этапе 61 первичной диагностики заболевания
3.1.1. Исходные уровни сывороточного
§А у детей с солидными новообразованиями
3.1.2. Уровни ^О в сыворотке крови у детей со 63 злокачественными опухолями при первичном исследовании
3.1.3. Значения сывороточного ^М у детей с солидными 64 новообразованиями на этапе первичной диагностики новообразования
3.2. Содержание ^А, и в сыворотке крови у детей с 65 новообразованиями в динамике полихимио- и лучевой терапии
3.2.1. Динамика содержания сывороточного
§А в процессе
3.2.2. Уровень сывороточного в динамике лечения
3.2.3. Динамика сывороточного ^М у детей с 66 солидными новообразованиями в процессе полихимиотерапии
Глава 4. Микрофлора слизистой зева у детей с солидными новообразованиями
4.1. Исходная картина микробиоциноза ротовой полости у детей с солидными новообразованиями
4.1.1. Особенности микробиоциноза ротовой полости у детей с новообразованиями в области головы и шеи 4.2. Исследование микрофлоры зева у пациентов с солидными новообразованиями в динамике лечения
4.2.1. Динамика состояния микрофлоры зева у пациентов I 76 группы - исследования
4.2.2. Динамика видового состава микрофлоры зева у пациентов II группы - сравнения
Глава 5. Клиническое течение воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта у детей с солидными новообразованиями
5.1. Встречаемость стоматитов у детей с онкологическими 82 заболеваниями в процессе проведения полихимиотерапии
5.2. Клиническое течение стоматитов у детей с солидными 85 новообразованиями в процессе ПХТ
Введение диссертации по теме "Клиническая иммунология, аллергология", Полищук, Валентина Борисовна, автореферат
Актуальность проблемы:
Инфекционные осложнения являются одной из основных причин возникновения жизнеугрожающих состояний у онкологических больных [14, 57, 78, 89]. Причинами развития инфекционного процесса являются миело- и иммуносупрессия, повреждение естественных барьеров в результате цитостатического лечения, опухолевая интоксикация и другие факторы [14].
Одним из наиболее частых инфекционных осложнений химиотерапии являются стоматиты, которые, по данным ряда авторов, развиваются у трети пациентов [78, 91, 113, 119, 125, 138]. Среди больных, получающих терапию по протоколам высокого риска, частота тяжелых (3-4 степени) стоматитов достигает 60%, а у пациентов, которым проведена трансплантация костного мозга-от 60% до 100% [113, 114, 119].
Установлено, что в состоянии гранулоцитопении условнопатогенные микроорганизмы ротовой полости могут являться причиной сепсиса [114]. При развитии стоматита на фоне нейтропении риск бактериемии увеличивается в 4 раза [9, 119]. По данным многочисленных исследований причиной тяжелых стоматитов и язвенно-некротических гингивитов является смешанная инфекция, включающая грамположительную и грамотрицательную флору, грибы и анаэробы. В настоящее время преобладает грамположительная флора, частота выявления которой составляет 60%-70%; на долю грамотрицательных бактерий проходится 31%-33% выделяемых микроорганизмов [24]. Среди грамположительной флоры преобладает кокковая [114]. В последнее время отмечается рост числа стоматитов, обусловленных Candida albicans [24]. По данным РОНЦ им. Блохина РАМН в течение последних 20 лет частота инфекций, обусловленных оппортунистическими грибами, возросла в среднем с 5 % до 25 %, при этом превалируют дрожжеподобные грибы рода Candida, удельный вес которых в мазках из зева составил 36,3% [35]. Мукозиты являются фактором риска развития инвазивного кандидоза [75]. Следовательно, изучение особенностей биоценоза ротовой полости у онкологических больных дает возможность выделить основных возбудителей стоматитов на современном этапе.
При проведении лучевой терапии на область головы и шеи отмечается снижение способности клеток базального эпителия к регенерации и повреждающее действие на слюнные железы, следствием чего является снижение количества продуцируемой слюны, изменение ее состава и повышение вязкости, и, как следствие, снижение ее бактерицидности. Поскольку местносинтезированные ^А антитела являются важным фактором противовирусного иммунитета, а низкий уровень б^А может быть причиной пониженной устойчивости к разнообразным, в том числе онкогенным, вирусам, исследование параметров мукозального иммунитета в процессе лечения онкологических заболеваний может иметь прогностическое значение [5]. При этом, данные о его состоянии и изменении на фоне проведения химиотерапии практически отсутствуют.
Многочисленные подходы к лечению и профилактике стоматитов у онкологических пациентов, не приводят к достижению желаемого результата. Представляется перспективным использование топических иммуномодуляторов у данного контингента больных. Результатами многочисленных клинических исследований доказана их эффективность в терапии различных заболеваний ротовой полости, в том числе у больных с аутоиммунной патологией, ВИЧ-инфицированных [7, 41, 45]. Действие этих препаратов направлено на повышение образования ^А, секреции з^А, уровня лизоцима, увеличение степени фагоцитоза, индукцию синтеза интерферона. Кроме того, при их применении было отмечено усиление саливации и снижение вязкости слюны [45]. Возможно, взаимодействие всех этих факторов создает оптимальные условия для регенеративных процессов слизистой оболочки полости рта у больных с онкологическими заболеваниями, что улучшает прогноз благополучного исхода лечения.
Цель и задачи исследования
Цель работы: изучение показателей мукозального, гуморального иммунитета и биоценоза слизистой ротовой полости для выработки тактики применения топического бактериального лизата в профилактике и лечении стоматитов при противоопухолевой терапии у детей с солидными новообразованиями.
Задачи исследования
1. Определить содержание ^А, з^А, в слюне у больных с солидными новообразованиями до лечения и в процессе противоопухолевой терапии.
2. Охарактеризовать уровни сывороточных ^А, ^М, у детей с солидными новообразованиями до и в процессе противоопухолевой терапии.
3. Исследовать микробиоценоз ротовой полости у наблюдаемых групп детей.
4. Оценить частоту развития и клиническое течение стоматитов у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии.
5. Изучить влияние топического бактериального лизата на состояние мукозального иммунитета, биоценоза слизистой ротовой полости и течение стоматитов у детей с солидными новообразованиями.
Научная новизна
Впервые дана оценка содержания ^А, б^А, в слюне детей со злокачественными новообразованиями. Установлено, что 66,7% больных имеют нарушения по одному или двум его показателям.
Впервые выявлены особенности биоценоза слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями, характеризующиеся низким содержанием оральных стрептококков группы утйат и преобладанием в нем пиогенных стрептококков и представителей группы ап^тотх (тШеп').
Впервые показано, что применение топического бактериального лизата у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии способствует сохранению нормального уровня в слюне, количественным перестановкам внутри микробных сообществ без сокращения числа ассоциантов и снижению тяжести течения стоматитов.
Практическая значимость
Показана актуальность включения оценки показателей мукозального иммунитета и биоценоза слизистой ротовой полости в плане обследования детей с солидными новообразованиями до и в процессе полихимиотерапии с назначением топического бактериального лизата для профилактики и лечения стоматитов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Мукозальный иммунитет и биоценоз слизистой ротовой полости у детей с солидными новообразованиями"
ВЫВОДЫ:
1. У детей с солидными новообразованиями до начала противоопухолевой терапии в 66,7% наблюдений отмечены отклонения по 1 или 2 показателям саливарных з^А и ^О.
2. Нормальные уровни сывороточных ^А, ^М и до лечения выявлены у 22,9% пациентов с солидными новообразованиями. В процессе противоопухолевой терапии значения их существенно не изменились.
3. Биоценоз слизистой ротовой полости детей с солидными новообразованиями до лечения характеризуется низким содержанием оральных стрептококков группы чтйат и преобладанием пиогенных стрептококков и представителей группы ап&позт (;тШегг'). В процессе противоопухолевой терапии наблюдалось сокращение числа ассоциантов.
4. Стоматиты отмечены у 61,4% детей с солидными новообразованиями после 82 (29,2%) из 281 проведенных курсов противоопухолевой терапии.
5. Применение топического бактериального лизата Имудон у детей с солидными новообразованиями в процессе противоопухолевой терапии сопровождалось сохранением нормальных значений уровня в слюне, количественными перестановками внутри микробных сообществ слизистой ротовой полости, снижало тяжесть течения стоматитов, не влияя на их частоту.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В диагностический комплекс для детей с солидными новообразованиями необходимо включить исследование показателей мукозального иммунитета и микробиоценоза слизистой ротовой полости.
2. С началом курса ПХТ для профилактики воспалительных заболеваний полости рта показано назначение топического бактериального лизата Имудон.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Полищук, Валентина Борисовна
1. Батуро А.П. Микрофлора верхних дыхательных путей больных аллергией (методы выделения и идентификации) /А.П. Батуро, Э.Е. Романенко, И.Н. Улиско, М.А. Мокроносова. пособие для врачей. -2004. - 27 с.
2. Белевцев М.В. Значение сывороточных иммуноглобулинов классов М, б, Аи субклассов при остром лимфобластном лейкозе у детей / М.В. Белевцев, Л.Г. Борткевич, С.Е. Буглова и др. // Иммуноонкология. 2003.- № 3. С. 149-153.
3. Беляков И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология. 1997. - № 4. - С. 7-13.
4. Бочков И.А. Симбиотическая микрофлора глотки и ее роль в резистентности организма человека к инфекции / И.А. Бочков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1979. - № 3. - С. 914.
5. Брусенина Н.Д. Изучение иммуноглобулинов слюны и сыворотки у больных злокачественными новообразованиями челюстно-лицевой области: автореферат дис. . канд. мед. наук / Н.Д. Брусенина; Москва, 1976.- 35 с.
6. Брусенина Н.Д. Количественное определение иммуноглобулинов слюны как метод исследования местного иммунитета при злокачественных новообразованиях полости рта/Н.Д. Брусенина // Стоматология. 1976.- №4 С. 34-37.
7. Волкова О.Н. Особенности микробной флоры носоглотки и мукозального иммунитета у детей с юношеским артритом: автореф. дис. . канд. мед. наук/ О.Н. Волкова; Москва, 2007. 22 с.
8. Гланц С. Медико-биологическая статистика /С. Гланц. М.: Практика, 1999. 462 с.
9. Глаузер М. Лечение фебрильной нейтропении /М. Глаузер // Современная онкология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 100-102.
10. Давыдов М.И. Нозокомиальные инфекции у онкологических больных /М.И. Давыдов, Н.В.Дмитриева // Сопроводительная терапия в онкологии. 2006. - № 1. - С. 2-7.
11. Детская онкология. Национальное руководство / Под ред. М.Д. Алиева,
12. B.Г. Полякова, Г.Е. Менткевича, С.А. Маяковой. М.: Издательская группа РОНЦ, Практическая медицина, 2012. - 684 с.
13. Дмитриева Н.В. Грибковые инфекции у больных с солидными опухолями и гемобластозами /Н.В. Дмитриева, И.Н. Петухова, Л.И. Иванова и др. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 3.1. C. 92-93.
14. Дмитриева Н.В. Фебрильная нейтропения у онкологических больных /Н.В. Дмитриева // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 12 (184).-С. 734-736.
15. Дмитриева Н.В. Таксономическая структура возбудителей инфекций в онкологической клинике /Н.В. Дмитриева, А.З. Смолянская, И.Н. Петухова и др. // Современная онкология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 93-96
16. Дроботько Л.Н. Профилактика и лечение заболеваний слизистой оболочки полости рта /Л.Н. Дроботько, С.Ю. Страхова // Русский медицинский журнал 1999. - № 19. - С. 919-920.
17. Дроздова М.В. Оценка эффективности местной иммунокоррекции препаратом имудон в клинике хронического тонзиллита у детей /М.В Дроздова, Г.И. Тимофеева, Е.В. Тырнова и др. // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2000. - № 4 (24). - С. 100-102.
18. Елизарова В.М. Имудон в медикаментозной терапии острого герпетического стоматита у детей / В.М. Елизарова, Л.Н. Дроботько, С.Ю. Страхова // Стоматология для всех. 2000. - № 3. - С. 11-12.
19. Зеленова Е.Г. Микрофлора полости рта: норма и патология / Е.Г. Зеленов, М.И.Заславская, Е.В. Салина. Учебное пособие, изд. НГМА, Нижний Новгород. - 2004. - 84 с.
20. Зорян E.B. Имудон в лечении гнойно-воспалительных процессов полости рта. /Е.В. Зорян // Детский доктор. 2000. - № 2. - С. 42-45.
21. Исследование иммуноглобулинов и других белков в секретах человека: Метод, рекомендации / МНИИЭМ им. Г.М. Габричевского МЗ РФ; подгот. Е.В. Чернохвостова, Г.П. Герман, Т.С. Котова и др. Москва, 1987.-33 с.
22. Караулов В.А. Принципы иммунотерапии и иммунореабилитации рецидивирующих респираторных заболеваний /В.А. Караулов, С.И. Сокуренко, Г.В. Бармотин // Лечаций врач. 2000. - № 1. - С. 44-45.
23. Каргаполов С. А. Место бактериальных лизатов топического применения в иммунореабилитации детей с нарушениями противоинфекционной защиты / С.А. Каргаполов, И.А. Тузанкина, В.Н. Писклакова, Е.В. Власова // Здравоохранение Урала. 2001. - № 1. - С. 16-18.
24. Клясова Г. А. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций у пациентов с нейтропенией /Г.А. Клясова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2003. - Т. 5, № 1.-С. 47-73.
25. Клясова Г.А. Рациональная антибактериальная терапия при критической нейтропении /Г.А. Клясова // Инфекции и антимикробная терапия. -2000.-№ 1.-С. 16-24.
26. Кочеткова В.А. Уровни иммуноглобулинов в крови и слюне пациентов с раком гортани /В.А. Кочеткова, В.П. Демидов, H.A. Захарова и др. // Вопросы онкологии. 1981. - № 11. - С. 28-33.
27. Лопатин A.C. Лечение острого и хронического фарингита /A.C. Лопатин // Русский медицинский журнал 2001. - Т. 9, № 16-17. - С. 694698.
28. Лучихин Л.А. Опыт применения препарата ИРС-19 для профилактики и лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей / Л.А.
29. Лучихин, Т.С. Поляков, А.А. Миронов // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2001. - № 2(26). - С. 183-184.
30. Лучихин Л.А. Эффективность препарата Имудон в лечении больных с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями глотки /Л.А. Лучихин, О.В. Мальченко // Вестник оториноларингологии. 2001. - № 3. - С. 62-64.
31. Маркова Т.П. Клинико-иммунологическое обоснование применения имудона у длительно и часто болеющих детей /Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров // Детский доктор. 2001. - № 3. - С. 23-26.
32. Матмуратова Б.К. Клинико-иммунологические параметры использования препарата "Имудон" в пародонтологии /Б.К. Матмуратова // Парод онтология. 2002. - № 4(25). - С. 40-42.
33. Морозова С.В. Иммуномодулрующая терапия при хроническом тонзиллите /С.В. Морозова // Лечащий врач. 2002. - № 11.
34. Намазова Л.С. Иммунотерапия пациентов с респираторной аллергией /Л.С. Намазова Н.И. Вознесенская, З.А. Извольская, С.Г. Алексина // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 9. - С. 472-477.
35. Намазова Л.С. Применение Имудона у детей с острой респираторной инфекцией / Л.С. Намазова, Н.И. Вознесенская, К.Е. Эфендиева, P.M. Торшхоева // Педиатрическая фармакология. 2003. - Т. 1, № 3. - С. 8387.
36. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагнистических лабораториях лечебно-профилактических учреждений /Приказ № 535. 1985.
37. Петухова И.Н. Грибковые суперинфекции в онкологии /И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, Н.С. Багирова и др. // Русский медицинский журнал -2003.-Т. 11, № 11.-С. 685-687.
38. Полевщиков А.В. Преимущества местной иммунотерапии в лечении и профилактике ринофарингитов /А.В. Полевщиков, С.В. Рязанцев // Лечащий врач. 2002. - № 7-8.
39. Птушкин В.В. Лечение и профилактика инфекций у больных с нейтропенией /В.В. Птушкин, C.B. Сидоренко // Учебно-методическое пособие для врачей. 2000.
40. Романенко Э.Е. Микрофлора слизистой носа при аллергическом круглогодичном и инфекционном ринитах /Э.Е. Романенко, А.П. Батуро, М.А. Мокроносова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - № 3. - С. 66-71.
41. Слатинова О.В. Динамика показателей системного и местного иммунитета у пациентов с бронхолегочными заболеваниями при применении поликомпонентной вакцины (ВП-4): автореферат дис. . канд. мед. наук/О.В. Слатинова; Москва. 2000. - 24 с.
42. Стефани Д.В. Клиническая иммунология детского возраста /Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. Л.: 1977. - 280 с.
43. Фошина Е.П. Особенности общего и мукозального иммунитета у больных с различными нозологическими формами ринита): автореферат дис. . канд. мед. наук / Е.П. Фошина; Москва. 2000. - 24 с.
44. Хаитов P.M. Основные принципы иммуномодулирующей терапии / P.M. Хаитов, Б.В.Пинегин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. -2000.-№ 1.-С. 9-19.
45. Шумский А.В. Имудон в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта /А.В. Шумский // Стоматология. 2000. - № 6. - С. 53-54.
46. Abrahamsson J. Immunoglobulin levels and lymphocyte response to mitogenic stimulation in children with malignant disease during treatment and follow-up / J. Abrahamsson, I. Marky, L. Mellander // Acta Paediatr. 1995. -Vol. 84, №2. - P. 177-182.
47. Adamietz I. A. Prevention of radiochemotherapy-induced mucositis. Value of the prophylactic mouth rinsing with PVP-iodine solution /1.A. Adamietz, R. Rahn, H.D. Bottcher et al. // Strahlenther Onkol. 1998. - Vol. 174, № 3. - P. 149-155.
48. Alberth M. Significance of oral Candida infections in children with cancer / M. Alberth, L. Majoros, G. Kovalecz et al. // Pathol Oncol Res. 2006. - Vol. 12, №4.-P. 237-241.
49. Alsabti E. A. Serum immunoglobulins in breast cancer /Е.А. Alsabti // J Surg Oncol. 1979. - Vol. 11, № 2. - P. 129-133.
50. Alsabti E. A. Serum immunoglobulins in acute myelogenous leukemia / E.A. Alsabti // Neoplasma. 1979. - Vol. 26, № 5. - P. 611-615.
51. Anderson P.M. Oral glutamine reduces the duration and severity of stomatitis after cytotoxic cancer chemotherapy / P.M. Anderson, G. Schroeder, K.M. Skubitz // Cancer. 1998. - Vol. 83, № 7. - P. 1433-1439.
52. Antonadou D. Prophylactic use of amifostine to prevent radiochemotherapy-induced mucositis and xerostomia in head-and-neck cancer /D. Antonadou, M. Pepelassi, M. Synodinou et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002. -Vol. 52, №3. - P. 739-747.
53. Aquino V. M. The changing epidemiology of bacteremia in neutropenic children with cancer / V.M. Aquino, A. Pappo, G.R. Buchanan et al. // Pediatr Infect Dis J. 1995. - Vol. 14, №2. - P. 140-143.
54. Ariffin H. Surveillance study of bacteraemic episodes in febrile neutropenic children /H. Ariffin, P. Navaratnam, H.P. Lin // Int J Clin Pract. 2002. - Vol. 56, № 4. - P. 237-240.
55. Bergmann O. J. Oral infections and septicemia in immunocompromised patients with hematologic malignancies / O.J. Bergmann // J Clin Microbiol. -1988. Vol. 26, № 10. - P. 2105-2109.
56. Berneman A. The specificity patterns of human immunoglobulin G antibodies in serum differ from those in autologous secretions / A. Berneman, L. Belec, V.A. Fischetti et al. // Infect Immun. 1998. - Vol. 66, № 9. - P. 4163-4168.
57. Bochud P. Y. Bacteremia due to viridans streptococcus in neutropenic patients with cancer: clinical spectrum and risk factors / P.Y. Bochud, P. Eggiman, T. Calandra et al. // Clin Infect Dis. 1994. - Vol. 18, № 1. - P. 25-31.
58. Bouvet J. P. Diversity of antibody-mediated immunity at the mucosal barrier /IP. Bouvet, V.A. Fischetti // Infect Immun. 1999. - Vol. 67, № 6. - P. 26872691.
59. Brandtzaeg P. Homeostatic impact of indigenous microbiota and secretory immunity / P. Brandtzaeg // Benef Microbes. 2010. - Vol. 1, № 3. - P. 211227.
60. Brown A.M. The association of the IgA levels of serum and whole saliva with the progression of oral cancer / A.M. Brown, E.T. Lally, A. Frankel et al. // Cancer. 1975. - Vol. 35, №4. - P. 1154-1162.
61. Carl W. Oral complications of local and systemic cancer treatment / W. Carl // Curr Opin Oncol. 1995. - Vol 7, № 4.- P. 320-324.
62. Cella D. Evaluation of pain associated with oral mucositis during the acute period after administration of high-dose chemotherapy / D. Cella, J. Pulliam, H. Fuchs et al. // Cancer. 2003. - Vol. 98, № 2. - P. 406-412.
63. Cheng K. K. Evaluation of an oral care protocol intervention in the prevention of chemotherapy-induced oral mucositis in paediatric cancer patients / K.K. Cheng, A. Molassiotis, A.M. Chang et al. // Eur J Cancer. 2001. - Vol. 37, № 16.-P. 2056-2063.
64. Chung H.S. Abnormalities of the immune system in children with neuroblastoma related to the neoplasm and chemotherapy / H.S. Chung, G.R. Higgins, S.E. Siegel et al. // J Pediatr. 1977. - Vol. 90, № 4. - P. 548-554.
65. Clarkson J.E. Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment / J.E. Clarkson, H.V. Worthington, O.B. Eden // Cochrane Database Syst Rev. 2003. - № 3. - P. CD000978.
66. Cordonnier C. Epidemiology and risk factors for gram-positive coccal infections in neutropenia: toward a more targeted antibiotic strategy / C. Cordonnier, A. Buzyn, G. Leverger et al. // Clin Infect Dis. 2003. - Vol. 36, №2. - P. 149-158.
67. Costa E. M. Evaluation of an oral preventive protocol in children with acute lymphoblastic leukemia / E.M. Costa, M.Z. Fernandes, L.B. Quinder et al. // Pesqui Odontol Bras. 2003. - Vol. 17, № 2. - P. 147-150.
68. Dodd M. J. Randomized clinical trial of chlorhexidine versus placebo for prevention of oral mucositis in patients receiving chemotherapy / M.J. Dodd, P.J. Larson, S.L. Dibble et al. // Oncol Nurs Forum. 1996. - Vol. 23, № 6. -P. 921-927.
69. Donowitz G. R. Infections in the neutropenic patient—new views of an old problem / G.R. Donowitz, D.G. Maki, C.J. Crnich et al. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001. - P. 113-139.
70. Duncan M. Oral and intestinal mucositis causes and possible treatments / M. Duncan, G. Grant // Aliment Pharmacol Ther. - 2003. - Vol. 18 № 9. - P. 853-874.
71. Elting L. S. The burdens of cancer therapy. Clinical and economic outcomes of chemotherapy-induced mucositis /L.S. Elting, C. Cooksley, M. Chambers et al. // Cancer. 2003. - Vol. 98, № 7. - P. 1531-1539.
72. Epstein J. B. Oropharyngeal mucositis in cancer therapy. Review of pathogenesis, diagnosis, and management / J.B. Epstei, M.M. Schubert // Oncology (Williston Park). 2003. - Vol. 17, № 12. - P. 1767-1779.
73. Fadda G. Risk factors for oral mucositis in paediatric oncology patients receiving alkylant chemotherapy / G. Fadda, G. Campus, P. Luglie // BMC Oral Health. 2006. - Vol. 6 - P. 13.
74. Flynn C.E. Identification of "Streptococcus milleri" group isolates to the species level with a commercially available rapid test system / C.E. Flynn, K.L. Ruoff // J Clin Microbiol. 1995. - Vol. -10. - P. 2704-2706.
75. Foote R. L. Randomized trial of a chlorhexidine mouthwash for alleviation of radiation-induced mucositis /R.L. Foote, C.L. Loprinzi, A.R. Frank et al. // J Clin Oncol. 1994. - Vol. 12, № 12. - P. 2630-2633.
76. Forman S.J. Bone marrow transplantation / S.J. Forman, K.G Blume, E.D. Thomas. 1994.-942 p.
77. Gassas A. Predictors of viridans streptococcal shock syndrome in bacteremic children with cancer and stem-cell transplant recipients /A. Gassas, R. Grant, S. Richardson et al. // J Clin Oncol. 2004. - Vol. 2, № 7. - P. 1222-1227.
78. Girmenia C. Current epidemiology and prevention of infectious complications in cancer patients / C. Girmenia, F. Menichetti // European Oncology and Haemotology. 2011. - Vol. 7, № 4. - P. 270-277.
79. Glauser M.P. Infections in Immunocompromised Oncological Patients / M.P. Glauser, T. Calandra // Clin Infect Dis. 1994. - Vol. 1, № 3.
80. Goldberg S. L. Patient perceptions about chemotherapy-induced oral mucositis: implications for primary/secondary prophylaxis strategies / S.L. Goldberg, L. Chiang, N. Selina et al. // Support Care Cancer. 2004. - Vol. 12, №7.-p. 526-530.
81. Gray T. Streptococcus anginosus group: Clinical significance of an important group of pathogens / T. Gray // Clinical Microbiology Newsletter. 2005. -Vol. 27, №20.-P. 155-159.
82. Han X. Y. Viridans streptococci isolated by culture from blood of cancer patients: clinical and microbiologic analysis of 50 cases / X.Y. Han, M. Kamana, K.V. Rolston// J Clin Microbiol. 2006. - Vol. 44, №1. - P. 160-165.
83. Hejna M. Decrease of duration and symptoms in chemotherapy-induced oral mucositis by topical GM-CSF: results of a prospective randomised trial / M. Hejna, W.J. Kostler, M. Raderer et al. // Eur J Cancer. 2001. - Vol. 37, № 16. - P. 1994-2002.
84. Huang E.Y. Oral glutamine to alleviate radiation-induced oral mucositis: pilot randomized trial /E.Y. Huang, Leung S.W., Wang C.J. et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. - Vol. 46, № 3. - P. 535-539.
85. Kaplan N.M. Streptococcus milleri is not an uncommon pyogenic pathogen / N.M. Kaplan, S.A. Sunna // Bahrain Medical Bulletin. 2007. - Vol. 29, № 4.
86. Karthaus M. Effect of topical oral G-CSF on oral mucositis: a randomised placebo-controlled trial /M. Karthaus, C. Rosenthal, G. Huebner et al. // Bone Marrow Transplant. 1998. - Vol. 22, № 8. - P. 781-785.
87. Kennedy H. F. Origins of Staphylococcus epidermidis and Streptococcus oralis causing bacteraemia in a bone marrow transplant patient / H.F. Kennedy, D. Morrison, M.E. Kaufmann et al. // J Med Microbiol. 2000. -Vol. 49, № 4. - P. 367-370.
88. Kostler W.J. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment / W.J. Kostler, M. Hejna, C. Wenzel et al. // CA Cancer J Clin. 2001. - Vol. 51, № 5. - P. 290-315.
89. Kovacs G.T. Late immune recovery in children treated for malignant diseases /G.T. Kovacs, O. Barany, B. Schlick et al. // Pathol Oncol Res. 2008. - Vol. 14, №4. - P. 391-397.
90. Lamm M. E. Current concepts in mucosal immunity. IV. How epithelial transport of IgA antibodies relates to host defense / M.E. Lamm // Am J Physiol. 1998. - Vol. 274, № 4 Pt 1. - P. G614-617.
91. Levy-Polack M. P. Incidence of oral complications and application of a preventive protocol in children with acute leukemia / M.P. Levy-Polack, P. Sebelli and N.L. Polack // Spec Care Dentist. 1998. - Vol. 18, № 5. - P. 189193.
92. Luczynski W. Is cellular immunity not impaired after remission induction in acute lymphoblastic leukemia in children. / W. Luczynski, A. Stasiak-Barmuta, M. Krawczuk-Rybak et al. // Pol Merkur Lekarski. 2004. - Vol. 16, №91. -P. 17-21.
93. Luglie P. F. Prevention of periodontopathy and oral mucositis during antineoplastic chemotherapy. Clinical study / P.F. Luglie, G. Mura, A. Mura et al. // Minerva Stomatol. 2002. - Vol. 51, № 6. - P. 231-239.
94. Marcotte H. Oral microbial ecology and the role of salivary immunoglobulin A / H. Marcotte, M.C. Lavoie // Microbiol Mol Biol Rev. 1998. - Vol. 62, № 1. -P. 71-109.
95. Marron A. Serious complications of bacteremia caused by Viridans streptococci in neutropenic patients with cancer / A. Marron, J. Carratala, E. Gonzalez-Barca et al. // Clin Infect Dis. 2000. - Vol. 31, № 5. - P. 11261130.
96. Martin Ibanez I. Humoral immunity in pediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia /1. Martin Ibanez, A. Arce Casas, O. Cruz Martinez et al. // Allergol Immunopathol (Madr). 2003. - Vol. 31, № 6. - P. 303-310.
97. McNeil M.M. The medically important aerobic actinomycetes: epidemiology and microbiology /M.M. McNeil, J.M. Brown. // Clin Microbiol Rev. 1994. -Vol. 7,№3.- P. 357-417.
98. Meropol N. J. Randomized phase I trial of recombinant human keratinocyte growth factor plus chemotherapy: potential role as mucosal protectan / N.J. Meropol, R.A. Somer, J. Gutheil et al. // J Clin Oncol. 2003. - Vol. 21, № 8. -P. 1452-1458.
99. Murono K. Molecular comparison of bacterial isolates from blood with strains colonizing pharynx and intestine in immunocompromised patients with sepsis /K. Murono, Y. Hirano, S. Koyano et al. // J Med Microbiol. 2003. - Vol. 52, № pt 6. - P. 527-530.
100. Naidu M.U. Chemotherapy-induced and/or radiation therapy-induced oral mucositis-complicating the treatment of cancer / M.U. Naidu, G.V. Ramana, P.U. Rani et al. // Neoplasia. 2004. - Vol. 6, № 5. - P. 423-431.
101. Peterson D. E. Mucosal damage: a major risk factor for severe complications after cytotoxic therapy / D.E. Peterson, A. Cariello // Semin Oncol. 2004. -Vol. 31, № 3 Suppl 8. - P. 35-44.
102. Peterson D. E. Research advances in oral mucositis / D.E. Peterson. // Curr Opin Oncol. 1999. - Vol. - 11, № 4. - P. 261-266.
103. Pico J.L. Mucositis: Its Occurrence, Consequences, and Treatment in the Oncology Setting / J.L. Pico, A. Avila-Garavito, P. Naccache // Oncologist. -1998. Vol. 3, № 6. - P. 446-451.
104. Pizzo P.A. Fever in immunocompromised patients / P.A. Pizzo // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341, № 12. - P. 893-900.
105. Plevova P. Intravenous immunoglobulin as prophylaxis of chemotherapy-induced oral mucositis / P. Plevova, B. Blazek // Journal of the National Cancer Institute -1997. Vol. 89, № 4. - P. 326-327.
106. Plevova P. Prevention and treatment of chemotherapy- and radiotherapy-induced oral mucositis: a review / P. Plevova // Oral Oncol. 1999. - Vol. 35, № 5. - P. 453-470.
107. Raber-Durlacher J.E. Oral mucositis in patients treated with chemotherapy for solid tumors: a retrospective analysis of 150 cases / J.E. Raber-Durlacher, N.I. Weijl, M. Abu Saris et al. // Support Care Cancer. 2000. - Vol. 8, № 5. - P. 366-371.
108. Ramirez I. Immunologic evaluation in the nutritional assessment of children with cancer /1. Ramirez, J. van Eys, D. Carr et al. // Am J Clin Nutr. 1985. -Vol. 41, №6.-P. 1314-1321.
109. Rapoport A. P. Analysis of factors that correlate with mucositis in recipients of autologous and allogeneic stem-cell transplants / A.P. Rapoport, L.F. Miller Watelet, T. Linder et al. // J Clin Oncol. 1999. - Vol. 17, № 8. - P. 24462453.
110. Redding S. W. Cancer therapy-related oral mucositis / W. Redding // J Dent Educ. 2005. - Vol. 69, № 8. - P. 919-929.
111. Reid M.M. Immunoglobulin concentrations in children receiving treatment for acute lymphoblastic leukaemia / M.M. Reid, A.W. Craft and J.R. Cox. // J Clin Pathol. 1981. - Vol. 34, № 5. - P. 479-482.
112. Richard P. Viridans streptococcal bacteraemia in patients with neutropenia / P. Richard, G. Amador Del Valle, P. Moreau et al. // Lancet. 1995. - Vol. 345, № 8965.-P. 1607-1609.
113. Rosanda C. Immune evaluation of 50 children with neuroblastoma at onset / C. Rosanda, B. De Bernardi, M. Pasino et al. // Med Pediatr Oncol. 1982. -Vol. 10, №4. - P. 321-330.
114. Rubenstein E. B. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis / E.B. Rubenstein, D.E. Peterson, M. Schubert et al. // Cancer. 2004. - Vol. 10, № 9 Suppl. - P. 2026-2046.
115. Rutkauskas J. S. Effects of chlorhexidine during immunosuppressive chemotherapy. A preliminary report/J.S. Rutkauskas, J.W. Davis // Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1993. - Vol. 76, № 4. - P. 441-448.
116. Schubert M. M.The use of benzydamine HC1 for the management of cancer therapy-induced mucositis: preliminary report of a multicentre study / M.M. Schubert, R.E. Newton // Int J Tissue React. 1987. - Vol. 9, №2. - P. 99-103.
117. Shenep J. L. Viridans-group streptococcal infections in immunocompromised hosts / J.L. Shenep // Int J Antimicrob Agents. 2000. - Vol. 14, № 2. - P. 129-135.
118. Sonis S. Prevention and management of oral mucositis induced by antineoplastic therapy / S. Sonis, J. Clark // Oncology (Williston Park). -1991. Vol. 5, № 12. - P. 11-18; discussion 18-22.
119. Sonis S. T. Oral mucositis and the clinical and economic outcomes of hematopoietic stem-cell transplantation / S.T. Sonis, G. Oster, H. Fuchs et al. // J Clin Oncol. 2001. - Vol. 19, № 8. - P. 2201-2205.
120. Sonis S.T. Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity / S.T. Sonis // Oral Oncol. 1998. - Vol. 34, № 1. - P. 39-43.
121. Sonis S.T. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients / S.T. Sonis, L.S. Elting, D. Keefe et al. // Cancer. 2004. - Vol. 100, 9 Suppl. -P. 1995-2025.
122. Spielberger R. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers / R. Spielberger, P. Stiff, W. Bensinger et al. // N Engl J Med. 2004. - Vol. 351, № 25. - P. 2590-2598.
123. Squier C. A.Oral complications of cancer therapies. Mucosal alterations /C.A. Squier // NCI Monogr. 1990. - № 9. - P. 169-172.
124. Stokman M. A. Preventive intervention possibilities in radiotherapy- and chemotherapy-induced oral mucositis: results of meta-analyses / M.A. Stokman, F.K. Spijkervet, H.M. Boezen et al. // J Dent Res. 2006. - Vol. 85, № 8. - P. 690-700.
125. Teeuw W. Neuroendocrine regulation of salivary IgA synthesis and secretion: implications for oral health / W. Teeuw, J.A. Bosch, E.C. Veerman et al. // Biol Chem. 2004. - Vol. 385, № 12. - P. 1137-1146.
126. Tsavaris N. Prognostic value of serum levels of immunoglobulins (IgA, IgM, IgG, IgE) in patients with colorectal cancer / N. Tsavaris, D. Tsigalakis, A. Bobota et al. // Eur J Surg Oncol. 1992. - Vol. 18, № 1. - P. 31-36.
127. Tunkel A. R. Infections caused by viridans streptococci in patients with neutropenia / A.R. Tunkel, K.A. Sepkowitz // Clin Infect Dis. 2002. - Vol. 34, № 11. - P. 1524-1529.
128. Vinzenz K. Serum immunoglobulin levels in patients with head and neck cancer (IgE, IgA, IgM, IgG) / K. Vinzenz, R. Pavelka, E. Schonthal et al. // Oncology. 1986. - Vol. 43, № 5. - P. 316-322.
129. Volpato L. E. Radiation therapy and chemotherapy-induced oral mucositis / L.E. Volpato, T.C. Silva, T.M. Oliveira et al. // Braz J Otorhinolaryngol. -2007. Vol. 73, № 4. - P. 562-568.
130. Wanke B. Fungal infections in the immunocompromised host /B. Wanke, S. Lazera Mdos, M. Nucci // Mem Inst Oswaldo Cruz. 2000. - Vol. 95, Suppl. l.-P. 153-158.
131. Wardley A. M. Prospective evaluation of oral mucositis in patients receiving myeloablative conditioning regimens and haemopoietic progenitor rescue / A.M. Wardley, G.C. Jayson, R. Swindell et al. // Br J Haematol. 2000. - Vol. 100, №2.-P. 292-299.
132. Welch J.C. Immunoglobulin concentrations in untreated lymphoblastic leukemia / J.C. Welch, J. S. Lilleyman // Pediatr Hematol Oncol. 1995. -Vol. 12, № 6. - P. 545-549.