Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Муковисцидоз взрослых: клинико-лабораторная характеристика патологии легких и программа лечения

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Российский Государственный Медицинский Универститет

г? - ^

на правах рукописи УДК [616.37-003. 4-004.1-06: 616.24] -053.8

КРОНИНА ЛЮДМИЛА АНАТОЛЬЕВНА МУК0ВИСЦИД03 ВЗРОСЛЫХ: КЛИНИКО- ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ И ПРОГРАММА ЛЕЧЕНИЯ.

14.00.43 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Москва. 1996.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ им. Н. И. Пирогова и в НИИ Пульмонологии МЗ и МП РФ.

Научные руководители: академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Чучалин А. Г. доктор медицинских наук Черняев А.Л.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дидковский Н. А. доктор медицинских наук, профессор Капранов Н.И.

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им.И.М.Сеченова.

Защита диссертации состоится "_"июня 1996 года

в 14__часов на заседании Специализированного Ученого

Совета Д. 084.59.01 при НИИ Пульмонологии МЗ и МП Российской Федерации. (105 077, Москва, 11 Парковая, 32/ 61).

Автореферат разослан "_" мая_1996 года.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук Чеглакова Т.А.

Введение.

Актуальность проблемы

Мукозисцидоз (MB ) - это самое частое моногенное заболевание лиц белой расы, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регулятора муковисцидоза ), в основе патогенеза которого лежит системное поражение экзскринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз [Российский Консенсус по муковисцидозу, Москва, 1995 ]. Одним из проявлений этого тяжелого заболевания является патология легких. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в области диагностики и лечения MB, прогноз заболевания неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни больных MB в странах Западной Европы и Северной Америки составляет 29-31 год, в России - 14 лет [Капранов Н.И., 1994, Collins F.S., 1992 ]. Ежегодно в мире рождается 45 ООО больных MB, из них в России - 750, а в Москве более 50 [Капранов Н.И., 1994 ]. По прогнозам к 2000 году их число в нашей стране достигнет 35 000 [Дидковский Н. А. и соавт., 1981, Капранов Н. И., 1994 ]. Определенные успехи в лечении детей, страдающих MB, привели к появлению значительного числа больных, перешагнувших 16- летний возраст. В литературе имеются работы, посвященные изучении MB у взрослых [ Penketh A. R. et al, 1982, Гембицкая Т.Е., 1984, Davis Р.В., 1984, Несветов A.M. и соавт., 1990, ], однако у этой категории больных не оптимизированы схемы этиотропной патогенетической терапии и встречаются лишь отдельные данные об оценке эффективности проводимой терапии [ Crystal R.G., 1991, Hoiby N., 1993, Гембицкая Т.Е. и соавт., 1995 ]. При этом, как правило, не оценивалась степень воспаления в бронхиальной системе при использовании антибактериальных препаратов и не проводилось сопоставление клинической и цитологической картины заболевания.

Цель исследования - изучить клинико-лабораторные особенности патологии легких у взрослых больных MB, оптимизировать лечебную программу и оценить ее эффективность.

Задачи исследования:

3. С помощью комплекса клинико-лабораторных методов исследования изучить особенности проявления патологии органов дыхания у взрослых больных МВ.

2. На основании цитологического и цитобактериоскопического исследования бронхоальвеолярного смыва (БАС ) оценить степень активности воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве при трехлетнем наблюдении и лечении.

3. Изучить динамику течения МВ и оптимизировать лечебную программу для взрослых больных МВ.

4. Провести комплексную оценку эффективности этиотропного лечения взрослых больных МВ с преимущественным поражением легких.

Научная новизна.

Впервые: - проведеная комплексная качественно - количественная оценка клинического течения МВ взрослых дала возможность выявить тенденцию к утяжелению состояния по сравнению с детским возрастом за счет грубых обструктивных и рестриктивных нарушений функции внешнего дыхания, более частого, чем у детей появления признаков легочного сердца, буллезной эмфиземы и пневмотораксов. Такое прогрессирование заболевания характеризуется появлением электро - и эхокардиографических (ЭКГ- и 3X0 КГ-) признаков легочной гипертензии, рентгенологическими признаками буллезной эмфиземы легких и высокой частотой пневмотораксов по сравнению с больными детьми.

- На основании анализа цитограмм БАС доказана высокая степень активности воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве взрослых больных МВ. При этом у больных обнаружена ассоциация микроорганизмов (МО), колонизация синегнойной палочки и повышение специфических антител к аспергиллам и кандидам.

- Показано, что при использовании антибиотиков широкого спектра действия наблюдается временный положительный эффект, о чем свидетельствует улучшение рентгенологической картины легких и стабилизация клинического течения заболевания и уменьшение активности воспаления по данным цитограммы БАС.

- Обнаружено, что включение в комплексную программу стационарного лечения санационных фибробронхоскопий приводит к стабилизации клинической картины в течение 3 лет. В то же время, у бальных, отказавшихся от этой программы, за этот период наблюдалось выраженное прогрессирование патологии легких, приведшее двух больных к смерти.

Практическая значимость.

Предложен алгоритм диагностического поиска для выявления терминальных легочных осложнений, включающий традиционные общеклинические и лабораторно-инструментальные методы исследования с обязательным выполнением компьютерной томографии органов грудной клетки для выявления буллезной эмфиземы - одного из вероятных источников развитая спонтанного пневмоторакса. Оптимизированная комплексная программа лечения основана на базисной и дополнительной терапии с использованием санационных бронхоскопий при стационарном лечении больных в период обострения брон-холегочной патологии.

При этом, базисная терапия включает в себя применение муколитиков ( перорально, ингаляционно и эндобронхи-ально), кинезитерапию, спелеотерапию, заместительную ферментную терапию, антибактериальную терапию.

Дополнительная терапия включает в себя мероприятия, направленные на ликвидацию и/ или коррекцию таких осложнений, как спонтанный пневмоторакс, кровохарканье, интоксикационный синдром, хроническое легочное сердце, аспергиллез.

Предложенная схема терапии может быть использована при лечении взрослых больных МВ в стационаре в период обострения и при амбулаторном наблюдении.

Апробация диссертации.

Результаты исследований неоднократно доложены и обсуждены на заседании пульмонологической секции МГМОТ (1994 г), на 5-ом национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1995 г), на научной конференции кафедры и Нии Пульмонологии, посвященной памяти академика АМН СССР, профессора Юренева П. М. (1995), сов-

местных заседаниях кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ и НИИ Пульмонологии МЗ и МП России (1994 г, 1996), на юбилейной сессии, посвященной 5-летию НИИ Пульмонологии МЗ и МП РФ (1996).

Внедрение.

Результаты исследования используются в практической работе пульмонологического отделения ГКБ N 57 и терапевтического отделения терапевтического корпуса N 11 ЦКБ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, глав обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, об-сувдениея полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографии. Диссертация изложена на_ страницах

машинописного текста, иллюстрирована_ таблицами и_ рисунками. Список литературы состоит из 215 источников, в том числе 50 отечественных и 165 зарубежных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Особенностями течения заболевания у взрослых больных МВ по сравнению с детским возрастом являются отчетливо выраженные признаки нарушения ФВД, более часто встречающиеся буллезная эмфизема, пневмоторакс, легочное сердце.

2. Критериями оценки эффективности комплексной терапии и степени тяжести взрослых больных МВ являются динамика общего состояния, клинико-лабораторных показателей и цитологических показателей БАС .

3. Оптимизированая программа лечения, включающая базисную и дополнительную терапию с использованием программных санацион-ных бронхоскопий стабилизирует клиническую картину и уменьшает

частоту осложнений и обострений заболевания у взрослых больных.

Содержание работы.

Материалы и метода исследования.

В период с 1993 по 1995 гг. под наблюдением находилось 12 взрослых больных МВ в возрасте от 16 до 32 лет (средний возраст - 20.67+2.86), среди которых 8 женщин и 4 мужчин . В этот период все пациенты дважды в месяц осматривались амбулаторно и 2 раза в год госпитализировались. Общее число госпитализаций составило 48. Все больные были разделены на 2 группы. Первую составили 8 больных, получавших комплексное лечение с выполнением санационных фибробронхоскопий (ФБС). Вторую - 4 больных, отказавшихся от ФБС.

Диагноз МВ у всех больных был установлен в научно-клиническом отделе муковисцидоза НИИ клинической генетики МГНЦ РАМН на основании семейного анамнеза, клинико-рентгенологических данных, повышения хлоридов пота выше 60 ммоль/л ( в среднем до 90.43+24.85 ммоль/л) и результатов генетического исследования. У одного из обследованных больных выявлена мутация delta F508 в обеих аутосомах, у 10 больных мутация delta F508 в одной ауто-соме в сочетании с неидентифицированной мутацией в другой ауто-соме, у одного пациента мутация гена MB delta F508 в одной хромосоме сочеталась с мутацией R 334W в другой.

У 10 больных диагноз МВ был установлен в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, у одного больного - в 16 лет, у одной больной в 31 год.

У 3 больных обнаружена легочная форма МВ, у 9 - смешанная легочно - кишечная. При обследовании у всех пациентов выявлены бронхолегочные осложнения, из которых наиболее прогностически неблагоприятными были кровохарканье, легочное кровотечение, пневмоторакс.

Для оценки функциональных, иммунологических и цитологических показателей использовали контрольную группу из 10 здоровых добровольцев в возрасте от 17 до 24 лет.

Методы исследования.

Степень тяжести больных оценивалась в баллах по системе Швахмана-Брасфилда в модификации Капранова Н. И. на основании суммировании баллов за общее состояние, клинические показатели, состояние питания, рентгенологические показатели [Капранов Н.И. и соавт., 1985 ]. Удовлетворительной степени тяяести соответствует 56 - 70 баллов, средней степени тяжести - 41-55, минимальное количество (менее 40 баллов) - тяяелой степени тяжести.

В исследовании была использована лечебная программа, включающая базисную и дополнительную терапию. Преставленная терапия создана на основе существующих лечебных программ для больных МЗ в педиатрической практике ( Капранов Н.И., 1995, Орлов А. В. и соавт., 1996) и отличается от них использованием программных ФБС с БАЛ и спелеотерапии. Базисная терапия представляет собой мероприятия, направленные на улучшение мукоциляарного клиренса, коррекцию недостаточности зкзокринной функции поджелудочной железы, борьбу с рецидивирующим гнойным процессом в бронхолегоч-ной системе. Дополнительная терапия направлена на ликвидацию осложнений и назначается по показаниям. В основу лечебной программы были положены принципы, опубликованные в работах Капранова Н.И. , и соавт. 1995, Гембицкой Т. Е. и соавт., 1994.

Для ликвидации или уменьшения выраженности синдрома маль-абсорбции использовались жирорастворимые витамины и мультивита-мины с микроэлементами, а ткже микросферические инкапсулированные ферменты с РН-чувствительной оболочкой (креон, панцитрат, пролипаза).

Для коррекции нарушений мукоцилиарного клиренса применяли кинезитерапию, постуральный дренаж, позиции которого выбирались в соответствии с локализацией бронхоэктазов, электротерапию (синусодальные модулированные токи, дециметровые волны), массаж мышц грудной клетки, различные методы дыхательной гмнастики, муколитики (ацетилцистеин, солвин, муколизин) в максимально суточных дозировках ингаляционно и перорально, бронхолитики (тро-вентол), симпатомиметики (вентолин), спелеотерапию по 10-14 процедур во время госпитализации, лечебную фибробронхоскопию с бронхоальвеолярным лаважем.

Спелеотералия применялась для лечения больных МВ впервые. 6 -ти больным проводилось лечение в галапалате при каждой госпитализации на фоне традиционной комплексной медикаментозной

терапии и исследованием БАС до - и после курса лечения. Наиболее выраженным изменения касались псбыпсния цитоза в 1 мл БАС, что сочеталось с улучшением отделения менее вязкой мокроты.

Диагностический и лечебный бронхоальвеолярный лаваж при ФБС выполнялся 1 раз а 7-10 дней как составная часть комплексной терапии.

Для изучения динамики течения заболевания и оценки эффективности проводимой комплексной терапии был использован комплекс методов исследования.

Общеклинические методы включали в себя тщательный сбор анамнеза, общий и физикальный осмотр больных. При этом оценивалось наличие и вид кашля, одышка в покое и при физической нагрузке, температурная реакция, деформация костных структур, наличие кровохарканья, признаки мальабсорбции.

Лабораторные методы: 1. Общий и биохимический анализ крови, общий анализ мокроты.

2. При рентгенологическом исследовании оценивали усиление и обеднение легочного рисунка, наличие очаговых и инфильтратив-ных теней, признаки эмфиземы легких, расширение и малоструктур-ность корней легких, расширение легочной артерии и выбухание легочного ствола, наличие воздуха в плевральной полости, доль-ковые и сегментарные ателектазы. Для обнаружения буллезной эмфиземы использовали компьютерную томографию органов грудной клетки.

3. Электрокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике. Эхокардиография выполнялась на аппарате Mark-600 фирмы " ATL" ( США).

4. Исследование ФВД проводилось с помощью спирографа и бо-дикамеры фирмы Sensor Medies (США) до- и после каждого курса стационарного лечения. При этом оценка результатов исследования включала анализ показателей VC, FVC, FEVÍ, FEF75. FEF50, FEF25, PEF, TLC, RV в процентах к должным величинам, установленным в соответствии с полом, возрастом, ростом и весом каждого конкретного больного. Кроме того, оценивалось состояние диффузионной способности легких, общее сопротивление легких, сопротивление на вдохе и выдохе. Для оценки бронхиальной обструкции использовался тест с беротеком.

Исследование газового состава и кислотно-щелочного состояния артериальной крови осуществлялось методом пункции лучевой артерии гепаринизированным артериальным шприцем. Анализ проб крови проводился с помощью газоанализатора фирмы Сiba Corning (Англия). При этом оценивались показатели: Ра02 и РаС02 в динамике.

5. При иммуннологическом исследовании крови определялись общие иммуноглобулины методом турбидиметрии и специфические иммуноглобулины класса G (Ig G) методом твердофазного иммунофер-ментного анализа в модификации Лебедина Ю. С. [Лебедин Ю. С. и со-авт., 1992 ]. Подсчитывали относительное содержание Т и В лимфоцитов. Показатели клеточного иммунитета(относительное содержание Т-хелперов, Т-супрессоров, соотношение хелперов к супрес-сорам ) определяли методом проточной цитометрии [Порядин Г.В. и соавт., 1993 ].

6. ФБС выполнялась 1 раз в 7-10 дней во время каждого курса стационарного лечения гибким фиброоптическим бронхоскопом BF-P20D фирмы Olympus (Япония) с последующим введением муколи-тиков ( ацетилцистеин). При визуальной ФБС оценивали состояние слизистой оболочки трахеи и бронхов, вид и качество секрета в просвете бронхов, эластичность стенок трахеи и бронхов, кровоточивость слизистой оболочки при инстументальной пальпации, состояние и подвижность шпор и устьев сегментарных и субсегментарных бронхов, сосудистый рисунок и характер складчатости слизистой оболочки, дистонию трахеи и бронхов.

7. Санационный и диагностический бронхоальвеолярный лаваж ( БАЛ ) проводился по методике European Society of Pulmonology Task Group on BAL [ 1989г. 3. Для цитологического и бактериос-копического исследования лаважную жидкость забирали из средней доли правого легкого. При этом проводили определение цитоза, жизнеспособности клеток и подсчитывали цитограмму БАС, включающую долю эпителия альвесшярныех макрофагов, нейтрофшюв, лимфоцитов, эозинофилов, атипичных клеток. Кроме того, подсчитыва-лось абсолютное число МО на 100 клеток лаважа. ( Воронина Л. М., 1990). 10 мл жидкости БАС и мокроту отправляли в микробиологическую лабораторию для качественного бактериологического анализа и определения чувствительности микроорганизмов (МО) к антибиотикам методами серийных разведений и дисков. При обнаружении

цитобактериоскопически в мокроте и/или жидкости БАЛ грибов (ас-пергиллы, кандиды) проводился посев мокроты на грибы количественным методом.

За время наблюдения двое больных второй группы (17 и 29 лет ) погибли в условиях стационара. Было проведено патологоа-натомическое исследование умерших. Для гистологического исследования кусочки тканей фиксировали в 1055 нейтральном забуферен-ном по Лилли формалине, дегидратировали в спиртах восходящей крепости, заливали в парафин, готовили срезы толщиной 5-7 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксин - фук-селином.

Статистическую обработку результатов исследования проводили стандартным методом вариационной статистики с вычислением (.-критерия Стыодента для оценки достоверности различия признаков, проводили корреляционный анализ ( ГублерЕ.В., 1978). На персональном компьютере 1ВМ РС при проведении статистических исследований использовали стандартный пакет прикладных программ " 51а15гарМсБ".

Результаты исследований и их обсузденно.

Особенности проявлений иуковнсцндоза взрослых при поступлении.

Основными клиническими симптомами у взрослых больных МВ при первом поступлении были кашель с трудноотделяемой гнойной мокротой, одышка, субфебрилитет, дефицит веса. Среднее число баллов при поступлении у больных первой группы составило 64.2, из них у 2 больных было среднетяаселое течение МВ ( 42 и 52 балла), у 5 пациентов - удовлетворительное течение заболевания ( сумма баллов от 62 до 73). У пациентов второй группы средняя сумма баллов при первой госпитализации составила 48.3, что соответствует среднетяжелому течению МВ, при этом у 1 больного было тяжелое течение заболевания( сумма баллов 36), у 2 - сред-нетяжелое ( сумма баллов 42 и 50), у одного - удовлетворительное ( сумма баллов - 65). Физикально выявлялись признаки наличия воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве.

При электрокардиографическом и эхокардиографическом исследовании у половины больных обнаружена синусовая тахикардия, а у четверых - признаки дыхательной аритмии. Признаки гипертрофии и

перегрузки правых отделов сердца обнаружены у 7 пациентов, что подтверждалось появлением на ЭКГ P-pulmonale во II, III, aVF отведениях, снижением индекса Макруза менее 1.1 .отклонением электрической оси сердца вправо, глубокими S в V5-V6, депрессией сегмента ST и наличием отрицательного зубца Т в VI, V2, aVF и III отведениях. Признаки полной и неполной блокады правой ножки пучка Гиса выявлены у 2 -х больных из второй группы, диффузные изменения миокарда наблюдались у 6 пациентов. При ЭХО КГ обнаружено увеличение толщины передней стенки правого желудочка в 3 раза по сравнению с контролем , конечного диастолического размера правого желудочка в 1,5 раза, а толщины правого предсердия в 2.5 раза. Гипертрофия миокарда и дилатация правого желудочка сопровождались утолщением межяселудочковой перегородки до 1.6 см, что в 2 раза превышало показатели в контрольной группе. У двух больных второй группы выявлен гиперкинез передней стенки правого желудочка, что связано с перегрузкой обь-емом.

Таким образом, у 7 больных MB выявлены признаки хронического легочного сердца, что считается прогностически неблагоприятным признаком. Следует отметить, что лишь у 3 из обследуемых больных в детском возрасте были умеренно выраженные признаки легочного сердца, что согласуется с данными [ Davis Р. В. ,1984, Boat F.Т., 1989 ].

Как видно из таблицы 2, у обследуемых больных имеются грубые обструктивные и рестриктивные нарушения в виде снижения FEV1, FVC по сравнению с контролем. Кроме того, вывлено увеличение остаточного и общего объема легких (RV; НС), снижение диффузионной способности легких, увеличение общего сопротивления и сопротивления на вдохе и выдохе, наиболее выраженные у 4 больных второй группы. Тяжесть функциональных изменений у обследуемых взрослых больных MB была различной.

При определении газового состава крови умеренно выраженная гипоксемия (р02=71.4) выявлена у всех больных, гиперкапния (рС02=46.5) - у 5 больных. По данным литературы известно, что парциальное напряжение кислорода у взрослых больных MB может не изменяться в течение длительного времени, оставаясь в пределах нормы в случаях гипервентилляции, а гиперкапния появляется в поздних стадиях заболевания и является прогностически неблагоп-

риятным фактором (Davis Р. В., 1984, Boat F. Т., et al, 1989 ).

Таким образом у всех взрослых больных MB выявлены признаки обструктивных и рестриктивных нарушений ФВД.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки до лечения наблюдалось усиление легочного рисунка с преобладанием тяжистого компонента у 3 больных, сетчатого - у 2, а сочетание тяжистого и сетчатого компонентов - у 7 пациентов. Значительное число очаговых и инфильтративных теней обнаружено у 8 больных, признаки выраженной эмфиземы легких - у 10, значительное расширение и малоструктурность корней легких - у 9. Расширение легочной артерии и выбухание легочного ствола, выявленое у 5 больных, является еще одним доказательством наличия хронического легочного сердца. У 3 больных обнаружен односторонний, а у 1 больного двусторонний пневмоторакс с наличием дольковых и сегментарных ателектазов.

Таким образом, основными рентгенологическими симптомами у наблюдаемых нами больных является диффузный и очаговый пнев-москлероз, эмфизема легких и признаки перегрузки правых отделов сердца.

При компьютерной томографии органов грудной клетки у всех пациентов обнаружены преимущественно цилиндрические бронхоэкта-зы, у 7 больных - признаки буллезной эмфиземы легких. При этом буллезные изменения, в основном, локализовывались в верхушках легких и субплеврально во всех отделах. По данным И.К.Волкова, 1990, Almind J.L. et al, 1989, Brande V. et al, 1989, буллезная эмфизема, как вероятная причина развития в последующем пневмоторакса, является прогностически неблагоприятным признаком.

При изучении динамики показателей периферической крови выявлены признаки хронического воспалительного процесса, о чем свидетельствовали повышение СОЗ и лейкоцитарный сдвиг влево. При биохимическом исследовании крови обнаружено повышение фракций альфа - 2-й гамма - глобулинов в 1.5 раза по сравнению с контрольной группой.

При иммунологическом исследовании у больных MB исходно имело место повышение содержания всех классов иммуноглобулинов, увеличение количества циркулирующих иммунных комплексов ( таблица 3), тенденция к снижению числа Т- хелперов, повышение числа Т- супрессоров и уменьшение отношения уровня хелперов к суп-

рессорам до 1.4 по сравнению с контролем.

При бактериологическом исследовании мокроты у 8 больных высеяна синегнойная палочка в диагностически значимых титрах, причем у одного пациента была выявлена Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas cepacia, что является прогностически неблагоприятным фактором. При этом у 1 больного синегнойная палочка обнаружена в монокультуре, у остальных больныхв сочетании со стрептококком, золотистым стафилококком, гемофильной палочки в диагностически значимых титрах. У 4 больных МБ при посеве мокроты обнаружена ассоциация золотистого стафилококка, эпидермального стафилококка, гемофильной палочки, нейсерии, зеленящего стрептококка и ацинетобактера.

Таким образом, основным отличием микробного пейзажа у взрослых больных MB по сравнению с детским возрастом является преобладание у взрослых больных ассоциации широкого спектра МО и появление мукоидных форм синегнойной палочки.

ФБС как составная часть диагностических и лечебных мероприятий, была выполена 8 взрослым больным МБ первой группы.

При фибробронхоскопическом исследовании у всех больных обнаружены гиперемия и отек слизистой бронхов, повышенная вязкость секрета , у половины пациентов - утолщение слизистой, у 3 больных - расширение выводных протоков бронхиальных желез. У 4 больных бронхиальный секрет носил слизисто-гнойный характер, у остальных - гнойный характер. При этом секрет в виде пробок в устьях бронхов наблюдался у 4 больных, у других больных - в виде циркулярных полос.

Кроме того, у 6 больных была снижена эластичность стенок трахеи и бронхов, у 2 наблюдалась умеренно выраженная кровоточивость слизистой оболочки бронхов обнаружена. У одного больного обнаружено легочное кровотечение легкой степени. У 6 больных наблюдалась резккая деформация устьев в зонах локализации брон-хоэктазов, у 4 пациентов выявлено утолщение карин с уменьшением калибра бронхов. У 2 больных сосудистый рисунок слизистой оболочки бронхов бьш смазан, у 6 сохранен. У 4 пациентов выявлена трахеобронхиальная дискинезия.

При цитологическом исследовании мокроты выявлено снижение доли альвеолярных макрофагов до 6. 9% + 1.36 и повышение доли

нейтрофилов до 90. 7% + 4. 3. У одного больного при первом поступлении обнаружено повышение доли эозинофилов до 1%, что сочеталось с повышением доли эозинофилов в периферической крови и наличием антител к аспергиллам и кандидам.

При цитобактериоскопическом исследовании мокроты у всех больных выявлена ассоциация грамположительных и грамотрицатель-ных МО. У двух больных обнаружено значительное количество обрывков септированного мицелия гриба .

При анализе БАС до лечения у 8 больных выявлено уменьшение цитоза до 1.93+0. 64, жизнеспособности клеток до 40.3+6. 99, уменьшение доли альвеолярных микрофагов до 12.08+4.26, повышение доли нейтрофилов до 82.5+4.17, что свидетельствует о высокой степени активности воспалительного процесса.

Таким образом, при первой госпитализации преобладали больные в удовлетворительном состоянии, однако, ФВД была нарушена по обструктивно - рестриктивному типу. При этом особенностями рентгенологической картины были диффузный и очаговый пневмоск-лероз, эмфизема легких { в 7 наблюдениях - буллезная), и цилиндрические бронхоэкгазы у всех пациентов. В этот же период обнаружены рентгенологические, ЭХО КГ и ЭКГ признаки легочного сердца в 7 из 12 наблюдений. При эндоскопическом и цитологическом исследовании БАС у всех больных обнаружена высокая степень активности воспалительного процесса, которая поддерживалась ассоциацией синегнойной палочки, грамположительных и грамотрица-тельных МО. При этом наблюдалась тенденция к ухудшению иммунного статуса.

Оценка эффективности проведеного лечения в течение 3 лет

наблюдения.

Больные были разделены на 2 группы. Первую составили В пациентов, получавших оптимизированное комплексное лечение, включая программные санационные ФБС с БАЛ. Вторую составили 4 больных, отказавшихся от диагностических и санационных ФБС с БАЛ.

Антибактериальная терапия назначалась исходя из результата посева мокроты и жидкости БАС.

При высевании золотистого стафилококка в диагностическом значимом титре у 7 больных, применялись клафоран, кефзол, цефу-роксим, эритромицин, рифампицин. Предпочтение отдавалось анти-

бактериальной монотерапии. Учитывая повышенный системный клиренс практически для всех групп антибиотиков, независимо от способа их введения, у больных МВ за счет ускоренного метаболизма в печени и увеличения почечного клиренса, применяли субмаксимальные и максимальные суточные дозировки.

При высевании гемофильной палочки у двух больных использовались бетаспорин (цефтриаксон), цедакс (цефтибутен), максаквин (ломефлоксацина гидрохлорид).

При хронической колонизации синегнойной палочки, предпочтение отдавалось цефалоспоринам IV поколения, аминогликозидам, фторхинолонам, так как остальные виды использованных антибиотиков не имели выраженного эффекта.

Как видно из таблицы 1, при первом осмотре средняя степень тяжести больных обеих групп отличалась на 16 баллов. При повторной госпитализации этот показатель в обеих группах имел тенденцию к снижению по сравнению с первой госпитализацией. При третьей госпитализации через год от начала мониторинга средняя сумма баллов в первой группе оставаясь неизменной, в то время как во второй уменьшилась на 36.9%. Отличия средних величин между группами в этот период не носили достоверной разницы, однако, во второй группе этот показатель был на 6 баллов ниже, чем в первой. При последней госпитализации у больных первой группы средняя сумма баллов практически не изменилась, в то время как у больных второй группы снизилась на 11.7 балла, что свидетельствует о стабилизации состояния больных первой группы и о неуклонном прогрессировании степени тяжести больных первой группы. Полученные данны свидетельствуют о прогрессировании бронхологочнок патологии во второй группе больных.

После проведенного лечения ЭКГ и ЭХО КГ признаки легочного сердца сохраняются неизменными в первой группе и становятся более выраженными во второй. По данным ФВД показатели РУС и РЕVI во второй группе неуклонно ухудшались, достигая своего максимума к 4 госпитализации, в то время как в 1 группе они практически не менялись ( таблица 2).

Как видно из таблицы 3, исходно и на всех сроках госпитализации имело место достоверное повышение содержания основных классов иммуноглобулинов, увеличение ЦИК. Достоверных отличий между сроками госпитализации в этих показателях не обнаружено.

После лечения отмечено умеренно выраженое повышение показателя количества Т- хелперов, снижение показателя Т- супрессоров, не носивших достоверного характера ( таб 3). Полученные результаты показали умеренно выраженные нарушения иммунитета у взрослых больных MB. Подобные изменения состояния клеточного и гуморального иммунитета наблюдали при MB Boat F.T., et al, (1989), Hodson M. E., (1984), отмечавшие, что снижение уровня иммуноглобулинов свидетельствует о благоприятном течении заболевания.

В процессе лечения у 5 больных уменьшилось количество секрета в бронхиальном дереве, у 3 уменьшилась степень выраженности гиперемии, у одного изменился характер секрета с гнойного на слизисто - гнойный. При каждой госпитализации после курса комплексной терапии в БАС обнаружено недостоверное увеличение доли альвеолярных макрофагов до 30.21+6.34 и снижение доли нейтрофи-лов до 62.14+7.40, что свидетельствует об уменьшении воспалительного процесса как результат умеренно выраженного бактерицидного эффекта антибактериальной терапии в пределах высокой степени активности воспаления. В то же время, у 4 больных первой группы при однократном 10- дневном курсе тиенамом (имипе-нем/ циластатин) как составной части комплексной терапии наблюдалось уменьшение активности воспалительного процесса, о чем свидетельствует достоверное увеличение доли альвеолярных макрофагов от 7.0 до 56. 5% и снижение доли нейтрофилов с 88.5 до 30. 5%. Следует отметить, что наряду с увеличением доли альвеолярных макрофагов и уменьшением абсолютного и относительного числа нейтрофилов нами выявлено увеличение доли эозинофилов в жидкости БАЛ от 0. 54 до 3.86%, является следствием массивной антибактериальной терапии и вторичного кандидоза. Абсолютное число МО на 100 клеток БАЛ недостоверно снижалось с 145.16 до 129.29, но остапорсь высоким, что свидетельствовало о персис-тенции МО в бронхоальвеолярном пространстве, несмотря на проведение комплекса лечебных и реабилитационных мероприятий. Цито-бактериоскопически обнаружена грамположительная и грамотрица-тельная микрофлора внутри- и внеклеточно, в 16.67% больных -обрывки мицелия гриба. В связи с отказом 4 больных 2 группы от ФБС судить о степени активности воспалительного процесса в тра-хеобронхиальном дереве не представлялось возможным.

Таким образом, при цитологическом и цитобактериоскопичес-

ком исследовании мокроты и БАЛ у взрослых больных MB 1 группы выявлена высокая степень активности воспалительного процесса, которая после курса стационарного лечения имеет тенденцию к снижению, достигающего наибольшего значения при лечении тиена-мом.

4 больных отказались от диагностической и санационной ФБС с БАЛ, лечились традиционно, но через 2 года от начала мониторинга их степень тяжести была достоверно тяжелее, чем у 8 пациентов, получавших санационные ФБС с БАЛ на фоне комплексной терапии. Степень тяжести 3-х из 4-х больных, отказавшихся от ФБС с БАЛ, обусловалена хронической колонизацией синегнойной палочки, причем у одной больной Pseudomonas aeruginosa высевается наряду с Pseudomonas cepacia, что является прогностически неблагоприятным признаком. Двое из этих больных перенесли спонтанный пневмоторакс, одна больная - рецидивирующий, двое больных в течение последного года наблюдения погибли.

Следует отметить появление аспергиллеза у одного больного 1 группы и кандидоза у половины больных через год от начала исследования, что было подтверждено достоверным увеличением IgG к кандидам при 3 и 4 госпитализациях ( таб 3). Скорее всего, это связано с антибактериальной терапией. Эти результаты согласуются с данными Wood R.E. et al, 1991, наблюдавшего вторичный кандидоз и аллергический бронхопульмональный аспергиллез у 50 -70X больных MB. Возникновение вторичных микозов требует дальнейшей терапии и усугубляет воспалительный процесс в легочной ткани.

Из 4 больных, не проходивших лечение по оптимизированной схеме, происходило утяжеление состояния, что проявлялось клинически и лабораторно- инструментально: снижение суммы баллов степени тяжести ( таб 1), прогрессирование функциональных (таб. 2) и рентгенологических показателей. Частота обострений заболевания у этих больных была выше, чем у пациентов основной группы и составляла 4- 5 раз в год. Степень тяжести 3 из 4 больных обусловлена колонизацией синегнойной палочки. При этом в последний год наблюдения двое больных погибли: одна больная 17 лет с легочно - кишечной формой заболевания и больная 29 лет с легочной формой муковисцидоза. Смерть обеих больных наступила от выраженной дыхательной и легочно - сердечной недостаточности.

При патологоанатомическом исследовании в обоих наблюдениях обнаружена значительная деструкция легочной ткани, выражавшаяся в чередовании большого числанагноившихся бронхоэктазов, периброн-хиальных очагов корнифекации, острой пневмонией, буллезная эмфизема, хронический обструктивный бронхит, признаки пневмоторакса, частично купированного в клинике, легочное сердце. У больной 17 лет обнаружен резко выражнный кистозньй фиброз с почти полной атрофией поджелудочной железы и замещением ее жировой тканью. У больной 29 лет с легочной формой МВ кистозно -фиброзные изменения поджелудочной железы носили минимальный характер.

Таким образом, патологоанатомическое исследование подтвердило, что клиническая тяжесть состояния больных, не получавших системное лечение, была обусловлена резко выраженной патологией легких и развитием легочного сердца.

Подводя итог проведенного исследования, следует отметить, что оптимизированная схема лечения в сочетании с ежемесячными осмотрами пациентов позволяет стабилизировать клиническое состояние больных.

выводи.

1. Клиническая картина поражения легких при муковисцидозе взрослых характеризуется тяжелыми нарушениями ФВД, наличием буллезной эмфиземы легких, ЭКГ- и ЭХО КГ- признаками легочного сердца, что свидетельствует о неуклонном прогрессировали заболевания. Балльная оценка степени тяжести состояния больных свидетельствует об утяжелении их состояния по сравнению с детским возрастом.

2. В трахеобронхиапьном дереве постоянно существует высокая степень активности воспаления, о чем свидетельствует повышение доли нейтрофилов в цитограмме БАЛ в 86 раз по сравнению с контрольной группой.

3. Уровень воспаления в бронхоальвеолярном пространстве поддерживается ассоциацией микроорганизмов с преобладанием си-негнойной палочки при повышении специфических антител к аспер-гиллам и кандидиам.

4. Комплексная лечебная программа включает базисную терапию, направленную на улучшение мукоцилиарного клиренса, коррек-

цив ферментативной недостаточности поджелудочной железы, борьбу с рецидивирующим воспалением в бронхолегочной системе и дополнительную терапию по показаниям, направленную на профилактику и лечение осложнений.

5. Оптимизированная программа лечения взрослых больных му-ковисцидозом позволяет стабилизировать клиническую картину заболевания. У i больных, не получавших подобного лечения, наблюдалось существенное утяжеление заболевания, и 2 больные погибли в исходе прогресирования заболевания от легочно - сердечной и дыхательной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностический бронхоальвеолярный и санационный ла-важ в сочетании с ацетилцистеином и является одним из основных лечебных методов при MB у взрослых.

2. Компьютерная томография органов грудной клетки у взрослых больных MB является необходимым диагностическим мероприятием для выявления бронхоэктазов и субплевральных булл.

3. Лечение взрослых больных MB должно быть комплексным и включать базисную терапию и дополнительную индивидуально подобранную терапию, направленную на профилактику и/или ликвидацию осложнений. При выборе антибактериальных средств предпочтение отдается антибиотикам с широким спектром действия, таким как цефаласпорины III и IV поколения и карбапенеш в максимальных суточных дозировках.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Муковисцидоз у взрослых: этиология, патогенез, перспективы лечения. //Пульмонология. -1994. -N3. -С. 17-23 (соавт. Чучапин А. Г., Воронина Л. М., Самсонова М. В.).

2. Случай сочетания муковисцидоза с дефицитом альфа-1-антитрипсина //Пульмонология. - 1994.- 1994.-N.3.-С. 82-84 (соавт. Чучалин А. Г., Ворониноа Л. М., Самсоновоа М. В.).

3. Оценка клинической эффективности максаквина в лечении взрослых больных муковисцидозом //Пульмонология. - Приложение. - Сборник резюме 5 Национального Конгресса по болезням ор-

ганов дыхания. - Москва, 1995,- 1621(соавт. Самсонова М. В., Чу-чалин А. Г.).

4. Ультраструктурная характеристика нейтрофильных лейкоцитов у больных муковисцидозом //Пульмонология. - Приложение.-Сборник резюме 5 Национального Конгресса по болезням органов дыхания.- Мсскза, 1995,- 1635 ( соавт. Самсонова М.В., Черников В. П., Черняев А. Л.).

5. Галотерапия в лечении больных муковисцидозом // Пульмонология. - Приложение.- Сборник резюме 5 Национального Конгресса по болезням органов дыхания, - Москва, 1995.- 589 ( соавт. с Не-чай И. В., Апульцина И. Д., Воронина Л. М., Самсонова М. В., Черняев А. Л.).

Таблица 1.

Средняя сумма баллов степени тяжести больных по срокам госпитализации.

1 г ...... |1 госпита- 1 |2 госпита- 1 |3 госпита- 1 .............1 |4 госпита- |

| лизация | лизация | лизация | лизация |

| I группа

1 1- | 73 | 70 1 68 1 69 |

1 2. 1 42 | 22 | 35 1 40 1

1 з. | 52 1 34 | 29 1 40 |

1 4. | 73 | 63 | 52 1 45 |

1 5. | 69 | 68 | 49 1 39 |

1 6- | 72 | 68 | 56 1 55 |

1 | 70 | 65 | 60 1 55 |

1 8. | 62 | 56 | 52 1 50 |

| Итого | 64.2+15.6 | 55.6+20. 5 | 50.5+14.3 | 49.1+8.1 |

| II группа

1 1- | 36 1 41 | 25 1 4 |

1 2. 1 42 | 40 | 29 1 18 |

1 з. | 65 | 59 1 42 I 32 |

1 4. | 50 | 29 1 51 1 6 |

| * 1 * (

| Итого 1 | 48.2+10.7 | 42. 2+8. 25 | 26. 7+8. 7 [15.0+10.0 |

1 1 .. .. 1 I ...... 1

Примечание: различия между средними суммами баллов больных I и II групп достоверны при 4-й госпитализации ( р < 0.05), между остальными показателями различия недостоверны.

Таблица 2.

Динамика спирометрических показателей по срокам госпитализации.

1 Контроль 1 |1 госпита- 1 2 госпита- 3 госпита- 1 4 госпита |

| лизация лизация лизация лизация | 1

| РУС 96.2+4.2 1 1 1

| 1 группа | N=8 | 56.0+7.2 63.4+6.3 58. 3+6. 2 1 1 53.4+5.5 |

| 2 группа | N=4 | 55.5+7.6 52.3+7.2 * 49. 4+5. 3 »1 39.5+6.8 |

| РЕУ1 88. 2+3.0 1 1

| 1 группа | N=8 | 45.4+9.3 46. 5+6. 7 * 42. 7+4. 5 1 *1 43.4+6.7 |

| 2 группа | N=4 1 | 49.6+5.5 1 * 42.4+6.8 * 33. 7+3. 6 *1 29.5+3.7 | |

» - р < 0.05 по сравнению с контролем.

Таблица 3.

Динамика показателей гуморального иммунитета у Езрослых больных МВ по срокам госпитализации.

Показатели, усл. ед

Сроки от начала мониторинга

~г

Н

Контроль ( !1=10)

1 госпитализация О месяцев (п=12)

2 госпитализация 6 месяцев (п=-12)

а госпитализация 1£ месяцев С п=12)

4. госпитализация 18 месяцев (п=12)

1йА

геи 1«Е ЦИК

к ас-пергиллам

1г6 к кан дидам

2. 46+0. 33 15. 74+2. 5 1.04+0. 23 65+7. 75 90+10. 25

14. 75+1.5 12.0+0.25

7. 19+2. 28

*

24. 54+6. 01 2. 07+0. 43 93. 48+ 9. 27 71. 36+ 17. 44

15. 78+3. 9 11.32+ 3.17

8. 99+3. 81 26. 73+2. 04 2. 51+0. 53 59. 96+ 17. 79 101. 0+ 17. 47

9. 72+3. 36 13.68+ 3.66

6. 88+ 3. 42

*

24. 97+ 2. 47 2.16+ 0. 35 48. 91+ 11. 34 134. 02+14. 95 11. 28+ 5. 33

23. 89+ 8. 62

5. 15+ 0. 52

*

26. 00+ 2. 14 2. 47+ 0. 6

*

97. 44+ 44. 29

*

142. 64+ 31.24 12. 39+ 3. 81

27.16+ 10. 56

* - Р < 0.05 по сравнению с контролем.

*

■к