Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Муковисцидоз, его эволютивные формы в различныепериоды детства и у взрослых

^Министерство здравоохранения РФ

Уральский государственный ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт

На правах рукописи

Павлов Геннадий Валерьевич

Муковисцидоз, его эволютивные формы в различные периоды детства и у взрослых

14.00.09 - педиатрия

автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Екатеринбург

Работа выполнена о Уральском государственном ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте.

Научные консультанты: - доктор медицинских наук, профессор

В.И.Шилко

- доктор медицинских наук, профессор В.С.Баранов

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук, профессор

О.Л.Синявская

- доктор медицинских наук, профессор

С. М. Гавалов

- доктор медицинских наук, профессор

Б. Л. Гойхепберг

Ведущее учреждение • Научно-исследовательский институт педиатрии РАМН.

Защита диссертации состоится "_"_1993 г. □_час.

на заседании специализированного Совета шифр Д 084.10.01 при Уральском государственном медицинском институте (620219, Екатеринбург, ул. Ренина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке.

Автореферат разослан "_"_1993г.

Ученый секретарь специализированного Совета, профессор

Е. Д. Рождественская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЛГ>ОТЫ Аюпуапыихяпьпробяеяал.

Среди множества актуальных, волнующих проблем современной медицины, в педиатрии - высокой инфекционной заболеваемости, болезней новорожденных и т.д., у взрослых - продолжающегося роста сердечнососудистых заболеваний, злокачественных опухолей и др., проблема муковисцидоза может на первый взгляд показаться второстепенной и малозначимой. Однако эта проблема имеет особую значимость в силу того, что данное генетически детерминированпое заболевание является самым частым из всех наследственных болезней обмена веществ и распространенность его в общей популяции постоянно увеличивается (С.В.Рачинский с соавт., 1974; В.К.Таточенко с соавт., 1981; Т.Е.Гембицкая, 1990; Рг1есЬагс1, 1987; ОесМез, 1988).

Представляя собой мультиорганное заболевание, муковиснидоз многообразен в своем клиничесом проявлении. На особенностях симптоматики сказывается генотип, локализация патологического процесса, возраст первых проявлений, степень ущербности некоторых защитных механизмов и еще множество факторов, сила влияния которых, к сожалению, недостаточно изучена (С.МЛавалов с соавт., 1976; Н.И.Капранов, 1986; 2еазке е1 а1., 1987; БЬеткатр, 1992). Поэтому мы видим преобладание одних вариантов в периоде новорожденности и первых месяцев жизни, других - в более старших возрастных группах (Зеигде-в е1 а!.. 1985).

С улучшением диагностики и внедрением в терапевтическую практику новых поколений ряда препаратов (муколитиков, антибиотиков, энзимов и др.) начали меняться исходы муковисцидоза. Параллельно этому стали накапливаться данные о более широком спектре патологических и клинических проявлений муковисцидоза у детей, особенно старших возрастных групп, подростков и взрослых. Между тем, традиционно многие клинические исследования сводятся к изучению бронхолегочного аппарата и желудочно-кишечного тракта, хотя и в отношении последнего нет полной ясности (состояние ротовой полости, характер изменения печени и др.). Остаются в стороне аспекты репродукции, эндокринные и другие проявления. Накопление клинического материала свидетельствует о том, что в настоящее время на повестку дня становятся новые проблемы: расширение клинического полиморфизма заболевания, появление атипичных форм.

Тот факт, что наличие ряда клинических проявлений муковисцидоза и его исходов обусловлено как генетическими особенностями, так и адекватностью проводившейся терапии, указывает на социальную значимость проблемы. Однако до настоящего времени всем больным независимо от возраста, тяжести и формы болезни применяется единая схема

схема диспансеризации без учета целого ряда клииических особенностей, обусловленных характером мутации, наличием осложнений. Поэтому исключительно важное значение приобретает организация медико-социалшой внешней среды, информированности родителей и больных о всех аспектах этой болезни и па базе этого развитие дифференцированного подхода в вопросах диспансерного наблюдения с участием медико-гснетического центра. Затраты финансовых средств и ресурсов при лечении больных муоквнецидозом весьма существенны. Фактическая стоимость лечения таких больных точно неизвестна, однако согласно проведенным подсчетам, она составляет от 7500 до 15000 $ в год на каждого больного в зависимости от степени тяжести, индивидуальных потребностей и госпитализации (Бюлл.ВОЗ, 1985; Report WHO, 1989). В ФРГ расходы па лечение одного больного составляют 1110-2760 DM ни считая затраты но уходу - 290-788 DM в Mcc.(Gottschalk et al., 1992).

Все отмеченное выше и определило цель и задачи данной работы, которая входит в программу "Разработать и внедрить средства диагностики и лечения основных заболеваний матери и ребенка".

¡{ельи задачи исследования.

Цель работы - дать объективную характеристику современного течения муконнецпдоза во все периоды детства, использовав клинико-лабораторпые критерии его эполютпвных форм. Базируясь па полученных данных обосновать адекватные подходы к терапии н диспансеризации в зависимости от ведущих синдромов и характера генетических изменений.

II соответствии с поставленной целью были сформулированной целью были сформулированы следующие задачи:

1. На основе длительною динамического наблюдения за детьми, больными муковиецндолом, описать клинические варианты страдания н дать характеристику их изменения в зависимости от возраста.

2. Дать микробиологическую характеристику броихолегочпого процесса, особенностей иммунологических реакций, изменений эндокринной системы в сочетании с характером генотипа больных.

3. Охарактеризовать состояние желудочно-кишечного тракта: учитывая неизученпость поражения желез ротовой полости дать подробное описание стоматологического статуса, а также уточнить характер поражения генатобилнариои системы.

4. Изучить характер становления репродуктивной функции у больных муковнецидозом.

5. Разработать дифференцированный подход к лечению п возможности прогнозирования диспансеризации больных с типичными и атипичными формами муковнецпдоза.

6. Обосновать необходимость создания региональных центров муко-

сцидоза с полным регистром и мониторингом проводимой терапии.

Научная новизна.

Проведенное исследование позволило дать полную клиническую ха-ктеристику не только типичных, но и атипнчпых форм муковисцидоза. ртановлено существенное различие многих лабораторных и инструмен-[льных показателей у больных с различной стеисньютяжести, формами [болевамия, атакже в зависимости от возраста. Использование молеку-фно-генетических методов позволило впервые установить частоту :леции Р508 в регионе Урала. В отличие от ранних исследований, было жазано, что деление муковисцидоза на клинические формы достаточно :ловно, поскольку у многих больных с возрастом происходит трансформация данных форм, причем у части больных это сопровождается умень-ением степепи тяжести страдания. С увеличением возраста больных эоисходит эволюция некоторых клинических проявлений с появлепи-1 новых синдромов, в частности поражение такой экзокриннон железы, ж простата, а также редких осложнений, например амилоидоза. В процессе работы были получены результаты, которые впервые эзволили интерпретировать некоторые клинические и лабораторные шенения при муковисцидозе. Выявлен большой спектр изменений со ■ороны желудочно-кишечного тракта, Это прежде всего касается состо-шя ротовой полости. Данные о поражении слюнных желез носят эиоритетиый характер. В частности, был предложен новый метод диаг-эстики муковисцидоза на основании морфометрии слюны'. С возрастом гмечена большая частота выявления холилитиаза и меньшая частота 5наружсния фиброза поджелудочной железы. Выявлена роль гормона эолактина как регулятора экзосекрсции, установлена причина артро-1тии при муковисцидозе, что позволило разработать оригинальный ме->д лечения этого проявления болезни. С другой стороны, изучение регу-ггорных приспособительных механизмов организма больных муковис-1дозом позволило ответить на ряд вопросов касательно фармакологи-:ской корректировки некоторых звеньев патогенеза муковисцидоза. Результаты проведенных наблюдений и накопленный в этом направ-:нии многолетний опыт позволили разработать ряд обоснованных жомендацнй по лечению и диспансерному обслуживанию больных. В ом плане значительным является опыт созданной нами общественной эганизации родителей и больных муковпецидозом.

Пршатшиескаяя1№ишость.

Результаты работы позволяют рекомендовать комплекс клннико-лабо-ггорных показателен для оценки тяжести состояния больных, определил направленности патологического процесса и прогноза заболева-1я. Изменения регуляторных систем организма у больных мукописци-

дозом носят вторичный адаптивный характер и не трубую каких-либо серьезных корректировок. Использование определения генотипа больных позволяет не только повысить точность диагностики и прогноза тече-чешш заболевания, но и решать вопросы цренатальной диагностики.

Определение критериев тяжести и форм заболевания позволяет выработать четкие критерии для решения задач о выборе оптимального лечения и диспансерного наблюдения.

Создание ассоциации родителей и больных муковисцидозом позволяет улучшить эффективность диспансеризации за счет информирования больных и их родителей, подключения к коммунальным программам помощи, а также повысить уровень комплейнса.

Внедрашерезулыпатовработы.

Метод комплексного клиннко-лабораторного обследования, диспансеризации, рекомендации но лечению и профилактике осложнений внедрены и работу отделения профилактической педиатрии НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН (г.Красноярск), кафедры детских болезней Красноярского медицинского института, Тюменского медицнпского'ипстнтута, детской больницы N1 г.Томска, Гродненского медицинского института, областной детской больницы г.Гродно, областной детской больницы г.Одессы, Украинского Центра диагностики и лечения муковпецпдола, областной детской больницы г.Запорожье, Krankenhaus s.Duren (ФРГ),Zentrum fur Kinderheilkunde der Universität Bonn.CF-Selbsthilfe Aachen e.V., пульмонологического центра ( .Екатеринбурга.

Научные выводы н практические рекомендации диссертационной работы включены в учебный курс для студентов, клинических ординаторов, слушателей факультета повышения квалификации врачей Уральского медицинского института.

По материалам диссертации опубликованы методические рекомендации "Муковнсцидоз у детей и взрослых", Ашхабад, 1987 г., учебно-методическое пособие "Клиника, диагностика и лечение муковиецпдоза у детей и (¡.¡рослых" (МЗ РСФСР, 1987), опубликована монография "Муконисцндоз от детского возраста до взрослого" (Екатеринбург, 1992).

Лщюбацииработы.

Основные положения работы доложены на пленарных заседаниях Свердловского общества детских врачей (1990; 1992), Всероссийской конференции "Актуальные проблемы пульмонологии детского возраста" (Томск, 1990), I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990), Пленуме правления Всероссийского научно-медицинского общества ДС1СЮ1Х врачей (Пальчик, 1991), I Всероссийской конференции по проблемам муковиецпдоза (Ленинград, 1991), Республиканском се-

минаре начмедов областных детских больниц (Екатеринбург, 19.92), Клинической конференции и лекции для студентов (ФРГ, s.Duren), Научно-практической конференции ГДКБ N10 (Екатеринбург, 1993).

Публикации.

По теме диссертации опубликована 31 работа, из них п соавторстве издана 1 монография.

Основные положения диссертации, выносимые на

эшцягу

1. Возможность трансформации клинических форм.

2. Обоснованность выделения степеней тяжести мукопнсцидоза.

3. Зависимость клинической картины от мутации у больных муковис-цидозом.

4. Необходимость выделения новых синдромов и осложнений муко-висцидоза.

5. Возможность расширения терапии муковиецндоза, используя бло-каторы кальциевых каналов, бронходилататоры, гепатотронные средства, оксигенотерапию, местное применение секретолитика.

6. Необходимость внедрения дифференцированной диспансеризации больных с привлечением ассоциаций родителей и больных мукопнецн-дозом.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена страницах машинописного текста,

иллюстрирована 27 таблицами и 21 рисунком. Приведено 3 клинических примера и выписок из истории болезни. Диссертация состоит ил введения, 9 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций н указателя литературы, включающего 149 отечественных и 318 работ иностранных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 116 больных муковненидозом в возрасте от 1 года до 34 лет (62 пациента женского и 54 мужского пола). Кроме того мы пропели анализ протоколов вскрытий 57 больных, полученных в объединенной детской прозектуре г.Екатеринбурга за период с 1973 по 1993 г. Таким образом, мы имели возможность анализировать клинические и иные данные у 173 больны>: муковненидозом, из которых при использовании принятой классификации смешанную форму болезни имели ЮЗ (59,5%)', легочную - 24 (13,9%), кишечную - 13 (7,5%), меконнальный илеус - (4,(¡%) и атишгшую - 22.(12,7%).

Няряду с клиническими методами и анализом потовой жидкости был использованы генетические, иммунологические, радиоиммунологича кие, микробиологические, биохимические, инструментальные и инь методы обследования, количество которых представлено в таблице 1.

Методы генетического изучения включали определение HLA антиг нов с иомощию панели гистотииирующих сывороток Ленинграда«)! института переливания крови и тестирование делеции F 508 в xpoMocoN 7 с помощью полнмеразпой цепной реакции синтеза ДНК в лаборатори пренатальной диагностики наследственных болезней НИИ акушерсп и гинекологии РАМН г.Санкт-Петербург (В.С.Баранов с соавт., 1991

Исследование иричинных агентов воспалительного процесса в дых; тельной системе проводилось посредством определения специфически противовирусных антител методом РТГА, а также количественно! изучения изучения микробного пейзажа мокроты. Иммунологическ! параметры изучались посредством определения концентрации иммуио лобулипон А, М, G в сыворотке и мокроте но Mancini ct al. (1965) содержания иммунологически компетентных клеток: бляшкообразук щих клеток по методу Н.Н.Клемпарской (1969), Т- и В-лимфоцитов их субпопуляцни методом розеткообразования (И. Д.Понякина с. соавт 1983). Определение рецеаторного аппарата клеток проводилось 1 модели тромбоцита с определением ретенции клеток (спонтанной после добавления стимуляторов и блокаторои а- н р-адренорецеиторо! но методу В.П.Балуда (1981). В ряду иммунологических тестов нам использовались: НСТ-тест (Park ct al., 19G8), определение комплемент но 50,0% гемолизу (СН'50)(Л.С.Резникова, 1967) и циркулирующи иммунных комплексов (Digeon ct al., 1977).

Использовании метода радиоиммуниого анализа позволило нам ир вести изучение сывороточных уровне гормонов: тиреоидиых (ТЗ, Т 'ITГ), половых (ФСГ, ЛГ, тестостерон, прогестерон, эстрадиол) других (кортизол, ГР), а также а-фетоиротенна.

Характер поражения печени изучался посредством ультразвуково! сканирования, а также определения билирубина, протеипограммы ряда ферментов в сыворотке крови: АЛТ (КФ 2.6.1.2.), ACT (К" 2.6.1.1.), ГГТ (КФ 2.3.2.2.), 1ЦФ (КФ 3.1.3.1.).

Поиск новых точных методов диагностики муковисцидоза привел и; и содружестве с сотрудниками сектора прикладной биофизики (рукой дитель профессор Р.И.Минц) Уральского политехнического институ к разработке дополнительного небиохимнческого способа диагностик! морфометрпя жидкокристаллических текстур смешанной слюны. Вя кость слюны проводилось с помощью вязкознметра ВК-4; электроли нын состав методом атомно-абсорбцнонпои спектрофотометрии (Колб соант., 1982). Вязкость мокроты определялась с номощыо коагулограф О состоянии мукоцилиарпого клиренса мы судили но сахариновому тс

Таблица 1.

Количество специальных методов обследования

Методы обследования К-во б-х Контроль

1. Лабораторные

1.1.Генетические

Семейно-генеалогический анализ .Анкетирование 116

Тестирование Р508 77 36

Определение НЬА антигенов 24 250

Определение фенотипа по полиморфному гене-

тическому маркеру (типу ушной серы) 87 96

1.2.Иммунологические

Концентрация ЦИК , комплемента, НСТ-тест 43 28

Сывороточные иммуноглобулины 54 28

Секреторные иммуноглобулины 64 59

Т- и В-лимфоциты и их субпопуляции 56 43

1.3. Гормональные

Гормон роста 16

ФСГ, ЛГ, тестостерон, прогестерон,

эстрадиол, кортизол 16

Гомоны щитовидной железы, ПЛ 25

1.4.Бактерологические

Нарастание титра противовирусных антител 26 44

Бактериология мокроты 71

1.5.Биохимические

Электролиты пота 116 5638

Электролиты слюны 38 32

Функция печени (уровень ферментов и др.) 52

Проба с (1-ксилозой 17 43

1.6.Прочие 79

Сахариновый тест 46

а-фетопротеин (АФП), а-1-ингибитор

протеаз (АИП) 21 241

Динамическая функция тромбоцитов 21 85

Вязкость мокроты и слюны 57 24

Кристаллоскопия слюны 38 23

2. Инструментальные

Сатурация гемоглобина 67

Максимальный пик выдоха 64

Кардионнтервалография 72

Сиалография 17

3. Аутопсия 57

ту (Rutland et al., 1981).

Методы исследования функционального состояния кардиореспира-торной системы включали в себя определение кардиоинтервалографии (КИГ), пульсоксиметрии с помощью аппарата Omeda Biox 3700e и регистрация максимального потока выдоха аппаратом Paek Flow Meter (PFM).

Для изучения обратной связи с родителями больных детей нами применялся метод анкетирования семей, для чего была разработана и распространена специальная анкета.

Всем больным в обязательном порядке неоднократно .проводился потоиый тест но методу Gibson и Cooke. При необходимости проводилась рентгенография органов грудной клетки и придаточных пазух носа.

Обработка результатов исследования базировалась на методах вариационной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Многолетний анализ клинических наблюдений позшэл'яет сделать ряд выводов, касающихся современных особенностей течения муковисцидо-за у детей, а затем у подростков и взрослых.

ФИЗИЧЕСКОЕ РАЗВИТИЕМ ЭНДОКРИННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ. Характеризуя обменные процессы и состояние пихания можно сказать, что большинство детей имело нормальную массу тела при рождении (в среднем 3422+563,7 г). В дальнейшем масса тела больных снижалась и и течение последующей жизни оставалась ниже нормы с некоторым подъемом в нрепубертатлом периоде. Для выявления возможного участия ГР и отставании физических параметров мы провели исследование его сывороточного уровня, который оказался равным 5,1+0,9 ng/ml, чте не отличалось от нормативного уровня, и что позволило считать данный гормон не оказывающим влияния на показатели физического развита* больных.

Как показал анализ анамнестических данных у больных девочек детерминанты menarche существенно отличались от нормативных: 14,7 лет против 13,2, р<0,05. Изучение сывороточных уровней гонадотропны> гормонов показало, что их содержание укладывается в нормальный раз мах колебаний: эстрадиол - 886,1±115 nmol/1, тестостерон - 0,74±0,3i ng/nil, прогестерон - 12,3±2,1 nmol/1, ФСГ - 3,16±0,34 пш/ш1, ЛГ 6,6+0,75 mU/ml. Следовательно, эндокринные железы, ответственны! за гормональную регуляцию полового развития, полностью сохраняю-спою функцию, а имеющуюся у больных задержку полового развитт можно расцепить как адаптивную реакцию организма, предотвращаю щую наступление беременности. Однако, больные женщины сохраняю способность к деторождению, о чем свидетельствует наш опыт регистра ции 6 случаен беременности у 4 женщин. При ;лом одна ил них женщш

(F508/N) передала мутацию своему ребенку.

Изучение функции щитовидной железы показало существенное снижение уровней Т4 по сравнению с контрольной группой здоровых детей аналогичного возраста (97,8±6,3 и 161,63+12,98 nmol/1 соответственно, р<0,01) и ТЗ (1,3±0,04 и l,98iO, 12 nmol/1, р<0,05). Концентрация ТТГ, напротив, была повышена до 9,72 ME/ml против нормы - 4,27±0,7, р<0,001. Следовательно, у больных муковисцидозом имеется изменение функциональной деятельности щитовидной железы, которое можно раценить как биохимический гипотиреоз, являющийся биологически целесообразной реакцией, предназначенной для сохранения гормонального равновесия и защиты организма от избыточной метаболической стимуляции. Отсутствие корреляции между содержанием указанных гормонов и степенью артериализации крови (по данным оксиметрии) говорит о том, что влияние общего Патологического процесса может быть более важным, чем прямое воздействие гипоксии на детерминацию гипоталамо-гипофизарной функции.

Средний уровень кортизола в сыворотке крови оказался в пределах нормальных колебаний (325,5±24,7 nmol/1), что свидетельствует о нецелесообразности применения глюкокортикоидных гормонов для лечения больных в периоде ремиссии.

Изучение уровня пролактина показало его повышенную концентрацию (402,1±10,3 mU/ml) по сравнению с нормой. При этом имеется прямая корреляция между уровнями ПЛ в крови и хлоридов в поте. (г=0,51; р<0,02), что указывает на роль ПЛ как одного из универсальных регуляторов транспорта электролитов в экзокринных железах.

Имеющиеся у больных муковисцидозом электролитные нарушения сказываютя на функционировании мембран клеток, что нам удалось выявить при изучении динамических функций тромбоцитов. Так, если отличий в реакции по спонтанной ретенции тромбоцитов к стеклу, стимулированной адреналином и гистамином, а также блокированной тропо-феном между больными муковисцидозом и обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой получено не было, то при дилюции физиологическим раствором NaCI у 87% больных муковисцидозом происходило увеличение спонтанной ретенции клеток. В контрольных группахобследован-ных такой закономерности обнаружить не удалось ни у одного больного. Следовательно, у больных муковисцидозом происходила нормализация генетически обусловленных изменений мембран клеток при добавлении изотонического раствора NaCI. Данный феномен лишний раз иллюстрирует нарушение электролитного баланса, что дает дополнительное -обоснование для его терапевтической коррекции.

КЛИНИКА, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИЗМЕНЕНИЙ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ. Среди наблюдавшихся нами больных признаки бронхолегочного процесса отмечались в

той или иной мере у подавляющего большинства. В отличие от детей у подростков и взрослых обострение бронхолегочного процесса протекает но типу броцхита.

Ренгенологнческая картина изменений в легких характеризовалась усилением и деформацией бронхо-сосуднстого рисунка (у 82% больных), стойкими ателектазами (18%) очаговым и диффузным пневмос-клерозом (15%). Эти изменения были динамичными и претерпевали эволюцию в процессе лечения и наблюдения. Клинико-рентгенологичес-кие сопоставления выявили, что рентгенологическая картина отстает от клиники (корреляции признаков по шкале Брасфильда с физикальными данными со стороны легких получено не было). Аналих рентгенологических и бронхологических данных показал, что при муковисцидозе они не имеют каких-либо опорных, специфических черт и потому должны рассматриваться в комплексе с клиническими и другими показателями.

У больных муковисцидозом отмечается значительная частота рецидивирующих и хронических поражений ЛОР-органов - у 67,3%. При этом с возрастом происходит снижение частоты отитов (с 21,1 % у детей до года до 8,3% у больных старше 10 лет) и увеличение частоты хронических синуитов (41,4-54,2%) и полипоза иоса (3,4-16,7%).

Вирусологическое обследование, проведенное в период январь-апрель 1986 г. показало статистически значимое различие среднегеометрического титра антител к вирусу гриппа A3 по сравнению с контрольной группой больных с рецидивирующим бропхотом (3,3±0,14 и 2,42+0,15 log 2; р<0,001), А1 (1,5±0,19 иЗ,2±0,17 log 2; р<0,001) и В (1.76+0.1S и 0,57+0,07 log 2; р<0,001). Следовательно, больные муковисцидозом имели большую готовность к респираторным вирусным инфекциям, е частности к гриппу.

Среднегеометрическая титра антител к вирусу эпидемического паро-' тнта составила у больных 2,14+0,33 log 2, к вирусу кори - 3,63+0,16 log2, у здоровых детей соответственно 2,64+0,18 и 3,0+0,16 log 2, то ccti существенного различия титров антител выявлено не было.

Изучение частоты встречаемости бактериальной флоры в мокроте, полученной методом кашлевого толчкадюказал преобладание Staph.au reus (50,7%) и Ps.aeruginosa (43,7%) как в монокультуре, так и в ассоциации с другими микроорганизмами. Последнее можно объяснить изменениси физико-химических свойств мокроты.

Применение сахаринового теста позволило нам зарегистрирован нарушение мукоцилиарного клиренса (23,1+1,32 мин но сравнению < больными рецидивирующим бронхитом - 13,3+0,9 мин; р<0,001 1 здоровыми детьми - 7,39+0,89 мин; р<0,001). Снижение эффективное» мукоцилиарного эскалатора связано у больных муковисцидозом с нзме пением реологии мокроты: средняя величина вязкости мокроты сущес гвенно превышала таковую в контрольной группе (р<0,01). Сопостав

ление результатов изучения вязкости мокроты и сахаринового теста выявило наличие корреляции: г=0,77, р<0,001.

С целью выяснения генезиса дыхательной недостаточности при муковисцидозе мы исследовали динамику показателей десатурацни гемоглобина во время физической нагрузки: расчет градиента оке иге-нации в условных единицах показал его средний уровень до и па высоте нагрузки равным -3,97i0,29 и +4,94+0,33 на высоте и после нагрузки. Низкий уровень Sa02 свидетельствует о неиспользуемой способности к переносу кислорода необходимой при возрастании физической нагрузки немедленно через повышение р02. Динамика параметров оксимстрии показала также, что в организме больных муковисцидозом происходит экономизация использования кислорода. Это требует включения в терапевтический комплекс дополнительной оксигенапии и расширения показаний для применения бронходнлататоров.

Полученные результаты обследования выявили снижение PFM до 283±56 л/мин по сравнению с группой больных рецидивирующим бронхитом - 397+48 л/мин (р<0,05). По нашему мнению это свидетельствует о более выраженных рестриктивных нарушениях при муковисцидозе. При этом была обнаружена прямая корреляция PFM с показателями Sa02 (г=0,354; р<0,02). Таким образом, сочетание вышеуказанных функциональных методов может быть условием надежного контроля за больными, а также служить подспорьем в оценке качества терапии.

Напряженность иммунологических реакций у погибших больных муковисцидозом выразилась в акпидентальпой инволюции пилочкопой железы (у 39 из 57 больных), уменьшении (у 28) и ее кистозе (у 2-х). Как показали наши исследования, у больных муковисцидозом воспалительный процесс в бронхолегочной системе приводит к увеличению синтеза Ig, повышению в крови уровней ЦИК и НСТ-положнтельных клеток (Таблица 2).

Изучение клеточного звена иммунитета выявило увеличение количества IgM-зависнмых антитслообразующих клеток до 14,8±3,1% по сравнению с контрольной группой больных бронхитом (8,25+2,7%; р<0,05). Уровень клеточного иммунитета мало отличался от такового у здоровых, при сохранении тенденции к понижению абсолютного количества Т-клеток и ТфрТ-лимфоцнтов. Достоверное снижение отмечено со стороны Тфч-Т-лимфоцитов, оладающих, как известно, супрессорной функцией (0,372±0,076, при норме 0,534+0,02: р<0,05). Низкое содержание Т-супрессоров может быть следствием персистирования бронхопульмо-налыюй инфекции (в частности Staph.aureus и Ps.aeruginosa), что приводит к повышенной продукции Ig и увеличению образования ЦИК.

Параметры местного иммунитета у больных муковисцидозом характеризовались повышением содержания IgA в ротоглоточном секрете по сравнению с больными ХНЗЛ и здоровыми детьми 0,22+0,007 г/л;

р<0,05). Аналогичные данные были получены при определении Б^А: 0,46±0,008 г/л против 0,31+0,041 и 0,32±0,052 г/л (р<0,001). Содержание при муковисцидоэе (0,046+0,008 г/л) не отличалосьот групп сравнения. Во всех трех группах обнаружить нам не удалось.

Следовательно, у больных мукоинсцидозом по крайней мере не происходит снижения состояния местного иммунитета и даже существенное повышение секреторных иммуноглобулинов.

Таблица 2

Иммунологические показатели у больных муковисцизодом в зависимости от возраста

Возраст п 1&А 1«М 180 СН'50 ЦИК НСГ-тисг

г/л г/л г/л ед. сд. %

1-3 года 8 0,609± 1,308± 8,413± 37,0± 34, Ъ± 22,3±

0,07 0,193 1,37 1,9 8,1 9,7

р<0,05-

3-15 лет 27 1,13± 1,412+ 14,463=! 46.1 ± 105,4± 18,9±

0,12 0,12 1.41 1,7 19,7 1,5

р<0,05 р<0,01 р<0,01 р<0,05

Взрослые 19 1,36± 1,72± 13,41± 41,7± 107,8± 18,3±

0,15 0,16 0,99 1,6 18,8 1,9

р<0,05 р<0,05 р<0,01 р<0,01 р<0,05

р - показатель сравнения с показателями нормы соответствующего возраста

Проведенное изучение содержания АИП в крови больных мукоинсцидозом документировало его повышение до 2,43+0,038 г/л по сравнению с больными с острым бронхитом (2,28+0,053) и с острой пневмонией (2,37+0,042). Данный уровень АИП прямо коррелировал с тяжестью состояния больных мукоинсцидозом (г=0,41; р<0,05). Таким образом, это подтверждает патогенетическую роль АИП при муковисцидозе, повышение которого носит компенсаторный характер в ответ на практически непрекращающийся воспалительный процесс и респираторной системе.

Как показали результаты обследования больных детей с помощью КИГ средний показатель Мо оказался пониженным (0,64+0,02 с) по сравнению с нормой, амплитуда моды составила 24,9+1,4%, вариационный размах снижался до 0,16+0,01 е., а ИН повышался до 121,7+8,1 усл.ед. У взрослых больных показатель Мо укладывался в пределы нормы - 1,03±0,02с., АМо была понижена - 12,67±1,1%, вариационный размах не отличался от нормативного уровня - 0,53+0,04 е., а ИН рав-

нялся 26±5,4 усл.ед. Данные изменения свидетельствуют об усилении тонуса симпатической нерпной системы, более выраженной у детей, вызывающей перестройку в режиме работы системы кровообращения.

Испльзование КИГ в динамике в качестве контроля эффективности ингаляционной терапии ацетилцистеина показало, что ингаляции данного препарата существенного вляния на функциональную активность вегетативной нервной системы не оказали: степень централизации управления сердечным ритмом осталась на прежнем уровне, тип регуляции не изменился.

Исходя из того, что при муковисцидозе происходит накопление внутриклеточного кальция, а также учитывая, что одним из механизмов кардиореспнраторных нарушений является гипоксичсская вазоконстрик-ция, мы провели изучение влияния антагопоста кальция ннфедипнна у 11 больных, имеющих клинико-инструментальныс признаки поражения сердца. Показатели КИГ у этой группы больных отличались от нормы: Мо - 0,62±0,02 е., АМо - 22,7±6,1%, ИН - 127,9±14,6 усл.ед. После применения ннфедипина отмечена четкая тенденция к нормализации параметров КИГ: Мо повысилась до 0,71 ±0,03 е., AMO до 26,4±8,3%, а ИН понизился до 89,6+12,4 усл.ед. (р<0,02). Такая динамика связана со снижением активности симпатической регуляции и нормализацией степени напряжения регуляторных механизмов.

ИЗМЕНЕНИЯ В ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОМ ТРАКТЕ. Поражение печени, наблюдаемое прижизненно, расценивалось нами как жировой гепатоз, рективный гепатит или цирроз. Всего по ■ клиническим данным изменения в печени регистрировались у 53,6% больных. При анализе аутопсийного материала изменения в печени мы также смогли отметить у 84,2% больных. Наиболее частой находкой была жировая дистрофия гепатоцитов, реже - зернистая дистрофия, проявления холес-таза, фиброз.

Лабораторное обследование показало, что у больных имеются достаточные компенсаторные возможности гепатоцитов и потому такие тесты, как определение ферментов АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, ФМФА, а также билирубина, протсинограммы не обладают достаточной значимостью для диагностики гепатопатии при муковисцидозе. Большей информативностью обладает метод ультразвукового сканирования печени.

Изучение уровня АФП при муковисцидозе обнаружило повышение его концентрации в сыворотке крови (3,96±1,5 ng/ml) по сравнению с группой больных с хроническим персистируюшим гепатитом (2,97+0,95 ng/ml). При этом концентрация АФП была значительно выше у больных с признаками гепатопатии (4,f9±l,5 ng/ml) особенно у больных с явлениями фиброза печени (5,3 ng/ml). Отмеченная нами тенденция к нарастанию уровня АФП в зависимости от тяжести поражения печени позволяет рекомендовать данный тест в качестве вспомога-

тельного при решении вопроса о форме и степени тяжести заболевания и назначения геиатотропной терапии.

Суммарный показатель пробы с сЬксилозой у больных муковисцидо-зом оказалась сниженной (22,61 ±3,1%) за счет нарушения всасывательной функции и начальных (12,68±1,9%) и дистальных (9,93+3,4%) отделов топкого кишечника.

Эхографичское исследование поджелудочной железы выявляло повышение эхосигала, увеличение железы и макрокисты (у 5 из 51 пациентов).

Изучение структуры и функции слюнных желез у больных муковис-цидозом показало, что при относительной скудости клинической симптоматики гораздо более серьезные изменения происходят на уровне функционального состояния этих желез. Существенным образом, по сравнению со здоровыми детьми, меняется скорость слюноотделения в сторону понижения (0,27±0,14 мл/мин; р<0,01) и вязкость слюны в сторону повышения (2,69±0,3 усл.ед.; р<0,001).

Развитие .диспории в слюнных железах приводи! к имеиению химического состава их секретов: происходит сдвиг РЬ в кислую сторону по сравнению со здоровыми детьми (6,45+0,25; р<0,05), существенно . повышается концентрация ионов Са, Иа, С1. Концентрация К, не отличалась от нормы. Стимуляция слюноотделения привела к существенному повышению концентрации С1 (в отличие от нормы) и к тенденции повышения концентрации Ыа. Последнее явяляетяя подтверждением генетического дефекта мембран экзокринных клеток. Следовательно, определение уровней натрия, кальция и особенно хлора может служить целям лабораторной диагностики муковисцидоза.

Отмеченные нами изменения физико-химических параметров в совокупности приводят к нарушению процессов кристаллообразования слюны. Существенным являлось то, что при кристаллизации смешанной слюны у больных муковисцидозом имело место исчезновение характерных для нормальной слюны волокиообразпых агрегатов кристаллизационных структур и появление двулучепреломляювщх структур тина сферолитов и дендрнтов. Расчетное разведение пробы от больного муковисцидозом приводило к нормализации в пей нарушенного соотношения взаимодействующих компонентов, что является достаточным для развития процесса "самоориентации" молекул гликоиротепдов в волок-нообразные агрегаты, характерные для секрета слюнных желез в норме. Уровень диагностической иалндностн разработанного нами способа диагностики муковисцидоза оказался равным 97,3%, что позволяет рекомендовать его для внедрения в практику.

Рентгенологическое контрастирование протоков слюнных желез у 17 больных муковисцидозом выявило два типа изменений: у 15 больных отмечалось переполнение железы контрастом и у 2 расширение протоков и кистоподобные полости. Таким образом, мы смогли проследить причинно-следственную связь, приводящую к нарушению состояния полости рта у больных муковисцидозом. Данные изменения свидетельствуют не только об универсальности экзокринных дисфункций при муковисци-дозе, но и о начальном этапе нарушений переваривания и утилизации пищи.

РЕДКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ МУКОВИСЦИДОЗА. Длительное наблюдение за больными муковисцидозом различных возрастных групп позволило нам отметить и описать ряд относительно редких, более или менее известных проявлений муковисцидоза.

При углубленном анализе анамнестических и клинических данных было установлено, что у 11,8% больных имеется поражение суставов, которое чаще всего отмечалось в крупных суставах: в коленных (7,5%), в лучезапястных (2,2%), голеностопных, тазобедренных, локтевых, плечевых (по 1,1%). Характерным для артропатни при муковнецидозе кроме поражения крупных суставов является отсутствие деформаций и клинических и гистологических признаков воспаления. Возникновение суставного синдрома не связывалось с уровнем ЦИК в крови или какими-либо антигенами системы Н1_А. При аутопсии у больной с клиническими признаками поражения суставов нами были обнаружены гистологические изменения в капсуле пораженного сустава, которые позволили высказать гипотезу о причинности артропатни при муковисцидозе. Как нам удалось обнаружить вокруг нервных окончаний в синовиальной оболчке происходит сгущение периневралыюй жидкости.

В результате нами был разработан и апробирован способ лечения артропатни, заключающийся в аппликации на пораженные суставы оригинальной мази, действующим началом которой был секретолитичес-кнй препарат. Клиническая апробация данной мази у всех больных с артропатпей показала её высокую эффективность: исчезновение артрал-гии наступало через 24-48 часов.

Наши наблюдения показали, что кровохарканье встречается у 2,9% больных старшего возраста и не является угрожающим жизни состоянием. При длительном прогрессирующем течении респираторного синдрома развивается кифоз грудного отдела позвоночника - у 6,6% больных .

В пашей серии наблюдений эзофагнт отмечен у 18,4% больных и у 0,73% холелнтиаз. Развитие сахарного диабета нам удалось отмстить у 1,5% и увеличение щитовидной железы у 1,-6% больных.

У одного больного мужчины на фоне муковисцидоза развился простатит, отличающийся торпидным течением п плохо поддающийся обычной терапии. У двух больных отмечалось поражение глаз в виде рецндиви-

вирующсго кератита. У одного взрослого больного развилось очень редкое осложнение муковисцидоза - амнлоидоз, при котором неблагоприятным в прогностическом отношении является появление пртсинурии.

.ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Анализ распределения частоты встречаемости таких полиморфных генетических маркеров как антигены системы HLA локусов А, В и С показал значимое преобладание в фенотипе у больных муковисцидозом антигенов В40 (р<0,001), АН (р<0,02), В16 (р<0,05) и А28 (р<0,05). Антигены АЭ, В12, В13 и В14 имели протсктивный характер. Таким образом, установленные ассоциативные связи главного комплекса гистосонмсстнмости могут быть в какой-то мерс использованы как генетический маркер муковисцидоза, а также для оценки степени тяжести и прогноза заболевания.

Результат тестирования хромосом 77 больных муковисцидозом на наличие мажорной делеции F 508 показал наличие таковой у 31 пациента, что составило 40,47%. Среди этих 31 больных del F 508 в гомозиготном состоянии обнаружена у 9-ти (10,53%) и в гетерозиготном у 22-х (28,95%). Изучение хромосом у 21 родителя и 4 сибсов больных детей показало наличие del F 508 у 12 из них. Анализ распределения del F 508 у больных в зависимости от тяжести болезни показал снижение обнаружения данной мутации: среди 18-ти больных с тяжелым течением заболевания del F 508 была обнаружена у 13-ти со смешанной формой (у 7-ми больных в гомо- и у 6-ти в гетерозиготном состоянии); при средней тяжести заболевания данная мутация была выявлена у 10-ти из 23 больных со смешанной формой (у 1 в гомо- и у 9-ти в гетерозиготном состоянии); у 35 тестированных больных с легким течением del F 508 выявлена у 8-ти пациентов (у 1 в гомо- и у 7-ми в гетерозиготном состоянии).

Влияние del F 508 нам удалось проследить на такой показатель, как уровень хлоридов пота: при гомозиготном состоянии по данной мутации хлориды пота составили 124,3±12,4, при гетерозиготном -108,1±8,1, при отсутствии настоящей делеции - 81,95+5,3 ммоль/л (разница между первой и остальными группами статистически достоверна; р<0,01 г <0,02).

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ. Мы просле дили за динамикой концентрации хлоридов пота в зависимости от степени тяжести: у больных с летальным исходом уровень хлоридов пот; равнялся 135,8+8,6 ммоль/л при среднем содержании 114,8+4,4 (р<0,02) У больных с тяжелым течением среднее содержание хлоридов составил« 122±8,6, со средне-тяжелым - 86,4+4,8 (р<0,001) и с легким - 75,96±6,' ■ммоль/л. При повторных исследованиях уровня хлоридов пота mi отметили уменьшение его концентрации в отдаленных сроках наблюде ния (76,5±2,8; р<0,001). Это может быть связано с элиминацией очен тяжелых больных из популяциии с улучшением клинического соетояни:

Концентрация хлоридов слюны также менялась в сторону понижения в зависимости от степени тяжести. Корреляционный анализ демонстрирует прямую связь показателей хлоридов пота и слюны (г=0,51; р<0,01). В зависимости от степени тяжести аналогично менялись и другие показатели, характеризующие функционирование слюнных желез: скорость саливации и вязкость слюны. Результат корреляционного анализа обнаружил сильную связь между скоростью секреции слюны, её вязкостью и степенью тяжести заболевания (г=1,0).

Наличие del.F508 также оказывает влияние на другие параметры. Так средний показатель вязкости мокроты у гомозигот по данной мутации был равен 3,4±0,45 мм, у гетерозигот - 5,7±0,49 (р<0,01) и у больных без делеции - 8,8±0,61 мм (р<0,001). Исходный уровень сатурации гемоглобина и его динамика во время выполнения физической нагрузки были существенно хуже у больных с наличием del F508, нежели без неё.

Анализ таких показателей, как уровни ЦИК и НСТ-теста, показал их градацию в зависимости от степени тяжести. Так, средний уровеиь ЦИК при тяжелом течении муковнецпдоза был равен 140,82±23,6 ед., при средне-тяжелом - 63,78+11,0 (р<0,01) и при легком - 51,27±5,1 ед. (р<0,001). Средине показатели НСТ-теста вели себя соответственно: 26,83+2,2%; 14,18+1,6 (р<0,001) и 9,29+1,07 (р<0,001 и р<0,02). Сопоставление указанных показателей у больных с п без наличия del F 508 показало увеличение ЦИК у обладателей дайной мутации до 88,3+9,9 ед., в группе сравнения - 64,5+12,1 ед. (р<0,05); средний уровень НСТ-теста также был увеличен до 12,8% по сравнению с больными без мутации - 11,9%, однако разница статистически недостоверна.

Такая закономерность является отражением происходящих в организме больных муковиецпдозом более или менее продолжительных и сильных аддитивных воздействии на нммунокомлетентную систему. Увеличение концентрации ЦИК в крови больных прямо коррелировало с повышением lgM и IgG (г=0,648, р<0,001 и г=0,523, р<0,02 соответственно), и также была обнаружена обратная взаимосвязь с пониженным уровнем ТфчТ-лимфоцигов.

Попытка проследить состояние диспорни секрета с помощью сахаринового теста у больных в зависимости от тяжести заболевания также выявила четкие' различия: у тяжелых больных среднее время тесча составило 36,64±2,1 мин, что приближается к цифрам, полученным у больных с первичной цилнарной днскннсзпен; при средней тяжести заболевания сахариновый тест оказался равным 21,4+0,65 (р<0,001). Ещё более коротким оказалось время теста у больных с легким течением - 15,8+0,52, что существенно отличалось не только от группы тяжелых, но н средне-тяжелых больных (р<0,001). Аналогичные данные были получены при анализе вязкости мокроты больных, а также при изучении

уровня сатурации гемоглобина при физической нагрузке.

Сопряженные с нарушениями в дыхательной и пищеварительной системами изменения деятельности гормональных систем приводит к дисбалансу в функционировании щитовидной железы, зависящему от степени тяжести муковисцидоза: если средний уровень ТЗ у больных с тяжелым течением был равен 1,22±0,04 пшо1/1, то у больных со средне-тяжелым течением он был равен 1,39±0,069 (р<0,05), а у пациентоа с легким теченим-1,54±0,07 (р<0,001). В зависимости от степени тяжести менялся и уроврнь Т4: при тяжелом течении - 62,5±4,0 пто1/1, при средне-тяжелом - 82,55±18,7 и при легком - 131,75±7,88 (р<0,001 и <0,05). Менее значимо мечялся средний уровень ТТГ: 12,11+3,1, 6,6+2,14 и 7,15±0,64 шЧ/1. Таким образом, полученный нами вывод о развитии у больных муковисцидозом биохимического гипотиреоза с целью сохранить соответствующий заболеванию энергетический баланс организма, нашел дополнительный аргумент при изучении зависимости функционального состояния щитовидной железы от степени тяжести муковисцидоза. Более того, аналогичным образом ведут себя и другие гормональные регуляторы. Так, соответственно тяжести состояния муковисцидоза изменялся уровень гормона роста от 2,9±1,1 ng/ml при тяжелом течении до 5,6±1,3 при средне-тяжелом и до 6,97±0,5 ng/ml при легком (р<0,01). Эти уровни хорошо коррелировани с антропометрическими показателями в указанных группах больных. Если у больных девочек с тяжелым и средне-тяжелым течением муковисцидоза средняя концентрация эстрадиола составила 1272,15±202,8 пшо1/1, то при легком течении этот уровень был равен 639,17±74,8 (р<0,05). Хотя, как указывалось выше, в общей группе больных содержание эстрадиола укладывалось в пределы нормы.

Как нам удалось установить, одной из причин изменений концентрации хлоридов пота в зависимости от степени тяжести является аналогичная зависимость динамики такого регулятора экзосскрсции, как гормон пролактин. Результат исследования обнаружил, что наиболее высокий уровень ПЛ оказался у тяжелых больных - 419,9±14,1 ши/т1, чуть меньший - в группе больных со средней тяжестью - 408,5±18,5, и существенно более низкий при легком течении - 351,3±19,7 (показатель различий р с первой и второй группами больных -<0,02 и <0,05 соответственно).

Изучение регуляторных систем при муковисцидозе подводят нас к выводу о том, что при данном заболевании происходят вторичные их изменения, которые носят приспособительный характер, позволяющий больному в зависимости от гено- и фенотипа обеспечивать определенный уровень адаптации и жизнедеятельности.

Многолетний опыт наблюдения за больными муковисцидозом убедил нас в относительности Деления заболевания на клинические формы. В

частности из 18 больных, у которых в момент постановки диагноза была клиническая картина респираторной формы, через некоторое время (всякий раз это было строго индивидуально) у 9-ти появились признаки поражения пищеварительной системы и значит болезни трансформировалась в смешанную форму; у других 9-тн в атипичную. Из 11 больных с кишечной формой у 6-ти произошла трансформация в смешанную и у 5-ти в атипичную. И, наконец, у 6-ти больных со смешанной формой при постановке диагноза клиническая картина изменилась в сторну атипичной формы и 5-ти и в кишечную у одного. Таким образом, если из всего количества наблюдавшихся 173 больных исключить детей первого года жизни, у которых мы еще не можем ожидать существенного изменерия клиники (кроме мекониального илеуса), то трансформация клинических форм муковисцидоза происходит у 28,9% (35 больных).

Безусловно, деление муковисцидоза на клинические формы необходимо для врача для построения терапевтической тактики на ближайшее время, но для определения стратегии лечения на более отдаленный период такое деление зачастую не имеет смысла. К этому напрашивается и другой вывод относительно бесполезности выделения большого количества форм. В данном случае практический смысл имеет вычленение синдромов.

Давно доказанным фактом является некоторое повышение уровня хлоридов с возрастом у здоровых людей. Однако у больных муковисци-дозом такой тенденции нам отметить не удалось. Напртив, у взрослых больных уровень хлоридов нота оказался существенно ниже средней концентрации во всей группе больных: 84,6±6,7 против 114,8+4,4 ммоль/л (р<0,01).

При изучении характеристик состава слюны мы получили результаты, свидетельствующие о изменении параметров в зависимости от возраста. В частности скорость саливации, вязкость слюны и концентрация хлоридов изменялись в сторону повышения.

Изучение факторов гуморального и клеточного иммунитета также позволило выявить тенденцию к повышению во всех возрастных группах по сравнению с нормой, но без каких-либо специфических сдвигов в группах больных различного возраста.

Сравнение степени сатурации гемоглобина кислородом у больных различных возрастных групп показало однонаправленные сдвиги во всех группах, при этом статистически значимые различия были получены лишь в группах детей раннего возраста и взрослых.

Все сказанное свидетельствует об однонаправленных сдвигах в иммунной и других системах больных муковисцндозом не зависимо от возраста. Все это связано с общностью патогенеза заболевания и отражает песпсцифическую реакцию организма на бропхоиульмональну ю ннфек-

цию или другие другие воздействия.

За более чем 20-летний период работы по выявлению и диспансеризации больных муковиецндозом мы встретились с рядом деоптологических проблем, а также с необходимостью контроля, обратной связи за правильностью назначенного лечения. Для решения этой задачи нами была разработана анкета для родителей больных детей. Суммируя полученные в результате анализа анкет данные, мы пришли к выводу о том, что для повышения эффективности диспансеризации необходимо создать ассоциацию родителей детей, страдающих муковисцидозом, а также самих больных. На собраниях ассоциации мы стремились представить исчерпывающую информацию. С этой целью привлекались специалисты других отраслей медицины: генетик, стоматолог, терапевт, гинеколог. Развитие кооперации этих специалистов позволяет в единой категориальной системе описать как особенности муковисцидоза, эволюцию в онтогенезе, так и пути повышения эффективности диспансеризации. Б дальнейшем данная ассоциация родителей вступила в члены международной организации International Cystic Fibrosis (Mucoviscidosis) Assotiation (I.C.F.(M).A.].

Наш многолетний опыт работы с больными муковисцидозом позволил предложить дифференцированную схему диспансерного наблюдения (Табл.3). При проведении дифференцированной диспансеризации необходим учет двух обстоятельств: формы заболевания и степени тяжести. Что касается форм, то по нашему мнению, как об этом уже сказано выше, этот фактор влияет на дифференциацию лечения в меньшей мере.

Учитвая прогредиентное течение муковисцидоза постоянно встает вопрос о предпочтении домашнего или стационарного лечения. По нашим данным лечению на дому подлежат больные со следующими состояниями:

- острые респираторные вирусные инфекции;

- легкое и средне-тяжелое течение заболевания;

- обострение по типу бронхита без выраженной дыхательной недостаточности;

- отсутствие выраженного токсикоза;

- при эффективности антибактериальной, муколитической и ферментной терапии.

Пока трудно сделать вывод, в каких случаях может идти речь о клиническом выздоровлении и может ли вообще об этом идти речь. Оценку проводимой [заботы по лечению и диспансеризации мы провели по катамнестическому анализу вариантов течения заболевания у 97 больных (исключая случаи летальности на первом году жизни, когда клиническая манифестация протекала стремительно). Выявление не менее трех показателей (рентгенологическая картина, ФВД, дыхательная недостаточность, дефицит массы тела, стеаторея, prolaps recti и др.)

Таблица 3

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

Степень Частота осмотра специалистов Объекты Дополнительные методы обследования Основные

тяжести Ведущий синдром Пульмонолог Гастроэнтеролог Стоматолог особого внимания В центре В поликлинике пути оздоровления

ТЯЖЕЛАЯ Легочный 1 раз в мес По показаниям 2 раза в год Алтропомет- рия.Система яшцеварения ЛОР-органы Сердечнооэ- оосудистая система.Зубо- челюстная система.Сус- таввой ашш- рат.Полоаое развитие Рентгенография по показаниям Функционалные методы (ФВД,Ба02 КИТ) 1 раз в 3 мес АИП 1 раз в 6 мес Бактериология мокроты 1 раз в 6 мес.Иммунограмма (ЦИК) 2 раза в год Анализы крови и мота, сахариновый тест, СРП 2 раз а в год.Сахар крови 1 раз в год Постоянная или ия-термиттрукнцая антибактериальная, муколитическая те-раяня.Внтамины Физиотерапия-Анта-гоппсты кальция Бронходилататоры

Кишечный 2 раза в год 1 раз в мес 2 раза в год Антропомет-рая.Респнра-торная система. Зубо-челюстная система Суставной аппарат Половое раз- ЦЕ51 брюшаой полости 2 раза в год Гештлрамма 1 раз в год.Проба с <1-ксилозой 1 раз в год.Кал на диобак-тсриоз 1 раз в год Иммунограмма 2 раза в год Анализы крови и мочи 2 раза в годЛСопро-цитограмма 1 раз в 3 мее.Рентгенпленоч-ный тест 1-2 раза в год.Сахар крови 1 раз в год Дкета.Постоянип я или интермпттиру-ющая фсрментоте-рапня.Препараты урэодезоксихолевой кислоты Витамины

СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ Легочный 1 раз в 3 мес По пока- 2 раза в Антропомет- Функциональные Те же, что при тяже- Илтермы | тирующая

Кишечный 1 раз в 6-12

1 раз в

3 нес

год

2 раза в год

рия.Сястема пищеварения. Зубо-че-люстная система Суставной ал парат.Половое развитие

Те же, что при тяжелом течении

Продолжение таблицы 3

методы 1 раз в 0 мес Рентгенография 1 раз в 1-2 года.Иммуно-грамма 1 раз в год

иЭ1 брюшной полосы 1 раз в год. Кал на днсбактерноз 1 раз в год.Проба с ¿-ксилозой 1 раз в год.Имкуяогр&м-ма 1 раз в год

лом течении

То же, что при тяжелом течении

антибактериальная и нуколи-тическая терапия.Физиотерапия.Витамины Вронходилата-торы

Диета.Интер-миттирующая ферментотера-пия.Препараты Урзодезоксихо-левой кислоты Витамины_

ЛЕГКОЕ Легочный 1 раз в в мес

По пока. я алиям

2 раза в год

Те же, что при тяжелом течении

Кишечный

По по-показаниям

1 раз в 6-12

2 раза в год

Те же, что при тяжелом течении

Функциональные методы 1 раз в 6-12 мес Рентгенография по по-казаииям.Иммувограм-ма 1 раз в год

Те же, что при средне-тяжелом течении

Те же, что при тяжелом течении

Те же, что при тжелом течении

Антибактериальная терапия при ОРВИ и обострениях 2-3 курса муко-литических средств в год Витамины Ферментоте-рапии при обострении 1-2 курса ге-патотропных средств Витамины

ааяиям

Таблица 4

РАБОЧАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МУКОВИСЦИДОЗА

ТИП ФАЗА И ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ СТЕПЕНЬ ВАРИАНТ ОСЛОЖНЕНИЯ

ФОРМА АКТИВНОСТЬ Бронхолегоч- Гастроитести- Прочих ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ

ПРОЦЕССА ных нальных

Типичный: Обострение Бронхит Поражение Сияуит Легкая Прогрессиро- Легочные:

Пневмония печени (хро- Полппоз вание

Мекониаль- Ремиссия Пневмо- нический носа Средней Абсцессы

ный илеус склероз гепатит. Дистрофия тяжести Стабилиза- Пневмо- и пиопневмо-

Легочная Эмфизема цирроз,хо- Артропатия ция торакс

Кишечная Активность: Ателектаз лецистит) Простатит Тяжелая Кровохарканье

Кистоэ Энтероколит Улучшение

Диссоцииро- малая легкого Экэокриннал Внелегочные:

ванный: средняя недостаточ-

ность подже- Легочное сердце

Смешанная лудочной Эквиваленты ме-

Отечно- железы кониального илеуса

анемическая Свалоэ Нефропатия

Гипотиреоз

Атипичный: Сахарный диабет

Язвенная болезнь

Абортивная Эзофагит

Холелитиаз

Портальная гипер-

тензия

Амилондоз

Задержка полового

развития

Бесплодие

Мастит

Кератит

2 Г.

с положительной динамикой расценивалось нами как хороший результат лечения, который был зафиксирован у 33 (34%) больных. В тех случаях, когда перечисленные показатели не изменялись или изменялись в положительную сторону не более двух показателей, результаты лечения расценивались как удовлетворительные (стабилизация патологического процесса), что было отмечено нами у 38 (39,1%) больных. У 26 больных (26,9%) больных отмечалась отрицательная динамика хотя бы одного из отмеченных показателей, что трактовалось как неудовлетворительный результат (ирогрессирование).

До настоящего времени предлагалось несколько варианов классификации муковисцидоза, что, по-видимому, было связано с недостатком наших знаний, и потому данные классификации при всех своих достоинствах не были лишены недостатков. Учитывая данные литературы и собственный опыт мы разработали вариант классификации (Табл.4), который служит опорой в нашей практической деятельности.

Своевременная диагностика, профилактика осложнений и адекватное лечение может существенно сократить материальные затраты, связанные с необходимостью обеспечения социальной и медицинской помощи больным муковисцидозам.

111,1 ИОД1>1

1. Современное течение муковисцидоза характеризуется улучшением прогноза болезни, более широким, чем ранее, спектром синдромов. С возрастом у 28,9% больных муковисцидозом происходит трансформация клинической картины, что сопровождается улучшением или стабилизацией процесса у 66% пациентов. Большая часть больных передаётся под наблюдение во взрослую сеть.

2. Изменение клинической картины определяет расширение диагностического поиска муковисцидоза за счет ряда контингентов больных с атипичной формой заболевания как среди детей, так и среди подростков и взрослых пациентов.

3. Степень тяжести и прогноз муоковисцидоза в определенной степени зависит от типа мутации у больных, в частности от наличиия или отсутствия мутации del F 508.

4. Частота мутации del F 508 в хромосомах больных муковисцидозом, проживающих на Среднем Урале составляет 40,26%. Молскулярно-генстическое обследование позволяет расширить диагностические возможности и решать вопросы прснаталыюй диагностики, что может снять груз ответственности с родителей за рождение больного ребенка.

5. Функциональное и анатомическое состояние слюнных желез определяет высокую частоту поражения зубов и пародонта. Характер изменений свидетельствует об универсальности поражений экзокринпых желез при муковисиидозе.

6. Основной метод диагностики мукоипсцпдоза - потовый тест - может быть дополнен биохимическим и псбиохнмнчсским исследованием слюны, определением агрегационных свойств тромбоцитов. Потовый тест в определенной мерс обладает прогностическими возможностями. Одним нз регуляторов секреции хлоридов потовыми железами является гормон пролактин, концентрация которого меняется в зависимости от степени тяжести.

7. Поражение печени наблюдается у 84,2% больных муковисцидозом по морфологическим и у 53,6% по клиппко-лабораторным данным и выражается и дистрофии гепатоцптои и (или) фиброзе. Однако данные изменения не играют существенной роли и прогнозе жизни больных, хтя и требуют обязательного включения в лечебный комплекс гепатотропной терапии.

8. Артропагия при муковпецидозе встречается у 11,82% больных, одной из причин которой является сгущение пернневральной жидкости. Это ставит данный синдром в ряд основных проявлений болезни. Эффективным методом лечения артронатии является разработанная нами рецептура секретолнтичсской мази.

9. Задержка развития репродуктивной функции больных муковисцидозом не зависит от состояния эндокринном системы и носит адаптивный характер, что не требует фармакологической коррекции.

10. Наиболее нриемлимым критерием для Построен ия дифференцированной диспансеризации больных муковисцидозом является степень тяжести заболевания.

11. Повышению эффективности диспансерного наблюдения и лечения способствует создание ассоциации роди гелей и больных муковисцидозом и проведение на этой основе оценки степени комнлейнса, создание регистра больных и кооперация с медико-генетическим центромю

практичнскинпнюлшщлции

1. Тестирование генотипа больных муковисцидозом, их родителей и сибсов позволяет решить несколько практических задач: повысить диагностический уровень, определить характер и направленность патологического процесса, повлиять на психологический климат в семье.

2. 15 целях повышения эффективное!и диспансерного наблюдения и лечения разработаны клнннко-лабораторные критерии степени тяжести античном формы мукоипсцпдоза.

3. Полученные данные позволяют рекомендовать для мониторинга состояния больных комплекс прос тых, по эффективных методов, включающих н себя пульсоксимсгршо, регистрацию пика максимального выдоха, сахариновый тест, кардпонптервалографню.

4. Расширение полиморфизма клиники муковпецндоза позволило определить группы диагностическою поиска среди детей, подростков н

взрослых больных. К числу последних можно отнести такое не описанное ранее проявление как простатит.

6. Установление причины поражения суставов у больных муковисци-дозом позволяет рекомендовать оригинальную мазь для лечения данного синдрома.

7. При поражении кардиореспираторной системы у больных муковис-цидозом назначение блокаторов кальциевых каналов оказывает выраженный терапевтичекий эффект.

8. Полученные данные позволяют расширить показания для применения бронходилататоров и оксигенотерапин.

9. Несмотря на возрастную эволюцию муковисцидоза лечение и диспансеризация подростков и взрослых больных должна проводиться по тем же принципам, что и у детей, чему должна способствовать качественная преемственность между педиатрами и терапевтами. Предпочтение следует отдавать амбулаторному лечению или в условиях дневного стационара.

10. Диспансерное наблюдение должно проводиться этапно, сообразно степени тяжести и ведущего синдрома. При этом следует учитывать аозможную трансформацию муковисцидоза с возрастом.

11. Создание ассоциации, объединяющей родителей больных детей и взрослых больных, позволяет улучшить медицинскую и социальную реабилитацию больных муковисцидозом.

СПИСОК НЛУЧНЫХТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.0 роли муковисцидоза в развитии тяжелых форм пневмоний у детей раннего возраста//Здравоохранение (Кишинев).-1978,N2.-С.549-51. (Соавт.Шилко В.И., Фомин В.В., Вибс А.Б., Шнейдер Л.Д.).

2.Клинико-иммунологические параллели у детей с хронической пневмонией и муковисцидозом/Вопросы реактивности, аллергии и адаптации в педиатрии.-Свердловск,1979.-С.21-23. .

3. Этиологичекие факторы и особенности иммунологической реактивности у детей с острой патологией дыхательной системы/Вирусные инфекции. Республиканский сборник научных трудов.-Свердлвск, 1981.-С.49-53. (Соавт. Шилко В.И.).

4. Отдаленные результаты наблюдения за больными муковисцидо-аом/Первый Всесоюзный съезд медицинских генетиков. Тезисы докладов.^-Москва, 1983.-С.250.

5. Особенности иммунологической реактивности у детей при бронхите

/Роль аллргически измененной реактивности в детской патологиию-казань,1984.-С.62-64. (Соаит. Михальская B.C., Миловндова Т.Б.).

6. О прогнозировании течения муковисцидоза у детей/Актуальные проблемы пульмонологии детского возраста (тезисы докладов Всесоюзной конференции).-М.,1985.-С. 180.

7. Роль аллергии в патогенезе респираторного синдрома муковисцндо-за/Актуальные проблемы аллергии в педиатрии. Тезисы докладов Всесоюзной конференции.-М., 1987.-С.413.

8. Беременность при муковисцидозе. Описание случая//Вопр.охр.мат. и детства.-1987,N9.-С.67-68. (Соавт. Башмакова Н.В.).

9. Клиника, диагностика и лечение муконисцидоза у детей и взрослых. Учебно-методическое пособие. Свердловск,1987.-55 С. (Соавт. Шардин С.А.).

10. Муковнсцидоз у детей и взрослых. Методические рекомендации.-Ашхабад., 1987.-71 С. (Соавт. Ходжакулиев Б.Г., Шардин С.А., Акимова Л. А.).

11. Клипико-морфологическне варианты поражения гепатобилиарпой системы у детей с муковисцидозом//Вопр.охр.мат. и детства.-1988,N3.-С. 76. (Соавт.Богданова Л.В., Вибе А.Б.).

12. Иммунитет к бактериальным и вирусным инфекциям при муковпс-цидозе/Клиническая иммунологии детских инфекций-Свердловск. ,1988,-С.210-220.(Соавт. Шилко В.И., Богданова Л.В., Бейкпн Я.Б.).

13. Состояние гуморального противовирусного иммунитета у больных муковнсцпдозом/Энидемиология, диагностика и профилактика вмрус-пых инфекций.-Свердловск., 1988.- С.33-36. (Соавт. Шилко В.И., Бей-кип Я.Б., Богданова Л.В., Двоскнна Б.Я.).

14. Роль al-ainirrpniicinia у детей раннего возраста с различными формами поражении бропхолегочной системы/Современные формы и методы помощи новорожденным и детям раннего возраста,- ML,1988,-С.100-102. (Соавт. Шилко В.И.).

15. Двадцатилетний опыт диспансеризации больных муковисцидозом/Материалы к XV симпозиуму социалистических странно поблемам детской пульмонологии.-Киев.,1989.-С.40. (Соавт. Шилко В.И.).

16. Небиохимический метод диагностики муковисцидоза/Внедрен НИР в практику здравоохранения в XII пятилетке.-Свердловск,199 С.28. (Соавт. Лаврентьева Ю.Э.).

17. Об опыте участия врача-стоматолога в работе педиатрическс пульмонологического центра/Вопросы реабилитации в стоматологи: Пермь., 1989.-С.40. (Соавт. Шилко В.И., Лаврентьева Ю.Э.).

18. Комплексная диспанесеризация больных муковисцидозом в ус виях пульмонологического центра г.Свердловска/ Актуальные проб, мы пульмонологии детского возраста.-Томск, 1990.-С. 178-180. (Coa Богданова Л.В., Лаврентьева Ю.Э.).

19. Диагностические возможности определения а-фетопротеина крови больных муковисцидозом//Лаб.дело.-1990,N4.-С.47-48.

20. Современные проблемы клиники и лечения муковисцидоз Научно-технический прогресс и здоровье населения.-Красноярск. ,199 С. 153. (Соавт. Шилко В.И.).

21. Клиническое значение изменения слюнных желез при муковис дозе/1 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.-Киев., 19£ С.528. (Соавт. Лаврентьева Ю.Э.).

22. Взаимосвязь антигенов системы HLA и клинической карти муковисцидоза/Второй Всесоюзный съезд медицинских генетике Алма-Ата.,1990.-С.336. (Соавт. Хальфина М.Е.).

23. О течении и прогнозе муковисцидоза/Совершенствование 6opi с туберкулезом и неспецифическими заболеваниями органов дыхани промышленном регионе.-Свердловск.,1991.-С.133-136. (Соавт. Кр ман Б.Ф.. Фирсанов В.А.).

24. Половое развитие больных муковисцидозом и функциональ состояние эндокринной системы/II Всесоюзный конгресс по болез| органов дыхания.-Челябинск.,1991 .-С.796.

25. Рентгено-брюнхологические признаки респираторного синдр при муковисцидозе у детей/Актуальные вопросы эндоскопии в пед1 рии.-Горький.,1990.-С.117. (Соавт. Крутман Б.Ф.).

26. Применение блокатор>а кальциевых каналов в лечении муковис доза/Современные проблемы диагностики и лечения хрюнических специфических заболеваний легких у детей.-Москва-Нальчик., 1991

7. К вопросу о функциональном состоянии рецепторного аппарата модели тромбоцита) при муковисцидозе/Там же. С.23. (Соавт. лко В.И., Боярский С.Н., Сергеева JI.M.).

8. Муковисцидоз от детского возраста до взрослого. Екатерин-г,1992.-144 С. (Соавт. Шилко В.И.).

9. Клинико-генетические аспекты оптимизации дифференцировано лечения больных муковисцидозом//Пульмонология.-1992,Ж.-гложение.-866.(Соавт.Шилко В.И., Оснновская Н.С., Агбангла К.).

0. Prolactin level in cystic fibrosis/18th Turopean Cystic Fibrosis iference.-Madrid, 1993/-PD 124.

1. Hormone status as an indicator of development in cystic fibrosis/ l.PD 125.

Подписано к печати 01.11.ЪЗг. Формат 00x0-1 Í ПС. Печать офсетна».

'сл.реч.л. 1.86. Тираж ICO экз. Зиказ ЗОВ,

/UiCt'ptjTopuk с^сетноП печати. г.Екатсрт'.бург(ул. Н-Воли, П.}