Морфометрический анализ соотношения компонентов опухолевой ткани инфильтрирующего рака молочной железы

Кометова, Влада Владимировна

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Морфометрический анализ соотношения компонентов опухолевой ткани инфильтрирующего рака молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кометова, Влада Владимировна Ульяновск 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Морфометрический анализ соотношения компонентов опухолевой ткани инфильтрирующего рака молочной железы

На правах рукописи

Кометова Влада Владимировна

МОРФОМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СООТНОШЕНИЯ КОМПОНЕНТОВ ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ ИНФИЛЬТРИРУЮЩЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.03.02 — патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 9 НОЯ 2012

Ульяновск - 2012

005056037

Работа выполнена на кафедре анатомии человека в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновского государственного университета» Министерства образования и науки РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Хайруллин Радик Магзинурович

Официальные оппоненты:

Антонеева Инна Ивановна- доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Министерства образования и науки РФ, профессор кафедры онкологии и лучевой диагностики

Чумаченко Пётр Андреевич- доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, заведующий кафедрой патологической анатомии с курсом судебной медицины

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится « 28 » ноября 2012г. в «V/ » часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, аудитория 703.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ульяновского государственного университета, с авторефератом на сайте университета http://www.vak.ed.gov.ru

Отзывы на автореферат можно присылать по адресу: 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, УлГУ, Управление научных исследований.

Автореферат разослан «_» октября 2012 года

Учёный секретарь диссертационного совета,

к.м.н., доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

восприятия и обобщения врачом-клиницистом в решении вопросов лечебной тактики. В патоморфологии лучшим способом улучшения информативности является унификация результатов с использованием количественных методов исследования [Автандилов, 1990]. В последние годы предпринимаются попытки создания оптимальной шкалы патоморфологической оценки РМЖ для улучшения диагностики. Таковыми являются Ноттингемский прогностический индекс [далее - НПИ; НауЫи1е, В1атеу, НЬЮп, 1982] и суммарный балл злокачественности [далее - СБЗ; Занкин с соавт., 2009]. Однако их эффективность в российской онкологической практике практически не исследована. Особый интерес в прогностическом плане представляет степень развития отдельных тканевых компонентов и их количественное соотношение при разных гистологических вариантах опухоли. Работы, посвященные анализу прогностического значения соотношения отдельных тканевых компонентов и разработке его количественных критериев, в настоящее время отсутствуют.

Цель исследования:

Установить соотношения компонентов опухолевой ткани гистологических вариантов инфильтрирующего рака молочной железы и их прогностическое значение.

Задачи исследования:

1. Оценить специфичность морфометрических параметров опухолевого узла инфилыративного РМЖ в зависимости от его гистологического варианта.

2. Выявить особенности распределения опухолевых структур и соотношения тканевых компонентов инфильтративного РМЖ в зависимости от его гистологического варианта.

3. Определить сопряжённость морфометрических параметров и уровня экспрессии гормональных и к Нег2-пеи рецепторов опухолевого узла инфильтративного РМЖ с интегральными прогностическими индексами.

Научная новизна

Впервые на статистически репрезентативном материале (128 случаев наблюдения) произведено сопоставление количественного соотношения отдельных тканевых компонентов и патоморфологических особенностей инфильтрирующего РМЖ с иммуногистохимическими, клиническими и прогностическими параметрами с учётом его гистологического варианта (дольковый, протоковый, смешанный). Установлена взаимосвязь между морфометрическими параметрами соотношения отдельных тканевых компонентов РМЖ с особенностями прогноза и исхода заболевания и интегральным критерием их оценки - НПИ. Определены условия использования СБЗ и других критериев оценки степени упорядоченности компонентов опухолевой ткани, показана статистически высоко значимая сопряжённость их с пятилетней выживаемостью пациенток с РМЖ. Даны рекомендации по дополнению и усовершенствованию патоморфологической диагностики РМЖ, использования для прогноза заболевания морфометрических критериев соотношения эпителиального, стромалыюго компонентов и плотности распределения в строме опухоли клеточных комплексов.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования позволяют проводить эффективную комплексную характеристику соотношения тканевых компонентов гистологических вариантов инфильтрирующего РМЖ на основе разработанных автором количественных критериев, что повышает объективность прогноза исхода заболевания, назначения адьювантной терапии при сомнительном прогнозе. Полученные данные доказывают необходимость и объективность комплексной клинико-морфологической оценки прогноза РМЖ с помощью интегральных полуколичественных критериев и необходимость их дальнейшего совершенствования. Разработанные автором критерии количественной патоморфологической диагностики РМЖ могут быть использованы не

только на операционном, но и на биопсийном материале для решения вопросов оптимальной тактики лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гистологические варианты инфильтрирующего рака молочной железы характеризуются статистически значимыми различиями в количественном соотношении эпителиального и стромального тканевых компонентов и раковых структур.

2. Уровень различий в количественном соотношении раковых структур и тканевых компонентов при инфильтрирующем РМЖ взаимосвязан с прогнозом заболевания.

Апробация результатов исследования

Основные результаты и положения диссертации были представлены, доложены и обсуждены на VI Российской научно-практической онкологической конференции «Модниковские чтения» (Ульяновск, 2009); научной конференции врачей-патоморфологов и врачей-онкологов ЦФО с международным участием «Современные аспекты патоморфологической диагностики, клиники и лечения рака молочной железы. Вопросы организации патологоанатомической службы» (Воронеж, 2010); 45 межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развития здравоохранения» (Ульяновск, 2010); ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения» (Ульяновск, 2010; 2011); 47 межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Артериальная гипертония: Ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в 21 веке» (Ульяновск, 2012); всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина: наука, образование, здоровье человека» (Ульяновск, 2012); расширенном

межкафедральном совещании ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки РФ (Ульяновск, 2012).

Внедрение в практику

По результатам исследования определены условия использования интегральных морфологических прогностических индексов для прогноза пятилетней выживаемости пациенток с инфильтрирующим РМЖ и зарегистрированы две заявки на патенты РФ (№ 2012140159 и № 2012140160 от 19.09.2012). Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры морфологии, кафедры онкологии и лучевой диагностики, кафедры анатомии человека, по курсам патологической анатомии, онкологии, анатомии человека, в подготовке студентов медицинского факультета специальностей «лечебное дело» и «педиатрия» ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» Минобрнауки РФ.

Публикации по теме диссертации

По результатам диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных Перечнем ВАК РФ для опубликования результатов диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование изложена на 124 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация содержит 25 таблиц и 40 рисунков. Библиографический указатель включает 237 работ отечественных и зарубежных авторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Материалом для исследования послужили 128 биоптатов опухолевой ткани пациенток с РМЖ в возрасте 59,3±8,8 лет, находившихся на лечении в ГУЗ «Ульяновский областной клинический онкологический диспансер» с

2004 по 2006 гг. В анализ также были включены анамнестические, клинические, лабораторные показатели и другие материалы историй болезни указанных выше больных.

Были проанализированы микроскопические препараты инфильтрирующего РМЖ в,соответствии с его гистологическим вариантом. Все биоптаты были получены в процессе оперативного лечения опухоли и распределены на 3 группы (табл. 1). В историях болезней пациенток анализировались продолжительность жизни после установления диагноза (с максимальной продолжительностью наблюдения согласно данным ракового регистра от 6 до 8 лет).

Таблица 1

Распределение случаев по варианту инфильтрирующего РМЖ

Вариант инфильтрирующего РМЖ Абсолютное число наблюдений Относительное число наблюдений

дольковый рак (далее - ИДР) 28 21,9%

протоковый рак (далее - ИПР) 69 53,9%

смешанный рак (далее - ИСР) 31 24,2%

Макроскопически проводилась оценка общей локализации опухоли и её локализации по квадрантам молочной железы, границ опухолевого узла, длины, ширины и условной площади узла. Микроскопические препараты исследовали методом обзорной микроскопии с оценкой следующих качественных патоморфологических параметров опухолевой паренхимы и стромы: гистологического варианта рака, степени злокачественности, ядерного полиморфизма клеток, митотической активности опухолевых клеток, клеточного состава, наличия и степени выраженности раковых структур опухоли, состава инфильтративного компонента, секреторной активности опухолевых клеток, степени выраженности миксоматоза и склероза стромы, наличия и степени круглоклеточной инфильтрации, наличия инвазии и опухолевых эмболов сосудов.

Для проведения морфометрического анализа проводили фотодокументирование микроскопических препаратов с помощью цифровой фотокамеры

при разрешении 96 пикселей на дюйм. В каждом из 128 случаев наблюдения препараты фотографировались в 30 полях зрения с помощью окуляра 10х/0,25, объектива 10х/0,65. Всего получено 3840 фотографий. В каждом из 128 случаев на 30-ти полученных цифровых изображений производили количественный морфометрический анализ с помощью специализированной компьютерной программы Image Tool 3.0 (США). Определялись количество раковых структур в единичном поле зрения при увеличении хЮО, доля площади паренхиматозного и стромального компонентов железы в %, число всех сосудов в единичном иоле зрения препарата, эпителиально-стромальное соотношение. В историях болезни пациенток анализировались результаты иммуногистохимического исследования опухолевой ткани на экспрессию рецепторов к эстрогенам, прогестерону и HER-2neu и полуколичественная оценка её уровня в баллах интенсивности по D.C. Allred [Петров, Райхлин, 2012, с. 123]. Кроме перечисленных выше параметров определялись интегральные морфологические индексы НПИ и СБЗ. Полученные данные обрабатывались на персональном компьютере «PC IBM Pentium IV» с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003 и Statistics for Windows 8.0. (Stat Soft Inc., USA). Методами параметрической статистики обрабатывались количественные параметры размеров опухолевого узла, НПИ и СБЗ. В порядковой шкале измерений обрабатывались показатели гистологического варианта опухоли, её качественных макроскопических и микроскопических показателей. В номинальной шкале измерений обрабатывались значения иммуногистохимических параметров, деталей микроскопического описания опухолевой ткани, её паренхиматозного и стромального компонентов, пролиферативной активности, полиморфизма клеток и других. Достоверность результатов оценивалась при помощи критериев Стьюдента, Бонферрони, Краскела-Уолисса, разности долей. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициентов корреляции Пирсона и ранговых корреляций Спирмена.

Для макроскопической характеристики опухолевых узлов были использованы как количественные, так и качественные параметры. Полученные данные свидетельствуют о том, что независимо от гистологического варианта инфильтрирующего РМЖ морфометрия макроскопических размеров опухолевого узла, в частности, его минимального линейного размера (ширины) и условной максимальной площади как произведения максимального и минимального размеров, доказывает их статистическую значимость в определении значения СБЗ как интегрального прогностического индекса. Непараметрический дисперсионный анализ по методу Краскелла-Уоллиса продемонстрировал высокую статистическую значимость различий исследованных вариантов РМЖ по критерию четкости границ опухолевого узла (р=0,0007). ИДР-вариант РМЖ характеризуется максимальным преобладанием нечётких границ опухолевого узла. В целом, гистологические варианты инфильтрирующего РМЖ неравномерно распределяются в правой и левой молочных железах и различаются соотношениями долей опухолевых узлов с чёткими и нечёткими границами. Критерий четкости границ опухолевого узла статистически значимо определяет величину НИИ. Исследование макроморфометрических параметров опухолевых узлов при разных вариантах РМЖ продемонстрировало наличие статистически высокой значимости отдельных показателей для косвенного определения прогноза заболевания по интегральным параметрам. К ним следует отнести, согласно полученным результатам, минимальный линейный размер узла, его условную площадь и чёткость границ.

Для выявления различий в микроморфологических характеристиках опухолевой ткани разных гистологических вариантов инфильтрирующего РМЖ все параметры, по которым проводилось гистологическое описание, были разделены на две группы. Первая группа - качественные номинальные признаки, в которую входили частоты основных структур паренхиматозного компонента и основных структур, инвазирующих строму опухолевого узла

по периферии. Все остальные описательные гистологические параметры были выделены в группу условно количественных, выраженность которых оценивалась в бальных шкалах. Как показано на рис. 1, анализируемые гистологические варианты РМЖ статистически высоко значимо различаются между собой частотой встречаемости основных структур паренхиматозного компонента. Для выявления различий в структуре распределения частоты встречаемости указанных выше описательных морфологических признаков при разных вариантах РМЖ нами дополнительно быть вычислен коэффициент относительного сходства по A.C. Константинову (1969), основанный на теории множеств. Максимальные различия были получены для распределения основных структур паренхиматозного компонента (рис. 1), сходство в распределениях для пар составило соответственно ИДР-ИСР - 26%, ИДР-Ипр _ 4%; ИСР-И11Р - 54%. Аналогичные показатели для преобладающих и

Ш крупноальвеолярные структуры

ЕЭ мелкоальвеолярные структуры

Ei трабекулярные структуры

Ш криброзные структуры

ПИ тубулярные

(мелкоацинарные) структуры

Рис. 1. Распределение основных структур паренхиматозного компонента опухоли инфильтрирующего типа РМЖ. Обозначения: по оси ординат - количество наблюдений в %, по оси абсцисс: 1 - ИДР, 2 — ИСР, 3 - ИПР, 4 -общее для всех вариантов.

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

т i

- % i 1 ! 1 l

i 1

1 i != 1

— Ii птп. 1

дополнительных структур, инвазирующих строму опухолевого узла по периферии коэффициент относительного сходства варьировал в пределах от 48,1% до 80%, что доказывает низкий уровень сходства в распределении этих признаков при разных гистологических вариантах РМЖ. Таким образом, частота встречаемости основных раковых структур в разных гистологических вариантах РМЖ статистически высоко значимо различается. ИПР вариант РМЖ, согласно полученным данным, характеризуется максимальным разнообразием раковых структур. Анализ взаимосвязи распределения опухолевых структур в гистологических препаратах разных вариантов РМЖ с интегральными прогностическими индексами показал статистически высоко значимую их сопряженность только с распределением частоты преобладающих структур, инвазирующих строму опухолевого узла по периферии. Критерий Фишера для всех индексов составил Б = 4,92, (р=0,000001).

5,5

8 5,0 I

I 4,5 £

х 4,0 ь о

1 3.0 ж

1 2,5

£ 2,0 ПС

1,5

1 2 3 4 5

Основные структуры, инвазирующие строму опухолевого узла по периферии

Рис. 2. График зависимости значений НИИ от типа основных структур, инвазирующих строму опухолевого узла по периферии. Обозначения по оси абсцисс: 1 - тубулярные структуры, 2 - криброзные структуры, 3 - крупные солидные структуры, 4 - мелкие солидные структуры, 5 - разрозненные клетки.

Как видно на рис. 2, в соответствии с данными АЫОУА анализа статистически значимо отличающиеся низкие значения НПИ (2,97±0,52 и 2,98±0,б7

баллов) характеризуют опухоли с преобладанием тубулярных и криброзных структур. В то время как, более высокие значения ИЛИ (3,98±0,88 и выше) характеризуют опухоли с преобладанием иных структур. Аналогичные закономерности выявлены для СБЗ (соответствующие значения составляют 12,6±1,86 и 11,4±2,30).

Для наиболее оптимальной группировки многообразия использованных в исследовании описательных признаков нами была использована процедура кластерного анализа, основанная на выявлении внутренних статистических закономерностях взаимосвязи отдельных признаков между собой. В результате была получена дендрограмма кластеров, представленных на рис. 3. На полученной дендрограмме можно выделить шесть групп признаков, каждая группа которых характеризуется не только статистическими, но и биологическими закономерностями взаимосвязи.

степень злокачественности митотическая активность клеток полиморфизм опухолевых клеток опухолевые эмболы в лимфатических сосудах метастазы в подмышечных лимфоузлах общая воспалительная инфильтрация стромы круглокпеточная инфильтрация в центре узла круглоклеточная инфильтрация по периферии узла наличие тубулярных структур в паренхиме клеточная секреторная активность наличие криброзных структур в паренхиме секреторная активность клеток опухоли наличие солидно-альвеолярных структур некроз опухолевой паренхимы инвазия в кровеносные сосуды наличие трабекулярных структур в паренхиме гиапиноз стромы инфильтрация жировой клетчатки наличие "светлыхТтемных" клеток миксоматоз стромы

0,0 0,5 1.0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Рис. 3. Дендрограмма кластеров качественных микроморфологических параметров инфильтрирующего типа РМЖ. Метод Варда. В качестве меры расстояния между признаками использован коэффициент линейной корреляции Пирсона.

V-

—г

н I !

I н 1........ -

Процедура кластеризации позволяет при оценке морфологической картины опухолевой ткани РМЖ с помощью полуколичественной оценки признаков, ее характеризующих, свести все их многообразие к организованным группам - кластерам. Об объективности такого методического подхода и его необходимости в патоморфологической оценки опухолевой ткани вообще свидетельствует однотипность патологических явлений, лежащих в основе их проявления. Такой способ формализации патоморфологических признаков может быть использован не только для описания опухолевой ткани РМЖ, но и опухолей других органов.

Проведённая процедура кластеризации позволила нам перейти к упорядоченному описанию патогистологических различий вариантов инфильтрирующего РМЖ. В соответствии с полученными кластерами качественных параметров РМЖ нами был проведен анализ взаимосвязи их значений с разными гистологическими вариантами инфильтрирующего РМЖ. Каждая группа признаков анализировалась отдельно. В соответствии с проведённым анализом можно сделать заключение о том, что ИПР вариант РМЖ по своей микроскопической картине характеризуется статистически значимо выраженным преобладанием высокой степени злокачественности, митотической активности опухолевых клеток, степени выраженности воспалительной инфильтрации стромального компонента, некротических процессов в паренхиме и наличием криброзных структур. ИДР вариант РМЖ, в отличие от ИПР варианта, характеризуется выраженностью степени гиалиноза стромы, наличием трабекулярных структур в паренхиме, инфильтрации жировой клетчатки и преобладанием «темных» клеток. Обобщая полученные результаты, можно сделать вывод о том, что при протоковом варианте РМЖ выражены микроскопические признаки 1-4 кластеров, а при дольковом варианте выражены признаки 5-6 кластеров. Наибольшая степень взаимосвязи выделенных кластеров микроскопических параметров инфильтрирующего РМЖ присуща НПИ. Их положительная

корреляция наблюдается с большинством параметров, характеризующих опухолевую ткань в целом, некрозом опухолевой паренхимы и круглоклеточной инфильтрацией стромы по периферии опухолевого узла. Отрицательно коррелируют с прогностическими индексами признаки, характеризующие степень секреторной активности клеток и гиалиноза стромы. Наименьшее число корреляций отмечалось для СБЗ.

Активность к рецепторам эстрогенов и прогестерона линейно снижается по данным АНОУЛ в ряду ИДР>ИСР>ИПР. Протоковый вариант РМЖ имеет минимальное количество рецепторов к стероидным гормонам и максимальное число рецепторов второго типа к человеческому эпителиальному фактору роста. Уровень экспрессии рецепторов к стероидным гормонам и к Нег2-пеи в опухолевой ткани РМЖ, также как и оценка важнейших описательных признаков, тесно взаимосвязаны со значениями интегральных прогностических индексов.

Наше исследование показало, что во всех группах случаев инфильтрирующего РМЖ стромальный компонент опухоли составляет 72,5±0,45%, а на паренхиму приходится 27,5±0,45% всего объёма новообразования. Значения долей паренхиматозного и стромального компонентов варьируют в широких пределах независимо от гистологического варианта РМЖ, от 4,8% до 85,7% и от 14,3% до 95,2% соответственно (табл. 2).

Средние значения долей компонентов (Р±ор) в разных группах различались, при этом доля паренхиматозного компонента была статистически значимо ниже стромального. Строма опухолей большей частью была построена из зрелых коллагеновых волокон, хорошо прокрашивающихся пикрофуксином (рис. 4). В группе случаев ИДР чаще встречались очаги гиалиноза стромы с гомогенизацией соединительной ткани, в группе ИПР чаще отмечались зоны незрелой соединительной ткани (рис. 5). Во всех группах встречались зоны отёка стромального компонента, в группе случаев ИПР миксоматоз встречался чаще и был более выраженным.

Таблица 2

Средние и экстремальные значения морфометрических характеристик гистологических вариантов инфильтрирующего РМЖ (долей Р±ор, абсолютных показателей М±о)

Гистологический вариант РМЖ, число наблюдений п, (полей зрения) Количество раковых • структур М±<т (тіп-тах) Доля паренхиматозного компонента Р±ор (min-max) Доля стро-мального компонента Р±Яр (min-max) Паренхима-гозно- стромальное соотношение М±о (min-max) Количество сосудов М±п (min-max)

ИПР п=69 (2070) 99,4±78,5* (6-413) 30,9±0,46* (10,0-85,7) 69,1±0,46* (14,3-90,0) 0,524±0,58* (0,111-6,007) 3,90±3,02*'" (0—25)

ИДР п=28 . (8401_ 266±166* (38-898) 22,4±0,41* (5,1-48,1) 77,6±0,41* (47,9-94,9) 0,311±0,18* (0,054-Ю,964) 4,61±3,47* (0-19)

ИСР п=31 (930) 193±131* (41-901) 24,6±0,43* (4,8-75,4) 75,4±0,43* (24,6-95,2) 0,415±0,41* (0,051-3,063) 4,38±3,01" (0—20)

Примечание: * - статистически значимые различия показателей между собой в одном столбце

Рис. 4. Микрофото инфильтрирующего долькового рака молочной железы больной Н., 54 лет. Окр. пикрофуксином, хЮО.

Рис. 5. Микрофото инфильтрирующего протокового рака молочной железы пациентки П., 69 лет. Окр. пикрофуксином, хЮО.

Паренхима опухоли была представлена железистыми и солидными структурами, а также изолированными клетками в различном их соотноше-

приходящихся на единицу площади поля зрения - 99<193<266, т.е. ИПР<ИСР<ИДР, а также в показателе паренхиматозно-стромального соотношения - 0,3<0,4<0,5, т.е. ИДР<ИСР<ИПР (табл. 2).

В процессе исследования гистологических микропрепаратов разных гистологических вариантов РМЖ, их качественного и количественного анализа, нами были получены данные о значительной неравномерности распределения тканевых компонентов и структур, составляющих опухолевую ткань не только в разных случаях наблюдения, но и в разных полях зрения у одной и той же пациентки. Попытки поиска каких-либо закономерностей указанной выше гетерогенности распределения и упорядоченности тканевых структур привели к заключению о необходимости поиска показателей, которые могли бы адекватно отражать эту гетерогенность и одновременно

Рис. 6. Микрофото инфильтрирующего прогокового рака молочной железы пациентки У., 46 лет. Окр. гематоксилином и эозином, х100.

нии (рис. 6). Главным морфологическим признаком, обращающим на себя внимание, была гетерогенность и неупорядоченность расположения раковых комплексов в строме. Их количество варьировало в широких пределах, от 6 до 901 структур в одном поле зрения площадью 0,152 мм2. Были выявлены чёткие, статистически значимые различия в количестве раковых структур,

'Грабекуляр-ные структуры

Мелкоальвеолярные солидные комплексы

Крупноальвеолярный солидный комплекс

'Губулярные структуры

быть достаточно информативными. В биометрической статистике такой группой показателей являются показатели вариабельности переменных. Из определяемых нами тканевых структур соответствующий анализ показателей вариабельности был произведен для количественных значений величин, полученных для проанализированных нами 30 полей зрения препарата каждой пациентки. Из всех показателей вариабельности наиболее эффективными для отражения неравномерности распределения тканевых структур в отдельных полях зрения гистологического препарата оказались абсолютная и относительная разности значений экстремумов их числа в 30 полях зрения.

Критические статистически значимые различия этих показателей были получены нами только при разделении по критерию пятилетней выживаемости в бинарной шкале, т.е. «жива по настоящее время - умерла (спустя год, три года, четыре года, пять лет после установления диагноза)» (табл. 3).

Таблица 3

Средние значения и доверительные интервалы разницы между относительными значениями экстремумов долей паренхимы опухолевой ткани, определённых в 30 полях зрения для каждой пациентки (случая наблюдения)* с гистологическими вариантами РМЖ __

Гистологический вариант РМЖ Прогностическая группа М±гп 95% доверительный интервал Уровень значимости различий

ИПР Выживаемость свыше 5 лет (п=46) 0,30 ± 0,025* 0,25 - 0,35 р<0,000001

Выживаемость менее 5 лет (п=23) 0,63 ±0,071* 0,48 - 0,77

ИДР Выживаемость свыше 5 лет (п=20) 0,29 ± 0,02** 0,24 - 0,34 р<0,00021

Выживаемость менее 5 лет (п=8) 0,59 ± 0,09** 0,37 - 0,80

ИСР Выживаемость свыше 5 лет (п=24) 030 ±0,04*** 0,22 - 0,36 р<0,0039

Выживаемость менее 5 лет (п=7) 0,59 ± 0,10*** 035 - 0,84

Примечание: *•**-**» - полученное для каждой пациентки значение рассматривалось как отдельный индивидуальный параметр

Одной из важнейших задач нашего исследования было установление сопряженности значений интегральных прогностических индексов при гистологических вариантах инфильтрирующего РМЖ с пятилетней выживаемостью пациенток. Для выявления такой сопряженности нами был проведен статистический анализ средних значений индивидуальных показателей вариабельности интегральных морфологических прогностических индексов в двух группах пациенток при каждом гистологическом варианте РМЖ. Согласно полученным результатам, различия средних значений индивидуального показателя разницы экстремумов прогностического индекса для пациенток двух групп выживаемости оказались статистически высоко значимыми (табл. 4, р<0,01). Таблица 4

Средние значения (М±ш) разницы абсолютных значений экстремумов интегральных прогностических индексов для каждой пациентки в

Прогностический индекс Разница абсолютных значений экстремумов

ИПР ИДР ИСР

Выживаемость свыше 5 лет п=46 Выживаемость менее 5 лет п=23 Выживаемость свыше 5 лет п=20 Выживаемость менее 5 лет п=8 Выживаемость свыше 5 лет п=24 Выживаемость менее 5 лет п=7

НПИ 3,77±0,12 4,61±0Д2 3,44±0,16 4,88±0,42 3,51±0,16 4,39±0,43

СБЗ 13,9±0,33 15,8±0,34 13,85±0,49 16,88±0,64 13,75±0,40 15,43±0,48

Примечание: * - полученное для каждой пациентки значение рассматривалось как отдельный индивидуальный параметр

Таким образом, гистологические варианты инфильтрирующего РМЖ чётко различаются соотношениями тканевых компонентов опухолевой ткани - эпителиального, стромального, сосудистого. Эти патоморфологические различия могут быть суммированы в интегральные морфологические индексы. Как показывает настоящее исследование, СБЗ может служить эффективным критерием оценки этих различий. Проведённый сравнительный анализ корреляций СБЗ с известным и статистически доказанным прогностическим индексом НПИ позволяет прогнозировать продолжительность жизни пациенток с РМЖ.

ВЫВОДЫ

1. Гистологические варианты инфильтрирующего РМЖ различаются между собой макро- и микроморфометрическими признаками. К наиболее существенным различиям следует отнести размеры и чёткость границ опухолевого узла. Максимальным разнообразием раковых структур в опухолевой ткани характеризуется ИПР вариант РМЖ. При инфильтрирующем РМЖ можно выделить шесть кластеров качественных микроморфологических параметров, отражающих их внутренние закономерные биологические взаимосвязи.

2. Гистологические варианты инфильтрирующего РМЖ различаются друг от друга паренхиматозно-стромальным соотношением, равным для ИПР — 0,524; для ИСР — 0,415; для ИДР - 0,311, и числом раковых структур, приходящихся на единицу площади (ИПР=99<ИСР=196<ИДР=266).

3. Интегральные прогностические индексы НПИ и СБЗ тесно взаимосвязаны с гистологическими вариантами, уровнем экспрессии гормональных и к Нег-2пеи рецепторов инфильтрирующего РМЖ и статистически значимо различны. Наиболее информативными и объективными для прогноза пятилетней выживаемости являются индивидуальные показатели вариабельности тканевых компонентов и структур опухолевой ткани, специфичные для каждого гистологического варианта РМЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения качества патоморфологической диагностики инфильтрирующего РМЖ рекомендуется использовать интегральные прогностические индексы, тесно связанные с качественными морфологическими характеристиками опухолевой ткани РМЖ и эффективно прогнозирующие пятилетнюю выживаемость пациенток.

2. Для улучшения качества прогноза заболевания на основе патоморфологи-ческого заключения следует рассчитывать индивидуальные показатели вариабельности паренхиматозно-стромального соотношения и числа раковых структур в единичном поле зрения с учетом гистологического варианта РМЖ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кометова В.В. Сравнительные натоморфологические особенности рака молочной железы/ Г.С. Терентюк, P.M. Хайруллин, В.В. Кометова// Медицинский вестник Башкортостана.- 2010.- Т. 5.- JV« 3.- Прилож-С. 47-51.

2. Кометова В.В. Соотношение тканевых компонентов опухоли как морфологический критерий эффективности неоадъювантной и адъювантной химиотерапии рака молочной железы/ В.В. Кометова, P.M. Хайруллин// Российский биотерапевтический журнал.- 2011.- Том 10.- № 1.- С. 34.

3. Кометова В.В. Соотношение тканевых компонентов и прогностические индексы гистологических вариантов инфильтрирующего типа рака молочной железы/ В.В. Кометова, О.В. Воробьева, P.M. Хайруллин// Креативная хирургия и онкология.- 2012.- № 3.- С. 9-13.

4. Кометова В.В. Прогностическое значение индивидуальных показателей степени упорядоченности структурных компонентов опхолсвой ткани при инфильтрирующем протоковом типе рака молочной железы/ В.В. Кометова, P.M. Хайруллин// Фундаментальные исследования.-2012.- № 8 (часть 2).- С. 344-349.

5. Кометова В.В. Актуальность проблемы микрометастазов/ В.В. Занкин,

B.В. Родионов, P.M. Хайруллин, В.В. Кометова, М.М. Лазаревский// В кн.: Матер. VI Росс, научно-практ. конф. «Модниковские чтения» по теме: «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения в онкологии»,-Ульяновск, 2009-С. 50-53.

6. Кометова В.В. Гистологическая степень злокачественности эпителиальных опухолей как фактор прогноза их рецидивирования и метастазирования после радикального лечения (взгляд патоморфолога на клинические проблемы)/ В.В. Занкин, В.В. Кометова, М.М. Лазаревский// В кн.: Матер. VI Росс, научно-практ. конф. «Модниковские чтения» по теме: «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения в онкологии»,- Ульяновск, 2009 -

C. 48-50.

7. Кометова В.В. Возможности стандартизации алгоритмов патоморфо-логического описания рака молочной железы/ В.В. Кометова, В.В.Занкин,

B.В. Родионов, Р.М Хайруллин// В кн.: Матер. 45-й межрег. научно-практ. конф. врачей «Повышение качества и доступности медицинской помощи -стратегическое направление развитие здравоохранения».- Ульяновск, 2010-

C. 393-395.

8. Кометова В.В. Оценка тканевых компонентов гистологических вариантов рака молочной железы/ В.В. Кометова, P.M. Хайруллин, В.В. Родионов// В кн.: Матер, конф. врачей-патоморфологов и врачей-онкологов ЦФО с меж-дунар. уч. «Современные аспекты патоморфологической диагностики,

клиники и лечения рака молочной железы. Вопросы организации патолого-анатомической службы».- Воронеж, 2010 - С. 73-76.

9. Кометова В,В. Корреляция Ноттингемского прогностического индекса с выживаемостью больных раком молочной железы (на основании операционных данных пагологоанатомического отделения Ульяновского областного клинического онкологического диспансера за 2004-200бгг.)/ В.В. КометоЪа, В.В. Занкин, В.В. Родионов, М.М. Лазаревский// В кн.: Матер. 47-й межрег. научно-практ. конф. врачей «Повышение качества и доступности медицинской помощи - стратегическое направление развитие здравоохранения».- Ульяновск, 2012 - С. 393-395.

10. Кометова В.В Вероятность метастатического поражения регионарных лимфоузлов в зависимости от различных прогностических факторов/ В.В. Родионов, В.В. Занкин, В.В. Кометова, М.М. Лазаревский// В кн.: Матер. 47-й межрег. научно-практ. конф. врачей «Повышение качества и доступности медицинской помощи — стратегическое направление развитие здравоохранения».- Ульяновск, 2012 - С. 39-42.

11. Кометова В.В. Социальные предикторы в профилактике и ранней диагностике рака молочной железы/ В.В. Кометова, В.В. Родионов, P.M. Хайруллин, E.H. Филиппова, Ю.Ф. Зеркалова// В кн. «Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения».- Матер. IV Всеросс. научн. конф. с междунар. участ.- Ульяновск: УлГУ, 2010.- С. 101-105.

12. Кометова В.В. Новые критерии морфологической диагностики рака молочной железы// В кн.: «Экологическая физиология и медицина: наука, образование, здоровье населения». - Матер. Всеросс. конф. с междунар. уч. -Ульяновск: УлГУ, 2012. - С. 118-120.

Подписано в печать 19.10.2012. Формат 60 х 84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 120 экз. Заказ № 180 №36

Отпечатано с оригинал-макета в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Кометова, Влада Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (далее РМЖ) по своим клиническим, морфологическим и молекулярно-генетическим параметрам является гетерогенным заболеванием. В структуре онкологической заболеваемости женского населения РФ РМЖ занимает I место. По последним статистическим данным его удельный вес составляет 20,1% [Чиссов, Старинский, Петрова, 2011]. Ежегодно от рака груди в мире погибает более 500 тысяч женщин [ВОЗ, 2007г.]. Несмотря на то, что патоморфологическая верификация РМЖ составляет 95,6%, в пределах одного и того же гистологического варианта и одинаковой стадии процесса его прогноз может существенно варьировать. Было предложено множество морфологических параметров для их учёта в плане прогноза и риска развития рецидивов [Чумаченко П.А., 1986; Доросевич со соавт., 1998; Доросевич, Абросимов, 2002]. Многие авторы считают, что обнаружение опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических капиллярах равнозначно наличию метастазов в подмышечные лимфоузлы [Hasebe, Tamura et al., 2010]. Важное прогностическое значение имеет содержание эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевой ткани [Артамонова, 2003; Arpiño et al., 2004; Раскин, 2007; Arslan et al., 2010; Willemien van de Water, 2012]. Прогностическим фактором служит также гистологическое строение опухоли [Завьялова, 2004; Вишневская, 2008; Bharat A, Gao F, Margenthaler JA., 2009]. Несколько исследовательских групп пришли к выводу, что чем более васкуляризирована ткань опухоли, тем хуже прогноз [Van der Auwera et al., 2006]. Интерпретация результатов перечисленных выше исследований сложна, в них используется от десятков до сотен параметров, чрезвычайно усложняющих их практическое использование. Содержательная сторона патоморфологического заключения во многом зависит от квалификации и стиля изложения заключения врача-морфолога, зачастую содержит большой объем специальной морфологической информации, трудной для восприятия и обобщения врачом-клиницистом в решении вопросов лечебной тактики. В патоморфологии лучшим способом улучшения информативности является унификация результатов с использованием количественных методов исследования [Автандилов, 1990]. В последние годы предпринимаются попытки создания оптимальной шкалы патоморфологической оценки РМЖ для улучшения диагностики. Таковыми являются Ноттингемский прогностический индекс [далее - НПИ; Haybittle, Blarney, Elston, 1982] и суммарный балл злокачественности [далее - СБЗ; Занкин с соавт., 2009]. Однако их эффективность в российской онкологической практике практически не исследована. Особый интерес в прогностическом плане представляет степень развития отдельных тканевых компонентов и их количественное соотношение при разных гистологических вариантах опухоли. Работы, посвященные анализу прогностического значения соотношения отдельных тканевых компонентов и разработке его количественных критериев, в настоящее время отсутствуют.

Цель исследования:

Задачи исследования:

1. Оценить специфичность морфометрических параметров опухолевого узла инфильтративного РМЖ в зависимости от его гистологического варианта.

3. Определить сопряжённость морфометрических параметров и уровня экспрессии гормональных и к Her2-neu рецепторов опухолевого узла инфильтративного РМЖ с интегральными прогностическими индексами.

Научная новизна

Впервые на статистически репрезентативном материале (128 случаев наблюдения) произведено сопоставление количественного соотношения отдельных тканевых компонентов и патоморфологических особенностей инфильтрирующего РМЖ с иммуногистохимическими, клиническими и прогностическими параметрами с учётом его гистологического варианта (дольковый, протоковый, смешанный). Установлена взаимосвязь между морфометрическими параметрами соотношения отдельных тканевых компонентов РМЖ с особенностями прогноза и исхода заболевания и интегральным критерием их оценки - НПИ. Определены условия использования СБЗ и других критериев оценки степени упорядоченности опухолевых тканей, показана их статистически высоко значимая сопряжённость с пятилетней выживаемостью пациенток с РМЖ. Даны рекомендации по дополнению и усовершенствованию патоморфологической диагностики РМЖ, использования для прогноза заболевания морфометрических критериев соотношения эпителиального и стромального компонентов и плотности распределения в строме опухоли клеточных комплексов.

Научно-практическая значимость

Результаты исследования позволяют производить эффективную комплексную характеристику соотношения тканевых компонентов гистологических вариантов инфильтрирующего РМЖ на основе разработанных автором количественных критериев, что повышает объективность прогноза исхода заболевания, назначения адьювантной терапии при сомнительном прогнозе. Полученные данные доказывают необходимость и объективность комплексной клинико-морфологической оценки прогноза РМЖ с помощью интегральных полуколичественных критериев и необходимость их дальнейшего совершенствования. Разработанные автором критерии количественной патоморфологической диагностики РМЖ могут быть использованы не только на операционном, но и на биопсийном материале для решения вопросов оптимальной тактики лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гистологические варианты инфильтрирующего типа рака молочной железы характеризуются статистически значимыми различиями в количественном соотношении эпителиального и стромального тканевых компонентов и раковых структур.

Апробация результатов исследования

Основные результаты и положения диссертации были представлены, доложены и обсуждены на VI Российской научно-практической онкологической конференции «Модниковские чтения» (Ульяновск, 2009); научной конференции врачей-патоморфологов и врачей-онкологов ЦФО с международным участием «Современные аспекты патоморфологической диагностики, клиники и лечения рака молочной железы. Вопросы организации патологоанатомической службы» (Воронеж, 2010); 45 межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Повышение качества и доступности медицинской помощи -стратегическое направление развития здравоохранения» (Ульяновск, 2010); ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения» (Ульяновск, 2010; 2011); 47 межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Артериальная гипертония: Ретроспектива и современность. Проблемы выживаемости в 21 веке» (Ульяновск, 2012); всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина: наука, образование, здоровье человека» (Ульяновск, 2012); расширенном межкафедральном совещании ФГБОУ ВПО Ульяновский государственный университет Минобрнауки РФ (Ульяновск, 2012).

Внедрение в практику

Публикации по теме диссертации

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кометова, Влада Владимировна

1. Аарелейд, А.П. О преобладании опухолей в левой молочной железе / А.П. Аарелейд, Э.К. Хинт // Вопросы онкологии. - 1987. - Т. 33, № 5. - С. 37-41.

2. Автандилов, Г.Г. Диагностическая медицинская морфометрия/ Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 2002. - С. 4-24.

3. Автандилов, Г.Г. К вопросу о гистологической номенклатуре и классификации стадий канцерогенеза в молочной железе / Г.Г. Автандилов // Вопросы онкологии. 2001. - Т. 47, № 5. - С. 584-588.

4. Автандилов, Г.Г. Компьютерная микрофотометрия в диагностической гистоцитопатологии / Г.Г. Автандилов. М., 1996. - 44 с.

5. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия: руководство / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990. - 384 с.

6. Автандилов, Г.Г. Проблемы патогенеза и патологоанатомической диагностики болезней в аспектах морфометрии / Г.Г. Автандилов. М., 1984. -112 с.

7. Автандилов, Г.Г. Роль и место компьютерного макроанализа в морфологической диагностике опухолей / Г.Г. Автандилов, Е.Ю. Бердникович, Ю.П. Трибунов // Научная сессия МИФИ. 2005. - Т. 1. - С. 300-305.

8. Артамонова, Е.В. Иммунофенотипирование опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы: автореф. дис. . докт. мед. наук / Е.В. Артамонова. Москва, 2003. - 43 с.

9. Баженов, С.М. Динамика взаимосвязей морфометрических показателей паренхимы и стромы при дисплазии и раке молочной железы I-II стадии / С.М. Баженов // Архив патологии. 1990. - № 6. - С. 80.

10. Волченко, H.H. Сосуды стромы инвазивного протокового рака молочной железы / H.H. Волченко, Л.Э. Завалишина, А.Н. Петров, Э.А. Лебедев // Архив патологии. 1999. - № 3. - С. 35-38.

11. Волченко, H.H. Сравнительный морфометрический анализ цитограмм инвазивного протокового и инвазивного долькового рака молочной железы / H.H. Волченко, Вл.С. Медовый, E.H. Славнова // Архив патологии. 2002. - № 6. - С. 37-39.

12. Вторушин, C.B. Зависимость метастазирования инфильтрирующего протокового рака молочной железы от состояния стромы первичной опухоли / C.B. Вторушин, М.В. Завьялова, A.B. Дорошенко // Сибирский онкологический журнал. 2007. - Приложение № 2. - С. 49-50.

13. Ганношенко, Е.М. Клинико-морфологические аспекты прогнозирования рака молочной железы / Е.М. Ганношенко, И.Г. Гатауллин, C.B. Петров // Российский биотерапевтический журнал. 2004. - № 2. - С.64а-65.

14. Ганцев, Ш.Г. Прогнозирование жизни и возврата заболевания при раке молочной железы на основе математических моделей / Ш.Х. Ганцев, М.Г. Галеев, A.M. Ханов // Сибирский онкологический журнал. 2002. - № 3. - С. 35.

15. Гатауллин, И.Г. Иммуноморфологические критерии прогнозирования и лечения больных раком молочной железы / И.Г. Гатауллин, C.B. Петров, Я.Ф. Шамсутдинова // Медицинский альманах. Спецвыпуск. 2008. - С. 225-226.

16. Герштейн, Е.С. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы / Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский // Практическая онкология. -2002.-Т. 3,№ 1.-С. 38-43.

17. Голубев O.A., Значение «коммуникационных систем» в индивидуальном прогнозировании рака молочной железы / O.A. Голубев // Архив патологии. -2004. -№ 1. С. 22-27.

18. Голубев, O.A. Морфометрические и иммуногистохимические маркеры прогрессии рака молочной железы / O.A. Голубев, С.Ю. Абросимов, O.A. Шистерова // Архив патологии. 2001. - № 4. - С. 57-59.

19. Ермилова, В.Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы / В.Д. Ермилова // Практическая онкология. 2002. - Т.З, № 1. -С. 15-20.

20. Жаркова, И.М. Сравнительное изучение клеточного состава в опухолях молочной железы / И.М. Жаркова, Н.В. Жарков // Сибирский онкологический журнал. 2009. - Приложение № 1. - С. 72.

21. Завалишина, Л.Э. Морфологическое тестирование НЕЯ2-статуса при раке молочной железы /Завалишина Л.Э., Франк Г.А. // Русский медицинский журнал. -2006. Т. 14, № 24. - С. 1737-1739.

22. Иванов, В.Г. Эпидемиологические факторы риска, ранняя диагностика рака молочной железы / В.Г. Иванов // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 1.-С. 1-5.Ориновский, Л.Е.Гуревич // Бюллетень экспериментальной биологии. 2004. - Т. 137.-С. 182-185.

23. Летягин, В.П. Опухоли молочных желез / В.П. Летягин // Маммология. -2005.-№ 1.-е. 14-22.

24. Летягин, В.П. Рак молочной железы / В.П. Летягин // Проблемы клинической медицины. 2006. - № 2. - С. 10-18.

25. Меркулов, Г.А. Курс патолого-гистологической техники. Л.: Медицина, 1969.-365 с.

26. Модников, О.П. Рак молочной железы: Учеб.-метод, пособие. -Ульяновск, 1996. 32 с.

27. Модников, О.П. Костные метастазы рака молочной железы. Патогенез, клиника, дигностика, лечение / О.П. Модников, В.В. Родионов, Г.А. Новиков. -М., 2001.-255 с.

28. Мустакимова, Н. Ф. Патоморфология и морфогенез поражений регионарных лимфатических узлов при раке молочных желез: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Ф. Мустакимова; Ижевская государственная медицинская академия. Челябинск, 2004. - 22 с.

29. Нейштадт, Э.Л. Роль патолога в диагностике и лечении рака молочной железы / Э.Л. Нейштадт // Медицинский альманах. 2008. - №3. - С.66-67.

30. Перельмутер, В.М. Особенности гематогенного метастазирования при раке молочной железы в зависимости от гистологического строения опухоли / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, Е.М. Слонимская // Сибирский онкологический журнал. 2006. - № 3. - С. 29-33.

31. Петров, С.Б. Десмоплазия стромы и прогноз рака молочной железы / С.Б. Петров // Казанский медицинский журнал. 1989. - Т. 70, №5. - С. 335-338.

32. Петров, С.Б. Фибробласты и морфогенез тканевого компонента стромы раковых опухолей / С.Б. Петров // Архив патологии. 1989. - Т. 51, № 3. - С. 3943.

33. Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань, 2012. - 624 с.

34. Семиглазов, В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Практическая онкология. 2000. - № 2. - С. 26-30.

35. Середа, E.H. Особенности экспрессии белков Ki-67 и р53 в различных молекулярно-генетических подтипах рака молочной железы / E.H. Середа // Сибирский онкологический журнал. 2005. - Приложение № 1. - С.174-175.

36. Слонимская, Е.М. Прогнозирование лимфогенного метастазирования и исход заболевания у больных раком молочной железы/ Е.М. Слонимская, В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова // Маммология. 2007. - № 1. - С.43-45.

37. Субботина, A.A. Взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадьювантной терапии / A.A. Субботина, H.H. Тупицин, В.П. Летягин, И.В. Высоцкая // Маммология. 2006. -№4.-С. 30-33.

38. Субботина, A.A. Взаимосвязь между уровнями лимфоидной инфильтрации опухоли и эффективностью неоадьювантной терапии / A.A. Субботина, H.H. Тупицин, В.П. Летягин, И.В. Высоцкая // Маммология. 2006. -№4.-С. 30-33.

39. Тагиева, Т.Т. Факторы риска развития заболеваний молочных желез / Т.Т. Тагиева // Вестник РОЩ им. H.H. Блохина РАМН. 2007. - Т. 18, № 3. - С. 68-72.

40. Теплоухова, И.М. Возможные подходы к прогнозированию при раке молочной железы / И.М. Теплоухова, В.Д. Ермилова // Архив патологии. 1990. -№.- С. 53-57.

41. Тимофеенко, Е. С. Клинико-морфологические корреляции при раке молочной железы и их прогностическое значение: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.С. Тимофеенко; Гомельский государственный медицинский университет. -Ростов-на-Дону, 2008. 25 с.

42. Тупицын, H.H. Новые иммунологические маркеры (CD71, LU-BCRU-G7), взаимосвязанные с прогнозом рака молочной железы / Н.Н.Тупицын, В.П.Летягин, А.В.Паниченко // Современная онкология. 2001. - Т.З, № 4. - С. 161-163.

43. Упоров, A.B. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием разных маркеров пролиферации / A.B. Упоров, В.Ф. Семиглазов, K.M. Пожарисский // Архив патологии. 2000. - № 2. - С. 26-30.

44. Филатов, A.B. Определение степени злокачественности рака молочной железы / A.B. Филатов // Архив патологии. 2009. - № 1. - С. 53-56.

45. Хансон, К.П. Молекулярно-биологические и биохимические особенности рака молочной железы / К.П. Хансон, Л.М. Берштейн, E.H. Имянитов // Вестник РАМН. 1998.-С. 15-19.

46. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011.-260 с.

47. Чумаченко, П.А. Методика обработки молочной железы при тотальном гистологическом исследовании / П.А. Чумаченко, Е.С. Панкратова, И.В. Васин // Арх. Патологии. 1986. - №7. - С. 80 - 82.

48. Чумаченко, П.А. Молочная железа (морфометрический анализ) / П.А. Чумаченко, И.П. Шлыков. Воронеж, 1991. - 160 с.

49. Шадлинский, В.Б. Морфологическая характеристика кровеносных сосудов при разных формах рака молочных желез / В. Б. Шадлинский, Э.А. Хыдыров, У.А. Габуниа // Морфологические ведомости. 2008. - № 1-2. - С. 302303.

50. Широкий, В.П. Биологические основы использования рецептора Нег-2/neu в оценке прогноза и лечения больных раком молочной железы / В.П. Широкий, В.П. Летягин, Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн // Маммология. 2006. - № 1. - С.80-83.

51. Эллиниди, В.Н. Иммуногистохимическое исследование рецепторов эсторогенов и прогестерона в раке молочной железы / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, О.А. Гончарова // Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50, № 2. - С. 234-236.

52. Agarwal, В. Lymphangiogenesis does not occur in breast cancer / B. Agarwal, R. Saxena, A. Morimiya // Am. J. Surg. Pathol. 2005 Nov; 29(11): 1449-1455.

53. Albergaria, A. Nottingham Prognostic Index in Triple-Negative Breast Cancer: a reliable prognostic tool? / A. Albergaria, S. Ricardo, F. Milanezi // BMC Cancer. 2011; 11:299.

54. Andrew, H. S. The Nottingham Prognostic Index for Invasive Carcinoma of the Breast / H. S. Andrew, Lee & Ian O. Ellis // Pathol. Oncol. Res. 2008; 14:113-115.

55. Arpiño, G. Infiltrating lobular carcinoma of the breast: tumor characteristics and clinical outcome / G. Arpiño, V. Bardou, G.M. Clark, R.M. Elledge // Breast Cancer Res. 2004. - Vol. 6 - P. R149-R156.

56. Baak, Jan P.A. Multivariate prognostic evaluation of the mitotic activity index and fibrotic focus in node-negative invasive breast cancers / Jan P.A. Baak, C. Colpaert, P. J. van Diest // European Journal of Cancer. 2005 September; 41(14): 20932101.

57. Badve, S. Basal-like and triple-negative breast cancers: a critical review with an emphasison the implications for pathologists and oncologists / S. Badve, D.J. Dabbs, S.J. Schnitt // Mod. Pathol. 2011; 24(2): 157-167.

58. Balleine, R.L. Absence of progesterone receptor associated with secondary breast cancer in postmenopausal women / R.L. Balleine, M.J. Earl, M.L. Greenberg // British Journal ofCancer. 1999; 79: 1564-1571.

59. Balslev, I. The Nottingham Prognostic Index applied to 9,149 patients from the studies of the Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) / I. Balslev, C.K. Axelsson, K. Zedeler // Breast Cancer Res. and Treat. 1994; 32:281-290.

60. Bhowmick, N. A. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression / N.A. Bhowmick //Nature 2004; 432(7015): 332-337.

61. Bingle, L. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies/ L. Bingle, N. J. Brown, C. E. Lewis //J. Pathol.- 2002,- № 196 pp. 254 - 265.

62. Blarney, R. W. The design and clinical use of the Nottingham Prognostic Index in breast cancer / R. W. Blarney // Breast 1996; 5: 156-157.

63. Blarney, R. W. Survival of invasive breast cancer according to the Nottingham Prognostic Index in cases diagnosed in 1990-1999 / R. W. Blarney, Ellis I. O., Pinder S. E. //Eur. J. Cancer2007; 43: 1548-1555.

64. Bloom, H. J. Histological Grading and Prognosis in Breast Cancer; a study of 1409 cases of which 359 have been followed for 15 years / H. J. Bloom, W. W. Richardson // Br. J. Cancer. 1957 September; 11(3): 359-377.

65. Bloom, H. J. The value of histology in the prognosis and classification of breast cancer / H. J. Bloom // Proc. R. Soc. Med. 1958 Feb; 51(2):122-126.

66. Bloom, N. D. The role of progesterone receptor in the management of advanced breast cancer / N. D. Bloom, E. H. Robin, B. Schreibman // Cancer 1980; 45: 2992-2997.

67. Bräutigam, E. Medial tumor localization in breast cancer—an unappreciated risk factor? / E. Bräutigam, C. Track, D. H. Seewald // Strahlenther Onkol. 2009 0ct;185(10): 663-668.

68. Carey, L.A. Race and the poor prognosis basal-like breast cancer (BBC) phenotype in the population-based Carolina Breast Cancer Study / L. A. Carey, C. M. Perou, L. G. Dressier // J. Clin. Oncol. 2004; suppl: abstract 9510.

69. Chin, Y. Characterization of tumor infiltrating lymphocytes in human breast cancer / Y. Chin, J. Janssens, J. Bleus // Eur. J. Cancer Prev. 1993. - Vol. 2. - Suppl. 3.-P. 27-31.

70. Cianfrocca, M. New molecular classifications of breast cancer / M. Cianfrocca, W. Gradishar// CA Cancer. J. Clin. 2009 Sep-Oct; 59(5): 303-313.

71. Clark, G. M. Do we really need prognostic factors for breast cancer? / G. M. Clark // Breast Cancer Res. Treat. 1994; 30: 117-126.

72. Colditz, G. A. Risk factors for breast cancer according to estrogen and progesterone receptor status / G. A. Colditz, B. A. Rosner, W. Y. Chen // Journal of the National Cancer Institute 2004; 96: 218-228.

73. Colozza, M. Proliferative markers as prognostic and predictive tools in early breast cancer: Where are we now? / M. Colozza, E. Azambnja, F. Cardoso // Annals of Oncology 2005; 16: 1723-1739.

74. Colzani, E. Prognosis of patients with breast cancer: causes of death and effects of time since diagnosis, age, and tumor characteristics / E. Colzani, A. Liljegren, A. L. Johansson // Clin. Oncol. 2011 Oct 20; 29(30): 4014-4021.

75. Conneely, O. M. Progesterone receptors in mammary gland development and tumorigenesis / O. M. Conneely, B. M. Jericevic, J. P. Lydon // J. Clin. Oncol. 2011 Oct 20; 29(30): 4014-4021.

76. Demaria, S. Development of tumor infiltrating lymphocytes in breast cancer after neoadjuvant paclitaxel chemotherapy / S. Demaria, M. D. Volm, R. L. Shapiro // Clin. Cancer Res. 2001; 7: 3025-3030.

77. Gong, Y. Determination of oestrogen-receptor status and ERBB2 status of breast carcinoma:Agene-expression profiling study / Y. Gong, K. Yan, F. Lin // Lancet Oncol. 2007; 8: 312-315.

78. Determination of oestrogen-receptor status and ERBB2 status of breast carcinoma: Agene-expression profiling study/ Gong Y. et al. // Lancet Oncol. 2007; 8:

79. Dey, P. Automated image morphometry and prognosis of breast carcinoma / P. Dey, S. Ghoshal, S. K. Pattari // Anal. Quant. Cytol. Histol. 2000 Dec; 22(6): 493494.

80. Elston, C. W.Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long term follow up /C. W. Elston, I. O. Ellis // Histopathology. 1991. - Vol. 19. - P. 403-410.

81. Elston, C.W. Pathological prognostic factors in breast cancer / C. W. Elston, I. O. Ellis, S. E. Pinder // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1999; 31: 209-223.

82. Fidler, I. J. The organ microenvironment and cancer metastasis /1. J. Fidler // Differentiation. 2002; 70 (9-10): 498-505.

83. Finak, G. The tumor microenvironment: a new tool to predict breast cancer outcome / G. Finak, J. Laferriere, M. Hallett, M. Park // Med. Sci. (Paris) 2009 May; 25(5): 439-441.

84. Fitzgibbons, P.L. Breast Protocol Applies to All Invasive Carcinomas of the Breast. Protocol revision date: Based on AJCC/UICC TNM. 6th edition January 2005. -http: www.cap.org.

85. Fitzgibbons, P.L. Prognostic factors in breast cancer: College of American Pathologists Consensus Statement 1999 / P.L. Fitzgibbons, D.L. Page, D. Weaver // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000; 124: 966-978.

86. Formenti, Silvia C. Effects of Chemoradiation on Tumor-Host Interactions: The Immunologic Side / Silvia C. Formenti // Journal of Clinical Oncology. 2008 March; 26(9): 1562-1563.

87. Fox, S.B. Quantitative angiogenesis in breast cancer / S.B. Fox // Methods Mol. Med. 2006. - Vol. 120.-P. 161-187.

88. Foulkes, W.D. Tumor size is an unreliable predictor of prognosis in basal-like breast cancers and does not correlate closely with lymph node status / W. D. Foulkers, M. J. Grainge, E. A. Rakha // Breast Cancer Res. Treat. 2008; 117(1): 199204.

89. Frierson, H.F. Interobserver reproducibility of the Nottingham modification of the Bloom and Richardson histologic grading scheme for infiltrating ductal carcinoma / H.F. Frierson, R.A. Wolber, K.W. Berean // Am. J. Clin. Pathol. 1995; 103: 195-198.

90. Fujimori, M. Stromal reaction of the breast cancer tissue and its relation to prognosis / M. Fujimori, M. Izuo, T. Kawai, A. Takano // Gan. No. Rinsho. 1967 Oct; 13(10): 855-860. Japanese.

91. Galea, M.H. The Nottingham Prognostic Index in primary breast cancer/ M. H. Galea, R. W. Blarney, C. E. Elston // Breast Cancer Res. Treat. 1992; 22: 207-219.

92. Hasebe, T. Highly proliferative fibroblasts forming fibrotic focus govern metastasis of invasive ductal carcinoma of the breast / T. Hasebe, S. Sasaki, S. Imoto, A. Ochiai // Mod. Pathol. 2001; 14: 325-337.

93. Hasebe, T. New prognostic histological parameter of invasive ductal carcinoma of the breast: Clinicopathological significance of fibrotic focus / T. Hasebe, K. Mukai, H. Tsuda, A. Ochiai // Pathology International. 2000 April; 50(4): 263-272.

94. Hasebe, T. Fibrotic Focus in Invasive Ductal Carcinoma: An Indicator of High Tumor Aggressiveness / T. Hasebe, H. Tsuda, S. Hirohashi, S. Setsuo // Japanese Journal of Cancer Research. 1996 April; 87(4): 385-394.

95. Hasebe, T. Histopathologic factors significantly associated with initial organ-specific metastasis by invasive ductal carcinoma of the breast: a prospective study / T. Hasebe, S. Imoto, T. Yokose // Human Pathology. 2008 May; 39(5): 681-693.

96. Haybittle, J. L. A prognostic index in primary breast cancer / J. L. Haybittle, R. W. Blarney, C. W. Elston // Br. J. Cancer. 1982; 45: 361-366.

97. Heber, D. Stromal-epithelial cell interactions in breast cancer. In Dietary Lipids, Hormones and Tumorigenesis / D. Heber, J. Ashley, D. Bagga // New York: Plenum Press 1999; 41-51. Pathol. 2001; 14: 325-337.

98. Heimann, R. Agiogenesis as a metric of the remote survival for the patients with a node-negative breast cancer / R. Heimann, D. Ferguson, R. R.Weichselbaum // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - № 23. - P. 1764- 1769.

99. Hofmeister, V. Anti-cancer therapies targeting the tumor stroma/ V. Hofmeister, D. Schrama, J. C. Becker // Cancer Immunol. Immunother. 2008 Jan; 57(1): 1-17.

100. Horwitz, K. B. Estrogen control of progesterone receptor in human breast cancer / K. B. Horwitz, W. L. McGuire // The Journal of Biological Chemistry. 1978; 253: 2223-2228.

101. Howell, S. J. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer / S. J. Howell, A. M. Wardley, A. C. Armstrong // J. Nat. Cancer. Inst. 2009 Dec 16; 101(24): 1730.

102. Jansa, P. Relation of the stromal reaction to survival in breast carcinoma / P. Jansa // Cesk. Patol. 1981 Aug; 17(3): 143-144. Czech.

103. Jitsuiki, Y. Otimizing microvessel counts according to tumor zone in invasive ductal carcinoma of the breast / Y. Jitsuiki, T. Hasebe, H. Tsuda // Mod. Pathol. 1999. -Vol. 12.-№5.-P. 492-498.

104. Kalluri, R. Fibroblasts in cancer / R. Kalluri, M. Zeisberg // Nat. Rev. Cancer 2006; 6 (5): 392-401.

105. Kang, Y., Massague J. Epithelial-mesenchymal transitions: twist in development and metastasis // Cell. 2004. - Vol. 6 №118. - P. 277-279.

106. Karaiossifidi, H. Tumour angiogenesis in node-negative breast cancer: relationship with relapse free survival / H. Karaiossifidi, E. Kouri, H. Arvaniti // Anticancer Res. 1996. - Vol. 16, №6. - P. 4001-4002.

107. Kato, T. Angiogenesis and blood vessel invasion as prognostic indicators for node-negative breast cancer / T. Kato, S. Kameoka, T. Kimura // Breast cancer Res. Treat. 2001. - Vol. 65. - P. 203-215.

108. Kato, T. Blood vessel invasion as a predictor of long-term survival for Japanese patients with breast cancer / T. Kato, S. Kameoka, T. Kimura // Breast cancer Res. Treat. -2002.- Vol.73. -№ l.-P. 1-12.

109. Kollias, J. The prognosis of small primary breast cancers / J. Kollias, C. A. Murphy, C. W. Elston // Eur. J. Cancer 1999; 35: 908-912.

110. Konecny, G. Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer / G. Konecny, G. Pauletti, M. Pegram M // Journal of the National Cancer Institute. 2003; 95: 142-153.

111. Kunju, L.P. Tubular carcinoma and grade 1 (well-differentiated) invasive ductal carcinoma: comparison of flat epithelial atypia and other intra-epithelial lesions / L. P. Kunju, Y. Ding, C. G. Kleer // Pathol. Int. 2008 Oct; 58(10): 620-625.

112. Kurose, K. Genetic model of multi-step breast carcinogenesis involving the epithelium and stroma: clues to tumour-microenvironment interactions / K. Kurose, S. Hoshaw-Woodard, A. Adeyinka//Hum. Mol. Genet. 2001; 10:1907-1913.

113. Lee, A. H. Prognostic value of lymphovascular invasion in women with node negative invasive breast carcinoma / A. H. Lee, S. E. Pinder, R. D. Macmillan // Eur. J. Cancer 2006; 42: 357-362.

114. Lee, A. H. The Nottigham Prognostic Index for invasive carcinoma of the breast / A. H. Lee, I. O. Ellis // Pathol. Oncol. Res. 2008; 14(2): 113-115.

115. Liu, E. T. Stromal effects in breast cancer / E. T. Liu // N. Engl. J. Med. 2007 Dec 20; 357(25): 2537-2538.

116. Liu, R. The prognostic role of a gene signature from tumorigenic breast-cancer cell / R. Liu, X. Wang // N. Engl. J. Med.- 2007. № 356 - p. 542.

117. Loachim, E. The prognostic evaluation of tumor angiogenesis in invasive breast carcinoma / E. Loachim, A. Charchanti, K. Charalabopoulos // Electronic Journal of Pathology and Histology. 2002. -Vol. 8.1. - pp. 10-19.

118. Lucin, K. Prognostic significance of T-cell infiltrates, expression of beta 2-microglobulin and HLA-DR antigens in breast carcinoma / K. Lucin, Z. Internicka, N. Jonjic // Pathol. Res. Pract. 1994. - Vol. 190. - № 12. - P. 1134-1140.

119. Mann, R.M. Comparison of enhancement characteristics between invasive lobular carcinoma and invasive ductal carcinoma / R. M. Mann, J. Veltman, H. Huisman, C. Boetes // J. Magn. Reson. Imaging. 2011 Aug; 34(2): 293-300.

120. Menard, S. Lymphoid infiltration as a prognostic variable for early-onset breast carcinomas / S. Menard, G. Tomasic, P. Casalini // Clin. Cancer Res. 1997. -Vol.3.-№5.-P. 817-819.

121. Mersin, H. Is invasive lobular carcinoma different from invasive ductal carcinoma? / H. Mersin, E. Yildirim, K. Gulben, U. Berberoglu // Eur. J. Surg. Oncol. -2003. Vol. 29, № 4. - P. 390-395.

122. Miller, D.V. Utilizing Nottingham Prognostic Index in microarray gene expression profiling of breast carcinomas / D. V. Miller, A. A. Leontovich, W. L. Lingle // Mod. Pathol. 2004; 17(7): 756-764.

123. Molland, J. G. Infiltrating lobular carcinoma—a comparison of diagnosis, management and outcome with infiltrating duct carcinoma / J. G. Molland, M. Donnellan, N. C. Janu // Breast. 2004 Oct; 13(5): 389-396.

124. Muss, H. B. C-erbB-2 expression and response to adjuvant therapy in women with node-positive early breast cancer / H. B. Muss, A. D. Thor, D. A. Berry // The New England Journal of Medicine. 1994; 330: 1260-1266.

125. Neville, A. M. Factors predicting treatment responsiveness and prognosis in node-negative breast cancer. The International (Ludwig) Breast Cancer Study Group /A. M. Neville, R. Bettelheim, R. D. Gelber // J.Clin.Oncol. 1992. - Vol. 10. - P. 696705.

126. Nixon, A. J. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer / A. J. Nixon, D. Neuberg, D. F. Hayes // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol.5. - P. 888-894.

127. Page, D. L. Prognosis and breast cancer. Recognition of lethal and favourable prognostic types / D. L. Page // Am. J. Surg. 1991. - Vol. 15. - P. 334-346.

128. Paik, S. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with nodenegative estrogen receptor-positive breast cancer / S. Paik, G. Tang, S. Shak // J. Clin. Oncol.- 2006.- Vol. 24 pp. - 3726-3734.

129. Patey, D. H. The position of histology in the prognosis of carcinoma of the breast/ D. H. Patey, R. W. Scarff// Lancet. 1928. - Vol. 1. - P. 801-804.

130. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C. M. Perou, T. Sorlie, M. B. Eisen / /Nature. 2000 - Vol. 406. - P. 747-752.

131. Plunkett, T. A. Breast Cancer and the immune system: opportunities and pitfalls / T. A. Plunkett, I. Correa, D. W. Miles, J. Taylor-Paradimitriou // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2001. - Vol. 6. - № 4. - P. 467-475.

132. Pusztai, L. Molecular classification of breast cancer: Limitations and potential / L. Pusztai, C. Mazouni, K. Anderson // The Oncologist. 2006; 11: 868-877.

133. Rajesh, L. Automated image morphometry of lobular breast carcinoma / L. Rajesh, P. Dey, K. Joshi // Anal. Quant. Cytol. Histol. 2002 Apr; 24(2): 81-84.

134. Rakha, E. A. Invasive lobular carcinoma of the breast: response to hormonal therapy and outcomes / E. A. Rakha, M. E. El-Sayed, D. G. Powe, A. R. Green // Eur. J. Cancer. 2008 Jan; 44(1): 73-83.

135. Rakha, E.A. The biological and clinical characteristics of breast carcinoma with mixed ductal and lobular morphology / E. A. Rakha, M. S. Gill, M. E. El-Sayed // Breast Cancer Res. Treat. 2009 Mar; 114(2): 243-250.

136. Roger, W. Blarney. Prognostic Significance of Nottingham Histologic Grade in Invasive Breast Carcinoma/ Roger W. Blarney, I. O. Ellis // J. CI. One. 2008 July; 26(19).

137. Ronnov-Jessen, L. Cellular changes involved in conversion of normal to malignant breast: importance of the stromal reaction / L. Ronnov-Jessen, O. W. Petersen, M. J. Bissell // Physiol. Rev. 1996; 76: 69-125.

138. Roskelley, C. D. The dominance of the microenvironment in breast and ovarian cancer / C. D. Roskelley, M. J. Bissell // Semin. Cancer Biol. 2002; 12: 97-104.

139. Rouzier, R. Basal and luminal types of breast cancer defined by gene expression patterns respond differently to neoadjuvant chemotherapy / R. Rouzier, K. Anderson, K. R. Hess // San Antonio Breast Cancer Symposium. 2004; abstract 1026.

140. Ryska, A. Angiogenesis in breast carcinoma / A. Ryska, E. Hovorcova, Z. Skrabkova // Cesk. Patol. 2001. - Vol.37. - № 3.- P. 91-98.

141. Salvador, J. Diaz-Cano Tumor Heterogeneity: Mechanisms and Bases for a Reliable Application of Molecular Marker Design / J. Salvador // Int. J. Mol. Sci. 2012; 13: 1951-2011.

142. Sarcevic, B. Histopathologic diagnosis of luminal and basal type breast cancer / B. Sarcevic // Acta Med. Croatica. 2008 Oct; 62(4): 427-430.

143. Schechter, A. L. The new onco-gene: An erb-B-related gene encoding a 185,000-M, tumour antigen / A. L. Schechter, D. F. Stern, L. Vaidyanathan // Nature. 1984; 312: 513-516.

144. Silberstein, G. B. Tumour-stromal interactions. Role of the stroma in mammary development / G. B. Silberstein // Breast Cancer Res. 2001; 3: 218-223.

145. Silverstein, M. J. Infiltrating lobular carcinoma: is it different from infiltrating ductal carcinoma / M. J. Silverstein, B. S. Lewinsky, J. R. Walsman // Cancer. 1994. -Vol.73, №6.-P. 1673-1677.

146. Sinha, P. S. Does routine grading of invasive lobular cancer of the breast have the same prognostic significance as for ductal cancers? / P. S. Sinha, S. Bendall, T. Bates // Eur. J. Surg. Oncol. 2000 Dec; 26(8): 733-737.

147. Sinn, H. P. Subtyping and prognostic assessment of invasive lobular breast carcinoma / H. P. Sinn, N. M. Kellerhoff, R. Kellerhoff// Pathologe. 1997 Jan; 18(1): 37-44. German.

148. Sinn, H. P. Predictive and prognostic factors in breast cancer evaluated by immunohistological methods / H. P. Sinn, A. Magener, F. Diirr // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 2001; 85: 200-205. German.

149. Sivridis, E. "Stromatogenesis" and tumor progression / E. Sivridis, A. Giatromanolaki, M. I. Koukourakis // Int. J. Surg. Pathol. 2004; 12 (1): 1-9.

150. Slamon, D. J. Human breast cancer: Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene / D. J. Slamon, G. M. Clark, S. G. Wong // Science. 1987; 235: 177-182.

151. Sorlie, T. Gene expression 128 patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. Sorlie, C. M. Perou, R.Tibshirani // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001; 98: 10869-10874.

152. Sotiriou, C. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study / C. Sotiriou, S. Y. Neo, L. M. McShane // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100(18): 10393-10398.

153. Sotiriou, C. Taking gene-expression profilingto the clinic: When will molecular signatures become relevant to patient care? / C. Sotiriou, M. J. Piccart // Nature Reviews. Cancer. 2007; 7: 545-553.

154. Sotiriou, C. Gene expression profiling in breast cancer; Understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis / C. Sotiriou, P. Wirapati, S. Loi // J. Natl. Cancer Inst. 2006; 98: 262-272.

155. Statbite, B. Breast cancer: 5-year survival rates in U.S. for selected histologic types by stage / B. Statbite // J. Natl. Cancer Inst. 2009 Oct 7; 101 (19): 1303.

156. Streuli, C. H. Control of mammary gland development and neoplasia by stromal-epithelial interactions and extracellular matrix / C. H. Streuli, S. Z. Haslam // J. Mamm. Gland. Biol. Neoplasia. 1998; 3: 107-108.

157. Sundquist, M. Applying the Nottingham prognostic Index to a Swedish breast cancer population: South East Swedish Breast Cancer Study Group / M. Sundquist, S. Thorstenson, L. Brudin // Breast Cancer Res. Treat. 1999; 53: 1-8.

158. Talman, M. L. Invasive lobular breast cancer. Prognostic significance of histological malignancy grading / M. L. Talman, M. B. Jensen, F. Rank // Acta Oncol. 2007; 46(6): 803-809.

159. Tavassoli, F. A. WHO classification of tumors. Pathology and genetics of Tumors of the Breast and Female organs / F. A. Tavassoli, P. Deville // IARC Press: Lyon.-2003.-P. 9-112.

160. Todd, J. H. Confirmation of a prognostic index in primary breast cancer / J. H. Todd, C. Dowle, M. R. Williams // Br. J. Cancer. 1987 Oct; 56(4): 489^192.

161. Toikkanen, S. Invasive lobular carcinoma of the breast has better short- and long-term survival than invasive ductal carcinoma / S. Toikkanen, L. Pylkkanen, H. Joensuu //Br. J. Cancer. 1997; 76(9): 1234-1240.

162. Tubiana-Hulin, M. Response to neoadjuvant chemotherapy in lobular and ductal breast carcinomas: a retrospective study on 860 patients from one institution / M. Tubiana-Hulin, D. Stevens, S. Lasry //Ann. Oncol. 2006 Aug;17(8): 1228-1233.

163. Verkooijen, H. M. Important increase of invasive lobular breast cancer incidence in Geneva, Switzerland / H. M. Verkooijen, G. Fioretta, G. Vlastos // Int. J. Cancer.-2003.-Vol. 104, №6.-P. 778-781.

164. Voordeckers, M. The lymph node ratio as prognostic factor node-positive breast cancer / M. Voordeckers, V. Vinh-Hung, J. Van de Steene // Radiother. Oncol. 2004. Vol. 70. - №3. - P. 225-230.

165. Wang, Y. Gene-expression profiles to predict distant metastases of lymph-node-negative primary breast cancer / Y. Wang, J. G. Klijn, Y. Zhang // Lancet. 2005; 365: 671-679.

166. Wasif, N. Invasive lobular vs. ductal breast cancer: a stage-matched comparison of outcomes / N. Wasif, M. A. Maggard, C. Y. Ko, A. E. Giuliano // Ann. Surg. Oncol. 2010 Jul; 17(7): 1862-1869.

167. WHO: Classification of Tumours: Pathology and Genetics. Lyon, France, IARC Press, 2003.

168. Winchestr, D.J. Atlas of clinical oncology. Breast cancer. Hamilton -London. - 2000. - p. 294.

169. Witkiewicz, A.K. Towards a new "stromal-based" classification system for human breast cancer prognosis and therapy / A.K.Witkiewicz, M.C. Casimiro, A. Dasgupta // Cell Cycle. 2009 Jun 1; 8(11): 1654-1658.

170. Yeatman, T. J. Tumor biology of infiltrating lobular carcinoma. Implications for management / T. J. Yeatman, A. B. Cantor, T. J. Smith // Ann Surg. 1995 October; 222(4): 549-561.

171. Yu, K. A molecular signature of the Nottingham prognostic index in breast cancer / K.Yu, C.H. Lee, P.H. Tan // Cancer Res. 2004; 64: 2962-2968.

172. Zolota, V. Microvessel density proliferating activity, p.53 and bel-2 expression in situ ductal carcinoma of the breast // Anticancer Res. 1999 Sul-Ang; 19 (413): 3269-3274.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Морфометрический анализ соотношения компонентов опухолевой ткани инфильтрирующего рака молочной железы

Автореферат диссертации по медицине на тему Морфометрический анализ соотношения компонентов опухолевой ткани инфильтрирующего рака молочной железы

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Кометова, Влада Владимировна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Кометова, Влада Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций