Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Морфологическое, иммунологическое и клинико-лабораторное обоснование применения тимодепрессина в комплексной терапии атопического дерматита
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.11
Автореферат диссертации по медицине на тему Морфологическое, иммунологическое и клинико-лабораторное обоснование применения тимодепрессина в комплексной терапии атопического дерматита
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
На правах рукописи
САПУНЦОВА СВЕТЛАНА ГЕННАДЬЕВНА
МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТИМОДЕПРЕССИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА
14.00.11. — кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Новосибирск— 2004
Работа выполнена в Дальневосточном государственном медицинском университете
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор: Козулин Евгений Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор: Прохоренков Виктор Иванович
доктор медицинских наук, профессор: Немчанинова Ольга Борисовна
Ведущее учреждение:
Владивостокский Государственный медицинский университет МЗ РФ
Защита диссертации состоится 21 сентября 2004г. в_часов на заседании
диссертационного совета К 208.062.03 в Новосибирской Государственной медицинской академии МЗ РФ (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)
Автореферат разослан «_»_2004г.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской Государственной медицинской академии МЗ РФ.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент Решетникова Т.Б.
2005-4 12082
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования: Атопический дерматит (АД) остается важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется широким распространением - по данным ряда авторов, им страдает от 5 до 30% всех больных дерматитами (Скрипкин Ю.К., 1995; Родионов А.Н., 1996; Трофимова И.Б., 2001). Ежегодно в России интенсивный показатель составляет 240-250 больных на 100 тыс. населения (Кунгуров Н.В., 2000). В последние годы отмечается тенденция к увеличению удельного веса АД в структуре аллергических заболеваний до 50 - 60%, причем эта цифра неуклонно растет (Бутов Ю.С., 2000).
Согласно данным D.Y. Leung и соавт. (1997), атопическим дерматитом страдает до 10% детей, хотя симптомы заболевания с возрастом могут сглаживаться и даже исчезать. У 50% людей, страдавших этим дерматозом в детстве, симптомы заболевания проявляются и во взрослом периоде. Только в США на лечение атонического дерматита у детей ежегодно расходуется более 364 млн долларов (Correale C.E., 1999), при этом в последнее десятилетие отмечается стойкая тенденция к увеличению заболеваемости этим дерматозом (Miraglia M, 2002).
Данные зарубежных авторов согласуются с наблюдениями российских специалистов (Зверькова Ф.А., 1994), а некоторые авторы отмечают рост распространенности атопического дерматита среди детей от 5,2 до 15,5% (Студеникин М.Я., 1998; Казначеева Л.Ф., 1999; Ревякина В.А., 2001).
Лечение больных атопическим дерматитом сопряжено со значительными трудностями. Учитывая важную роль аутоиммунной составляющей в патогенезе атопического дерматита, наряду с симптоматическими методами лечения используется иммуносупрессивная терапия. Однако широкий спектр осложнений при применении, в частности циклоспорина А, требует дальнейшего совершенствования терапии (Скрипкин Ю.К., 1995; Виноградова Ю.Е., 2003; Granland H., 1995). В связи с этим представляется актуальным оценить эффективность нового отечественного иммуносупрессивного препарата «Тимодепрессин», отличающегося крайне низкой токсичностью, а также не обладающего побочными эффектами (Шахмейстер ИЛ., 2001; Короткий Н.Г., 2002; Виноградова Ю.Е., 2003).
Цель исследования: Разработать комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом, включающий использование иммуносупрессивного препарата «Тимодепрессин» на основе оценки иммуногистохимических, иммунологических и клинико-лабораторных показателей.
Задачи исследования:
1. Оценить клиническую эффективность и отдаленные результаты комплексного метода лечения больных атопическим дерматитом с применением препарата «Тимодепрессин».
2. Изучить характер изменений уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови больных атопическим дерматитом в динамике терапии.
3. Изучить состояние процессов пролиферации в коже больных атопическим дерматитом иммуногистохимическим методом (Ki-67) при применении тимодепрессина.
4. Изучить характер свободнорадикального окисления с помощью биохемилюминесценции сыворотки крови больных атоническим дерматитом в динамике лечения.
Научная новизна:
1. Показано, что применение тимодепрессина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом позволило снизить значение индекса SCORAD с 60,5 до 13,4 баллов.
2. Впервые выявлена способность тимодепрессина нормализовать уровень циркулирующих иммунных комплексов у больных атопическим дерматитом за счет достоверного его снижения в 1,5 раза.
3 Впервые установлена способность тимодепрессина ускорять нормализацию клеточного деления в пораженных участках кожи у больных атопическим дерматитом и доказано достоверное снижение индекса меченых ядер в 1,7 раза.
Практическая значимость:
Непосредственным результатом исследований явилась сравнительная оценка клинической эффективности традиционных методов лечения атопического дерматита с комплексной иммунокоррегирующей методикой, которая показала, что применение тимодепрессина обеспечивает снижение индекса SCORAD в 4,5 раза и позволяет у 35,7% пациентов добиться ремиссии длительностью более 12 мес.
Показана необходимость проведения иммунологического исследования у больных атопическим дерматитом и целесообразность применения тимодепрессина при повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Использование препарата «Тимодепрессин» в комплексном лечении больных атопическим дерматитом патогенетически обосновано и имеет выраженный клинический эффект.
2. Включение тимодепрессина в комплексную схему терапии больных атопическим дерматитом способствует снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови
3. Применение тимодепрессина в комплексной схеме лечения атопического дерматита позволяет проводить коррекцию пролиферативных нарушений в коже.
Внедрение результатов исследования: Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы Хабаровского краевого кожно-венерологического диспансера. Биробиджанского областного кожно-венерологического диспансера, в учебный процесс Дальневосточного медицинского государственного университета в курсе дерматовенерологии.
Апробация материалов исследования: Результаты исследований, отражающие основные положения диссертации, доложены на заседаниях краевого научного общества дерматовенерологов (г. Хабаровск, 2002, 2003), сателлитном симпозиуме «Современное лечение гиперпролиферативных
заболеваний в дерматологии и гематологии» Х-го Юбилейного Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003), медицинской секции VI краевого конкурса-конференции молодых ученых и аспирантов, (г. Хабаровск, 2004).
Публикации: по теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Издано информационное письмо для врачей-дерматологов «Тимодепрессин в комплексной терапии больных атоническим дерматитом» (Хабаровск, 2004).
Объем и структура диссертации: Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц и 23 рисунка, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 162 отечественных и 69 зарубежных источника.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В основу работы положены результаты исследования 84 больных атопическим дерматитом (АД) в возрасте от 16 до 39 лет, из них 39 (46,4%) женщин и 45 (53,6%) мужчин. Среди них 38 (45,2%) страдали АД с первого года жизни, а у 46 (54,8%), со слов родителей, болезнь впервые проявилась на втором году жизни.
Все больные состояли на диспансерном учете в профильных лечебно-профилактических учреждениях г. Хабаровска, г. Биробиджана, г. Кимсомольска-на-Амуре и в Центральной научно-исследовательской лаборатории Дальневосточного государственного медицинского университета. Ретроспективный анализ амбулаторных карт и историй болезней дали основание оценить течение АД у 70 (83,3%) больных как рецидивирующее, а у 14 (16,7%) - как непрерывно рецидивирующее. Длительность рецидивов состаздяла, в среднем, 1-1,5 месяца.
При сборе анамнеза учитывались сопутствующие и перенесенные заболевания, особенности наследственности, длительность заболевания. У больных определялись характер течения заболевания, частота и сезонность обострений, локализация процесса.
Все больные ранее получали комплекс традиционных методов лечения, включавший антигистаминные, седативные препараты, витаминотерапию. Местно применялись фторированные топические кортикостероиды, которые больные использовали в течение длительного времени. Данная терапия имела временный эффект, уже через 1,5-2 месяца после ее окончания часто отмечались рецидивы заболевания.
У большинства пациентов имелась зависимость обострений от времени года. С наступлением холодного времени года связывали рецидив заболевания 22 (26,2%) пациента, весной и осенью обострение наблюдалось у 16 (19,1%), в летнее время - у 9 (10,7%), на непрерывное течение заболевания указывали 14 (16,7%). Таким образом, зависимость обострений от времени года отмечалась у 47 человек, что составило 55,6% от общего числа обследованных. Обострение
АД в связи со стрессовыми ситуациями отмечали 8 (9,5%) пациентов, а 29 (34,5%) ни с чем не могли связать обострение заболевания.
Хроническими соматическими заболеваниями страдали 35 (41,7%) человек. В их числе: гастрит с давностью заболевания от 2 до 9 лет - у 7 (8,4%) человек; хронический холецистит от 1 года до 15 лет - у 6 (7,1%) человек; гастродуоденит от 1 года до 13 лет - у 3 (3,6%) человек; хронический пиелонефрит от 11 до 28 лет - у 3 (3,6%) человек. В единичных случаях имели место такие заболеваниягкак дискинезия желчевыводящих путей, хронический тонзиллит, хронический гайморит, язвенный колит, атрофический коли-К арахноидит, язва луковицы 12-перстной кишки, дисбактериоз, миома матки.
Были выявлены следующие сопутствующие аллергические заболевания (табл. 1).
Таблица 1
Сопутствующие аллергические заболевания у больных АД"_
Количество больных
(п,%)
Аллергические реакции виде эритемы и зуда 41(48,8%)
кожи в т.ч.
пищевая аллергия 29 (34,5%)
на шерсть животных 5 (5,9%)
на синтетические моющие средства 4 (4,8%)
на домашнюю пыль 3 (3,6%)
Аллергический ринит 4 (4,8%)
Поллиноз 5 (6,0%)
Бронхиальная астма 3 (3,6%)
Из 84 пациентов с АД у 31 (36,9%) анамнестически удалось установить наличие аллергических кожных заболеваний у родственников I, II степени родства, таких как пруриго, АД, лекарственная аллергия, истинная экзема, аллергический дерматит, крапивница. Отягощенная наследственность по бронхиальной астме и аллергическому риниту наблюдалась у 22 пациентов (26,2%).
Для объективной оценки клинического течения АД использовали международную систему 8СОИЛБ.
Индекс 8СОИЛБ рассчитывали по формуле:
8СОИЛБ = А / 5 + 7В / 2 + С, где А - распространенность (площадь поражения);
В - интенсивность выраженности симптомов АД (В1 - эритемы; В2 -отека/образования папул; ВЗ- мокнутия/корок; В4 - экскориаций; В5 -лихенизаций; В6 - сухости);
С - субъективные симптомы (С 1 - степень выраженности зуда; С2 -степень нарушений сна).
Индекс 8СОИЛБ определяли при поступлении больных в клинику, спустя 10 дней после начала лечения и по окончании терапии. При числовом значении индекса 8СОИЛБ до 40 баллов клинические проявления Ад считали легкимЛ, от 40 до 60 - среднетяжелыми и более 60 - тяжелыми (Шортанбаева Ж.А., 2000; Кривошеее Б Н., 2001).
Динамика клинических проявлений АД в процессе лечения анализировалась дифференцированно в каждой группе больных по срокам
полного или частичного разрешений объективных и субъективных симптомов болезни и снижения индекса SCORAD.
При оценке достигнутого терапевтического эффекта учитывали следующие критерии
1) клиническое выздоровление - полное разрешение основных субъективных и объективных признаков АД, при сохранении в бывших очагах поражения сухости, лихенификации и сниженной эластичности кожи, индекс SCORAD не превышает 10-12 баллов;
2) значительное улучшение - полное разрешение признаков воспаления кожи, при сохранении умеренно выраженной лихенификации в бывших очагах поражения и периодически возникающего и легко переносимого зуда, снижение числового значения индекса SCORAD по сравнению с исходным на 75% и более;
3) улучшение - в очагах поражения сохраняются умеренно выраженные зуд, лихенификация и остаточные признаки воспалительного процесса (легкая эритема, единичные узелковые элементы и экскориации), снижение числового значения индекса SCORAD, по сравнению с исходным, на 50%;
4) отсутствие эффекта - существенных изменений в состоянии болезни не произошло.
С целью оценки эффективности комплексного метода лечения больных АД, включающего тимодепрессин, все пациенты были разделены на две группы, в которых было проведено иммуногистохимическое, иммунологическое и клинико-лабораторное обследование
Первую группу составили 28 человек, которым проводилось традиционное лечение: диета, антигистаминные, седативные препараты, энтеросорбенты, антиоксиданты, пробиотики, топические кортикостероиды.
Вторую группу составили 56 человек, которым в комплексную схему лечения Наряду с традиционным методом был включен Тимодепрессин® (ФГУП Московский эндокринный завод, Россия). Проводилось 2 курса внутримышечных инъекций по 1,0 мл 0,1%-го раствора в интервале с 8.00 до 10.00 часов ежедневно в течение 10 дней с десятидневным перерывом.
Для сравнительной оценки морфологических и лабораторных параметров-была сформирована контрольная группа из 26 практически здоровых лиц (доноров).
Всем больным основных групп (84 чел.) до начала лечения, а также на второй день после окончания курса терапии, и здоровым донорам (26 чел.) однократно под местной анестезией (0,5% новокаина) осуществлялся забор биоптатов кожи размером 1,0x2,0 мм. Биоптаты фиксировались в течение суток в 10%-ном растворе нейтрального формалина на фосфатном буфере, затем отмывались в проточной воде. Обезвоживались в восходящей батарее спиртов с последующей заливкой в парафин.
С целью оценки эффективности лечения проводилось морфологическое изучение биоптатов кожи больных первой и второй групп.
Состояние процессов пролиферации в коже исследовались иммуногистохимическим методом (определение антигена пролиферации Ю-67). Исследования проводились на парафиновых срезах толщиной 7 мкм, окрашенных по стандартной методике гематоксилином и эозином с использованием микроскопа «ЛОМО Микмед-1».
С целью изучения характера свободнорадикального окисления использовался биохемилюминесцентный метод оценки сыворотки крови больных АД в динамике лечения. Исследование осуществлялось на люминесцентном спектрометре ЛС-50Б фирмы «Перкен-Эльмар» (Швейцария). При изучении ХМЛ сыворотки оценивались следующие параметры: светосумма спонтанного свечения (в течение 1 минуты), светосумма, индуцированная перекисью водорода ХМЛ (в течение 2 минут - с момента введения индуктора до конца 3 минуты). Кроме того, оценивалась максимальная величина индуцированной ХМЛ.
Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили лицам, составившим как основные, так и контрольную группы, методом жидкостной преципитации в 7,5% полиэтиленгликоля-6000 на 0,01М боратном буфере рН 8,4. Количество циркулирующих иммунных комплексов выражали в условных единицах: величина оптической плотности(усл.ед.).
Данные, полученные в результате исследований, подверглись статистической обработке по стандартным Microsoft Office 97 программам, адаптированным к компьютеру IBM/PC и профессиональному пакету Excel 7.0 for Windows, STATISTICA 5.11 for Windows. Математикеская обработка кривых ХМЛ проводилась с помощью встроенных программ FL Vin Lab. Проводилась оценка рядов наблюдений на тип распределения с уровнем значимости 95%. Нормально распределяемые показатели приводились в их среднем значении со средней квадратичной ошибкой: М±т. Сравнительная оценка результатов наблюдения проводилась с использованием t-критериев Стьюдента (р). Различия считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05, при условии нормального распределения исследуемых признаков.
РЕЗУЛЬТАТЬГИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты клинического обследования больных с АД показали, что у всех •84- (100,0%) пациентов имела место лихеноидная форма дерматоза, соответствующая третьему возрастному периоду болезни. Встречались как-локализованные, так и -диффузные формы заболевания, с вовлечением в патологический процесс кожи лица, шеи, верхних участков туловища, а также верхних и нижних конечностей. У части больных очаги резко выраженной лихенификации располагались в локтевых и подколенных сгибах, дистальных отделах верхних конечностей. Дополнительные диагностические критерии АД отмечались: хейлит - у 23 (27,4%) человек, ксероз - у 43 (51,2%), складки Денье-Моргана - у 33 (39,3%), бледность лица - у 15 (17,9%), покраснение лица - у 32 (38,1%), белый дермографизм - у 42 (50,0%).
Данные об общей площади пораженной кожи у больных АД представлены в табл. 2.
Таблица 2
Форма дерматоза Кол-во Площадь поражения кожи (%)
больных, тах тт М + т
п=84
Локализованная 21 9,0 0,8 3,2 + 0,42
Диффузная 63 100,0 2,4 22,4 + 2,83
У 21 больного (25,0%) огмечалась локализованная форма АД с общей площадью поражения кожи до 9,0% и средней площадью 3,2% поверхности кожного покрова. У больных с диффузной формой АД - 63 больных (75,0%) -общая площадь пораженной кожи достигала 100% и в среднем составляла 22,4%.
Исходный индекс SCORAD у больных АД (84 чел.) составил 61,6± 1,6 балла. Тяжелое течение АД отмечалось у 55 человек (65,5%), среднетяжелое - у 20 человек (23,8%) и легкое - у 9 человек (10,7%).
При осмотре больные предъявляли жалобы на зуд в области высыпаний, нарушение сна. Клиническая картина при поступлении характеризовалась наличием эритемы, папул, лихенификации, шелушения, а также экскориаций, сухостью кожи.
В группе больных, получавших лечение с применением тимодепрессина (вторая), к концу терапии наблюдалось достоверное (р<0,0001) уменьшение площади поражения до 64,3%, в то время как в группе больных, не получавших тимодепрессин, такой тенденции не прослеживалось. У больных второй группы уже на 4-5 день лечения наблюдалась достоверная (р<0,0001) тенденция к регрессу эритемы, узелковых элементов и инфильтрации кожи, к уменьшению шелушения и заживлению экскориаций (табл. 3).
Таблица 3
Показатели объективных составляющих индекса SCORAD у больных АД, _получавших терапию с применением тимодепрессина (п=56)_
Показатели
До лечения
Через 10 дней
После лечения
М±т
А
21,3+3,19
15,5+2,79
7,6±1,З1*
В
13,1+0,38
6,2+0,37**
3,5+0,36**
Примечание: А - распространенность (площадь поражения); В -интенсивность выраженности симптомов; * - обозначены величины, достоверно (р<0,0001) отличающиеся от группы больных получавших традиционную терапию; * - обозначены величины, достоверно (р<0,0001) отличающиеся от показателей до лечения.
В данной группе уже через 10 дней после начала лечения наблюдалось достоверное (р<0,0001) снижение интенсивности клинических симптомов АД на 52,4%, а к концу терапии - на 72,6% от исходных показателей (табл. 3).
В группе больных, получавших традиционное лечение (первая), снижение интенсивности клинических симптомов АД через 10 дней от начала терапии составило 27,6%, а к концу лечения - 47,4% от исходных показателей.
Признаки разрешения клинической симптоматики во второй группе больных наблюдалась на 4-5 сутки, в то время как в первой группе - на 7-10 дней позднее.
Таким образом, при оценке по системе SCORAD клинические проявления АД в группе больных, получавших традиционную терапию, через 10 дней после начала лечения и на заключительном его этапе достоверно (р<0,0003) оставались более выраженными, темпы их разрешения более медленными, чем в группе больных с применением тимодепрессина.
При оценке динамики субъективных ощущений у больных АД уменьшение интенсивности зуда кожи в группе больных, получавших тимодепрессин, отмечалось на 2-3 дня раньше, чем в группе больных, получавших традиционное лечение. К концу курса терапии исчезновение зуда отмечалось у 45 больных (86,5%) второй группы и у 2 больных (7,1%) первой группы. Полное восстановление сна после окончания терапии отмечалось у 45 больных (93,3%), получавших тимодепрессин, и у 2 больных (44,4%), не использовавших тимодепрессин.
К концу первого курса инъекций тимодепрессина индекс SCORAD снизился на 55,7% и к окончанию терапии составил 22,1% от исходного значения. Клиническое выздоровление было достигнуто у 38 человек (67,9%), значительное улучшение - у 6 человек (10,7%), а у 12 пациентов (21,4%) -улучшение патологического процесса (табл. 4).
В группе пациентов, не получавших тимодепрессин, через 10 дней лечения индекс SCORAD снизился на 26,2% и к окончанию терапии составил 55,2% от исходного. В этой группе клиническое выздоровление констатировано у 2 больных (7,1%), значительное улучшение - у 2 (7,1%) и улучшение - у 24 пациентов (85,8%) (табл. 4).
Таблица 4
Индекс SCORAD у больных АД, получивших традиционную терапию и с использованием тимодепрессина
SCORAD Всего До лечения Через 10 После
больных дней лечения
п = 84 М±т
При традиционной 28 63,8+1,84 47,1+2,32 35,2+3,07
терапии
При включении 56 60,5±2,33 26,8+1,68* 13,4+1,68*
тимодепрессина
Примечание: * - обозначены величины, достоверно (р<0,0003) отличающиеся от группы больных получавших традиционную терапию. '
Применение тимодепрессина ни в одном случае не вызвало развития побочных эффектов.
Был изучен уровень ЦИК у больных АД первой и второй групп до лечения и на фоне терапии.
До лечения После лечения После лечения без Практически
тимодепрессином применения здоровые (контроль)
тимодепрессина
* - обозначены величины, достоверно (р < 0,001) отличающиеся от контрольных величин,
# - обозначены величины, достоверно (р < 0,005) отличающиеся от показателей группы больных, после лечения тимодепрессином
Рис. 1 Уровни ЦИК у больных АД в динамике терапии
Исходно уровень ЦИК у больных АД в 1,9 раза превышал соответствующий показатель в контрольной группе. При лечении традиционными методами имела место тенденция к снижению этого показателя на 18,2% от исходного уровня. В группе, получавших тимодепрессин, уровень ЦИК снизился на 34,3% и достоверно не отличался от контрольного значения.
При гистоморфологическом изучении биоптатов кожи-больных АД была выявлена картина, характерная для этого заболевания (гиперкератоз, паракератоз, акантоз). У всех больных АД на фоне лечения имела место положительная динамика морфологических изменений кожи, которая при использовании тимодепрессина имела более выраженный характер. Прежде всего, это касалось интенсивности воспалительной экссудативной реакции в дерме. В меньшей степени менялись процессы кератинизации клеток в эпидермисе. Возможно, это связано с тем, что данные процессы более стабильны и долговременны.
При изучении процессов пролиферации в биоптатах кожи больных АД до лечения имело место увеличение индекса пролиферирующих ядер в 3,2 раза по сравнению с контрольной группой (табл. 5).
Таблица 5
Индекс К1-67 позитивных ядер в коже больных АД в зависимости от _метода лечения__
Группы Количество ИМЯ
больных (%)
Группа контроля (доноры) 26 8,7±1,28
До лечения 84 27,9±1,97+
После применения тимодепрессина 56 17,0±1,87+*
После традиционной терапии 28 22,5±0,91**«
Примечание. * - обозначены величины, достоверно (р<О,ОООЗ) отличающиеся от контрольных величин; • - обозначены величины, достоверно (р<0,0001) отличающиеся от показателей до лечения; • - обозначены величины, достоверно (р<0,05) отличающиеся от показателей лечения с применением тимодепрессина.
Наряду с увеличением индекса К1-67 позитивных ядер имело место расширение генеративной зоны. В неизмененной коже К1-67 позитивные ядра локализовались в базальном и нижнем отделах шиповатого слоя. При АД меченые ядра были идентифицированы в базальном и более высоких отделах шиповатого слоя. Единичные меченые ядра встречались также в зернистом слое.
Сочетание увеличения количества пролиферирующих клеток и расширение зоны регенерации является важным признаком патологического процесса (Казанцева И.А., 1981; Саркисов Д.С., 1987).
После окончания курса лечения больных по традиционной схеме регистрировалось достоверное уменьшение индекса К1-67 позитивных ядер на 5,4%. В большей степени тенденция к нормализации пролиферативных процессов имела место в коже больных, получивших лечение тимодепрессином. Индекс К1-67 позитивных ядер в этой группе был достоверно ниже как по сравнению с показателем до лечения, так и с величиной индекса у больных, леченных по традиционной схеме (табл. 5).
Таким образом, нормализация пролиферативных процессов в эпидермисе больных АД при использовании тимодепрессина имела более выраженный характер, чем у больных, леченных по традиционной схеме. Эти данные свидетельствуют о том, что тимодепрессин способствует более быстрому уменьшению выраженности инфильтрации кожи, шелушения, регрессу эритемы и узелковых элементов.
Следует полагать, что гиперрегенераторная реакция имеет важное значение в патогенезе АД. Избыточное клеточное деление сопровождается ослаблением межклеточных контактов и приводит к ускоренному выходу на поверхность малодифференцированных клеток, что и способствует десквамации эпителия. Гиперрегенераторная реакция препятствует формированию полноценного защитного барьера, присущего нормальному эпидермису. Это и является существенным компонентом дисфункции кожи, во многом определяющим патогенез данного дерматоза (Соггеа1е С.Е., 1999). Подтверждением гиперрегенереторной реакции является почти 3-кратное увеличение индекса К1-67 позитивных ядер в участках кожи, пораженных патологическим процессом. Ускорение нормализации пролиферации в эпидермисе при использовании тимодепрессина ведет к восстановлению тканевого гомеостаза и
способствует ликвидации дисфункции эпидермиса, о чем свидетельствуют полученные клинические данные.
Гиперрегенераторный процесс приводит к дисбалансу между пролиферацией и дифференцировкои клеток и во многом объясняет причину нарушения барьерной функции кожи при АД.
Существует несколько подходов к оценке состояния окислительно-восстановительного статуса. В данной работе для интегративной оценки процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови использовалась ХМЛ.
Оценка свободного радикального гомеостаза сыворотки крови у больных АД С ПОМОЩЬЮ показателей ХМЛ продемонстрировала сдвиг равновесия в системе «прооксидантная-оксидантная активность" в сторону декомпенсированного накопления активных кислородных метаболитов (рис. 2, 3). Об этом свидетельствует статистически значимое, по сравнению с аналогичным показателем контроля (практически здоровые люди), увеличение 81 в 1,9 раза (р<0,01) (рис. 2).
Рис. 2. Спонтанная биохемилюминесценция сыворотки крови у обследованных групп
В смещении свободнорадикального статуса в сыворотке крови важную роль сыграло угнетение антиоксидантных механизмов, о чем свидетельствует увеличение уровня 82 у пациентов, страдающих АД, в 1,6 раза по сравнению с показателями контроля (р<0,05) (рис. 3).
Традиционная терапия АД не оказала существенного влияния на биогенез активных кислородных метаболитов (АКМ) в сыворотке крови пациентов. Уровни интенсивности ХМЛ, зарегистрированные до лечения, достоверно не отличались от соответствующих показателей после лечения, что говорит о сохранении признаков оксидантного стресса (декомпенсированного накопления АКМ на фоне ослабленной антиоксидантной защиты). В пользу этого свидетельствует достоверное увеличение у этих пациентов, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц, 81 в 2 раза и 82 в 1,5 раза (рис. 2, 3).
Известно, что избыточная генерация АКМ способствует ускорению процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) В данных исследованиях об этом свидетельствует увеличение Н в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой (рис 4) Введение тимодепрессина на фоне традиционной терапии не привело к качественному изменению свободнорадикального статуса в сыворотке крови у больных АД Соответствующие показатели данной клинической группы не имели статистически достоверных отклонений от величин, характеризующих образование и деградацию АКМ в крови пациентов, обследованных до лечения и после традиционной терапии По сравнению с группой здоровых лиц, при использовании тимодепрессина наблюдалась гиперпродукция АКМ (уровень S1 достоверно увеличился в 1,9 раза) (рис 2) Кроме того, имело место ускорение процессов ПОЛ (уровень Н достоверно увеличился в 1,8 раза) (рис 4)
Об угнетении антиоксидантной защиты свидетельствует увеличение уровня S2 в 1,6 раза (рис 3) Аналогичные показатели имели место в группе больных, лечение которых осуществлялось по традиционной схеме
0,025 0,02 0,015 0,01 0,005
^0,021*£ Г, V * ^0,022^
- ¿»«V Ш0: 4
' \ ►" * ( -"-1
* у е- ЧгЮ- ■ *
До лечения После лечения После лечения (оез
тимодепрессином при ¡е.,гния
тимодепрессина)
* - р < 0,05, по сравнению с группой контроля (практически здоровые)
Практически здоровые
□вг
Рис 3 Светосумма Н2О2 индуцированной биохемилюмйнесценции в сыворотке крови у обследованных групп
Рис. 4. Максимальная вспышка Н2О2 индуцированной био!хемилюминесценции в сыворотке крови у обследованных групп
Хемилюминесцентный метод используется как скрининг-диагностический подход, а также, в определенной степени, для оценки эффективности проводимой терапии. В данном исследовании показана эффективность метода для оценки активности патологического процесса. Однако использование ХМЛ для оценки эффективности лечения оказалось недостаточно информативным, несмотря на клиническую эффективность применения тимодепресеина, а также достоверные отличия в показателях процессов пролиферации:
Результаты динамического наблюдения больных АД в течение 12 месяцев после окончания терапии представлены в табл. 6 и 7.
Таблица 6
Частота рецидивов АД в течение 12 месяцев | после окончания лечения
Количество рецидивов После традиционной терапии (п=28) После применения тимодепресеина (п=5 6)
Без обострений 2(7,1%) 20 (35,7%)
1 -2 обострения 10(35,8%) 29(51,8%)
Более 2-х обострений 16(57,1%) 7(12,5%)
Характер клинического течения последующих рецидивов АД оценивался у тех больных, у которых рецидивы развились в течение всего срока наблюдения (табл. 7)
Таблица 7
Клиническое течение рецидивов АД в течение 12 месяцев после _окончания лечения__
Количество рецидивов После традиционной После применения
терапии (п=26) тимодепрессина (п=36)
Не было клинических 11 (42,3%) 7(19,4%)
изменений
Уменьшение площади 5(19,2%) 14 (38,9%)
поражения (А)
Уменьшение выраженности 10(38,4%) 15(41,7%)
симптомов (В)
Индекс 8СОИЛБ 51,3±2,63 38,7±2,39
Наблюдение отдаленных результатов достоверно показало, что комплексное лечение АД с применением тимодепрессина, по сравнению с традиционной терапией, позволило значительно уменьшить выраженность проявлений дерматоза при дальнейших рецидивах заболевания.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно утверждать, что метод лечения, включающий, наряду с традиционной терапией, тимодепрессин, является эффективным и позволяет получить устойчивый терапевтический результат, превышающий таковой у пациентов, не получавших тимодепрессин.
ВЫВОДЫ
1. Тимодепрессин в комплексной терапии атопического дерматита является эффективным препаратом, способствующим более быстрому купированию клинических признаков заболевания (эритемы, узелковых элементов, инфильтрации кожи, шелушения) и снижению индекса 8СОИЛБ в 4,5 раза против 1,8 раза при традиционных методах лечения.
2. Исходно уровень циркулирующих иммунных комплексов у больных атопическим дерматитом в 1,9 раза превышал соответствующий показатель в контрольной группе, что доказывает целесообразность применения тимодепрессина, позволившего снизить этот показатель на 34,3?Л по сравнению с 18,2% при лечении традиционными методами.
3. У больных атопическим дерматитом наблюдается гиперпролиферативная реакция в участках кожи, вовлеченных в патологический процесс, о чем свидетельствует 3-кратное увеличение индекса К1-67 позитивных ядер на пике обострения заболевания. Комплексная терапия с включением тимодепрессина позволила в 2 раза, по сравнению с традиционной, ускорить нормализацию пролиферативных процессов в эпидермисе.
4. При обострении атопического дерматита в сыворотке крови больных прослеживается картина, характерная для оксидантного стресса. Это проявляется повышением уровня спонтанной хемилюминесценции в 1,9 раза и снижением уровня антиоксидантной защиты в 1,6 раза, сохраняющимся как после проведения традиционной терапии, так и на фоне применения тимодепрессина.
5. Результаты динамического наблюдения за больными показали, что использование тимодепрессина в комплексной терапии атопического
дерматита позволило добиться стойкой ремиссии заболевания в течение 12 месяцев у 35,7% пациентов и снижения среднего значения индекса 8СОИЛБ при дальнейших рецидивах заболевания в 1,3 раза по сравнению с группой, не получавшей тимодепрессин.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов, экспрессии К-67 антигена может быть использовано в качестве дополнительных критериев при выборе тактики лечения атопического дерматита.
2. В целях коррекции аутоиммунного компонента воспалительного процесса рекомендуется включение в комплексную терапию атопического дерматита тимодепрессина, что позволяет улучшить клиническое течение заболевания, снизит уровень циркулирующих иммунных комплексов и пролиферативную активность кератиноцитов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Козулин Е.А., Сапунцова С.Г. Опыт применения тимодепрессина в лечении больных нейродермитом // Сборник «Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 100-летию завершения строительства Транссибирской магистрали». -Хабаровск, 2001. - С. 25.
2. Козулин Е.А., Сапунцова С.Г. Опыт применения тимодепрессина в терапии больных нейродермитом // Сборник «Актуальные проблемы дерматоонкологии. Препараты в дерматологической практике» - Москва, 2002.- С. 36.
3. Сапунцова С.Г., Мельникова Н.П., Дейгин В.И., Козулин ЕА, Тимошин С.С. Пролиферативные процессы в эпидермисе больных атопическим дерматитом при лечении тимодепрессином // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - №5. - С. 564-566.
4. Сапунцова С.Г., Тимошин С.С, Козулин ЕА, Мельникова Н.П. Применение тимодепрессина при лечении больных с атопическим дерматитом // Сагеллитный симпозиум «Человек и лекарство». «Современное лечение гиперпролиферативных заболеваний в дерматологии и гематологии». - Москва, 2003. - С. 27.
5. Сапунцова СТ., Козулин ЕА, Тимошин С.С. Применение препарата «Тимодепрессин» в комплексном лечении атопического дерматита // Тезисы докладов «X Российско-Японского международного медицинского симпозиума «Якутия - 2003». - Якутск (Саха), 2003. - С. 240-241.
6. Козулин Е.А., Сапунцова С.Г., Козулин Е.Е. Регуляторные пептиды и эпикутанные сорбции в лечении больных атопическим дерматитом // Клиническая дерматология и венерология. - 2003. - №5 - С. 15.
7. Козулин Е.А., Сапунцоьа С Г., Тимошин С.С. Характеристика пролиферативных процессов у больных атопическим дерматитом под влиянием тимодепрессина // Сборник материалов по избранным вопросам дерматовенерологии и косметологии, посвященной 80-летию ГУЗ «Областной кожно-венерологический диспансер» Читинской области. -Чита, 2004.-С. 43.
8. Сапунцова С.Г. Тимодепрессин в комплексном лечении лихеноидной формы атопического дерматита // Сборник материалов юбилейной научно-практической конференции дерматовенерологов и косметологов, посвященной 80-летию городского кожно-венерологического диспансера. - Владивосток, 2004. - С. 36.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД - атопический дерматит
АКМ - активные кислородные метаболиты
ИМЯ - индекс меченых ядер
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ХМЛ - хемилюминесценция
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
Формат 60x84/16 Бумага писчая Тираж 100 экз Заказ №11017 Издательство Дальневосточного государственного медицинского университета Издательский центр ДВГМУ 680000, г Хабаровск, ул Муравьева-Амурского, 35
04-15 123
РНБ Русский фонд
2005-4 12082
Оглавление диссертации Сапунцова, Светлана Геннадьевна :: 2004 :: Новосибирск
ВВЕДЕНИЕ.
Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления о распространенности, этиологии и классификации атопического дерматита.
1.2. Современные аспекты патогенеза атопического дерматита.
1.3. Основные аспекты профилактики и лечения иммуно-корригирующими препаратами в комплексной терапии атопического дерматита.
1.4. Тимодепрессин - иммунодепрессант нового поколения.
1.5. Резюме.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клиническая характеристика больных.
2.2. Морфологические методы исследования.
2.3. Хемилюминесцентный метод исследования.
2.4. Математические и статистические методы анализа.
2.5. Резюме.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Оценка терапевтической эффективности тимодепрессина у больных атопическим дерматитом.
3.2. Изучение патоморфологической картины кожи у больных атопическим дерматитом при различных методах лечения.
3.3. Изучение пролиферативной активности эпидермиса в биоптатах кожи у больных атопическим дерматитом при различных методах лечения.
3.4. Изучение хемилюминесценции в сыворотке крови у больных атопическим дерматитом при различных методах лечения.
3.5. Отдаленные результаты клинических исследований.
3.6. Резюме.
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Сапунцова, Светлана Геннадьевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Атопический дерматит остается важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется широким распространением. По данным ряда авторов, им страдает от 5 до 30% всех больных дерматитами (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1995; Родионов А.Н. и соавт., 1996; Трофимова И.Б. и соавт., 2001). В России интенсивный показатель на 100 тыс. населения составляет 240-250 больных с вновь установленным диагнозом ежегодно (Кунгуров Н.В. и соавт., 2000). В последние годы отмечается тенденция к увеличению удельного веса атопического дерматита в структуре аллергических заболеваний до 50 - 60%, причем эта цифра неуклонно растет (Бутов Ю.С., 2002).
Согласно данным D.Y. Leung и соавт. (1997), атопическим дерматитом страдает до 10% детей, хотя симптомы заболевания могут сглаживаться и даже исчезать при взрослении ребенка. У 50% людей, страдавших этим дерматозом в детстве, симптомы заболевания проявляются и во взрослом периоде. Только в США на лечение атопического дерматита у детей ежегодно расходуется более 364 млн долларов (Correale С.Е., 1999), при этом в последнее десятилетие отмечается стойкая тенденция к увеличению заболеваемости этим дерматозом (Miraglia del Giudice М. Jr., 2002).
Данные зарубежных авторов согласуются с наблюдениями российских специалистов (Зверькова Ф.А., 1994), а некоторые авторы отмечают рост распространенности атопического дерматита среди детей от 5,2 до 15,5% (Студеникин М.Я. 1998; Казначеева Л.Ф., 1999; Ревякина В.А. и соавт., 2001).
Лечение больных атопическим дерматитом сопряжено со значительными трудностями. Учитывая важную роль аутоиммунной составляющей в патогенезе атопического дерматита, наряду с симптоматическими методами лечения используется иммуносупрессивная терапия. Однако широкий спектр осложнений при применении, в частности, циклоспорина А, требует дальнейшего совершенствования терапии (Скрипкин Ю.К., 1995; Granland Н., 1995; Виноградова Ю.Е. и соавт., 2003). В связи с этим представляется перспективным использование нового отечественного иммуносупрессивного препарата «Тимодепрессин», проявившего высокую эффективность при лечении такого дерматоза, как псориаз, и отличающегося, по данным авторов, крайне низкой токсичностью, а также не обладающего побочными эффектами (Шахмейстер И.Я. и соавт., 2001; Короткий Н.Г. и соавт., 2002; Виноградова Ю.Е. и соавт., 2003).
Все вышеизложенное определяет актуальность проблемы, изучению которой посвящена настоящая работа.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработать комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом, включающий использование иммуносупрессивного препарата «Тимодепрессин» на основе оценки иммуногистохимических, иммунологических и клинико-лабораторных показателей.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить клиническую эффективность и отдаленные результаты комплексного метода лечения больных атопическим дерматитом с применением препарата «Тимодепрессин».
Изучить характер изменений уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови больных атопическим дерматитом в динамике терапии.
Изучить состояние процессов пролиферации в коже больных атопическим дерматитом иммуногистохимическим методом (Ki-67) при применении тимодепрессина.
Изучить характер свободнорадикального окисления с помощью биохемилюминесценции сыворотки крови больных атопическим дерматитом в динамике лечения.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Показано, что применение тимодепрессина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом позволило снизить значение индекса SCORAD с 60,5 до 13,4 баллов.
Впервые выявлена способность тимодепрессина нормализовать уровень циркулирующих иммунных комплексов у больных атопическим дерматитом за счет достоверного его снижения в 1,5 раза.
Впервые установлена способность тимодепрессина ускорять нормализацию клеточного деления в пораженных участках кожи у больных атопическим дерматитом и доказано достоверное снижение индекса меченых ядер в 1,7 раза.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Непосредственным результатом исследований явилась сравнительная оценка клинической эффективности традиционных методов лечения атопического дерматита с комплексной иммунокоррегирующей методикой, которая показала, что применение тимодепрессина обеспечивает снижение индекса SCORAD в 4,5 раза и позволяет у 35,7% пациентов добиться ремиссии более 12 мес.
Показана необходимость проведения иммунологического исследования у больных атопическим дерматитом и целесообразность применения тимодепрессина при повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Использование препарата «Тимодепрессин» в комплексном лечении больных атопическим дерматитом патогенетически обосновано и имеет выраженный клинический эффект.
Включение тимодепрессина в комплексную схему терапии больных атопическим дерматитом способствует снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.
Применение тимодепрессина в комплексной схеме лечения атопического дерматита позволяет проводить коррекцию пролиферативных нарушений в коже.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты исследований, отражающие основные положения диссертации, доложены на заседании краевого научного общества дерматовенерологов (г. Хабаровск, 2002, 2003гг.), сателлитном симпозиуме «Современное лечение гиперпролиферативных заболеваний в дерматологии и гематологии» Х-го Юбилейного Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003), медицинской секции VI краевого конкурса-конференции молодых ученых и аспирантов (г. Хабаровск, 2004).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Морфологическое, иммунологическое и клинико-лабораторное обоснование применения тимодепрессина в комплексной терапии атопического дерматита"
105 ВЫВОДЫ
1. Тимодепрессин в комплексной терапии атопического дерматита является эффективным препаратом, способствующим более быстрому купированию клинических признаков заболевания (эритемы, узелковых элементов, инфильтрации кожи, шелушения) и снижению индекса SCORAD в 4,5 раза против 1,8 раза при традиционных методах лечения.
2. Исходно уровень циркулирующих иммунных комплексов у больных атопическим дерматитом в 1,9 раза превышал соответствующий показатель в контрольной группе, что доказывает целесообразность применения тимодепрессина, позволившего снизить этот показатель на 34,3% по сравнению с 18,2% при лечении традиционными методами.
3. У больных атопическим дерматитом наблюдается гиперпролиферативная реакция в участках кожи, вовлеченных в патологический процесс, о чем свидетельствует 3-кратное увеличение индекса Ki-67 позитивных ядер на пике обострения заболевания. Комплексная терапия с включением тимодепрессина позволила в 2 раза, по сравнению с традиционной, ускорить нормализацию пролиферативных процессов в эпидермисе.
4. При обострении атопического дерматита в сыворотке крови больных прослеживается картина, характерная для оксидантного стресса. Это проявляется повышением уровня спонтанной хемилюминесценции в 1,9 раза и снижением уровня антиоксидантной защиты в 1,6 раза, сохраняющимся как после проведения традиционной терапии, так и на фоне применения тимодепрессина.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов, экспрессии Ki-67 антигена может быть использовано в качестве дополнительных критериев при выборе тактики лечения атопического дерматита.
2. В целях коррекции аутоимунного компонента воспалительного процесса рекомендуется включение в комплексную терапию атопического дерматита тимодепрессина, что позволяет улучшить клиническое течение заболевания, снизит уровень циркулирующих иммунных комплексов и пролиферативную активность кератиноцитов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Сапунцова, Светлана Геннадьевна
1. Адаскевич В.П. Актуальная дерматология. — Н. Новгород: Мед. книга, 2000.- 169с.
2. Адо В.А., Доровских В.А. Клинико-патогенетические основы развития аллергических заболеваний, их профилактика. Благовещенск, 1992. -98с.
3. Адо В.А., Зябкова Н.М., Ирошникова Е.С. Экология и аллергия. -Воронеж, 1992. 111с.
4. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии // БЭБиМ. 2001. - Т. 131. - №1. - С. 2232.
5. Алиева П.М., Куршакова Т.С. I Съезд иммунологов России: Тезисы докладов. «Бемитил в терапии атопического дерматита и нейродермита».-Новосибирск, 1992. — 13с.
6. Алиева П.М., Сергеев А.С., Серова Л.Д., Кулешова Е.В. Ассоциация HLA-антигенов с атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 1993. - №1. - С. 38-44.
7. Балаболкин И.И., Омельницкая И.П., Рыжкова Л.А. Состояние гепатобилиарной системы у детей с кожными и дермореспираторными проявлениями аллергии // Педиатрия. 1990. - №5. — С. 22-25.
8. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммунорегуляции. М.: Медицина, 1985.-256с.
9. Бабаева А.Г., Зотикова Е.А. Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушений. М.: Медицина, 1987. - 207с.
10. Бабаева А.Г., Юдина Н.В. Лимфоидные клетки как продуценты морфогенов при восстановительных процессах внутренних органов млекопитающих // Онтогенез. 1992. - Т.23. - № 3. — С. 293-294.
11. Бабенко В.А., Гонский Л.И., Антоник И.М. и др. О роли металлов в процессе свободнорадикального окисления в тканях организма. — М.: Наука, 1983.-С. 164-178.
12. Бекмешев Н.Д. Th II- хелперы ключевая клетка противометазойного иммунитета и реакций аллергии немедленного типа//Иммунология. -1995. -№5.-С.4-9.
13. Бережная М.Н. В-лимфоциты и патогенез атопических заболеваний // Intern J immunorehad. 1997. - №6. - P. 101-108.
14. Беренбейн Б.А. Зудящие дерматозы. М.: Медицина, 1971. - 294с.
15. Бородай Л.А. Клинико-иммунологические особенности аллергических дерматозов // Вестник дерматологии и венерологии — 1998. — №6. — С. 20-22.
16. Бутов Ю.С., Подолич О.А. Атопический дерматит: вопросы этиологии, патогенеза, методы диагностики, профилактики и лечения // РМЖ. -2002. Т. 10. - №4. - С. 176 - 180.
17. Бутов Ю.С., Попов К.В., Парфенов А.С., Васильева А.Е. Трансэпидермальная потеря влаги у больных атопическим дерматитом // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2000. — №3. — С.25-27.
18. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Иммунокомпетентные структуры кожи и их роль в развитии первичных кожных лимфом // Архив пат. — 1997. -Том 58.-№6.-С. 7-12.
19. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. — 270с.
20. Владимиров Ю.А., Игаров А.П., Малюгин Э.Ф. Хемилюминесценция плазмы крови в присутствии ионов двухвалентного железа // Биофизика. 1973.-Т. 12.-№ 1.-С. 148.
21. Владимирская Е.В., Иванова А.А., Дейгин В.И. и др. Влияние тимических пептидов тимодепрессина и неогена на пролиферацию кроветворных клеток-предшественников // Гематология и трансфузиология. 2000. — Т. 45. — № 4. - С. 6-10.
22. Владимирская Е.В., Осипова Е.Ю., Казначеев К.С. и др. Влияние тимодепрессина на пролиферацию кроветворных клеток-предшественников человека // Гематология и трансфузиология. — 1999. -Т. 44,-№4.-С. 10-14.
23. Воронина В.Р., Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А. Роль грибковой и бактериальной флоры кожи в патогенезе атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. 2003. - №1. - С. 16-19.
24. Гасич Н.А. Изменение иммунного статуса и оптимизация терапии больных атопическим дерматитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1996.- 16с.
25. Глухенький Б.Т., Грандо С.А. Клинические формы атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии — 1990. — №4. — С. 37-42.
26. Глухенький Б.Т., Грандо С.А. Применение ингибитора протеаз у больных с различными клинико-морфологическими формами атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. — 1985. №1. - С. 53-56.
27. Гомберг М.А., Соловьев A.M., Аковбян В.А. Атопический дерматит // РМЖ.- 1998.-Т. 6.-№20.-С. 1328- 1335.
28. Горланов И.А. Значение иммунологической реактивности в оценке клинического течения нейродермита у детей // Вопросы детской дерматологии. Л., 1985. - С. 6-9.
29. Гребенников В.А., Зотова В.А., Симолокова Л.В., Энтэль М.Б. Характерные типы иммунологических нарушений при атопическом дерматите у детей на основе кластерного анализа // Вестник дерматологии и венерологии. 1992. - №1. - С. 23-25.
30. Дейгин В.И., Коротков A.M., Поверенный и др. Пептид, обладающий иммуносупрессивным действием // Патент РФ № 21233859. Заявлено 06.05.1996., приоритет 06.05.1996.
31. Дейгин В.И., Коротков A.M., Поверенный A.M. и др. Пептид, обладающий влиянием на регенерацию кроветворной и иммунной систем, и фармацевтическая композиция на его основе // Патент №2121480- 1996.
32. Довжанский И.С. Патогенез, клиника и профилактика дерматозов у рабочих на производстве синтетического волокна нитрон: Дис. . канд. мед. наук. Саратов, 1975. - 23с.
33. Довжанский С.И. Принципы «доказательной медицины» в дерматологии // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - №5. - С. 19-20.
34. Зверькова Ф.А. Болезни кожи детей раннего возраста. СПб., 1994. — 236с.
35. Знаменская Л.Ф., Кульчиева О.В. Опыт применения крема «Глутамол» в лечении больных атопическим дерматитом//Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 2. - С. 47-48.
36. Иванова В.П. Иммуномодулирующие пептиды: роль пептидных фрагментов эндогенных и экзогенных белков в модуляции иммунных процессов // Успехи современной биологии. — 1994. — Т. 114. — № 3. — С. 353-369.
37. Исаков С.А. Антиоксидантные и пероксидные параметры крови, их практическое значение у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 2. - С. 37-40.
38. Казанцева И А. Патология митоза в опухолях человека. — Новосибирск: Наука, 1981.- 144с.
39. Казначеева Л.Ф. Современные технологии реабилитации детей с ал л ерго дерматозами: Практ. рук-во для врачей. — Новосибирск: Мед. книга, 1999.- 112с.
40. Каламаркян А.А., Самсонов В.А. К вопросу о терминологии: диффузный нейродермит атопический дерматит // Вестник дерматологии и венерологии. - 1988. - №2. - С. 10-16.
41. Калюжная Л.Д. Клинико-иммунологическое обоснование неспецифической иммунокоррекции атопического дерматита: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Киев, 1990. 29с.
42. Калюжная Л.Д., Безвершенко И.А., Бойко М.Г. Влияние вилозена на слущивание антигенных детерминант ТЗ+, Т8+, Т10+ в эуглобулиновой фракции сывороточных белков больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 1994. - №3. - С. 20-22.
43. Карагезян М.А., Комиссарова Н.Г., Нестерова И.В. Корригирующее влияние лазеротерапии на функциональные дефекты нейтрофильных лейкоцитов у больных нейродермитом // Вестник дерматологии и венерологии. 1986. - №1. - С. 14-17.
44. Качук М.В., Самсонов В.А. Сезонные колебания функционального состояния системы гипофиз щитовидная железа у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. -1989,-№5. -С. 32-34.
45. Керимова А.С. Обоснование комплексной терапии больных атопическим дерматитом лейкинфероном на основании изучения показателей интерферонового статуса: Дис. . канд. мед. наук. — М., 1991.-27с.
46. Керимова А.С., Кубанова А.А., Кузнецов В.П. и др. Лейкинферон в лечении атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - №6. - С. 14-17.
47. Кожевников П.В. Общая дерматология. Л., 1970. - 296с.
48. Козулин Е.А., Кириллов С.В. Атопический дерматит: Учебное пособие. Хабаровск, 2003. - 48с.
49. Короткий Н.Г., Бельмер С.В., Фабрика Н.П., Григорьева Е.В. К вопросу о патогенезе атопического дерматита // Вестник постдипломного медицинского образования. 1999. - №2. — С. 12-13.
50. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Таганов А.В., Каражас М.В. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники и фармакотерапии атопического дерматита // Лечащий врач. — 2000. — №10.-С. 42-47.
51. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А., Моисеенко А.В. Атопический дерматит у детей: Рук-во для врачей. — Тверь: Триада, 2003.-238с.
52. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Абдуллаева А.Э. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного действия//Вестник дерматологии и венерологии. — 2002. — №4.-С. 58-60.
53. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Тимодепрессин в терапии хронических дерматозов: Методические рекомендации. — М., 2002. 6с.
54. Кочергин Н.Д. Иммунология атопического дерматита // РМЖ. 1975. -№ 12.-С. 17-21.
55. Красносельских Т.В., Михеев Г.Н. Основы наружной терапии болезней кожи. Васкулиты кожи. СПб: СОТИС, 1999. - С. 79-80.
56. Кривошеев Б.Н., Криницына Ю.М., Ефремова Е.Г. и др. Сравнительная оценка терапевтической эффективности элокома у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 2001. - №2. — С. 48-51.
57. Кубанова А.А., Делекторский В.В. Ультраструктурная характеристика нейтрофильных лейкоцитов периферической крови и количественная оценка цитоплазматических гранул у больных экземой // Вестник дерматологии и венерологии. 1986. — №6. - С. 8-11.
58. Кубанова А.А., Самсонов В.А., Авербах Е.В., Тимошин Г.Г. Элоком в лечении больных псориазом и атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. - № 5. - С. 10-12.
59. Кунгуров Н.В. Иммунологические аспекты атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. — 1999. — №3. С. 14-17.
60. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кохан М.М. Атопический дерматит. Типы, течение, принципы терапии. Екатеринбург, 2000. - 267с.
61. Кунгуров Н.В., Кохан М.М., Кадушников P.M. Компьютерная программа синдромальной диагностики и терапии больных хроническими дерматозами // Вестник дерматологии и венерологии. -1999.-№2.-С. 8-10.
62. Кунгуров Н.В., Сазонов С.В., Кохан М.М. Особенности пролиферативных процессов в эпидермисе больных с различными типами течения атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. - № 4. - С. 24-27.
63. Лебедев В.В. Иммунофан. Разработка, клинико-экспериментальное изучение и внедрение в практику.: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1997.-С. 18-23.
64. Лесницкий А.И. Морфофункциональная характеристика периферических лимфатических узлов у больных хронической пиодермией // Вестник дерматологии и венерологии. 1990. - № 6. -С. 38-44.
65. Мазина Н.М., Авдеева Ж.И., Маннанов A.M. Показатели иммунного статуса детей, больных атопическим дерматитом в процессе терапии нуклеинатом Na // Вестник дерматологии и венерологии. — 1990. — №10. -С. 45-49.
66. Мазитов Л.П. Современные аспекты патогенеза и лечения аллергодерматозов у детей // РМЖ. 2001. - Т. 9. - №11. - С. 457-459.
67. Макашева Р.К., Сомов Б.А. Аллергические зудящие дерматозы. Алма-Ата, 1977.-112 с.
68. Максимова А.Е. Особенности микрофлоры кожи у больных атопическим дерматитом: Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. М., 1997 -18 с.
69. Маликов А.И. Кожные болезни у близнецов (клинико-генетическое и биохимическое исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1970.-23с.
70. Маннанов A.M. Клиническая и иммунологическая характеристика детей, больных атопическим дерматитом и иммунокорригирующее лечение: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1987. 16 с.
71. Маркушева Л.И., Самсонов В.А., Полетаев А.И., Савватеева М.В. Результаты изучения пролиферативной активности лимфоцитов у больных псориазом // Вестник дерматологии и венерологии. — 2001. -№ 3. С. 17-20.
72. Матушевская Е.В., Богуш П.Г., Попова И.С. и др. Анализ аллергенспецифических Ig Е у больных атопическим дерматитом в Москве // Вестник дерматологии и венерологии. 2003. - №2. — С. 4-8.
73. Матушевская Е.В., Скрябина Э.Г., Кубанова А.А., Бало-Банга М. Изучение в системе in vitro иммуномодулирующей активноститактивина при атопическом дерматите // Вестник дерматологии и венерологии. 1990. - № 9. - С. 9-11.
74. Машкиллейсон A.JI. Лечение кожных болезней. М., 1990. — С. 294-301.
75. Машков О.А., Попов О.В., Сорокин Б.А. Эффективность УФ-облучения аутокрови в комплексном лечении атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - № 12. - С. 44-46.
76. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных- окислительных процессов // Успехи современной биологии. 1994. - Т. 113. - № 4. - С. 442-445.
77. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск, 1994. - 203с.
78. Молокова А.В., Казначеева Л.Ф., Сафронова О.Г. и др. Особенности течения атопического дерматита и сочетанных форм аллергии у детей в зависимости от генотипов глутатион S-трансферазы Т1 Ml иР1 // НГУ. Т. 1 - Вып. 1. - 2003. - С. 22-31.
79. Мордовцев В.Н., Мушет А.Г. Псориаз. Кишинев: Штиинца, 1991. -184с.
80. Мордовцев В.Н., Цветкова Г.М. Патология кожи. В 2-х т. Т.1. Общая патология кожи. М., 1993. - 336с.
81. Муразян Р. Н., Панченков Н. Р. Экстренная помощь при ожогах. М.: Медицина, 1983. - 128с.
82. Нестеренко Г.Б., Змейчук И.Я. Характеристика иммунного статуса у больных экземой // Вестник дерматологии и венерологии. 1986. - № 6. -С. 45-48.
83. Нестерова И.В., Сидельникова Л.В. Дисфункция нейтрофилов при аллергической патологии у детей // Педиатрия. 1986. - № 9. - С. 12-15.
84. Осипов А.Н., Азизова О.А., Владимирова Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биологической химии. -1990. Т. 31. -№ 2. - С. 180-208.
85. Остришко В.В., Иванов О.Л., Новоселов B.C., Колесников Д.Б. Диагностика и коррекция пограничных психических расстройств у больных атопическим дерматитом (Часть 1) // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - № 2. - С. 34-37.
86. Парамонов Б.А., Порембский Я.О., Яблонский В.Г. Ожоги. Руководство для врачей. СПб.: Спец.Лит, 2000. - 488с.
87. Пашинян М.Г. Определение сывороточной тимической активности у больных атопическим дерматитом до и после лечения различными методами // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - № 7. -С. 69-72.
88. Пашинян М.Г. Применение ПУВА-терапии в сочетании с тимогеном у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - №12. - С. 54-55.
89. Петрова И.В., Кубанова А.А. Принципы иммунокоррекции в дерматологии // Вестник дерматологии и венерологии. 1990. - № 11.— С. 20-22.
90. Писаренко М.Ф. Иммунокоррекция Т-активином в комплексном лечении больных нейродермитом.//Акт. вопр. практич. здравоохранения. Ставрополь, 1984. - 246с.
91. Полотебнов А.Г. Дерматологические исследования. — СПб., 1986-1987. -Вып. 1-2.-С.88, 524-539.
92. Поверенный A.M., Семина О.В., Семенец Т.Н. и др. Тимодепрессин, ингибирующий развитие реакции трансплантант против хозяина // Иммунология. 2002. - № 2. - С. 102-104.
93. Потекаев Н.С., Курдина М.И., Горшкова Н.Н. Клинико-иммунологическая оценка плазмафереза у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. — 1991. № 8. -С. 4-6.
94. Потекаев Н.С., Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: Метод, указания. -М., 1986.- 18с.
95. Потоцкий И.И., Гребенников В.А., Коляденко В.Г. Нейродермит. Киев, 1986.- 136с.
96. Прокопенко В.М., Арутюнян А.В., Кузьминых Т.У. Свободно-радикальное окисление в тканях последа при недоношенной беременности // Вопросы медицинской химии. 1995. - Т. 41. - № 3. — С. 53-56.
97. Пронина Е.В., Караев З.О., Алферов В.П. Повышенная чувствительность к грибам рода Candida у больных бронхиальной астмой // Педиатрия. -1990.-№5.-С. 14-18.
98. Пыцкий В.И., Адриянова Н.В., Артамасова JI.B. Аллергические заболевания. М., 1984. - С. 339-350.
99. Ревякина В.А., Чебуркин А.А., Смолкин Ю.С. и др. Результаты применения препарата «Элоком» у детей с атопическим дерматитом // Детский доктор. 2001. - № 1. - С. 20-22.
100. Родионов А.Н., Волгин В.Н., Королькова Т.Н., Матыцин В.О. Изучение изменения иммунологических показателей при различных клинических формах атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии. 1996.-№5.-С. 13-15.
101. Родионов А.Н., Волгин В.Н., Королькова Т.Н. и др. Применение иммунокорригирующей терапии у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 1998. - № 4. - С. 29-31.
102. Самсонов В.А. Нейродермит и небактериальные аллергии: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1984. - 23 с.
103. Самсонов В.А., Мазина М.Н., Знаменская Л.Ф. Комплексный метод лечения больных атопическим дерматитом с использованием отечественного иммуномодулятора миелопида // Вестник дерматологии и венерологии. 1993. - № 1. - С. 65.
104. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М.: Медицина, 1987. - 448с.
105. Семина О.В., Дейгин В.И., Семенец Т.Н. и др. Синтетический пептид D-(iEW) (тимодепрессин) защищает КОЕс костного мозга от воздействия ионизирующей радиации // Радиационная биология. Радиоэкология. — 2000.-Т. 40. -№ З.-С. 315-317.
106. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: Руководство для врачей. М., 2002.- 181с.
107. Сергеев Ю.В. Иммунные механизмы патогенеза и дифференцированные походы к иммунорегулирующему лечению и профилактике атопического дерматита. Автореф. дис . . . д-ра мед. наук. — М., 1990. -28с.
108. Сергеев Ю.В., Зимин Ю.И., Резников Ю.П. Особенности клинического течения и состояния иммунного статуса в зависимости от исходного уровня Ig Е сыворотки // Вестник дерматологии и венерологии. 1989. -№3. - С. 8-12.
109. Сергеев Ю.В., Константинова Н.А., Гробовская О.В. Атопический дерматит. Роль иммунных комплексов в патогенезе, оценке тяжести и прогнозе заболевания // Вестник дерматологии и венерологии. — 1990. -№ 1.-С. 8-11.
110. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. М., 1995. - Т. 2. - С. 88-96.
111. Скрипкин Ю.К. Нейродермит. М., 1967. - 264 с.
112. Скрипкин Ю.К. Нейродерматозы (вопросы этиологии, патогенеза и терапии): Дис. . д-ра мед. наук. М., 1964. - 29 с.
113. Скрипкин Ю.К., Зверькова Ф.А., Шарапова Г.Я., Студницын А.А. Руководство по детской дерматологии. — JL, 1983. — 44 с.
114. Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон A.JL, Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни.-М., 1995.-С. 187-194.
115. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В 2-х т. М., 1999. - Т.2. - 880 с.
116. Скрипкин Ю.К., Сомов Б.А., Бутов Ю.С. Аллергические дерматозы. -М., 1975.-247с.
117. Скрипкин Ю.К., Федоров С.М., Адо В.А. и др. Атопический синдром // Вестник дерматологии и венерологии. 1995. - № 2. - С. 17-18.
118. Скрипкин Ю.К., Шеклакова М.Н., Маскжова С.А. Атопический дерматит // РМЖ. 1999. - Т. 7. - № 14. - С. 643-647.
119. Скрябина Э.Г., Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Актуальные вопросы клинической и экспериментальной аллергологии и иммунологии. — Каунас, 1986.-С. 72-73.
120. Старокожко JI.E. К вопросу об определении и классификации нейродермита // Вестник дерматологии и венерологии 1996. - № 3. -С. 47-49.
121. Студеникин М.Я., Ефимова А.А. Экология и здоровье детей. М.: Медицина, 1998.-384 с.
122. Студницин А.А. Дифференциальная диагностика кожных болезней. -М.: Медицина, 1983. 559 с.
123. Суворова К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии // РМЖ. 1998. -№ 6. - С. 363-367.
124. Суворова К.Н. Атопический дерматит. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. В 4-х т. М., 1995. - Т.1. — С. 547-557.
125. Суворова К.Н., Антоньев А.А., Довжанский С.И., Писаренко М.Ф. Атопический дерматит. Саратов, 1989. - С. 141-152.
126. Суханова Н.М. Иммуноморфологические маркеры нарушения дифференцировки и пролиферации клеток в коже больных псориазом//Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 3. — С. 29-31.
127. Тервазиева В.Б., Агафонов В.Е., Годун О.В. I Съезд иммунологов России: Тезисы докладов. «Ig Е и анти- Ig Е — антитела при атопическом дерматите». Новосибирск, 1992. - 104 с.
128. Тимошин Г.Г. Малюкова С.А., Данилова А.А. Ирикар в терапии больных атопическим дерматитом и хронической экземой // Вестник дерматологии и венерологии. — 1998. № 4. - С. 50-51.
129. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. -М., 1980.- 115 с.
130. Торопова Н.П., Градинаров A.M., Кузнецов Н.Н. Проблемы иммунопатологии у детей с атопическим дерматитом и тактика иммунокоррекции. Иммунопатология и иммунореабилитация в дерматологии: Тезисы докладов. Екатеринбург, 1997. - 6 с.
131. Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей. — Екатеринбург, 1993. 147 с.
132. Торсуев Н.А., Вейнеров И.Б., Бухарович М.Н. и др. Аллергические зудящие дерматозы. Киев, 1973. - 132 с.
133. Трофимова И.Б., Мишурис JI.A., Гевондян B.C. и др. Новое в патогенезе и лечении атопического дерматита // Вестник дерматологии и венерологии.-2001.-№2.-С. 9-13.
134. Феденко Е.С. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии // Consilium medicum. 2001. - Т. 3. - № 4. - С. 176-183.
135. Федоров С.М., Кубанова А.А., Адо В.А. и др. Генетика и атопическая аллергия // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. — № 4. — С. 33-35.
136. Федоров С.М., Селисский Г.Д., Перламутров Ю.Н. О профилактике и лечении аллергодерматозов // Вестник дерматологии и венерологии. -1995. — № 4. С. 11-13.
137. Федоров С.М., Шеклакова М.Н., Никсон И.Е. Атопический дерматит // РМЖ. 2001. - Т. 9. - № 3-4. - С. 153-156.
138. Фриммель X., Брок И. Основы иммунологии. / Пер. с нем. М., 1986. — С. 28-39.
139. Фролов Е.П., Персина И.С. Роль кожи в иммунологических реакциях. Кожа.-М., 1982.-С. 140-155.
140. Хаитов P.M., Кубанова А.А. Атопический дерматит: применение антигистаминных препаратов. М., 2002. - 24с.
141. Хаитов P.M., Кубанова А.А. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. М., 2002. - 192с.
142. Хаитов P.M., Кубанова А.А. Атопический дерматит: наружная терапия. Иллюстрированный атлас. М., 2002. - 68с.
143. Хопкин Ю.М. Причины атопии // Аллергология. 1999. - № 2. - С. 3-6.
144. Чернух A.M., Фролов Е.П. Кожа. М., 1982.-336 с.
145. Чистякова И.А., Хапилова В.И., Авербах Е.В. Кортикостероидные гормоны в дерматологии. Сообщение II: топическое применение кортикостероидов//Вестник дерматологии и венерологии. 1996. — № 5. -С. 16-17.
146. Шамов Б.А. Атопический дерматит у детей старшего возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1997.-24 с.
147. Шатилова Н.В., Фролов Е.А., Каламаркян А.А. Основные проявления иммунологических нарушений у больных распространенными дерматозами и их патогенетическое значение // Вестник дерматологии и венерологии. 1980. - № 8. - С. 26-33.
148. Шахмейстер И.Я., Мурсалов М.Н., Милов В.В. Тимодепрессин в комплексном лечении псориатического артрита // Клиническая фармакология и терапия. — 2001. — № 10(1). — С. 63.
149. Шортанбаева Ж.А. Ассоциация течения атопического дерматита и антигенов HLA, совершенствование терапии: Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. Алматы, 2000. — 26 с.
150. Яковлева Т.А., Прохоренков В.И. Динамика иммунологических реакций у больных атопическими дерматозами при иммуномодулирующей терапии // Вестник дерматологии и венерологии. — 1991. № 12. - С. 5053.
151. Ярилин А.А., Пинегин Б.В., Дейгин В.И. Иммуномодулирующая активность пептидов группы тимогена in vitro // Биопрепараты. 2002. — № 4 (8). - С. 2-4.
152. Яшаева И.Г. Исследование естественных антител больных атопическим дерматитом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1988. 29 с.
153. Alanar A., Gimerus G., Moragas J. The use of levamisole in atopic dermatitis. //Arch Dermatol 1978. - № 114. - Suppl № 9. - P. 1316-1319.
154. Bos J.D., Sillevis-Smitt J.H. Atopic dermatitis // JEADV. 1996. - № 7. -P. 101-114.
155. Brand C.U., Hunziker Т., Schalfner T. Activated immunocompetent cells in human skin lymph derived from irritant contact dermatitis // Br. J Dermatol. -1995. -№ 132.-Suppl № l.-P. 35-45.
156. Burtin P. et el. Low Systemic Exposure and good tolerabity of ADZASM 191 After short term topical Application in Healthy Voluntaers and Atopicpatients 11 Clinical Dermatology 2000: Congress and Scientific: Book of Abstracts. Singapore, 1998. - P. 140.
157. Centner J., de Week A.L. Atlas of Immuno-Allergology 3rd ed. Hordge & Huber Publishers. 1995. — P. 99-100.
158. Coleman R., Trembath R.C., Harper J.I. Chromosome 1 lql3 and atopy underlying atopic eczema. // Lancet. 1993. -V. 341.-P. 1121-1122.
159. Colloff M.J. Exposure to house dust mites in homes of people with atopic dermatitis // Br. J Dermatol. 1992. - № 127 (4). - P. 322-327.
160. Cookson W.O., Moffatt M.F. The genetics of atopic dermatitis // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2002. - № 2 (5). - P. 383-387.
161. Cooper K.D. Atopic dermatitis: resent trends in pathogenesis and therapy // . Invest Dermatol.- 1994.-№ 102. Suppl №1.-P. 128-137.
162. Cooper K.D. Immunolodgic aspects of atopic dermatitis // Current concept in skin Disorders. 1986. - № 4. - P. 19-23.
163. Cooper K.D. New therapeutic approaches in atopic dermatitis // Clin Rev Allergy. 1993.-№ 11. - Suppl № 4.-P. 543-559.
164. Charlesworth E.N. Practical approaches to the treatment of atopic dermatitis // Allergy Prog. 1994. - № 115. - Suppl № 6. - P. 269-274.
165. Chiareili F., Canfora G., Verratti A. et el. Humoral and cells immunity in children with atopic dermatitis in active phasa and remission // Br. J. Dermatol. 1987. -№116.- Suppl № 5. - P. 660-661.
166. Correale C.E., Walker C., Murphe L., Craig T.J. Atopic dermatitis: a review of diagnosis and treatment // Am Fam Physician. 1999. - № 60 (4). -P. 1191-1209.
167. Dold S., Wist M., von Mutius E. et al. Genetics risk for asthma allergic rhinitis, and atopic dermatitis // Arch Dis Child. 1992. - № 67 (8). -P. 1018-1022.
168. Dotterud L.K., Kvammen В., Lund E., Falk E.S. et el. Prevalence and some clinical aspects of Atopic Dermatitis in the community of Sor-Varanger // Acta Derm Venerol Suppl (Stockh).- 1995. № 75. p. 50-53.
169. Fink H., Luppa P. et el. Systemic inflammation leads to resistance to atracurium without increasing membrane expression to acetylcholine receptors // Anesthesiology. 2003. - № 98 (1). - P. 82-88.
170. Granland H., Erkko P., Sinisalo M., Reitamo S. Cyclosporin in atopic dermatitis: Time to relapse and effect of intermittens therapy // Br. J Dermatol. 1995. - № 132 (1). - P. 106-112.
171. Guillet G. and Guillet M.N. Natural history of sensitizations in atopic dermatitis. A 3-year follow-up in 250 children: food allergy and high risk of respiratory symptoms // Arch Dermatol. 1992. - № 128. - P. 187-192.
172. Hamid Q., Boguniewicz M., Leung D.Y.M. Differential in cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. // J Clin Invest. 1994. -V. 94.-P. 870-876.
173. Hamid Q., Nasser Т., Minshall E.V. et el. In vivo expression of IL-12 and IL-13 in atopic dermatitis // J Allergy Clin. Immunol. 1996. - № 98. -Suppl № 1.-P. 225-231.
174. Hanifin J.M., Chan Sai. C. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis // Dermatol Ther. 1996. - № 1. - P. 9-18.
175. Hanifin J.M., Chan S.C. Monocyte phosphodiesterase abnormalities and dysregylation of lymphocyte function in atopic dermatitis // J. Invest Dermatol. 1995. - № 105. - Suppl № 1 - P. 84-88.
176. Hanifin J.M., Schneider L.S., Leung D. et el. Recombinant interferon gamma therapy for atopic dermatitis // J. Am Acad Dermatol. 1993. - № 28. -P. 189-197.
177. Hanson В., Mc Gue М., Roitman-Jonson В. et el. Atopic disease and immunoglobulin E in twins reared apart and together // Amer. J. Human Genet. 1991. -№48. -P. 873-879.
178. Hauser C. The interaction between langer hons cells and CD4+ T-cells // J Dermatol. 1992. - № 19. - Suppl № 14. - P. 722-725.
179. Hide D.W., Matthews S., Matthews L. et el. Effect of allergen avoidance in infancy on allergic manifestation at age two years // J Allergy Clin Immunol -1994.-№93.-P. 842-846.
180. Hogan A.D., Burks A.W. Epidermal Langergans cells and their function in the skin immune system // Am Allergy Asthma Immunol. — 1995. — № 71. — Suppl № 1.-P. 5-10.
181. Hopkin J.M. The rise of asthma and atopy // Quart J. Med. 1998. - № 91. -P. 169-170.
182. Janssens V., Morren M., Dooms-Goossens A., et el. Protein contact dermatitis myth or reality // Br. J Dermatol. 1995. - № 132. - P. 1-6.
183. Kaap A., Wokaler H., Shopf E. Cellular reactivity of polymorphonuclear in psoriasis and atopic dermatitis // Acta Dermatol Venerol. — 1986. — № 66. -P. 285-289.
184. Knaggs H.E., Holland D.B., Moms C., Wood E.J., Cunliffe W.J. Quantification of cellular proliferation in acne using the monoclonal antibody Ki-67 // J Invest Dermatol. 1994. - Jan. - 102(1). - P. 89 - 92.
185. Kopp A. A. The role of eosinophils in the pathogenesis of atopic dermatitis // Allergy. 1993.-№48.-Suppl № l.-P. 1-5.
186. Kristal L., Clark R.A. Atopic dermatitis. // Allergy. Ed. A. Kaplan 2nd ed. London. - 1997. - P. 593-602.
187. Larsen F., Holm N., Henningsen K. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiolodic study in a population-based twin sample. // J Am Acad Dermatol. 1986. - V. 15. - P. 487-496.
188. Leund D.Y.M. Atopic dermatitis: immunobiolodgy and treatment with immune modulators 11 Clin. Exp. Immunol. 1997. - № 107. - Suppl № 1. -P. 25-30.
189. Leund D.Y.M. Atopic dermatitis: New insights and opportunities for therapeutic interventios // J Allergy Clin. Immunol. 2000. - V. 105. — P. 860-876.
190. Morren M.A., Przybilla В., Bamelis M. et el. Atopic dermatitis: triggering factors // J Am Acad Dermatol. 1994. - № 31. - P. 467-473.
191. Miraglia del Giudice M Jr, De Luca M.G., Capristo C. Probiotics and atopic dermatitis. A new strategy in atopic dermatitis // Dig Liver Dis. — 2002. — Sep.-Suppl 2.-P. 68-71.
192. Mossmann T.A., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more // Immunol Today. 1996. - № 17. - P. 138-146.
193. Nelson H.S. The atopic disease // Ann. Allergy. 1985. - № 55. -P. 441-447.
194. Olendzka-Rzepeska E., Dabrovska I., Tobololezuk J., Hofman J. Measurement of Ig E by FAST (3M Diagnostic Systems) in the diagnosis of atopic dermatitis in children // Pneumonol. & Allergol. 1992. - № 59. -Suppl l.-P. 47.
195. Oranje A.P., Aarsen RSR, Mulder PG. et el. Food immediate-contact hypersensitivity (FICH) and etimination dietin young children with atopicdermatitis. Preliminary results in 107 children 11 Acta Derm Venerol Suppl (Stockh).- 1992. № 176. - P. 41-44.
196. Oranje A.P., Bruynzeel D.P., Stenveld U.S. et al. Immediate-and delayed-type contact hypersensitivity in children older than 5 years with atopic dermatitis: a pilot study comparing different tests / /Pediatric Dermatol. 1994. - № 11. - P. 209-215.
197. Platts-Mills Т., Mitchell В., Rowntrec S., Chapman M., Wilrins S., The role of dust mite antigens in atopic dermatitis // Clin. Exp. Dermatol. — 1983. -Vol. 8.-P. 233-243.
198. Romagnani S. Biology of human Thl and Th2 cells // J Clin Immunol. — 1995.-№ 15.-P. 121-129.
199. Romagnani S. Thl and Th2 subsets of CD4+ lymphocytes // Science: Medicine. 1994. - № 1. - P. 68-77.
200. Schults F., Larsen F. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin sample // Am Acad Dermatol. 1993. - № 28. -P. 719-723.
201. Sigurs N., Hattevig G, Kjellman B. Maternal avoidance of eggs, cow's milk, and fish during lactation: effect on allergic manifestations, skin-prick tests, and specific IgE antibodies in children at age 4 years // Pediatrics. 1992. -№89.-P. 735-739.
202. Souillet G., Rousset F., de Vries J. E. Alpha-interferon treatment of patient with hyper Ig E syndrome // Lancet. 1989. - № 1. - P. 1384.
203. Stalder J.F., Taieb A. Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD Index. Consensus report of the European Task Force on atopic dermatitis // Dermatol.- 1993.-V. 186.-P. 23-31.
204. Stingl G. Advances in the Understanding of atopic dermatitis // Clinical Dermatology 2000: Congress and Scientific: Book of Abstracts. -Singapore, 1998.-P. 69.
205. Suzuki K., Nakaji S., Yamada M., Liu Q., Kurakake S., Okamura N., Kumae Т., Umeda Т., Sugawara K. Impact of a competitive marathon race on systemic cytokine and neutrophil responses // Med. Sci. Sports Exerc. 2003. - Feb. - № 35(2). - P. 348 - 355.
206. Tannickal V.J., Fanburg B.L. Activation of an H202 generating NADH oxidase in human lung fibroblasts by transforming growth factor beta 1 // J. Biol. Chem.- 1995.-Vol. 270.-P. 30334-30338.
207. Uehara M., Kimura C. Descendant family history of atopic dermatitis // Acta Derm Venerol Suppl (Stockh). 1993. - № 73. - P. 62-63.
208. Walker C., Kagi M.K., Ingold P. et el. Atopic dermatitis: correlation of peripheral blood T cell activation, eosinophilia and serum factors with clinical severity // Clin Exp Allergy. 1993. - № 23. - Suppl № 2. - P. 145-153.
209. Warner J.A., Miles E.A., Jones A.C. et el. Is deficiency of interferon gamma production by allergen triggered cord blood cells a predictor of atopic eczema // Clin. Exp. Allergy. 1994. - № 24. - P. 423-430.
210. Wuthrich В. Atopic dermatitis // Ther Umsch. 1994. - Bd. 51 - № 1. -P. 45-54.
211. Young R.P., Sharp P.A., Lynch J.R. et al. Continuation of genetic linkage between atopic JgE responses and chromosome 1 lql3. // J Med Genet. — 1992.-V. 29.-P. 236-238.