Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфофункциональные преобразования в асептической и гнойной ране при применении хитозанового геля и ангиогенина
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 14.00.15
Оглавление диссертации Апсатаров, Эдил Качикеевич :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1 (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Раневой процесс и морфологическая характеристика гнойных ран
1.2. Современные методы лечения гнойных ран.
1.3. Биостимуляторы и раневой процесс.
1.4. Резюме.
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Характеристика групп животных в эксперименте.
2.2. Модель гнойной раны мягких тканей.
2.3. Морфологические исследования.
2.4 Методы гистообработки материала для исследования
2.5. Краткая характеристика биостимулирующих средств хитозанового биогеля.
2.6. Характеристика препарата гель рекомбинантного ангиогенина человека.
2.7. Статистическая обработка полученных данных.
ГЛАВА 3 ДИНАМИКА СТРУКТУРНЫХ ПРЕОБРАЗОВАНИЙ ПРИ СПОНТАННОМ ЗАЖИВЛЕНИИ АСЕПТИЧЕСКОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ И ГНОЙНОЙ РАНЫ И МЕСТНОМ ПРИМЕНИЛИ ЭРИТРОМИЦИНОВОЙ МАЗИ.
3.1. Морфология регенераторного процесса в асептической ране.
3.2. Морфология регенераторного процесса в гнойной ране.
ГЛАВА 4 ДИНАМИКА СТРУКТУРНЫХ ПРЕОБРАЗОВАНИЙ В АСЕПТИЧЕСКОЙ И ГНОЙНОЙ РАНЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ БИОСТИМУЛИРУЮЩЕГО ХИТОЗАНОВОГО ГЕЛЯ.
4.1. Морфология регенераторного процесса в асептической ране
4.2. Морфология регенераторного процесса в гнойной ране.
ГЛАВА 5 ДИНАМИКА СТРУКТУРНЫХ ПРЕОБРАЗОВАНИЙ В АСЕПТИЧЕСКОЙ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГНОЙНОЙ РАНЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ГЕЛЯ РЕКОМБИНАНТНОГО
АНГИОГЕНИНА ЧЕЛОВЕКА.
6.1. Влияние геля рекомбинантного ангиогенина человека на морфологию регенераторного процесса в асептической ране.
6.2. Влияние геля рекомбинантного ангиогенина человека на морфологию регенераторного процесса в гнойной ране.
Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Апсатаров, Эдил Качикеевич, автореферат
Актуальность проблемы.
В связи с недостаточной эффективностью традиционных методов лечения осложнившихся нагноением хирургических ран, не всегда приводящих к ожидаемому результату, диктует необходимость поиска новых подходов к санации данной патологии (Акрамов Э.Х. и соавт.,1999; Голикова E.JL,2000; Ибраимов А.С.,2002 и др.) направленных на ускорение регенераторных процессов.
Как известно, основой регенерации является ряд сдвигов, касающихся дыхания тканей и обмена веществ в области регенерации. Подчеркивается факт кислородного голодания тканей, особенно в начале процесса, которое стимулирует пролиферативные процессы мезенхимальных элементов и, в том числе, эндотелия капилляров (Давыдовский И.В.,1969). В настоящее время в медицинском арсенале имеется большой набор различных БАВ природного и синтетического происхождения, а интенсивное развитие генной инженерии привело уже к выделению отдельного раздела - генной терапии. Однако до сих пор не известно, каким образом может проявляться ангиостимулирующий эффект применения геля рекомбинантного ангиогенина человека при лечении гнойных хирургических ран.
Как бы ни протекала регенерация тканей, она всегда сопряжена с физиологическими факторами местного и общего значения, регулирующими этот процесс (Давыдовский И.В.,1969) и в числе этих факторов наибольшее значение имеет состояние кровообращения и лимфообращения. По мнению Ю.И. Бородина (1999, 2000), Ю.М. Левина (2000), Н.А. Гаряевой (2001) и др. именно интерстициальное пространство является основной ареной транспортных потоков, обеспечивающих эндоэкологию региона.
Хитозан вызывает большой интерес у медиков благодаря своим уникальным биомедицинским свойствам: совместимость с тканями человеческого организма, отсутствие иммунореактивности, способность к биодеградации и полному выведению из организма, способность образовывать тонкие защитные покрытия ран, сильное заживляющее действие на раны, биостимуляция регенераторных процессов (Дрозд Н.Н. и соавт.,1996; Чолпонбаев Н.Э.,2000; Баялиева А.А.,2002; Kennedy R. et al.,1996; Augustin С. et al.,1997; Tsipouras N. et al.,1997).
Поэтому возможно и эти аспекты дадут новые сферы приложения средств и методов эндоэкологической санации хирургических ран мягких тканей. Все выше изложенное и определяет актуальность диссертационной работы. Цель исследования Провести сравнительную оценку и морфологическое обоснование применения хитозанового геля и ангиогенина при хирургическом лечении асептических и гнойных ран.
Задачи исследования 1. Изучить этапы регенераторного процесса асептической и гнойной хирургической раны при спонтанном заживлении и местном применении эритромициновой мази.
3. Исследовать особенности процесса регенерации при использовании хитозанового биостимулирующего геля.
4. Изучить влияние геля рекомбинантного ангиогенина человека на заживление асептической и гнойной раны.
5. Провести сравнительный анализ эффективности традиционного метода лечения хирургической раны и использования предложенного способа эндоэкологической санации региона.
Научная новизна На основании проведенного морфологического исследования показано влияние биостимулирующего хитозанового геля и геля рекомбинантного ангиогенина человека на заживление асептической хирургической раны.
Впервые выявлены особенности течения регенераторного процесса в гнойных ранах при применении биостимулирующего хитозанового геля и геля рекомбинантного ангиогенина человека.
Впервые проведен сравнительный анализ влияния БАВ (хитозан и ангиогенин) на процессы регенерации в сопоставлении с традиционной антибактериальной терапией (эритромициновая мазь) гнойной хирургической раны.
Теоретическая и практическая значимость Изучена возможность применения хитозанового геля и геля рекомбинантного ангиогенина человека при асептических и гнойных ранах в эксперименте (доклиническое испытание).
Установлено, что применение хитозана и ангиогенина ускоряет процесс заживления хирургических ран.
Разработана методика коррекции морфофункциональных нарушений в асептической и гнойной ранах посредством местного применения биостимулирующего хитозанового геля.
Разработана методика коррекции морфофункциональных нарушений в асептической и гнойной ранах посредством местного применения геля рекомбинантного ангиогенина человека.
Доказано, что использование комплекса мероприятий для региональной эндоэкологической санации значительно улучшает результаты хирургического лечения ран по сравнению с традиционными методами.
Положения, выносимые на защиту Эритромициновая мазь замедляет процессы заживления асептической хирургической раны, но ускоряет процессы регенерации в гнойной ране.
Применение хитозанового биостимулирующего геля позволяет ускорить процессы регенерации в гнойной ране и в большей степени в асептической - за счет снижения отека интерстиция, стимуляции процесса физиологического фиброзирования и эпителизации.
Применение геля рекомбинантного ангиогенина человека вызывает ускорение регенераторных процессов и ангиогенеза в асептической хирургической ране и ранней ее эпителизации; гнойной ране его применение не эффективно.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2-й и 3-й областной Чуйской начно-практической конференции (Бишкек, 1997,1998), 4-й и 5 -й Международной конференции " Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма" (Чолпон-Ата, 1999,2001), Международной конференции "Проблемы экспериментальной и клинической лимфологии" (Новосибирск,2000), выездной сессии проблемной комиссии СО РАМН "Морфология" 53.03 (Бишкек,2000).
Реализация результатов работы Основные положения диссертационной работы внедрены в учебную программу лекций и практических занятий на кафедре анатомии человека, топографической анатомии и оперативной хирургии Кыргызской государственной медицинской академии и медицинского факультета Кыргызско-Российского Славянского Университета. Результаты работы внедрены в клиническую практику работы хирургического отделения Чуйской областной больницы.
Публикации
Всего опубликовано 14 научных работ, из них по теме диссертации -9.
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного набора на русском языке. Состоит из введения, обзора литературы, главы "материал и методы исследования", трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения.
Заключение диссертационного исследования на тему "Морфофункциональные преобразования в асептической и гнойной ране при применении хитозанового геля и ангиогенина"
выводы
1. Структурные преобразования в асептической хирургической ране при спонтанном заживлении соответствует двухэтапному характеру регенераторного процесса, а морфология гнойной раны укладывается в три фазы регенераторного процесса.
2. Эритромициновая мазь, вызывая умеренную макрофагальную реакцию в ранние сроки, замедляет процесс заживления асептической хирургической раны.
3. Применение эритромициновой мази в 1,3 раза ускоряет процесс регенерации в гнойной ране по сравнению со спонтанным заживлением.
4. Морфология асептической хирургической раны при использовании хитозанового геля характеризуется незначительной лимфоидной реакцией в ранние сроки, более ранним формированием молодой соединительной ткани и скорости эпителизации дефекта, что способствует ускорению процесса регенерации в 1,7 раза по сравнению со спонтанным заживлением (контролем).
5. Применение хитозанового геля уже в ранние сроки снижает интерстициальный отек региона гнойной раны и на 20% ускоряет процессы регенерации.
6. Структурные преобразования в асептической хирургической ране при применении геля рекомбинантного ангиогенина человека в ранние сроки характеризуются увеличением числености тучных клеток,, отсутствием лейкоцитарной инфильтрации и наличием раннего ангиогенеза.
7. В сравнении со спонтанным заживлением (контроль) асептической хирургической раны применение ангиогенина в 2,2 раза ускоряет процессы регенерации.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Применение хитозана и ангиогенина ускоряет процесс заживления хирургических ран и позволит уменьшить количество послеоперационных Осложнений.
Эритромициновая мазь замедляет процессы заживления асептической хирургической раны, но ускоряет процессы регенерации в гнойной ране.
Использование комплекса мероприятий для региональной эндоэко логической санации значительно улучшает результаты хирургического лечения ран по сравнению с традиционными методами.
Показано преимущественное использование при лечении асептических ран ангиогенина, а при гнойных - хитозана.
Применение геля рекомбинантного ангиогенина человека в гнойной ране не эффективно.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Апсатаров, Эдил Качикеевич
1. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Губенко В.Г. Системная'стереометрия в изучении патологического процесса. М.: Мед., 1981.192 с.
2. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию.-М.: Медицина, 1980.-216 с.
3. Альперович Б.И., Бахтияров О.Р., Батыров Д.Ш. Опыт применения углеродного сорбента в лечении осложненных ран мягких тканей. И Сорбционные методы детоксикации и иммунокорекции в хирургии.-Ташкент.-1984.-С. 173-174
4. Альперович Б.И., Соловьев М.М., Клиника и лечение гнойных заболеваний.-Томск.-1986.-358
5. Амирасланов Ю.А., Светухин A.M., Карлов В.А., и др. Реконструктивные и востановительные операции в гнойной хирургии //Хирургия.- 1990. -№ 12.- С. 85-89
6. Арутюнян Б.Н., Толстых П.И., Симонов А.В. и др. Губчатыперевязачные материалы из солей аргининовой кислоты в лечении.гнойных ран // Хирургия,- 1991.-№ 7 .- С. 44-47.
7. Боброва Н.В., Земсков A.M., Высоцкая А.Т. Иммунокорригирующаятерапия гнойной инфекции мягких тканей // Хирургия.- 1991.-№ 7. С.28.31
8. Глянцев С.П., Саввина Т.В., Заец Т.Л., Сравнительное изучение активности протеолитических ферментов, применяемых в хирургии для заживления гнойных ран. // Бюллетень эксперимент, биологии и медицины.-1996 №6. С. 69-73
9. Давыдов Ю.А., Ларичев А.Б., Абрамов А.Ю., Меньков К.Г. Концепции клинико-биологического управления раневым процессом при лечении гнойных ран с помощью вакуум-терапии // Вест. хир. — 1991.-№2.-С. 132-136
10. Давыдовский И.В. Процесс заживления ран. М.: Медгиз, 1950. Даценко Б.М., Белов С.Г., Тамм Т.И. Гнойная рана.-Киев: «Здоровья», 1985.-136 с.
11. Дрозд Н.Н., и соавт.// Эксперимент, и клиническая фармакология.-1996.-Т.59,№1.-С. 30-31
12. Елисеева Л.С., Мертвецов Н.П. Реакция на антигенную информацию в условиях повышенного уровня ангиогенина.// Бюлл. экспер. биол. и мед. 1997, №4 с. 427-430.
13. Ерюхин И.А., Белый В.Я., Вагнер В.К. Воспаление как общебиологическая реакция.- Л.: Наука, 1989. -258 с.
14. Каншин Н.Н. Закрытое лечение нагноительных процессов методом активного промывного дренирования// Хирургия. — 1980. № П.- С. 18-22.
15. Куприянов В.В., Бородин Ю.И., Караганов Я.Л., Выренков Ю.Е. Микролимфология.-М. «Медицина»- 1983.-287 с.
16. Любарский М.С. Местное лечение сорбентами углеродминеральными препаратами гнойно-септических заболеваний.// Автореф. Дисс. . док. мед. наук. Томск.- 1989.-25 с.
17. Любарский М.С. сорбционный способ лечения гнойных ран. // Актуальные вопросы реконструктивной и востановительной" хирургии.-Иркутск.- 1989. С. 241-242
18. Меньшиков Д.Д., Максимов Ю.М., Белик Ю.Ф. и др. Изменеие микрофлоры гнойных ран в процессе лечения // Хирургия.- 1982.-№ 4,- С. 26-28.
19. Навашин С.М., Фомина И.П., Рациональная антибиотикотерапия М.: Медицина, 1982.-496 с.
20. Нестеренко В.С.и соавт. // Эксперимент и клиническая фармакология. 1994.-№6.- С. 59-61
21. Петров В.И., Герасимов А.А., Липатов В.А. Уровень средних молекул в определении степени интоксикации у больных с гнойными ранами // Вест. хир.-1993.- № 3-4. С. 34-38.
22. Саркисов Д.С. Регенерация и, её клиническое значение.-М.:Медицина, 1970, 284 с.
23. Стручков В.И. Лечение гнойных ран // Хирургия.-1982.-№ 8.-С.12-15. Стручков В.И., Григорян А.В., Гостищев В.К.Гнойная рана. М.-«Медицина»- 1975. -312 с.
24. Стручков В.И., Гостищев В.К., Стручков Ю.В.- Руководство по гнойной хирургии.- М.-1984.-287 с.
25. Толстикова Т.Г. и соавт. Модифицированный хитозан как стимулятор репартивной регенерации кожи. // Доклады академии наук. 1996. Т50, №4.- С. 557-559
26. Толстых П.И., Герцен А.В., Елисеенко В.И., Стимуляция заживления асептических ран лазерным излучением. // Хирургия. -1991.-№7.- С. 36-39
27. Федоров В.Д. Развитие исследований по проблемам хирургической инфекции.//Хирургия.-1991.-№12 С. 3-9
28. Шапошников Ю.Г. Заживление ран в зависимости' конституционального иммунитета // Хирургия.- 1991.-№ 7.- С. 23-27 Шапошников Ю.Г., Рудаков Б.Я., Черенцов А.А. Оценка течения репаративных процессов в ранах. // Хирургия. -1984.- №9. — С. 11-13
29. Юхтин В.И., Хуторянский И.Н. Хирургическое лечение флегмон иабсцессов мягких тканей с применением дренажно-промывнойсистемы // Хирургия.- 1987.-№ 10. С. 97-100.
30. Aiba S.I. // Int. J. Biol. Macromol.-1989.-V. 11 (4). -P. 249-252
31. Aiba S.I. // Int. J. Biol. Macromol.-1992.-V. 14 (4). -P. 225-228
32. Aiba S.I. // Int. J. Biol. Macromol.-1993.-V. 15 (4). -P. 241-245
33. Allan G.G. et. al. // Chitin, chitosan and related enzymes.- London, 1984.1. P. 119-133
34. Augustin C. Et al. // Pharmaceutical., Photoimmunology&Photomedicine.-1997. 13(1 2): 27-36
35. Kennedy R. et al. // Surgery. 1996.-120 (5): 866-70
36. Klokkevold PR. Et al. // Journal of Periodontology.-1996.-67 (11): 1170-5
37. Muzzarelli RA. //Cellular & Molecular life Science. 53(2): 131-40, 1997
38. Okamoto Y. Et al. //Journal of Veterinary Medical Science.- 1995.-57 (4):765.7
39. Alper J.C. Recent advances in moist wound healing // South Med. J. — 1986. V. 5.-P. 107-146
40. Anselmi A.,Corti D., Carighi S. et. al. Surgical infections in outpatients: Our experience // 26 World Congress of the international College of Surgeons.- Milan, 1988.- V4.- P.8.
41. Batchelor A.G. Wound management.// Surgery. International edition — 1988.-V. l.-P. 1281- 1285.
42. Crane C.W. Nutritional aspects of wound healing // Semin. Vet. Med.-Surg. 1989.-V.4.-№ 4.-P. 263-267.
43. Ellie J.C., Goldstein G.C. Management of human and animal bite wounds //ofam. acad. of dermatol.- 1989.- V:21.-N 6.- P. 1275-1280. Farrinton M. Infection of the surgeon // Surgery. International edition. 1988.-V.I.- P. 1290-1296
44. Fowler J.D. Wound healing: an overview // Semin Vet. Med. Surg. (Small Anim.)- 1989.-V.4.-N.4. P. 256-262
45. Grotendorst G.R. Growth factor as regulators of wound repair // Int. J. Tissue React.-1988.-V.10.-N 10-N 6.-P. 337-344.
46. Heggers S.P. Mocrobiology for surgeons// Management of surgical infection: Ed. M.D. Kerstein. New York. 1980.-P. 27-55 Hunt Т.К. Wound healing: a foundation for future surgeons. // Int. J. Tissue React.- 1988.-V. 10.-N10.- P. 335- 336.
47. Jones R.C. Newer antibiotics for the surgeon // Alner. J. Surg.-1986.-V.152.-N 6.- P. 577-582.
48. Nagamashi Y. Blood flow and tissue reaction at skin wound closures // World J. Surg.-1988.-V.12.-N 5.-P. 635-640.
49. Okamoto Y., Shibazaki K., Minami S., Matsuhashi A., Tanioka S.,
50. Okamoto Y., Tomita., Minami S. et al. // J. Vet. Med. Sci. 1995 - V. 57 (4). - P. 765-767
51. Seng J. -M. //Biofutur -1988- N. 71. P. 40-44
52. Patino J.F. Holguin F., Prada G. et al. Necrotizing infections of skin and soft tissues // 31 st. Congress of the international Society of Surgery.-Paris, 1985. abstracts. -P. 312.
53. Peacock E., Van Winkle W. Wound Repair. Philadelphia-London-Toronto: W.B.Saunders. 1976.-699 p.
54. Peterson J.M., Barbul A., Breslin R.J. et al. Significance of T-limfocytes in wound healing// Surgery.-1987.- V.102.-N 2.- P. 300-312.
55. Kworr D., Daly M. //Progress Biochem. 1988.- V. 23 (2). - P. 48-50 Motoke K. Hirokazu K. et a!. //Chem. Pharm. Bull. - 1989 - V. 37 (2).-P. 523-525
56. Muzzarelli R., Tarsi R., Filippini 0., Giovanetti E., Biapini G., Varaldo P. //Antimicrob. Agents Chemoter. 1990 - V. 34 (10). - P. 2019-2023 Nelson . L., Alexpander J. M., Gianotti L., Chalk C. L., Pyles T. //Nutrition. - 1994.- V. 10 (1). - P. 32-36
57. Nishimura K., Nishimura S.," Nish N., Saiki I., Tokura S., Azuma I. // Vaccine .1984.-V.2 (l).-P.93-99
58. Escott G. M., Adams D. J. Chitinase activiti of human perula andleucocytes. //Infect. Immun. 1995.- V. 63 (12). - P. 4770-4773
59. Fukada Y., Kimura K., Ayaki Y. //Lipids. 1991.- V. 26 (5). - P. 395-3991.hikawa H., Onishi H. et a!. //Dcrag. Des. Discov. 1993.- V. 10
60. Klokkevold P. R., Lew D. S., Ellis D. G., Bertolami C. N. //J. Oral. Maxi!.1.fac. Surg.- 1991.- V. 49 (8).-P. 858-863
61. Kworr D. Daly M. //Progress Biochem. 1988 - V. 23 (2). - P. 48-50ъ
62. Motoke К., Hirokazu К. et a!. //Chem. Pharm. Bull. 1989 - V. 37 (2).-P.-523-525
63. Wysocki A.B. Surgical wound healing. A review for perioperative nurses. // AORN J.-1989.V. 49. № 49.-№ 2.- P. 502-502.
64. Escott G. M., Adams D. J. Chitinase activiti of human serum and leucocytes. //Infect. Immun. 1995.- V. 63 (12). - P. 4770-4773 Hunt Т.К. Wound healing: a foundation for future surgeons. //!nt. J. Tissue React.- 1988.-V. lo.-N10.-P. 335- 336.
65. Rodenheaver G., March D., Edgerton M.T. et. al. Protevlytic enzymes as adjuncts to antimicrobiol prophalaxis of lontaminate wounds // Amer. J. Surg. -1975.- Vol. 129. N 5. -P. 537-547.
66. Noux J. G., Grondin F. // Endocrinology. 1993.-V.32 (3). - P.225-228 Matthew H.W., Basu S., Peterson W. D. et all. //J. Pediatr. Surg. - 1993-V. 28 (11).-P. 1423-1427
67. Motoke K., Hirokazu K. et a!. //Chem. Pharm. Bull. 1989- V. 37 (2).-P.523-525
68. Muzzarelli R., Tarsi R., Filippini 0., Giovanetti E., Biagini G., Varaldo P. //Antimicrob. Agents Chemoter. 1990 - V. 34 (10). - P. 2019-2023 Nelson J. L., Alexsander J. M., Gianotti L., Chalk C. L., Pyles T. //Nutrition. - 1994.- V. 10 (1). - P. 32-36
69. Nishimura K., Nishimura S., Nish! N., Saiki I., Tokura S., Azuma I. // Vaccine. 1984.- V. 2 (1). - P. 93-99
70. Qkamoto Y., Shibazaki K., Minami S., Matsuhashi A., Tanioka S., Shigemasa Y. Evaluation on chitin and chitosan on open wound healing indogs. //J. Vet. Med. Sci. 1995.- V. 57 (5). P. 851-854
71. Okamoto Y., Tomita Т., Minami S. et a!. //J. Vet. Med. Sci. 1995- V.57 (4). P. 765-767
72. Ottrlei M., Varum К. M., Ryan L., Espevik T. //Vaccine. 1994.- V. 12 (9).-P. 825-829
73. Noux J. G., Grondin F. // Endocrinology.-1993.-V.132 (3).- P. 225-228 Matthew H.W., Basu S., Peterson W. D. et all. //J. Pediatr. Surg. 1993-V. 28 (11).-P. 1423-1427
74. Motoke K., Hirokazu K. et a!. //Chem. Pharm. Bull. 1989 - V. 37 (2).-P.523-525 N
75. Muzzarelli R., Tarsi R., Filippini 0., Giovanetti E., Biagini G., Varaldo P. //Antimicrob. Agents Chemoter. 1990 - V. 34 (10). - P. 2019-2023 Nelson J. L., Alexsander J. M., Gianotti L., Chalk C. L., Pyles Т. //Nutrition. - 1994.- V.l 0 (1). - P. 32-36
76. Nishimura K., Nishimura S., Nish! N., Saiki I., Tokura S., Azuma I. // Vaccine. 1984.- V. 2 (1). - P. 93-99
77. Ottrlei M., Varum К. M., Ryan L., Espevik T. //Vaccine. 1994.- V. 12. (9).-P. 825-829.
78. Yomota C., Komuro Т., Kimura Т. // Yakugaku Zasshi. 1990 - V.110 (6).-P.l