Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности

Михнина, Елена Андреевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Михнина, Елена Андреевна Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности

На правах рукописи

МИХНИНА Елена Андреевна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ И НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.36 - аллергология и иммунология

2 9 ОПТ

Автореферат - - ^

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2009

003481005

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отга Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Тарасова Марина Анатольевна доктор медицинских наук, профессор Калинина Наталья Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ниаури Дарико Александровна Серебряная Наталия Борисовна Гайдуков Сергей Николаевич

Ведущая организация: ГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им.В.Н,Городкова»

Защита состоится « »_ 2009 года на заседании диссертационного

совета Д 001.021.01 по защите диссертаций при НИИАГ им.Д.О. Отга СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИАГ им.Д.О. Огга СЗО РАМН.

Автореферат разослан « » _2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Демографическая ситуация в России характеризуется критическим уровнем воспроизводства населения (Айламазян Э.К., 2006), высокой частотой бесплодных браков - до 15% и спонтанных абортов - до 10-15% (Кошеле-ваН.Г., 2002; Сидельникова В.М., 2002). Большинство заболеваний, являющихся причинами бесплодия и невынашивания, сопровождается патологией эндометрия. Морфологическое состояние эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции изучено достаточно подробно. Нарушения морфофункционального состояния эндометрия наблюдаются у 85% женщин с гормональной недостаточностью яичников (Серов В.Н. и соавт., 2003; Li Т.С. et al., 2002). Гиперпластаческие процессы эндометрия имеют 24-74% больных с синдромом поликистозных яичников (Гадиати Т.Г., 2000; Локпшн В.Н. и соавт., 2002; Ниаури Д.А. и соавт., 2005). Неполноценность секреторной трансформации и отсутствие фазы секреции характерны для неспецифического хронического эндометрита (Краснопольский В.И. и соавт., 2004). При эндомет-риозе гиперпластические процессы эндометрия выявляются от 15% до 95,6% случаев (Адамян Л.В., 1977; Коршунов М.Ю., 1992; Туляганов Т.Э., 1994; Ярмолинская М.И., 1997; Горбушин С.М., 1998; Савицкий ГЛ. и соавт., 2002; Вихляева Е.М, 2004; Greco Е. et al., 2004). Высокая частота патологии эндометрия у женщин с гинекологическими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями генеративной функции, диктует необходимость дальнейшего изучения механизмов, обуславливающих морфофунк-циональные изменения эндометрия, для разработки наиболее рациональной тактики ведения таких больных.

Известно, что в нормальном эндометрии в зависимости от фазы менструального цикла изменяется субпопуляционный состав лейкоцитов (Bulmer J.N., 1991; Flyrni L. et al., 2000; Disep B. et al., 2004). Данные о составе эндометриальных лейкоцитов у женщин с нарушением репродуктивной функции, в том числе: при гормональной недостаточности яичников (Гадиати Т.Г., 2000; Евдоченко И.И., 2004; Яманова М.В., 2004), неспецифическом хроническом эндометрите (Казачкова Э.А., 2000; Кузнецова А.В., и соавт., 2001; Шуршалина А.В., 2007), невынашивании беременности (Сидельникова и соавт., 2003; Tuckerman Е. et al., 2004), наружном генитальном эндометриозе (Сотникова Н.Ю. и соавт., 1999; Кулаков В.И. и соавт., 2003; Братин Б.И., 2004; Jones R.K., et al., 1998) малочисленны и противоречивы. Отсутствует единая точка зрения относительно влияния стероидных гормонов на миграцию

и пролиферацию эндометриальных лейкоцитов. Недостаточно изучены особенности экспрессии рецепторов половых стероидов, локального и системного иммунитета при овариальной недостаточности у женщин с нарушением репродуктивной функции. Малочисленны и неоднозначны данные о роли системного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом (Сидельникова В.М. и соавт., 2003; Соловьева А.Е. и соавт., 2005; Сухих Т.Г. и соавт., 2005; Веег А.Е. а1., 1998). Противоречивы сведения о фенотипическом составе эутопического эндометрия при наружном генитальном эндометриозе (Адамян Л.В. и соавт., 1998; Анциферова Ю.С. и соавт., 2005; СЬЫшпа Б. а1., 2000; 1Ьогга А. е1 а1., 2000; Уеатап О.Я. а а!., 2002; М^еэе О. ег а1., 2003). Мало данных о взаимосвязи гормональных факторов и иммунного ответа при пролиферашвных процессах эндометрия (УагайеЬК!! е! а1., 1999). Дальнейшие исследования роли гормональных и иммунных факторов и их взаимосвязи в патогенезе нарушений морфофунк-ционального состояния эндометрия при патологии репродуктивной системы имеют ключевое значение для совершенствования диагностики, повышения эффективности терапии бесплодия и улучшения исходов беременности у больных с невынашиванием.

Цель исследования. Изучить роль иммунных и гормональных механизмов в патогенезе патологии эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции и разработать новые подходы к диагностике и коррекции морфофункциональных изменений эндометрия.

Задачи исследования

1. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, показателей местного (СБ56+ -, СБ 16+ МК-, В-клеток, лимфоцитов) и системного иммунитета (содержание Т- и В-лимфощтгов, ЫК-клеток и цигокинов ИФН-а, ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-2) при нарушении репродуктивной функции у женщин с нормогонадотропной нормопролазсгинемической недостаточностью яичников и с синдромом пшерандрогенемии.

2. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета при неспецифическом хроническом эндометрите. Разработать новые критерии диагностики хронического эндометрита с учетом показателей системного и локального иммунитета.

3. Определить содержание антиэндометриальных антител в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и железисто-фиброзном полипе эндометрия.

4. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета при различных стадиях наружного генитального эндометриоза у женщин с нарушением репродуктивной функции.

5. Оценить показатели системного и локального иммунитета у женщин, имеющих нарушение репродуктивной функции, сочетающйЬся с аутоиммунным тиреоидитом.

6. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецегггоров эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета у женщин с нарушением репродуюивной функции, имеющих железисто-фиброзный полип эндометрия.

7. Изучить влияние комбинированной терапии патологии эндометрия на исходы беременности у женщин с нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточностью яичников, синдромом гиперандрогенемии, неспецифическим хроническим эндометритом, наружным генигальным эндометриозом.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Доказана роль изменений локального и системного иммунитета в патогенезе нарушений генеративной функции при овариальной недостаточности, синдроме пшеранд-рогенемии, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе, железисто-фиброзном полипе эндометрия. Впервые показано, что при гормональной недостаточности яичников изменяется не только морфологическое состояние, но и фенотипический состав лимфоцитов эндометрия, функциональная активность Ж-клеток, что сочетается со снижением циготоксических лимфоцитов СБ8+ и В-клеток в крови и преобладанием ТЪ-1 типа иммунного ответа.

фиброзным полипом. Установлено, что независимо от характера патологии у женщин с нарушением репродуктивной функции наиболее выраженные нарушения экспрессии рецепторов половых стероидов наблюдаются в стромальных клетках эндометрия. Показано, что при избытке ацдрогенов снижено в крови количество В-лимфоцитов и индуцированная продукция ИЛ-4.

Установлена роль аутоиммунного компонента в патогенезе развития изменений эндометрия при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эвдо-метриозе. Выделен вариант неспецифического хронического эндометрита с преобладанием фиброзирования стромы, особенностью которого является перманентность системного иммунного ответа в отсутствии признаков топического воспаления.

Впервые проведено комплексное изучение гормональной и иммунной систем у больных с железисто-фиброзным полипом эндометрия. Установлено, что в отличие от окружающего эндометрия, ткань полипа характеризуется монотонностью экспрессии рецепторов половых стероидов на протяжении менструального цикла, повышенным содержанием СБ 16+, СБ56+ ЫК-, В-клеток и лимфоцитов, экспрессируюших НЬА-что свидетельствуют об активном локальном иммунном ответе.

Практическая значимость работы

Показана значимость иммуногистохимических методов оценки экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии женщин с нарушением репродуктивной функции. Разработан метод диагностики неспецифического хронического эндометрита на основе определения иммуногистохимических маркеров воспалительного процесса в эндометрии (СО 16+, СБ56+ Ж-, В- клетки, лимфоциты, экспрессирующие НЬА-БЯ+) в сочетании с показателями системного иммунитета (патент на изобретение N2236013,10.02.2003).

Разработан метод иммуноферменггаого определения аутоантител к антигенам клеток эндометрия (патент на изобретение N2303267,08.06.2005). Доказана роль аутоиммунного процесса и несостоятельности иммунных механизмов адаптации при неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и целесообразность определения антител к антигенам эндометрия в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции.

Обоснована эффективность применения иммуномодулягоров в составе комплексной терапии на этапе планирования беременности у женщин с нарушением репродук-

тивной функции при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном гени-тальном эндометриозе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При нормогонадотропной нормопролактинемической овариальной недостаточности, синдроме гиперандрогенемии, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе и железисто-фиброзном полипе эндометрия наблюдается общность однонаправленных патогенетических изменений: снижение экспрессии рецепторов половых стероидов в строме эндометрия в фолликулярную фазу цикла и гиперэкспрессия рецепторов в строме и в железах в секреторную фазу цикла; нарушение фенотипического состава лимфоцитов эндометрия, характеризующееся дефицитом субпопуляции СБ56+ ЫК-клеток и превалированием СБ 16+ Ж-клеток; снижение в периферической крови цитотоксических лимфоцитов СБ8+ при преобладании цигокинов ТЫ типа (ФНО-а и ИФН-у), вызванных нарушениями гормональной и иммунной регуляции морфофункционального состояния эндометрия.

2. В патогенезе неспецифического хронического эндометрита, наружного гени-тального эндометриоза и железисто-фиброзного полипа эндометрия имеет место несостоятельность иммунных механизмов регуляции, проявляющаяся аутоиммунным характером иммунного ответа, повышенным содержанием в эндометрии СБ 16+ ЫК- и В-клеток, лимфоцитов, экспрессируюхцих НЬА-БЯ+, снижением в крови содержания СБ 16+ №С- и В-клеток и цитотоксической активности №С- клеток, увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу СБ95+, а также снижением индуцированной продукции ИФН-а, ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-2, повышением содержания в сыворотке ФНО-а, ИЛ-6 и низкомолекулярных ЦИК, что свидетельствует об усилении ТЬ-2 типа ответа для реализации механизма антателозависимой цито-токсичносги.

3. Изменение чувствительности эндометрия к гормональным влияниям, нарушения циклической его трансформации и процессов имплантации у больных с наружном гени-тальным эндометриозом обусловлены характером иммунного ответа.

4. Комплексная терапия, включающая иммунотропные препараты (ликопвд, поли-оксидоний) у женщин с неспецифическим хроническим эндометритом способствует восстановлению чувствительности эндометрия к гормональной регуляции, снижению всех исследованных субпопуляций лимфоцитов в эндометрии (СБ 16+ и СБ56+ ЫК-, В-клеток, и лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-ВК+), что указывает на угасание то-

пического хронического воспалительного процесса. Нормализация субпопуляционно-го состава лимфоцитов, синтеза и продукции медиаторов межклеточного взаимодействия, снижение уровней б1§А, ангаэндометриальных антител в сыворотке свидетельствуют о подавлении аутоиммунного ответа и позволяют определить оптимальные сроки планирования беременности.

5. Результатом комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза Щ и Ш/1У стадий является нормализация показателей Т-клеточного звена, восстановление нормальной продукции ИФН-а, ИФН-у, ФНО-а, снижение уровней низкомолекулярных ЦИК, что свидетельствует о превалировании ТЬ-1 типа ответа и подавлении аутоиммунного компонента. При терапии женщин с НГЭ в сочетании с аутоиммунным тиреоидигом сохраняется ТЬ-2 тип ответа с аутоиммунным компонентом.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на международных, российских и городских конференциях (Медико-биологический конгресс, Санкт-Петербург, 1997; П съезд Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии», Москва, 1997; XXV и XXVI научные сессии НИИАГ «Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины», Санкт-Петербург, 1996, 1997.1999; ХХХШ конференция дерматовенерологов, акушеров-гинекологов и урологов, Санкт-Петербург, 1998; V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 1998; конференции- «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы», Саратов, 2001; «Современные подходы к лечению бесплодия», Екатеринбург, 2002; «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды». Санкт-Петербург, 2002; «Цитокины. Воспаление. Иммунитет», Санкт-Петербург, 2002; «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок», Петрозаводск, 2002; IV и V Российские форумы «Мать и дитя», Москва, 2002, 2003; Всероссийская конференция «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», Санкт-Петербург, 2003; VI и IX Всероссийские научные конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2002 и 2005; 4 международный конгресс по аутоиммунитету, Будапешт, 2004; Республиканская конференция «Иммунология репродукции», Иваново, 2005; Сочи, 2007; IX Всероссийский научный Форум с международным участием им. акад.В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2005; 2-ой Международный научный Конгресс «Оперативная гинекология - новые технологии», Санкт-Петербург, 2006; 9 мировой конгресс в акушерстве и гинекологии по бесплодию, Барселона, 2007.

По теме диссертации опубликовано 53 научные работы, среди них 9 —в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, наиболее значимые из них представлены в автореферате. Данные диссертации используются в работе научно-поликлинического и патологоанатомического отделений НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Центра профилактики и лечения невынашивания беременности, НИЛ клеточного и гуморального иммунитета, НИЛ морфологических исследований ВЦЭРМ им. A.C. Никифорова МЧС России.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав описания материала и методов исследования, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 93 отечественных и 386 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 288 страницах, иллюстрированы 16 рисунками и 105 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 690 женщин, наблюдавшихся в поликлинике НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН и в Центре профилактики и лечения невынашивания беременности. Критерии включения: возраст от 18 до 40 лет и нарушение репродуктивной функции (у 82,3% женщин - бесплодие, у 17,7%-невынашивание беременности ранних сроков, у 15,5% - привычное невынашивание). Критериями исключения были: антифосфолипидный синдром, гипергонадотропная и гиперпролактинемическая недостаточность яичников, сахарный диабет, наличие системных аутоиммунных заболеваний, миома матки размерами свыше 35 мм, выраженный аденомиоз, отсутствие обеих маточных труб, применение оральных контрацептивов в течение последних 3 месяцев.

Группу контроля составили 30 здоровых фертильных женщин, обследованных в связи с бесплодием партнера. Критериями включения в эту группу были: возраст 1840 лет, отсутствие гинекологической патологии, а также тяжелых эксграгенигальных заболеваний. Группа кошроля по показателям системного иммунитета состояла из 18 здоровых женщин - доноров крови в возрасте от 27 до 36 лет без нарушений репродуктивной функции, обследовавшихся в НИЛ клеточного и гуморального иммунитета НИО клинической иммунологии ВЦЭРМ им. A.C. Никифорова МЧС России.

Всем женщинам проводился комплекс стандартных клинических и лабораторных методов исследования, консультации эндокринолога, иммунолога. Неоднократно выполнено бактериологическое исследование секретов влагалища и цервикального канала, культуральная и ПЦР-диагносгика микоплазменной и хламидийной инфекций, ультразвуковые исследования матки и яичников на 10-13 и21-23 дницикла. •

Инструментальные методы исследования включали гисгеросальшшгохрафию, гистероскопию, лапароскопию, выскабливание полости матки или биопсию эндометрия.

Гистологическое исследование эндометрия, полученного на 7-11 и 15-23 дни менструального цикла, и яичников с окраской гематоксилином-эозином выполнено в па-тологоанатомическом отделении НИИАГ им. Д.О. Огга СЗО РАМН.

Исследование экспрессии рецепторов половых стероидов (эстрогенов и прогестерона) и фенотипического состава лимфоцитов с маркерами CD 16+, CD56+, HLA-DR+ и CD20+ в эндометрии выполнено иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител фирмы «Novocastra» (Великобритания). Оценку экспрессии рецепторов проводили по системе H score (Zidan A. et al., 1997), подсчет лимфоцитов осуществлялся в световом микроскопе при увеличении х400 в трех полях зрения.

Радиоиммунный и иммуноферментный (ИФА) методы использовались для определения гормонов: пролактина, ФСГ, ЛГ, тестостерона (Т), свободного тестостерона (св. Т), андростендиона (A4), дегидроэпиандростендиола (ДГЭА), дигидротестостеро-на (ДГ-Т), инсулина, I'll, антител к тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ), тироксина общего (Т4) и свободного на 3-7 дни менструального цикла, эстрадиола (Е2), прогестерона и 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-Р) на 3-7 и 16-23 дни цикла в лаборатории эндокринологии репродукции НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Метод ИФА применен для определения уровней в крови антифосфолипидных, антиспер-мальных и антиовариальных антител в лаборатории иммунологии НИИАГ им. Д.О. Огга СЗО РАМН.

Антиэндометриальные антитела (АЭА) в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием тест-систем производства лаборатории биотехнологии ЦНИР-РИ по авторской методике (патент РФ N2303267).

Содержание в сыворотке иммуноглобулинов классов A, M, G определяли тур-бодиметрическим методом, Е, slgA- методом ИФА (тест-системы фирмы «ХЕ-МИ»). Определение цитокинов выполнено методом ИФА тест-системами фирмы «Протеиновый контур» и «Цитокин». Исследования субпопуляций лимфоцитов

CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+, CD56+, и лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации CD25+, CD95+, HLA-DR+, осуществляли на проточном ци-тофлюориметре EPICS XL фирмы Coulter Corporation (США) с моноклональными антителами фирмы Beckman Coulter. Цитотоксическую активность NK-клеток определяли методом ДНК-проточной цитометрии. Выполнены исследования фагоцитоза, спонтанной и стимулированной адгезии фагоцитов, определений спонтанной и индуцированной бактерицидности.

Статистическая обработка материала выполнялась на персональном компьютере с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Excel 2003 и Statistica v.6.0). Оценку связи переменных осуществляли с помощью коэффициента корреляции Пирсона Статистическую значимость различий проводили с использованием непараметрических критериев Манна-Уигаи, и точного критерия Фшцера. Пороговым значением уровня статистической значимости считали р=0,05.

Результаты исследования

На основании результатов обследований были сформированы группы женщин: с нормогонадотропной нормопролакганемической недостаточностью яичников (ГНЯ, п=101), синдромом гиперандрогенемии (ГА, п=139), с неспецифическим хроническим эндометритом (НХЭ, п=275), наружным генитальным эндометриозом (НГЭ, п=126) и с железисто-фиброзным полипом эндометрия (ЖФП, п= 49).

Группа с гормональной недостаточностью яичников (ГНЯ). Критерии включения: нормальные значения базальных уровней гонадотропинов (ФСГ 1,6-10,4 МЕ/л и ЛГ 2,6-15,1 МЕ/л) и пролактина (100-753 мМЕ/л) на 3-7 дни цикла и сниженный уровень прогестерона на 18-23 дни цикла (до 10,0 нмоль/л - при ановуляции и 10,0-18,0нмоль/л-при недостаточности лютеиновой фазы цикла). Из исследования исключены женщины с аутоиммунными заболеваниями. Выделены подгруппы: с анову-ляторным менструальным циклом (п=49) и с недостаточностью лютеиновой фазы цикла (п=58). Данные о нарушениях репродуктивной функции представлены в таблице 5.

Медианы значений Е2 в крови на 3-7 дни и прогестерона на 18-23 дни менструального цикла в сыворотке были достоверно ниже, чем в группе контроля (табл. 1 и 2). При морфологическом исследовании эндометрия у женщин с НЛФ основным нарушением было отставание эндометрия в развитии как в фолликулярную (18%), так и в лю-теиновую (47,7%) фазы цикла и гиперпластические процессы (11,3%). При ановуляции выявлено снижение экспрессии РПС и РПЖ в эндометрии на 7-11 дни цикла (табл. 1) и

наличие железистой гиперплазии эндометрия (ЖГЭ) у 57,5% больных, полип эндометрия (ПЭ) - у 22,5%. На 18-23 дни цикла у женщин с НЛФ и ановуляцией установлена гиперэкспрессия РЭ и РП в эндометрии по отношению к группе контроля (табл. 2). Выявлена прямая корреляция между уровнями Е2 в крови и экспрессии РЭ и РП в стромальных клетках (г=0,58; р<0,05 и 1=0,56; р<0,05 соответственно) и обратная корреляция между уровнями прогестерона в сыворотке и экспрессии РПЖ при ановуля-ции (г=-0,48; р<0,05).

Таблица 1

Уровни экспрессии РЭ и РП (медиана, НБеоге), количество лимфоцитов в эндометрии,

уровень эстрадиола (Е2-пмоль/л) в крови у фертильных женщин (п=6) и при нарушении репродуктивной функции (п=202), обследованных на 7-11 дни цикла

Группы/данные РЭС РПС РЭЖ РПЖ Е2 С056+ С016+ Н1-АОК + С020+

контроль 270 275 270 285 395,3 10 8 4 0

недостаточность лютеиновой фазы 240 240 270 270 203* 12 28* 11 1

ановуляторный синдром 240 220* 275 205* 175* 13 18* 3 1

синдром поликистозных яичников 205* 205* 275 290 211* 10 42* 3 2

смешанная гилерандрогенемия овуляция 255 280 300 300 293 8 35* 9 1

ановуляция 245 270 260 300 194* 10 19 10 4

периферическая гилерандрогенемия овуляция 225* 225 250 225 364 2 16* 16 1

ановуляция 205* 210* 235 255 212* 3* 10 9 1

нхэ ТВ+АИТ- овуляция 240* 270 270 270 277,4' 15 23* 10 3*

ановуляция 240* 210* 250* 240* 232,8* 12 24* 15* 4*

ТВ+АИТ+ овуляция 270* 270* 270 270 386,8 25* 30* 17* 18

ановуляция 192,5* 210* 260 255 245,4* 15 30* 13 3*

ПФС овуляция 195* 180* 240* 230* 253,0* 3* 8 1 1

ановуляция 0 125 30 270 372,5 8 - 10 -

нгэ га АИГ- овуляция 210* 270 270 270 326,9 8 33* 30 33*

ановуляция 190* 220 240 210 250,0 12 30* 9* 3*

АИТ+ овуляция 270 280 295 300 335,6 10 35* 12 4*

нгэ ШДУ АИГ- овуляция 220* 215* 260 265 320,9 11 15* 10 1

ановуляция 270 270 280 290 224,7* 1* 15* 8 6

АИТ+ овуляция 170 230 230 270 269 0 8 0 0

ановуляция 225* 247,5 205* 242,5 245* 48 42 55 2

*- р<0,05, различия с группой контроля, критерий Манна-Уитни

В эндометрии на 19-23 дни цикла, при АС и НЛФ установлено понижение количества СБ56+ Ж-клеток по отношению к группе контроля (табл. 2), что отмечено и другими авторами (Тискегтап Е. ег а1., 2004). Известно, что физиологическое повышение количества СБ56+ Ж-клеток в секреторном эндометрии связано с влиянием прогестерона, который стимулирует экспрессию рецепторов хемокинов клетками эндометрия, и хоминг-рецепторов Ж-клетками (Бепйпап С.Ь. е1 а1., 2004), и, возможно, пролиферацию эндометриальных СБ56+Ж-клеток (1поие Т. а1., 1996). У женщин с НЛФ установлена прямая корреляция между уровнем прогестерона в сыворотке и количеством СБ 16+ Ж-клеток в эндометрии лютеиновой фазы цикла (г=0,66; р<0,05). Повышение СБ56+ Ж.-клеток в эндометрии необходимо для нормального течения имплантации и ранних сроков гестации, т.к. влияет на модификацию спиральных артерий и

дифференцировку клеток трофобласта (Ashkar АЛ. et al. 2000; Сгоу ВЛ. et al. 2006; Leonard S. et al. 2006). Кроме того, в эндометрии на 19-23 дни цикла у больных ГНЯ впервые обнаружено повышение CD 16+ NK-клеток, обладающих высоким цитотокси-ческим потенциалом (табл. 2).

Таблица 2

Уровень экспрессии РЭ и РП (медиана, Hscore) и количество лимфоцитов в эндометрии, уровни эстрадиола (Е2-пмоль/л) и прогестерона (П, нмоль/л) в крови у фертильных женщин (n=l 1) и при нарушении репродуктивной функции (п=248), обследованных на 19-23 дни цикла

Группы /данные РЭС РПС РЭЖ РПЖ Е2 П CD56+ CD16+ ними- CD20+

контроль 0 80 0 0 528 41,7 13 9,5 5 1

недостаточность лютеиновой фазы 40* 170 100* 100* 448 12,8* 10* 15* 5 1

ановуляторный синдром 165* 240* 250* 240* 424 4,9* 6* 18* 5 1

синдром поликистозных яичников 190* 265* 190* 245* 300 5,7* 8* 22* 10 1

смешанная гиперандрогенемия овуляция 70* 240 140* 30 552 33,6 8* 37* 10 3

ановуляция 175* 205 230* 215* 334 7,0* 7* 20* 10 4

периферическая гиперандрогенемия овуляция 150* 240* 200* 270* 474 30,2 4* 22 9 2

ановуляция 180* 210 240* 210* 350 4,6* 7* 27* 2,5 1,5

нхэ ТВ+АИТ- овуляция 100* 210* 120* 90* 524 34,5 20 23* 12* 6*

ановуляция 160* 190* 170* 155* 346* 4,Г 18 35* 11* 2*

ТВ+АИТ+ овуляция 57,5* 190 195* 225* 354* 32,7* 8 32* 2 4*

ановуляция 0 0 0 0 485 4,6* 24 30 13 1

ПФС овуляция 5 127,5 55 70 540 33,0 3* 7,5 3 2

ановуляция 50 190 160 240 261* 5,9* 0 12 1 0

НГЭ № АИТ- овуляция 80* 225* 55* 35# 484,2 34,2 22*,# 33* 13* 5*

ановуляция 210* 270* 240* 40 315 8,1* 15* 31* 8 1

АИТ+ овуляция 100* 200" 135* 160", # 568 33,8* 7*,# 24* 7 0,5

ановуляция 230* 265 230* 260* 929 2,5 10 30* 17* 1

НГЭ Ш/IV АИТ- овуляция 60* 190* 30* 30 411 24* 15 23* 3 4*

ановуляция 135* 235* 155* 170* 458 10,7* 15 37* 10 3

АИТ+ овуляция 0 90 0 100 435 45,8 2* 32* 11 -

ановуляция 14 21 15 0 506 6,0* 8* 23* 2,5 1

*- р<0,05, различия по отношению к группе контроля, критерий Манна-Уитни; #- р<0,05, различия между группами НГЭ1/11 и Ш/1У стадий без АИТ

У женщин с АС выявлена прямая корреляция между повышенным количеством CD16+ NK- клеток в эндометрии и уровнем Е2 в сыворотке (г=0,75; р<0,005). На 7-11 дни цикла количество CD16+ NK-клеток в эндометрии женщин обеих групп было также достоверно выше, чем в группе контроля (табл. 1).

Состояние системного иммунитета характеризовалось снижением количества CD16+ NK-клеток в крови (табл. 3), которое было наиболее выраженным у женщин с АС. Возможно это связано с относительной гиперэстрогенемией у обследованных женщин, так как известно, что тестостерон и его метаболит Е2 подавляют пролиферацию периферических NK-клеток (Page S.T. et al., 2006).

Повышение CD56+ NK-клеток в крови у больных с ановуляцией имело обратную корреляцию с содержанием Е2 в крови (г=-0,73; р<0,05). Разнонаправленный характер изменений содержания CD56+ NK-клеток и CD16+ NK-клеток в крови у женщин

с ГНЯ может указывать на различную чувствительность этих субпопуляций Ж.-клеток к половым стероидам. Нарушение фенотипического состава эндометри-альных Ж-клеток у женщин с ГНЯ связано и с особенностями дифференцировки №С-клеток в процессе миграции в эндометрий, так, у женщин с АС наблюдалась обратная корреляция между абсолютным содержанием СИ 16+ Ж-клеток в крови и количеством СБ 16+ Ж- клеток в эндометрии в лютеиновую фазу цикла (1=-0,70; р<0,05). В периферической крови у женщин с ГНЯ не установлено изменений содержания Т-хелперов (СБЗ+С04+) (табл. 3). Однако выявлено изменение баланса продуцируемых ими цитокинов с преобладанием ТЬ-1: повышение спонтанной продукции ФНО-а при АС и ИФН-у при НЛФ и содержания в сыворотке ИФН-у у женщин обеих групп (табл. 4). Известно, что у женщин в фолликулярную фазу овулятор-ного цикла в крови преобладают ТЫ, а в лютеиновую фазу цикла ТЪ-2 (Оши А.Е. ^ а1., 2003). В культуре изолированных Т-лимфоцитов под влиянием прогестерона подавляется дифференцировка ТЬ-1 типа и усиливается дифференцировка ТЪ-2 типа (Шуаига Н. й а1., 2002). Стимулированная продукция ИФН-у и ИЛ-2 была снижена, что связано с уменьшением содержания Е2 в крови, так как известно, что эстрогены повышают стимулированную секрецию цитокинов лимфоцитами периферической крови (1апе1е Б. et а!., 2006).

Таблица 3

Показатели субпопуляционного состава лимфоцитов у фертильных женщин (п=18) и с нарушением репродуктивной функции (п=370) (медиана)

Группы /данные С04+%/ С04+, абс, СРЗ+СР8+%/ СРЗ+С08+абс. СР4/ соа С016+%/ С016+, абс. ИКА% С056+%/ СР58, абс. С020+%/ С020, абс. СР25+%/ СР25, абс. Сй95+%/ Сй 95, абс

сравнения 44,4/866 27,3/504 1,57 13,7/251 42,5 0,9/18 12/205 2,3/40 3,8/77

ГНЯ НЛФ 43,0/867 21,07483 1,95 11,0/221 32,0 1,0/22 10/200 2,0/39 2,7/44

АС 45,0/459 21,57415* 1,8 10,/196* 36,0 1/21* 11/194 2,15/48 7/78

спя 45,0/842 21,07426* 2,3 15,0/245 38,0 0,9/19 97199 2,0/47 5,0/96

СГА овуляция 42,0/767 26,0/513 1,5 12,0/232 25,0 1,1/25 9/147* 2,0749* 6/84

аноеуляция 42,5/886 23,57588 1,9 11/208 24,5 0,7/20 87206 3,05/71 57120*

ПГА овуляция 49,071021 257403* 2,0 11,0/234 - 0,7/15 5,0797* 3,0/45 5,0/78

ановуляция 48,0/840 217413* 2,1 16,5/223 31,0 0,8/18 8,5/125 0,65/13 6,07114

НХЭ ТВ+АИТ- 45,0/927 247447* 1,9 107193* 32,5* 1/22 97176 2/39 67126*

. ТВ+АИТ+ 40,5/1033* 22,07438 2,0* 8,57175* 28* 0,9/19 67145* 1,4/31 77159*

ПФС 4071014 22,57500 2,08* 9/217 38,5 0,8/16 10,5/226 1,5/41 77158*

НГЭ 1/11 АИТ- 47,5/1015# 247508 1,98*, • 11/191 29* 1,6736* 87175 2,4/41* 97197*

НГЭ 11№/ АИТ- 44/806 23*,'/420*, #, ' 2,0*,' 9,5*,*/ 164*,* 22* 1#,"/19# 12#/ 196 1*,#/ 20*. # 4/80

НГЭ АИТ+ 40,5/748 27/493 1,5 13/230 27* 1,8735* 10/191 1,2/20* 57113

ЖФП эндометрия 46,0/887 23,57493 1,83* 127204 28,5* 0,9/22 8/179 2,7/51 9,757165*

*- р<0,05, различия с группой контроля, критерий Маина-Уитни;

# - р<0,05, различия между группами НГЭ1/11 и Ш/1V стадий без АИТ;

* - р<0,05, различия между группами НГЭ 1/11, ПШУ стадий без АИТ и в сочетании с АИТ

У женщин с ГНЯ снижено относительное количество специфических цитотоксиче-ских лимфоцитов CD8+ в крови (табл. 3) и установлена прямая корреляция между абсолютным и относительным количеством CD8+ лимфоцитов в крови и уровнями Е2 и прогестерона в сыворотке при АС. Кроме того, у больных с ГНЯ при пролиферативных процессах в эндометрии наблюдалась выраженная мононуклеарная инфильтрация стро-мы в отсутствии патогена. Сопоставимые с группой контроля количества лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих маркеры ранней-HLA DR+, CD25+, и поздней активации - CD95+, уровни спонтанной продукции Ш1-2 подтверждали отсутствие специфического ответа на патоген у женщин с ГНЯ.

Группа с синдромом гиперандрогенемии (ГА) включала 28 женщин с синдром поликистозных яичников (СПЯ), 79 - со смешанной гиперандрогенемией (СГА) и 32 - с изолированным повышением содержания ДГ-Т в крови. Эта подгруппа названа периферической ГА (ПГА), поскольку конверсия ДГ-Т происходит вне яичников и надпочечников. Диагноз СПЯ установлен на основании 3-х принятых международных критериев диагностики заболевания (Rotterdam, 2003): хроническая ановуляция, ГА и увеличенные размеры яичников по данным УЗИ (Azziz R., 2006). В подгруппу со СГА включены женщины с повышенным содержанием андрогенов, имеющие умеренно выраженный гирсутизм (от 8 до 14 баллов по шкале Ферримана-Голвея (Ferriman D. et al., 1961) при отсутствии клинико-лабораторных данных за гормонпродуцирующие опухоли. Среди женщин со СГА у 22 установлена неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, 24 страдали ожирением (ИМТ=30, от 25 до 37,5 кг/м2), у 18 выявлен метаболический синдром. У 1/3 обследованных установлен овуляторный менструальный цикл, у 52 женщин -ановуляторный синдром. В подгруппе с ПГА содержание овариальных и надпо-чечниковых андрогенов в крови было в пределах нормы. У 12 женщин установлено ожирение (ИМТ был равен 28, от 25 до 33 кг/м2), у 3 - инсулинорезистентность. Овуляторный цикл был выявлен у 14 женщин, у 18-ановуляторный синдром. В крови женщин с гормональной недостаточностью яичников и различными формами ГА при ановуляции (СПЯ, СГА, ПГА) уровни Е2 на 3-7 дни и прогестерона на 19-23 дни цикла были ниже (табл. 1,2), а уровни JIT на 19-23 дни цикла (11,8, р<0,0001; 8,4, р<0,001 и 9,9 МЕ/л, р=0,0001 соответственно) и инсулина натощак (18, р<0,05; 15,5 р=0,02 и 9,5 мкМЕ/мл, р<0,05 соответственно) были выше значений группы контроля.

Таблица 4

Уровень продукции цитокинов in vitro и in vivo фертильных женщин (п=18) и с нарушением репродуктивной функции (п=290) (медиана)

ИЛ- 2 ед/мл ИФН-апг/мл ИФН-у пг/мл ФНО- а пг/мл ИЛ-4 пг/мл ИЛ-6 пг/мл

5 К 1 спонтанная § X в сыворотке £ ОС S 9 3 я К аз X 1 £ £ X

Группы/данные X X о 5 СО ta а s га ш а S X X о с: и (0 CQ О о. S а. о m <3 ш X X о 5 S 0 а. 5 1 S к 8 6 а X X О 5 (0 ш о Q. S 1 ш S а X X S R S ^ S a о m в а

контроля 1,5 45 50 147 50 20 1480 24 30 1077 30 26 173 25 50 1532 50

НЛФ 4* 22,6* 30 72* 14 77* 954* 77* 43 590* 50 36 84 30 62 1303 48

АС 3,7 12,8* 50 56* 50 37 323* 56* 206* 1070 50 37 138 167 136 866 99

СПЯ 2,0 22,7 32 83 20 62* 358* 93* 70* 406* 50 32 69 20 82 578 50

СГА овуляция 2,9 26* 50 93 25 44 425* 53* 60* 492* 26 39 177 20 - - -

ановуляция 3,6 10,5* 44 67 50 50 280* 20 225* 840 50 34 41* 51 - - -

ПГА овуляция 4,0 5,6* 10* 75* 10* 70* 604* 55 20 606 40 76 90 254 - - -

ановуляция 2 21,3* 50 83* 50 50 900 66* 145 781 60* 20 20 25 - - -

ТВ+АИТ- 4,5* 15,5* 50 77* 50 60* 426* 56* 102* 793* 50* 36 88* 33 95 1090 50*

НХЭ ТВ+АИТ+ 5,3* 19,5* 50 81* 50 59* 575* 51 70* 726* 47* 31 140* 30 82 578 50*

ПФС 5,5* 23,6* 50 207 50 108* 460* 31 56 904 50* 86 20 94 50 681* 99*

Ш AWT- 5,2*,# 19,1 15 102* 30 35* 464* 36 103* 601* 40 57 180 34 367* 1171 152

НГЭ HI/IV АИТ- 2,5# 20* 50 108 50 58* 547* 51* 97* 601* 40 46 138 74 1391* 2065 695*

AWT+ 4,2* 23,8* 20* 62* 23 95*. * 355* 95* 249* 840 26 30 38 146* 680 1640 133*

ЖФП эндометрия 5,3* 12,6* 50 54* 50 38* 555* 53* 75* 572 70* 70 100 210* 423* 1640 855*

*- р<0,05, различия с группой фертильных жешцин, критерий Манна-Уитни; # - р<0,05, различия между группами НГЭ1Л1 и Ш/1У стадий без АИТ; * - р<0,05, различия между группами НГЭ И1, ШЛУ стадий без АИТ и в сочетании с АИТ

У женщин с СПЯ и СГА уровни андрогенов были повышены: Т (2,5* и 2,1 нмоль/л, р<0,005), св.Т (15 и 17,2 пмоль/л, р<0,05 и р=0,001), ДГЭА (22,7* и 17,2 нмоль/л, р<0,005), А4 (5,5 и 5,8 нмоль/л, р<0,05 и р=0,01), 17-ОНР на 18-23 дни (9,7 и 7,3 против 3,0 нмоль/л), ДГ-Т (403,5 и 469 пг/мл, р<0,05 и р=0,01) по отношению к группе контроля. Установлена обратная корреляция между уровнями инсулина натощак и толщиной эндометрия на 10-12 дни женщин с СПЯ (г=-0,66; р=0,05) и прямая корреляция между уровнями инсулина натощак и св.Т в сыворотке женщин с СГА (г=0,45; р<0,05). У женщин с ПГА уровень ДГ-Т в крови был повышен (479,5 пг/мл, р=0,001) по сравнению с группой контроля.

Эндометрий женщин с ГА характеризовался особенностями, присущими группе с АС. При обследовании на 7-11 дни цикла у большинства пациенток с СПЯ и ПГА наблюдался пролиферативный тип эндометрия, лишь в группе СГА преобладал эндометрий с отставанием в развитии (30%) в сочетании с гиперпластическими процессами (ЖГЭ - 30%, ПЭ - 10%). При исследовании на 19-23 дни цикла у всех обследованных эндометрий был патологическим, при этом отставание в развитии встречалось в 47,6% (от 25 до 65%) случаев, ЖГЭ - в 40,5% (от 35,7 до 50%), наличие ПЭ - в 30,9% (от 20 до 42,9%). Высокая частота диспластического эндометрия в сочетании с пшерпласти-ческими процессами установлена ранее у женщин с СПЯ (Гадиати Т.Г., 2000; Калинина ЕЛ., 2002). Выявлена обратная корреляция между толщиной эндометрия на 1012 дни цикла и уровнем Т (г=-0,37; р<0,05) при СГА и прямая с уровнем ДГ-Т в сыворотке (1=0,62; р=0,01) при ПГА. Изменение морфологической структуры эндометрия сопровождалось нарушением экспрессии РЭ и РП в строме на 7-11 (табл. 1) и на 1923 дни цикла (табл. 2) без существенных отклонений на 15-18 дни цикла. При СПЯ установлена прямая корреляция между уровнями Е2 в сыворотке и экспрессии РПС на 19-23 дни цикла (г=0,57; р<0,05); и в группе СГА между уровнями Е2 в сыворотке и экспрессии РЭС и РЭЖ на 7-11 дни цикла (г=0,66; р<0,05 и г=0,75; р=0,01 соответственно) и РЭС, РПС, РЭЖ и РПЖ на 19-23 дни цикла (1=0,72; р=0,01; 1=0,77; р<0,001 и г=0,55; р=0,01; г=0,66; р<0,05 соответственно). При СГА выявлена обратная корреляция между низким уровнем прогестерона в крови и повышенным уровнем экспрессии РПС и РПЖ (г=-0,66; р<0,05 и г=-0,53; р<0,05 соответственно) и между уровнями в крови Т, А4 и 17-ОНР и экспрессии РПЖ (г=-0,75; р=0,01; г=-0,85; р<0,01 и г=-0,89; р<0,05 соответственно), между уровнями Т и экспрессии РПС (г=-0,78; р<0,05), между уровнями 17-ОНР и эксцрессии РЭЖ (г=-0,97; р<0,01). В группе с СПЯ между повы-

шенными уровнями экспрессии РПС и св.Т в сыворотке установлена прямая корреляция (г=0,84; р<0,01). Также как и у женщин с ГНЯ, при ГА с ановуляторным синдромом наблюдалось нарушение фенотипического состава эндометриальных Ж-клеток с повышением СБ 16+ Ж-клеток и со снижением СБ56+ ЫК-клеток преимущественно на 19-23 дни цикла (табл. 1,2). У женщин с СПЯ превалирование СБ 16+ Ж-клеток в эндометрии на 7-11 дни цикла прямо коррелировало с уровнем Т в сыворотке (г=0,81; р<0,01), на 19-23 дни цикла имело прямую корреляцию с уровнем Е2 в сыворотке (1=0,68; р<0,05) и обратную - со сниженным уровнем прогестерона в крови (г=-0.60; р<0,05). При СГА установлена прямая корреляция между повышенными количеством СБ 16+ Ж.-клеток в эндометрии на 7-11 дни цикла и уровнем ДГЭА в крови (г=0,62; р<0,005). При ПГА на 7 -11 дни цикла между повышенными уровнем ДГ-Т в крови и количеством СБ 16+ Ж^-клеток в эндометрии установлена прямая корреляция (г=0,73; р<0,05), а со сниженным количеством СБ56+ Ж.-клеток в эндометрии-обратная (г=-0,66; р<0,05). У женщин с ГА и ановуляторным синдромом не установлено достоверных изменений количества Ж-клеток в крови (табл. 3). При СПЯ выявлена обратная корреляция между количеством СБ 16+ 1Ж-клеток в крови и СБ 16+ Ж-клеток в эндометрии на 19-23 дни цикла (г=-0,68; р<0,001 и г=-0,53; р=0,01 соответственно). Содержание в крови Т-хелперов (СБЗ+СБ4+) было сопоставимо с группой контроля (табл. 3). При этом установлено превалирование цитокинов ТЬ-1 типа (табл. 4). Уровни спонтанной продукции ФНО-а и ИФН-у, содержания в сыворотке ИФН-у при СПЯ и СГА, содержание в сыворотке ФНО-а и ИФН-у при ПГА превышали показатели группы контроля. При СГА установлена прямая корреляция между уровнями в сыворотке ФНО-а и андрогенов (Т и А4) (г=0,62; р<0,05 и г=0,88; р=0,0004 соответственно). Содержание в периферической крови специфических цитотоксических лимфоцитов СБ8+ было, как и у женщин с АС, снижено (табл. 3), что, возможно, связано с повышенной миграцией СБ8+ лимфоцитов в эндометрий, так как избыточная МНИ стромы эндометрия при отсутствии патогена наблюдалась у 45-55% женщин с ГА и ановуляторным синдромом. У женщин с ГА выявлено снижение количества В-клеток (табл. 3) и индуцированной продукции ИЛ-2 и ИЛ-4 (табл. 4). При СГА установлена обратная корреляция между абсолютным количеством В-лимфоцитов в крови и уровнем ДГ-Т в сыворотке (г=-0,58, р<0,05). У больных с СПЯ установлена прямая корреляция между индуцированной продукцией ИЛ-4 и содержанием в крови В-клеток (г=0,95; р=0,01). В кро-

ви женщин с СПЯ уровень АЭА не отличался от значений группы контроля (225 против 235 МЕ/мл).

У больных с ГА и овуляторным циклом (группы СГА и ПГА) содержание в крови Е2 и прогестерона не отличалось от показателей группы контроля (табл. 1,2). В крови женщин при СГА уровни андрогенов (Т, 2,2 нмоль/л, р<0,05; св.Т, 18,4 пмоль/л, р=0,0006; ДГЭ, 24,2 нмоль/л, р=0,007; A4,5,2 нмоль/л, р<0,05 и ДГ-Т, 495 пг/мл, р<0,01) и инсулина натощак (12,3 мкМЕ/мл, р<0,05) были выше, чем в группе контроля. Корреляция между уровнями ДГ-Т и свободного Т была прямой (г=0,60; р<0,05). В крови женщин при ПГА уровни ДГ-Т и ЛГ в лютеиновую фазу были выше, чем в группе контроля (462 пг/мл, р=0,001 и 5,6 МЕ/л, р<0,05 соответственно), между этими показателями установлена обратная корреляция (г=-0,59; р<0,05). Между уровнями ДГ-Т и св.Т в сыворотке выявлена прямая корреляция (i=0,87; р= 0,01).

Особенностью женщин обеих групп было отставание размеров доминантного фолликула в преовуляторный период (16 мм, р<0,05 и 17 мм, р=0,01 соответственно) и наличие обратной корреляции этого показателя с уровнем ДГ-Т в крови (i=-0,72; р<0,01) при СГА и (г=-0,72; р<0,001) при ПГА.

У больных с ГА в фолликулярную фазу шстологически эндометрий соответствовал пролиферативному типу, в лютеиновую фазу у женщин со СГА и ПГА наблюдалось отставание эндометрия в развитии (в 40% и 33,3% соответственно) в сочетании с ш-перготастаческими процессами (30% и 33,3% соответственно). Уровень экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии в фолликулярную (табл. 1) и раннюю секреторную фазы цикла соответствовал, а в среднюю секреторную фазу (табл. 2) был достоверно выше, чем в группе контроля, достигая у женщин с ПГА уровней, характерных для ановуляторного цикла. При ПГА установлена прямая корреляция между уровнями экспрессии РЭ и РП в железистых и стромальных клепках не только с уровнем Е2 (i=0,80; р<0,05; г=0,65; р<0,05 и г=0,97; р=0,005 соответственно), но и между уровнями ДГ-Т в крови и экспрессии в строме РЭ и РП (г=0,81, р<0,05; 1=0,96; р<0,005 соответственно). У женщин с СГА установлена обратная корреляция между уровнями св.Т и экспрессии РЭЖ (г=-68; р<0,05) и между уровнями Т и экспрессии в строме РЭ и РП (i=-0,61; р=0,01 и i=-0,64; р<0,05 соответственно). У женщин с СГА и ПГА в эндометрии лютеиновой фазы наблюдалось снижение количества CD56+ NK-клеток и повышение количества CD 16+ NK-клеток (табл. 2). Установлена прямая корреляция между количеством CD16+ NK- клеток в секреторном эндометрии и содержанием Т

(r=0,54; p<0,05) и ДГ-Т в крови (г=0,81; р<0,05) при СГА и уровнем св.Т в крови (г=0,87; р=0,01) при ПГА.

Таблица 5

Характеристика нарушений репродуктивной функции и результаты терапии в обследованных группах

группа/ показатели о лечения после лечения, (бесплодие/невынашивание)

п бесплодие невынашивание число беременностей в течение года исход беременностей

п# выкидыш 6-11 нед. выкидыш после 12 нед. роды прежд. роды срочные

гня АС 49 42 7 13 (7/6) 10 (4/6) 2* 20% (0/2) - - 8* 80% (4/4)

НЛФ 52 37 15 17 (10/7) 13 (8/5) 1* 7,7% (0/1) - - 12* 92,3% (8/4)

i спя 28 26 2 17 (15/2) 13(11/2) 2 15,4% (1/1) - - 11* 84,6% (10/1)

СГА 79 68 11 22 (12/10) 15(11/4) 5 33,3% (3/2) - - 10* 66,7% (8/2)

ПГА 32 25 7 11 (7/4) 4 (2/2) 2 50% (0/2) - - 2 50% (2/0)

нхэ 275 210 65 90 (57/33) 61 (40/21) 14 23% (8/6) 3 4,9% (1/2) 2 3,3% (1/1) 42* 68,9% (30/12)

нгэ 126 116 10 36 (28/8) 26 (23/3) 3 11,5% (2/1) - 23* 88,5% (21/2)

ЖФП 49 44 5 3 (3/0) 3 (3/0) - - 3 100% (3/0)

итого 690 568 82,3% 122 17,7% 209 (139/70) 145 (102/43) 29 (14/15) 13,7%/ 34,9% 3 (1/2) 1%/ 4,7% 2 (1/1) 1 %/ 2,3% 111 (86/25) 84,3%/ и 58,1%

*- р<0,05, различия между показателями до и после терапии

1) п# - число проанализированных исходов беременностей, наступивших после лечения;

2) в скобках - количество больных с бесплодием/невынашиванием беременности.

Содержание в периферической крови NK-клеток у больных СГА и ПГА не отличалось от значений группы контроля (табл. 3), что не совпадает с данными Page S.T. и соавт. (2006) о подавляющем влиянии тестостерона на пролиферацию NK-клеток. У женщин с СГА содержание Т-хелперов (CD3+CD4+) и цитотоксиче-ских лимфоцитов CD8+ в крови не отличалось от показателей группы контроля (табл. 3). У женщин с ПГА установлено понижение по сравнению с группой контроля количества CD8+ Т-лимфоцитов в крови, тогда как относительное количество CD4+ Т-лимфоцитов было повышено (табл. 3). Возможно, это связано с разнонаправленным влиянием ДГ-Т на пролиферацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. Содержание в периферической крови количества В-клеток у женщин обеих групп было снижено по сравнению с группой контроля (табл. 3), а в группе СГА характеризовалось обратной корреляцией с уровнем ДГ-Т в крови (г=-0,58, р<0,05). У женщин со СГА установлено повышение спонтанной продукции ФНО-а и содержания в сыворотке ИФН-у, а в группе ПГА - спонтанной продукции ИФН-у

(табл. 4). Кроме того, в крови женщин обеих групп выявлено снижение индуцированной продукции ИЛ-2.

Проведенная патогенетическая гормональная терапия на этапе планирования беременности позволила в течение года достичь беременности у 30,8% женщин, из которых 78,2% имели срочные роды (табл. 5).

Группа с неспецифическим хроническим эндометритом (НХЭ) включала больных, имеющих гистологические признаки НХЭ: наличие в образцах эндометрия воспалительных инфильтратов, состоящих преимущественно из плазматических клеток и лимфоидных инфильтратов (очаговой мононуклеарной инфильтрации), очагового фиброза стромы и склеротических изменений стенок спиральных артерий. Морфологическое состояние эндометрия характеризовалось неоднородностью. У большинства женщин с НХЭ (п=246, 89,5%) наблюдалось преобладание топического воспаления (ТВ), что проявлялось выраженностью МНИ стромы эндометрия и наличием функциональных полипов. У остальных больных (п=29, 10,5%) в эндометрии превалировало фиброзирование стромы (ПФС). Степень выраженности МНИ и ФС оценивались по баллам: от 0 до 3. У 12,7% женщин НХЭ сочетался с аутоиммунным тиреои-дитом (АИТ). Для исключения влияния АИТ на состояние местного и системного иммунитета эти больные были выделены в отдельную группу.

У 75,3% женщин с НХЭ установлен овуляторный цикл с нарушением темпов роста доминантного фолликула и сниженным уровнем прогестерона в крови. У 24,7% больных выявлен ановуляторный синдром (табл. 2). У женщин с НХЭ на 7-11 дни цикла в 13,7% случаях установлены функциональные ПЭ, в 7,3% - эндометрий с отставанием в развитии, в 2,4% -ЖКГ. Уровни экспрессии РЭС эндометрия были снижены в 91,6% при овуляторном цикле и в 93,9% ггри ановуляторном синдроме (табл. 1). Выявлена прямая корреляция между степенью МНИ и уровнями экспрессии РЭС (г=0,64; р=0,01) при НХЭ. У женщин с НХЭ и ПФС нарушение экспрессии рецепторов половых стероидов при овуляторном цикле носило более выраженный характер (табл. 1). Уровень Е2 был достоверно ниже, чем в группе контроля. Установлена обратная корреляция между степенью ФС и уровнем экспрессии РПС (г=М),89; р<0,05) и РПЖ (г=-0,89; р<0,05). При НХЭ в эндометрии было достоверно увеличено содержание СБ 16+, СБ56+ Ж-, В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих НЬАЛЖ+, причем содержание последних превышало количество В-клеток (табл. 1). Выявлена прямая корреляция между степенью МНИ стромы и количеством СБ 16+ Ж-клеток (г=0,56; р=0,001) и СБ56+

Ж-клеток (г=0,61; р<0,001). При НХЭ и ПФС содержание СБ56+ Ж-клеток бьшо достоверно снижено по отношению к группе контроля.

У женщин с НХЭ на 19-23 дни цикла в 46,7% случаях выявлено отставание эндометрия в развитии, в 20,6% - функциональные ПЭ, в 8,5% - ЖГЭ. В группах НХЭ при ано-вуляторном синдроме уровни экспрессии рецепторов были достоверно повышены (табл. 2) по сравнению с группой контроля. Выявлена прямая корреляция между соотношением Е21/Р21 и уровнем экспрессии РПС и РПЖ (г=0,90; р<0,05). У женщин с овуля-торньгм циклом без АИТ уровни Е2 и прогестерона в сыворотке были сопоставимы с группой контроля, однако экспрессия рецепторов достоверно превышала значения нормы. В группе в сочетании с АИТ достоверно был снижен уровень Е2 в крови, экспрессия рецепторов превышала значения группы контроля. При НХЭ и ПФС экспрессия рецепторов половых стероидов соответствовала группе контроля, а уровни Е2 и црогесгерона при овуляторном цикле были сопоставимы, а при ановуляторном синдроме-снижены. Между отношением Е21/Р21 на 19-23 дни цикла и уровнем экспрессии РЭС (г=-0,78; р=0,01) и между степенью ФС и уровнем экспрессии РЭС (г=-0,76; р<0,05) выявлена обратная корреляция. При НХЭ характер инфильтрации эндометрия лимфоцитами соответствовал изменениям в пролиферативном эндометрии. При НХЭ с ПФС содержание С056+ МС-клегок в эндометрии было минимальным.

В крови женщин с НХЭ и ТВ без АИТ и в сочетании с АИТ было снижено количество клеток-эффекторов: неспецифических цитотоксических лимфоцитов СБ8+ и СБ 16+ Ж-клеток; снижена цитотоксическая активность Ж-клеток и количество В-клеток при сопоставимом количестве лимфоцитов, экспрессируюгцих НЬА-011+, и клеток, несущих маркер активации СБ25+. Количество лимфоцитов СБ95+ было повышено (табл. 3). Уровни спонтанной продукции и содержания в сыворотке ФНО-а и ШЫ-у, спонтанной продукции ИЛ-2 были повышены, снижена индуцированная продукция КЫ-а (табл. 4). Увеличение синтеза ИЛ-2 при нормальном количестве В, №С- клеток (повышение Т-лимфоцитов выявлено только при сочетании НХЭ с АИТ) - компенсаторная реакция, направленная на стимуляцию кшшерной функции Ж-клеток, что подтверждено прямой корреляцией между уровнем ИЛ-2 и цитотоксической акгавностью Ж-клеток у женщин с НХЭ (г=0,89; р<0,05). Выявлено снижение индуцированной продукции ИЛ-4, увеличение спонтанной продукции и содержание в сыворотке ИЛ-6, что сочеталось с высоким уровнем специфических АЭА (377,5 МЕ/мл, р<0,005 в группе без АИТ и 754 МЕ/мл, р=0,001 в сочетании с АИТ).

Особенностями группы женщин с НХЭ в сочетании с АИТ было увеличение количества Т-хелперов, уровень АЭА, превышающий в два раза таковой в группе без АИТ, снижение количества B-клеток в крови, как следствие дифференцировки их в плазматические клетки - продудешы аутоантигел, что подтверждено прямой корреляцией между количеством B-клеток в эндометрии и уровнем АЭА в сыворотке (г=0,83, р<0,05) и обратной - между количеством B-клеток и уровнем АЭА в крови (г=-0,6б, р<0,05).

В группе женщин с НХЭ и ПФС изменения в субпопуляционном составе лимфоцитов и продукция цитокинов носили такой же характер, что и при НХЭ с ТВ и в сочетании с АИТ, однако количество B-клеток и уровень АЭА соответствовали группе контроля.

Комплексная терапия НХЭ включала физиотерапевтические методы, системную энзимотерапию (вобэнзим по 5 драже 3 раза в день, на курс лечения 400 драже) и им-муномодулягоры.

Из физиотерапевтических методов использовались: электроимпульсная терапия, низкочастотное магнитное поле, лазерное излучение. Лазеротерапия проводилась аппаратом «LATON-100» (полупроводниковый лазер низкоинтенсивного излучения с длиной волны от 760 до 820 нм). Длительность облучения составляла от 3 до 5 минут, мощность лазерного излучения 100 мВт, курс лечения включал 8-10 процедур, терапия проводилась в сочетании с ангаоксидантами.

В состав терапии НХЭ были включены иммунотропные препараты, обладающие выраженными ангаоксидантными и мембраностабилизируюшими эффектами, снижающие аутоиммунное воспаление: препараты микробного происхождения (ликопид) или высокомолекулярное соединение (полиоксидоний). Ликопид применялся перо-рально по 1 мг 2 раза в день в течение 10 дней двумя курсами с 10 дневным перерывом. Полиоксидоний использовался в виде ректальных суппозиториев по 6-12 мг через день 2-мя 10 дневными курсами с перерывом 10 дней. Общая продолжительность лечения составила 2 месяца.

Особенность терапии женщин с НХЭ и ПФС заключалась в назначении препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием. Назначался ликопид перо-рально по 10 мг 1 раз в день в течение 10 дней двумя курсами с 10 дневным перерывом.

У женщин с НХЭ при сочетании с АИТ терапия включала назначение системной энзимотерахши, из иммуностимуляторов применяли препараты, снижающие иммунное воспаление (полиоксидоний).

Гормональная коррекция недостаточности яичников при сочетании с хроническим воспалительным процессом проводилась прогестинами, как производными 17а-гидроксипрогестерона (оксипрогестерон), так и 19-нортестостерона (дидрогестерон) в циклическом режиме и продолжалась после окончания комбинированной терапии.

Повторное исследование параметров иммунитета периферической крови и морфологическое исследование биоптатов эндометрия проводилось через 2 месяца после окончания лечения. Влияние комбинированной терапии на эндометрий оценивалось по восстановлению экспрессии рецепторов половых стероидов и количеству лимфоцитов, инфильтрирующих эндометрий. В результате проведенного лечения не наблюдалось полного восстановления экспрессии РЭ и РП. Показатели местного иммунитета характеризовались тенденцией к снижению в фолликулярную фазу цикла. В лютеино-вую фазы цикла установлено уменьшение количества лимфоцитов в эндометрии с маркерами CD56+ (р<0,01), CD16+ (р<0,005), CD20+ (р<0,05) и HLA-DR+ (р=0,0002). Показатели системного иммунитета характеризовались увеличением в крови количества CD16+ NK-клеток (р<0,05), восстановлением их киллерной функции (р<0,05), нормализацией спонтанной продукции ШГ-2 (р<0,005), ИФН-у (р<0,05), снижением спонтанной продукции ФНО-а (66,5 против 101,5 пг/мл), восстановлением индуцированной продукции ИФН-а (р<0,05) и увеличением индуцированной продукции ИФН-у (754 прошв 426 пг/мл).

Проведенная патогенетическая комплексная терапия на этапе планирования беременности позволила в течение года достичь беременности у 30,9% женщин (у 65 женщин в группе с ТВ, 12 - с ПФС, 8 при сочетании НХЭ с АИТ), го которых 68,9% имели срочные роды (табл. 5).

Группа с наружным генитальным эндометриозом включала больных с верифицированным при лапароскопическом и гистологическом исследовании эндометриозом. Распространенность эндомегриоза оценивалась по классификации American Fertility Society (AFS, 1985). По стадии выраженности процесса выделены две группы, первую составили 85 (67,5%) женщин с эндометриозом 1/П стадии, вторую-41 (32,5%) с эндометриозом Ш/IV стадии. Отдельно выделена группа больных с АИТ (22,2%), большинство из которых имели НГЭ 1/П стадии.

У 37,3% женщин с НГЭ установлен ановуляторный синдром, у 62,7%-овуляторный цикл. Уровень прогестерона в крови у всех обследованных был снижен (табл. 2). На 7-11 дни цикла в 18,5% случаев в эндометрии установлены ЖГЭ и ПЭ, в 65% образцах выявлена МНИ стромы

Уровень экспрессии РЭС был снижен независимо от стадии НГЭ, характера менструального цикла и сочетания с АИТ (табл. 1). В группе НГЭ 1Л1 стадии с овулягорным циклом выявлена прямая корреляция между уровнями Е2 в крови и экспрессии РЭ и РП в строме и в железах (г=0,83; р=0,007; г=0,75; р<0,05; 1=0,82; р=0,007; 1=0,68; р<0,05 соответственно), при сочетании НГЭ с АИТ - с уровнем экспрессии РПЖ (г=0,98, р<0,05). У женщин с НГЭ всех обследуемых групп количество CD16+ NK-клеток в эндометрии было выше, чем в группе контроля. Количество B-клеток в эндометрии женщин НГЭ 1/П стадии было выше, чем в груше контроля, и сопровождалось увеличением в эндометрии количества лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+. В группе НГЭ Ш/IV стадии с ановулягорньм синдромом количество CD56+ NK-клеток в эндометрии было ниже, чем в ipyime контроля. У женщин с НГЭ WI стадии по сравнению с НГЭ Ш/IV стадии количество CD16+ NK- и В- клеток было увеличено (30, р<0,05 и 5, р=0,007 соответственно), а содержание лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, имело тенденцию к повышению. В группе НГЭ Ш/IV стадии установлена прямая корреляция между сниженным уровнем Е2 в крови и количествами как CD56+ NK-клеток, так и CD 16+ NK-клеток (г=0,97; р=0,005 и г=0,97; р=0,005 соответственно). В группах НГЭ без АИТ при 1/П стадии с ановуляторным синдромом и Ш/TV стадии с овулягорным циклом количество лимфоцитов, экспрессирующих HLA-DR+, значимо превышало количество B-клеток (р<0,05). При НГЭ в сочетании с АИТ установлена обратная корреляция между уровнем антител к ТПО с количеством CD56+ NK-клеток (i=-0,81;p<0,01).

Патологическое строение эндометрия на 15-23 дни цикла выявлено у всех обследованных женщин: в 42,7% случаях-МНИ, в 41,6%-отставание секреторных преобразований, в 26% - функциональный ПЭ, в 11,5%-ЖГЭ. Частота встречаемости ПЭ и МНИ не зависели от характера менструального цикла. Во всех группах НГЭ установлены прямые корреляции между сниженными уровнями Е2 в крови и повышенными уровнями экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии (табл. 2). Установлена обратная корреляция между низким уровнем прогестерона в крови и повышенными уровнями экспрессии РЭЖ и РПЖ (г=-0,84; р<0,05 и г=-0,94; р=0,005 соответст-

венно) при НГЭ 1/П стадии и ановуляторном синдроме; РПЖ (г=-0,81; р<0,05) при НГЭ ШЯУ стадии с овуляторным циклом. Количество СБ 16+ Ж-клеток в эндометрии бьшо повышено во всех группах (табл. 2) и прямо коррелировало с уровнем Е2 в крови (г=0,82; р<0,05) при НГЭ 1/П стадии с ановуляторным синдромом и степенью ФС в группах НГЭ с овуляторным циклом при 1/П стадии в сочетании с АИТ и при НГЭ Ш/1У стадии без АИТ (г=0,54; р<0,05 и 1=0,71; р<0,05 соответственно). При НГЭ 1/П стадии в отличие от НГЭ П1Л V стадии количество в эндометрии СБ 16+ Ж.-, В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-БК+ бьшо увеличено (30, р<0,05; 5, р=0,007 и 9, р<0,1 соответственно). В группах НГЭ 1Я1 стадии без АИТ с овуляторньм циклом и ановулягорньш синдромом количество СБ56+ ЫК-клеток в эндометрии было вьппе, чем в группе контроля (22 и 15, р<0,05). При НГЭ в сочетании с АИТ, независимо от стадии распространения процесса и характера менструального цикла, количество СБ56+ Ж-клеток бьшо снижено. У всех женщин с НГЭ количество лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-В11+, в эндометрии превышало количество В-клеток (р<0,05). Вероятно, антигены НЬА-БК+ экспрессировались клетками инфильтрата, в частности, макрофагами, а также клетками эпителия эндометрия, в этом случае последние выступают как антигенпрезентирующие клетки.

Таблица 6

Уровень иммуноглобулинов в 1фови фертильных женщин (п=18) и при НГЭ (п=309, медиана)

Группы / уровни иммуноглобулинов 81дА мкг/мл ЦИК н.м.м. у.е. АЭА МЕ/мл

контроль 2,1 89 235

НГЭ 1/П стадии 3,2* 97*, • 435*

НГЭ ШЯУ стадии 3,3* 114,5*, * 432,5*

НГЭ 1/11 и Ш/1У в сочетании с АИТ 4,1* 135*, • 490*

*- р<0,05, различия с группой контроля, критерий Манна-Уитни

*- р<0,05, различия между группами НГЭ 1/П, Ш/ГУ стадий без АИТ и НГЭ в сочетании с АИТ

Уровень АЭА в крови женщин с НГЭ был выше, чем в группе контроля, и не зависел от стадии распространения процесса, фазы менструального цикла, сочетания или отсутствия АИТ (табл. 6). При НГЭ 1/П стадии с ановуляторным синдромом между уровнями АЭА и экспрессии РЭС и РЭЖ в эндометрии на 7-11 дни цикла установлена обратная корреляция (г=-0,77; р<0,05 и г=-0,84; р<0,05 соответственно). Во всех группах выявлены высокие уровни з1§А и низкомолекулярных ЦИК.

У женщин с НГЭ 1/П и ШЯУ стадий в периферической крови количество цитоток-сических лимфоцитов СБ8+ бьшо снижено (табл. 3). У женщин с НГЭ ШЯУ стадии выявлен наиболее выраженный дефицит СБ 16+ Ж-клеток, имевший обратную кор-

реляцию с уровнем низкомолекулярных ЦИК (1=-0,б8, р=0,008), что связано не только с миграцией в эндометрий СБ 16+ МС-клеток, но и элиминацией этой субпопуляции путем апоптоза. Также у женщин с НГЭШЛУ стадии отмечено наименьшее количество СБ56+ Ж.-клеток и минимальная киллерная фушащя Ж-клеток. С увеличением стадии тяжести эндометриоза увеличивалось количество В-клеток и уменьшалось количество лимфоцитов, экспрессирующих СБ25+. Во всех группах количество лимфоцитов СБ95+ было повышено (табл. 3). Выявленная в группах НГЭ прямая корреляция между количеством В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих СБ95+ (1=0,34, р<0,05 и г=0,68, р<0,05 соответственно), может свидетельствовать о нарушении дифференци-ровки В-клеток в плазматические клетки при усилении процессов апоптоза В-клеток.

При НГЭ 1/П стадии выявлена прямая корреляция между количеством лимфоцитов, экспрессирующих СБ95+, и СИ 16+ ЫК- клетками крови (г=0,34, р<0,05 и г=0,38, р<0,05 соответственно), что отражает компенсаторный механизм удаления чрезмерного числа ЫК-клеток в эндометрии. В группах НГЭ М1 и ШЛУ стадии выявлена обратная корреляция между увеличенным количеством в эндометрии клеток, экспрессирующих НЬА-Б11+, и сниженньш в крови количеством В-клеток (г=-0,77; р<0,05 и г=-0,71; р<0,05 соответственно) и лимфоцитов, несущих антигены НЬА-Б11+ (г=-0,93; р=0,008 и г=-0,94; р=0,005 соответственно).

В группе НГЭ в сочетании с АИТ достоверно увеличено количество СБ56+ 1ЧК-клеток, превышавшее почти в два раза этот показатель группы контроля, снижена цитотоксическая активность Ж-клеток, при нормальном количестве СБ 16+ Ж-клеток (табл. 3).

У женщин с НГЭ отмечалось повышение спонтанной продукции провоспали-тельных цитокинов: ФНО-а, ИЛ-6 и ИФН-у, уровни последних в сыворотке превышали границы популяционной нормы (табл. 4). Индуцированная продукция ИФН-а была снижена. При НГЭ 1/11 стадии спонтанная продукция цитокина ИЛ-2 превышала значения популяционной нормы. При НГЭ Ш-1У стадии и НГЭ в сочетании с АИТ уровень ИЛ-4 в сыворотке превышал границы популяционной нормы а уровень спонтанной продукции ИФН-у был максимально высоким.

С учетом полученных данных женщинам с НГЭ после лапароскопической коагуляции очагов эндометриоза проводилось комплексное лечение, которое включало применение аналогов гонадотропных гормонов в течение 3-6 циклов (цекапептид-гозорелин 3,6 мг (Золадекс) или нонапепгид-бусерелин 3,75 мг 1 раз в 28 дней па-

рентерально. Одновременно применялась системная энзимотерапия (вобэнзим по 5 драже 3 раза в день, на курс 400-800 драже) и иммунотропные препараты: ликопид пе-рорапьно по 1 мг 2 раза в день в течение 10 дней двумя курсами с 10 дневным перерывом и полиоксидоний - в виде ректальных суппозиториев по 6-12 мг через день двумя 10 дневными курсами с перерывом 10 дней. Контроль показателей системного иммунитета и обследование эндометрия выполнялся через 45-50 дней после окончания терапии. Несмотря на наличие пролифератавного типа эндометрия, экспрессия РЭС оставалась сниженной (р<0,01), количество СБ56+ МК-клеток в эндометрии уменьшилось (р<0,01).

Проанализирована группа женщин с НГЭ, у которых беременность наступила после проведенной терапии в первый год наблюдения (п=36,28,6% от числа обследованных женщин: 19 женщин с НГЭ 1/П стадии; 11 - с НГЭ ШЯУ стадии и 6 - при сочетании НГЭ с АИТ). Беременность в 88,5% случаев закончилась срочными родами. Особенностями этой группы до назначения комплексной терапии были: сохранность индуцированной продукции ИФН-а, нормальные уровни спонтанной продукции и содержания в сыворотке ИФН-у. В результате терапии установлено нормальное содержание в крови Т-хелперов, СБ8+-лимфоцитов и иммунорегуляторного индекса, увеличилось количество СБ56+ (р=0,03) и СБ 16+ МК-клеток (р=0,04) снизилась спонтанная продукция ФНО-а (131 прошв 181 пг/мл), нормализовались уровни ИЛ-6 (р=0,02), з1-^ (2,8 против 3,6 мг/мл) и низкомолекулярных ЦИК (91,5 прошв 125 у.е.). Цитоток-сическая активность №С-клеток оставалась сниженной (30 против 29%).

В группе женщин с НГЭ 1/11 стадии, обследованных через 2 месяца после окончания комбинированной терапии, сохранялось повышенное содержание Т-хелперов, установлено увеличение количества С08+-лимфоцитов (р<0,05), достоверно снизились иммунорегуляторный индекс и количество лимфоцитов, экс-прессирующих СБ95+. Нормализовалась спонтанная продукция ИЛ-2, содержание ИЛ-6 в сыворотке характеризовалось снижением (109 против 152 пг/мл). Достоверно увеличилось содержание в сыворотке ИФН-а, практически нормализовалась индуцированная продукция ИФН-у (р<0,05).

У женщин с НГЭ ШЛУ стадии достоверно увеличилось количество Т-лимфоцигов за счет субпопуляций как СБ4+, так и СБ8+, иммунорегуляторный индекс характеризовался тенденцией к нормализации. Субпопуляции СБ 16+, СБ56+ МК-клеток имели тенденцию к увеличению (14 против 9,5 и 1,3 против 1% соответственно). Увеличилось количество лимфоцитов с маркером СБ95+ (р<0,05). Значимо увеличилась спон-

тайная продукция ИЛ-2 (р<0,05), повысился уровень спонтанной продукции ФНО-а (143 против 97 пг/мл), увеличилась индуцированная продукция ИФН-а, ИФН-у и ФНО-а (р<0,05).

В обследованных грушах цитотоксическая активность NK-клеток увеличивалась, но не достигала значений популяционной нормы (при НГЭ 1/П стадии 31%, при НГЭ Ш/TV стадии 25%). Ретроспективный анализ результатов терапии женщин с НГЭ, беременность у которых наступила в течение первого года наблюдения после проведенной терапии, показал, что сниженная цитотоксическая активность NK-клеток (30%) улучшает прогноз наступления беременности.

У женщин с НГЭ в сочетании с АИТ комплексная терапия привела к активации Т-клеточного звена, которая выражалась в увеличении, превышающем границы популяционной нормы, зрелых Т-лимфоцитов (р<0,05) за счет популяции Т-хелперов (р<0,05), что сочеталось с увеличением спонтанной продукцией ростового фактора ИЛ-2 (6,1 против 4,2 ед/мл). В этой группе нормализовалась индуцированная продукция ИФН-а (100 против 62 пг/мл) и увеличились уровни ИФН-а в сыворотке (р<0,05), спонтанной (р<0,05), индуцированной продукции (р<0,05) и содержания в сыворотке ИФН-у (р<0,05). Особенностью этой группы явилось достоверное снижение количества В-лимфоцигов, которое сочеталось с достоверным увеличением ИЛ-6 в сыворотке. Спонтанная продукция ФНО-а нормализовалась. Цитотоксическая активность NK-клеток оставалась сниженной (31%). Прямая корреляция между повышенными уровнями АЭА, антител к ТГ, антител к ТРО и ИФН-у в сыворотке (г=0,90; р<0,05 и i=0,68; р<0,05 соответственно), свидетельствовала о сохранении системного иммунного воспаления. Выявленная прямая корреляция между уровнями ИЛ-6 в сыворотке как с уровнем АЭА (i=0,96; р=0,01), так и с уровнем антител к ТРО (i=0,86; р<0,05) свидетельствовала о превалировании Th-2 типа ответа.

На этапе планирования беременности у женщин с НГЭ проводилось эхографи-ческое наблюдение и терапия, направленная на коррекцию недостаточности секреторной фазы цикла и, по показаниям, стимуляцию овуляции.

Группа с железисто-фиброзным полипом (ЖФП) включала женщин, у которых при гистологическом исследовании эндометрия выявлены железисто-фиброзные полипы, идентифицируемые, согласно гистологической классификации опухолей женского полового тракта (WHO, 1984), по наличию грубой стромы, богатой коллагено-выми волокнами и малым количеством желез, выстланных низким кубическим эпите-

лием индифферентного, секреторного или пролиферативного типа. Средний возраст женщин 33±5,1 г. и был выше, чем в группе контроля (р=0,01). Сочетание ЖФП и АИТ выявлено у 16% женщин.

Таблица 7

Уровни экспрессии РЭ и РП в строме и в железах полипа и эндометрия (медиана, Нзсоге), Е2 (пмоль/л) и прогестерона (П, нмоль/л) в крови, количество лимфоцитов в эндометрии у больных с ЖФП (п=49) и в группе контроля на протяжении менструального цикла

Фаза, характер цикла и группы/ данные РЭС РПС РЭЖ РПЖ С056+ СР16+ С020+ Е2 П

контроль 270 275 270 285 10 8 4 0 395,3 -

7-11 Д.Ц. АС полип 175* 195* 270 270 25',» 30* 21*,# 11* 208*

эндометрий 195 205 265 270 6,5*,# 20 5# 4

НЛФ эндометрий 210 210 240 240 - - - - 250* -

контроль 60 250 190 270 15 10 5 0,5 368,3 26,2

15-18Д.Ц. АС полип 130 240 150 100 - - - - 304 3,6*

эндометрий 240 230 270 200 8 20* 0 0

НЛФ полип 105* 230 255 270 18,5* 25* 25* 5,5 472 16,6*

контроль 0 80 0 0 13 6 6 1 512,9 41,1

1МЗд.ц. НЛФ полип 140*,# 180* 180*,# 200* 32*,# 40*,# 19 20*, # 450 23,7*

эндометрий 120*,# 105 100*,# 50* 10# 15*,# 3 т

р<0,05, различия с группой контроля, критерий Манна-Уитни # - р<0,05, различия между тканью полипа и окружающим полип эндометрием, критерий Манна-Уигни АС - ановуляторный цикл; полип - обследование выполнено в ткани полипа эндометрия; эндометрий - исследование выполнено в ткани эндометрия; НЛФ - недостаточность лнхгеиновой фазы цикла

У 32,7% женщин с ЖФП установлен ановуляторный синдром, у 67,3%-овуляторный цикл с НЛФ. Уровень прогестерона в крови был достоверно снижен у всех обследованных женщин (табл. 7). На 7-11 дни цикла окружающий полип эндометрий в трети случаев характеризовался нарушениями пролиферативных процессов. В лютеиновую фазу овуляторного цикла наблюдалось отставание секреторных гфеоб-разований эндометрия. При ановуляторном синдроме нарушение трансформации эндометрия было выявлено у всех обследованных. Уровни экспрессии рецепторов половых стероидов и содержание лимфоцитов в окружающем полип эндометрии соответствовали изменениям, установленным при ГНЯ. Содержание СБ 16+ Ж-клеток было повышено, количество СБ56+ МК-клеток соответствовало группе контроля. В среднюю секреторную фазу овуляторного цикла установлена прямая корреляция между уровнем прогестерона в крови и количеством СБ56+ ЫК- клеток в эндометрии (1=0,59; р<0,05).

Независимо от уровня половых стероидов в крови и фазы менструального цикла, экспрессия рецепторов половых стероидов в ткани полипа была монотонной. Уровни экспрессии рецепторов половых стероидов в строме полипа в пролиферативную и в раннюю секреторную фазу овуляторного цикла были ниже, а в среднюю секреторную фазу овуляторного цикла выше, чем в группе контроля. Гормональное влияние сохра-

нялось только в раннюю секреторную фазу при овуляторном цикле, что подтверждала прямая корреляция между уровнями экспрессии РЭ в железах полипа и Е2 в крови (1=0,79; р<0,05). В строме полипа, независимо от характера и фаз менструального цикла, выявлено повышенное содержание СБ 16+ и СБ56+ Ж-, В-клеток и НЬА-В11+ лимфоцитов. Количество В-клеток в ткани полипа соответствовало содержанию лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-В11+, а количество СБ 16+ Ж-клеток увеличивалось от ранней к средней фазе секреции.

В периферической крови женщин установлено снижение количества эффекторов: специфических цитотоксических лимфоцитов СБ8+ и СБ 16+ Ж-клеток, киллерная функция последних была снижена (табл. 3), между последними показателями выявлена прямая корреляция (г=0,67; р=0,049). Количество лимфоцитов СБ95+, было выше, чем в группе контроля, и коррелировало с количеством СБ16+ МК-клеток (г=-0=47; р=0,01). Реализация киллерной функции клетками - эффекторами зависит от продукции цитокинов, модулирующих эту функцию. Уровни индуцированной продукции ИЛ-2, ИФН-а, ИФН-у, ФНО-а были ниже, чем в группе контроля (табл. 4). Повышены спонтанная продукция Ш1-2, ИЛ-6, ФНО-а, содержание в сыворотке ФНО-а, ИЛ-4 и ИЛ-6. Вероятно, при сопоставимом с группой контроля количестве В- и Т-лимфоцигов и сниженном содержании Ж-клеток, ИЛ-2 обеспечивает пролиферацию исследованных субпопуляций в полипе. Установлено увеличение содержания в сыворотке АЭА -условие реализации антителозависимой циготоксичности Ж-клеток, что можно рассматривать как компенсаторную реакцию иммунной системы, направленную на восстановление баланса между процессами пролиферации и апоптоза клеток эндометрия. Однако выявлен высокий уровень в крови низкомолекулярных ЦИК (137,5 у.е.; р=0,002), взаимодействие Бс-фрагмента которых с СБ 16+ №С-клеток в отсутствие клетки-мишени обусловливает апоптоз эффекторов.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить особенности мор-фофункциональных изменений эндометрия и показателей системного иммунного ответа, определить характер иммунного ответа, несостоятельность механизмов адаптации и обосновать схему патогенеза патологии эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции. Результаты исследования явились основанием для применения в составе комплексной терапии иммуномодулягоров, дифференцированный подход к назначению которых определялся особенностями иммунного ответа и конкретной патологии.

ВЫВОДЫ

1. В патогенезе патоморфологических изменений эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции при овариапьной недостаточности яичников и синдроме гиперандрогенемии, наряду с изменением гормональной регуляции, проявляющимся гиперэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона, имеют значение нарушения иммунного гомеостаза, характеризующиеся повышенной инфильтрацией эндометрия СБ 16+ Ж-клетками, увеличением уровней цитокинов ТЬ-1 (ФНО-а и ИФН-у) в сыворотке, снижением содержания специфических цитотоксических лимфоцитов СБ8+, при синдроме гиперандрогенемии, кроме того, имеет место снижение количества В-клеток и индуцированной продукции ИЛ-2 и ИЛ-4.

2. В патогенезе неспецифического хронического эндометрита определяющую роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром, проявляющийся резким повышением в сыворотке крови уровней аутоантител к эндометрию и цитокинов, продуцентами которых являются ТЬ-1 (ФНО-а и ИФН-у), снижением в крови количества специфических цитотоксических лимфоцитов СБ8+, В- и СБ 16+ МК-клеток, цитотоксической активности МК-клеток и увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу СБ95+, инфильтрацией эндометрия СБ 16+, СБ56+ 1МК-, В-клетками и активированными лимфоцитами НЬА-БК+, нарушением экспрессии рецепторов стромальных и эпителиальных клеток к половым стероидам в эндометрии.

3. При неспецифическом хроническом эндометрите с преобладанием фиброзных изменений стромы в эндометрии отсутствует инфильтрация СБ16+, СБ56+ 1Ж-, В-клетками и активированными лимфоцитами НЬА-Б11+ и наблюдается изменение чувствительности стромальных рецепторов эндометрия к гормональному воздействию. Выявленные нарушения показателей системного иммунитета: уменьшение количества специфических цитотоксических лимфоцитов СБ8+, повышение количества Т-хелперов, нарастание иммунорегуляторного ивдекса и увеличение спонтанной продукции ИФН-у, ИЛ-2, содержания в сыворотке ФНО-а, ИЛ-6, свидетельствуют о преобладании ТЬ-1 типа ответа.

4. При наружном генигальном эндометриозе нарушение циклической трансформации эутопического эндометрия сопровождается неадекватной экспрессией рецепторов половых стероидов и характеризуется наличием аутоиммунного компонента в иммунном ответе.

5. Выраженность нарушений локального и системного иммунитета при наружном генигальном эндометриозе коррелирует со стадией заболевания. При НГЭ ПИУ стадии, в отличие от НГЭ 1/П стадии, в эндометрии снижается количество СБ 16+ КК-, В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-Б11+. Наружный генитальный эндо-метриоз ПШУ стадии характеризуется снижением в периферической крови абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (СБЗ+), выраженным дефицитом относительного и абсолютного количества СБ 16+ и СБ56+ №С-клеток, минимальной кшшерной функцией МС-клеток, увеличением числа В-клеток и уменьшением количества лимфоцитов, экспрессирующих СБ25+, выраженньм повышением в сыворотке уровней Ш1-4, ИФН-у и ИЛ-6.

6. У больных с наружньш генитальным эндометриозом и аутоиммунным тиреоиди-том выявлены более выраженные изменения иммунитета: наиболее высокое содержание аутоашител к антигенам эндометрия, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-у в сыворотке крови, спонтанной продукции ИФН-у и ФНО-а, снижение индуцированной продукции ИФН-а.

7. В строме железисто-фиброзного полипа, в отличие от окружающего его эндометрия, установлено нарушение чувствительности рецепторов половых стероидов к гормональной регуляции, проявляющееся монотонностью их экспрессии на протяжении менструального цикла и выраженной инфильтрацией ткани полипа субпопуляциями ГЖ-кпеток при дефиците их в крови. Мигрирующие в ткани полипа МК-клетки характеризовались низкой цитотоксической активностью. В периферической крови установлено повышение количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу СВ95+.

8. Комплексная терапия неспецифического хронического эндометрита, включающая физиотерапевтические методы, системную энзимотерапию, иммуномодулирую-щие средства (ликопид, полиоксидоний) и прогестерон, приводит к восстановлению чувствительности эндометрия к гормональной регуляции, подавлению воспалительного процесса: снижению в эндометрии количества СБ 16+ Ж- и В-клеток, лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации - НЬА-Б11+. На системном уровне наблюдается снижение спонтанной продукции и содержания в сыворотке провоспалительных цито-кинов, увеличение индуцированной продукции, нормализация показателей функциональной активности фагоцитарного звена и гуморального ответа, что позволяет снизить частоту невынашивания беременности.

9. Анализ показателей иммунитета и гормонального статуса через 2 месяца после окончания курса комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза свидетельствует о нормализации индуцированной продукции цитокинов ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-2, увеличении спонтанной продукции ФНО-а - показателей ТЬ-1 типа ответа. Выявленные изменения сочетались с пониженным содержанием СБ56+ МК-клеток в эндометрии и сниженной экспрессией рецепторов эстрогенов в строме. Особенностью эффекта терапии группы НГЭ в сочетании с АИТ была стимуляция ТЪ.-2 типа ответа, что проявилось в увеличении спонтанной продукции ИЛ-6 и достоверным снижением В-лимфоцитов в крови.

10. После проведения комплексной патогенетической терапии патологии эндометрия у женщин с бесплодием в течение года беременность наступила в 24,1% случаев, и завершилась в 84,3% срочными родами, в 1%-преждевременными родами; у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе беременность в этот срок наступила в 48,4% случаев и завершилась в 58,1% срочными родами, в 2,3%-преждевременными, в 34,9% - самопроизвольными выкидышами в ранние сроки, что в 1,7 раза реже, чем до проводимой терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У женщин с нарушением репродуктивной функции целесообразно проведение гистологического и иммуногистохимического исследований эндометрия в среднюю стадаю фазы секреции.

2. Иммуногистохимический метод исследования эндометрия позволяет определить характер воспалительного процесса (наличие аутоиммунного компонента) и чувствительность эндометрия к гормональной регуляции при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эндометриозе.

3. Определение содержания антиэндометриальных антител в крови при наружном генитальном эндометриозе и неспецифическом хроническом эндометрите позволяет выявить сопутствующий аутоиммунный процесс.

4. У больных с наружным генитальньгм эндометриозом и сопутствующим аутоиммунным тиреоидитом терапия агонистами гонадолиберина и иммуномодуляторами должна проводиться под контролем функционального состояния щитовидной железы в связи с возможным обострением аутоиммунного тиреоидита и развитием гормональных нарушений.

5. При наличии неспецифического хронического эндометрита с топическими признаками воспаления (превалирование в эндометрии CD 16+, CD56+ NK-, B-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих HLA DR+), а также в сочетании с железистыми полипами эндометрия, до назначения комплексной терапии необходимо провести повторное бактериологическое и вирусологическое обследования с целью выявления возможного возбудителя и назначения этиотропной антибактериальной терапии.

6. При сочетании неспецифического хронического эндометрита с железистыми полипами эндометрия после выскабливания полости матки показано назначение гестаге-нов, препаратов системной энзимотерапии (вобэнзим) и иммуномодуляторов (лико-пид, полиоксидоний).

7. Продолжительность гормональной терапии при нормогонадотропной нормопро-лакгинемической недостаточности яичников должна составлять не менее 4 циклов, что является условием нормализации морфофункционального состояния эндометрия.

8. Лечение неспецифического хронического эндометрита с преобладанием фибро-зирования стромы должно быть комплексным и включать иммунотропные препараты (ликопид 10 мг), протеолитические ферменты, ангиоксиданты, физиотерапевтические методы лечения.

9. У женщин с неспецифическим хроническим эндометритом и наружным гени-тальным эндометриозом планирование беременности возможно через 2 месяца после завершения комбинированной терапии.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние гормональной недостаточности яичников на морфофункциональные характеристики эндометрия у женпщн с нарушением фертильности / Давыдова Н.И., Михнина Е.А., Комаров Е.К. [и др.] // Russian Journal of Immunology. -2007.-Vol.9, suppl.4.-P. 77-78.

2. Гормональные и иммунологические нарушения в формировании патологии эндометрия у женщин с наружным генигальным эндометриозом / Михнина Е.А., Давыдова Н.И., Калинина Н.М. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2006. - T.LV, выпуск 4.-С. 87-101.

3. Диагностика аутоиммунного эндометрита у женщин с нарушением репродуктивной функции / Михнина Е.А., Эллиниди В.Н., Давыдова Н.И. [и др.] // Russian Journal of Immunology. - 2005. - Vol.9, suppl. 2. - P.205.

4. Значение иммуноферментного определения аутоантител для диагностика заболеваний репродуктивной системы / Хохлов П.П., Михнина Е.А., Калинина Н.М. [к др.] //Russian Journal of Immunology. - 2007.-Vol.9, suppl4.-P. 144-145.

5. Иммуношстохимические особенности эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции /Михнина Е.А., Комаров Е.К., Добротворцёва O.A. [и др.] // Современные подходы к лечению бесплодия: сб. научных трудов. - Екатеринбург, 2002.-С. 115-116.

6. Иммуношстохимическое исследование рецепторов к эстрогенам и прогестерону в эндометрии у женщин с нарушением репродуктивной функции (при бесплодии и невынашивании беременности) / Эллиниди В.Н., Аникеева Н.В., Михнина Е.А. [и др.] h Лечение бесплодия: нерешенные проблемы: сб. научных трудов. - Саратов, 2001,-С. 154-155.

7. Иммуношстохимическое исследование рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у жешцин с нарушением репродуктивной функции при хроническом эндометрите / Соколова Т.В., Эллиниди В.Н., Михнина Е.А. // Клинико-лабораторный консилиум. - 2004. - N5. - С. 23-26.

8. Иммунологические аспекты хронического воспаления эндометрия / Михнина Е.А., Комаров Е.К., Хохлов П.П. [и др.] // Материалы V Российского форума «Мать и дитя»: тездокл. - М., 2003, - С. 399-400.

9. Иммунохимический метод количественного определения антител к эндометриальному антигену в сыворотке крови: пособие для врачей / Комаров Е.К., Михнина Е А., Хохлов П.П.; ред. Э.К. Айламазян. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2007. - 25 с.

10. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с самопроизвольными выкидышами и привычным невынашиванием беременности /Михнина Е. А., Комаров Е.К., Эллиниди В.Н. [и др.] // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя»: тездокл., М. 21-25 окг. 2002 г. - М., 2002. - T.I. - С. 409-410.

11. Некоторые иммунологические аспекты эндометриоза у женщин детородного возраста с нарушением фертильности / Калинина Н.М., Михнина Е А, Давыдова Н.И. [и др.] // Russian Journal of Immunology. - 2005. - Vol.9, suppl 2. - P. 24-33.

12. Орлова, O.O. Опыт применения инфракрасного лазера для лечения хронических эндометритов / Орлова О.О., Михнина Е.А., Добротворцёва O.A. // Ж. акуш. и жен. болезн. -1998. - T.XLVÜ, N 3-4. - С. 62- 64.

13. Особенности местного и системного иммунитета и морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с ановулягорным синдромом/ Михнина Е.А., Комаров Е.К., ДавыдоваН.И. [и др.]//Медицинскаяиммунология.-2008,- Т.10, N4-5.-C.353-360.

14. Особенности морфофункционального состояния эндометрия, местного и системного иммунитета женщин репродуктивного возраста при внутреннем эндометриозе (аденомиозе) и современные методы терапии/ Михнина Е.А., Давыдова Н.И., Эллиниди В Л. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2006. - T.LV, вып 3. - С. 78-85.

15. Особенности показателей иммунитета пациенток с различными стадиями эндометриоза и пациенток, у которых эндометриоз сочетался с аутоиммунным тиреоидитом / Михнина Е.А., Калинина Н.М., Эллиниди В.Н. [и др.] // Медицинская иммунология.-2005.- T.7,N2-3.-C. 187-188.

16. Особенности системного иммунитета и иммуноморфология эндометрия у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) / Михнина ЕА., Комаров Е.К., Давыдова Н.И. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2008. - T.LVH, N 4. - С. 96-102.

17. Показатели местного и общего иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции / Калинина Н.М., Давыдова Н,И., Эллиниди В.Н., Михнина Е.А. [и др.] // Медицинская иммунология. - 2002. - Т.4, N2. - С. 276-277.

18. Показатели иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции / Калинина Н.М., Давыдова Н.И., Эллиниди В.Н., Михнина Е.А. [и др.] / / Цитокины и воспаление. - 2002. - Том 1, N 2. - С. 276-277.

19. Предпосылки комплексной фармакотерапии неспецифического хронического эндометрита в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от особенностей воспалительного процесса и характера менструального цикла у женщин с нарушением фертильности /Михнина Е.А., Эллиниди В.Н., Давыдова Н.И. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2006. - T.LV, спецвып. - С. 42-43.

20. Рецепция половых стероидов эндометрием у женщин с невынашиванием беременности и диффузным нетоксическим зобом/ Михнина Е.А., Комаров Е.К., Эллиниди В.Н. [и др.] //Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы науч.-практач.конф. - Петрозаводск, 2002. - С. 78.

21. Роль 5а-дигидротестостерона в нарушении рецепции половых стероидов эндометрием у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности /Комаров Е.К.,

Михнина Е.А., Великанова Л.И. [и др.] И Юшническая эндокршолошя - достижения и перспективы: всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 80-летию со дня рождения проф.Д-Я.Шурыгина: тез. конф. - СПб., 2003. - С. 324-325.

22. Роль инсулинорезистенгаости в патогенезе гаперандрогении у женщин с нарушением репродуктивной функции /Комаров Е.К., Михнина Е.А., Великанова Л.И. [и др.] // Проблемы репродукции. - 2005. - Т. II, N 5. - С. 25-31.

23. Современные возможности диагностики хронического эндометрита/ Эллиниди В.Н., Давыдова Н.И., Калинина Н.М., Михнина Е.А. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2003. - Т.Ш, N 3. - С. 64-68.

24. Содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности и наличием урогенитальной инфекции /Михнина Е.А., Комаров Е.К., Савичева A.M. [и др.] // Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы науч.-практич.конф. - Петрозаводск,2002. - С. 75-76.

25. Тактические подходы к диагностике внутриматочной патологии при нарушении репродуктивной функции у женщин /Михнина Е.А., Эллиниди В.Н., Давыдова Н.И. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2006. - T.LV, спецвып. - С. 105-106.

26. Функциональное состояние эндометрия в фолликулярную фазу цикла у женщин с невынашиванием беременности /Михнина Е.А., Комаров Е.К., Эллиниди В.Н. [и др.] //Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы науч.-пракгач. конф. - Петрозаводск, 2002. - С. 76-77.

27. Функциональное состояние эндометрия лютеиновой фазы цикла у женщин с невынашиванием беременности /Михнина Е.А., Комаров Е.К., Эллиниди В.Н. [и др.] //Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы науч.-практач. конф. - Петрозаводск., 2002. - С. 77-78.

28. Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии и содержание 5А-дигидротестостерона в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции /Комаров Е.К., Михнина Е.А., Великанова Л.И. [и др.] // Материалы V Российского форума «Мать и дитя»: тез.докл. - М., 2003. - С. 363-364.

29. Эллиниди, В.Н. Морфологическая структура и рецепторы стероидных гормонов в эндометрии у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности /Эллиниди В.Н., Михнина Е.А., Аникеева Н.В. // Проблемы охраны здоровья населения и

окружающей среды: материалы науч.-практической конференции.-СПб., 2002.-С. 326-327.

30. Chronic endometritis: immunohistochemistry and immunological features /Ellinidi V.N., Michnina E A, DavidovaN.I. [et al.] // 4-th international congress on autopmmunity: autoimmunity reviews: Abstracts. - Budapest, 2004. - C.90.

31. Immune responses associated with chlamydial HSP60 and MOMP/pgp3 antigen-specific antibodies of women with chronic endometritis and salpingitis / Ellinidi A.N., Ellinidi V.N., Davydova N.I., Anikeeva N.V., Kalinina N.M, Michnina EA II 9th world congress on controversies in abstetrics and gynecology and infertility: program and abstracts. -Barselona, 2007. - P. A74.

32. Immunohistochemical analysis of estrogen and progesterone receptors in women with chronic endometritis /V.N.Ellinidi, EAMichnina, V.S.Kuzmichev [et al.] // 9th world congress on controversies in abstetrics and gynecology and infertility: Program and Abstracts. -Barselona, 2007. - P. A-73-A-74.

33. Mikhnina, EA. The use of infrared laser irradiation for chronic adnexitis treatments Использование инфракрасных лазерных лучей в лечении хронических аднексигов /Mikhnina Е.А., Orlova О.О. // Ж. акуш. и жен. болезн.-1999. -Т.ХЬУШ, Suppl.l.-С.113.

34. The role hysterosalpingography in case of disturbed reproduction function in women / Michnina EA., Ellinidi V.N., Davydova N.I. [et al.] // 9th world congress on controversies in abstetrics and gynecology and infertility: Program and Abstracts. - Barselona, 2007. - P. A90-A91.

Авторские свидетельства и патенты на изобретения

1. Способ диагностики хронического эндометрита и характера воспаления /МихнинаЕА, Эллиниди В.Н., Калинина Н.М [и др.]: Патент на изобретение №2236013, приоритет 10.02.2003.

2. Способ количественного определения концентрации антител, специфичных к антигену стромальных клеток эндометриальной ткани человека, в биологических жидкостях человека, содержащих специфические антитела /Михнина Е.А., Комаров Е.К., Хохлов П.П.: Патент на изобретение № 2303267, приоритет 08.06.2005.

Список сокращений

А4 - андростендион

CD16+ и CD56+ - NK-клетки (натуральные киллерные клетки)

CD20 - В-лимфоциты

CD25 - IL-2Ra, рецептор для IL-2ct

CD95 - (Fas/Apo-1) - молекула передачи сигнала апоптоза

Е2 - 17-Р-эстрадиол

Fas - трансмембранная молекула суперсемейства рецепторов факторов некроза опухолей Fe- фрагмент молекулы иммуноглобулина Р - прогестерон Т - тестостерон

Th - CD4+ - лимфоциты Т-хелперы

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

ДГ-Т (DH-T) - дигидротестостерон

ДГЭА (DHEA) - дегидроэпиандростерон

ЖГЭ — железистая гиперплазия эндометрия

ЖФП - железисто-фиброзный полип

ИЛ (IL)-2 - интерлейкин 2

ИФН (IFN) а-, (3-, у- - интерфероны

ЛГ (LH) - лютеинизирующий гормон гипофиза

МНИ - мононуклеарная инфильтрация стромы

НГЭ - наружный генитальный эндометриоз

НХЭ - неспецифический хронический эндометрит

ПФС - преобладание фиброзирования стромы

ПЭ - функциональный полип эндометрия

РП и РЭ - рецепторы прогестерона и эстрогенов, в строме (С), в железах (Ж) ФНО (TNF)-a - фактор некроза опухоли альфа ФСГ (FSH) - фолликулостимулирующий гормон

Отпечатано методом оперативной полиграфии в ООО "ЭлекСис" Санкт-Петербург, ул. Моисеенко, д. 10. Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Михнина, Елена Андреевна :: 2009 :: Санкт-Петербург

Оглавление.

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин на протяжении менструального цикла.

1.2. Влияние гормональных и иммунологических факторов на морфофункциональное состояние эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

1.3. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков и нарушением репродуктивной функции.:.

1.4. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин репродуктивного возраста с наружным генитальным эндометриозом.

1.5. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин репродуктивного возраста с железисто-фиброзными полипами эндометрия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования. Объем проведенных исследований

2.2.1. Бактериологические исследования секретов влагалища и цервикального канала и серологические исследования сыворотки крови.

2.2.2. Гистологическое исследование тканей эндометрия и яичников.

2.2.3. Исследование гормонов сыворотки крови.

2.2.4. Иммуногистохимические методы исследования эндометрия

2.2.5. Определение аутоантител, иммуноглобулинов, цитокннов крови иммуноферментным методом.

2.2.6. Определение субпопуляций лимфоцитов и цитотоксической активности естественных киллерных клеток в сыворотке крови.

2.2.7. Исследование функции фагоцитов в сыворотке крови.

2.3. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОРФОФУНКЦИО-НАЛЫ ЮГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С ГОРМОНАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ЯИЧНИКОВ, ИМЕЮЩИХ НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ.

3.1. Результаты гормонального обследования.

3.2. Результаты гистологического исследования и экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии.

3.3. Показатели местного и системного иммунитета.

3.4. Результаты комплексного обследования женщин отдельных групп.!.

3.4.1. Группа с нормогонадогропной недостаточностью яичников и ановуляторным синдромом.

3.4.2. Группа с нормогонадотропной недостаточностью яичников и недостаточностью лютеиновой фазы цикла.

3.4.3. Группа с синдромом поликистозных яичников.

3.4.4. Группа со смешанной шперандрогенемией и овуляторным циклом

3.4.5. Группа со смешанной шперандрогенемией и ановуляторным синдромом.

3.4.6. Группа с периферической формой гиперандрогенемии и овуляторным циклом.

3.4.7. Группа с периферической формой гиперандрогеиемии и ановуляторным синдромом.

3.5. Морфофункциоиальное состояние эндометрия у больных на фоне проводимой терапии.

3.6. Гистологические и иммуногистохимические особенности эндометрия при несостоявшемся выкидыше в ранние сроки беременности

3.7. Частота и исходы беременности после проведенной терапии у женщин, имеющих гормональную недостаточность яичников

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОРФОФУНК-ЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМ ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

4.1. Результаты гормонального обследования.

4.2. Результаты гистологического исследования и экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии.

4.3. Показатели местного иммунитета.

4.4. Показатели системного иммунитета.

4.5. Морфофункционалыюе состояние эндометрия у больных с хроническим эндометритом на фоне проводимой терапии.

4.6. Частота и исход беременности у женщин с хроническим неспецифическим эндометритом после курса комбинированной терапии

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОРФОФУНК-ЦИОНАЛЫЮГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ.

5.1. Результаты гормонального обследования.

5.2. Результаты гистологического исследования и экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии.

5.3. Показатели местного иммунитета.

5.4. Показатели системного иммунитета.

5.5. Морфофункционалыюе состояние эндометрия у больных с наружным генитальным эндометриозом на фоне проводимой терапии

5.6. Частота и исходы беременности у женщин с наружным генигальным эндометриозом после проведенной терапии.

Глава 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МОРФОФУНК-ЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ С

ЖЕЛЕЗИСТО-ФИБРОЗНЫМИ ПОЛИПАМИ.

6.1. Результаты гормонального обследования.

6.2. Результаты гистологического исследования и экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии.

6.3. Показатели местного иммунитета.

6.4. Показатели системного иммунитета.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Михнина, Елена Андреевна, автореферат

Актуальность проблемы

Демографическая ситуация в России характеризуется критическим уровнем воспроизводства населения, высокой частотой бесплодных браков- до 15% и спонтанных абортов - до 10-15% [36, 78]. Репродуктивное здоровье признано приоритетным направлением социальной и экономической политики России [55].

В структуре причин нарушения фертильности женщин патология эндометрия занимает особое место [166; 308].

Эндометрий представляет собой уникальную ткань, подвергающуюся циклической модификации под воздействием половых стероидных гормонов яичников. Тканевое ремоделирование, направленное на подготовку к имплантации, включает последовательные процессы клеточной пролиферации, дифференци-ровки и апоптоза [349; 428]. Структурная и функциональная неподготовленность эндометрия закономерно приводит к нарушению процесса имплантации и клинически проявляется бесплодием и пренатальными потерями, что определяет исключительную актуальность проблемы патологии эндометрия [58; 237; 238; 406].

Основными причинами патологии эндометрия являются неадекватная гормональная регуляция, хронический воспалительный процесс (эндометрит), сопровождающийся деструктивными изменениями, усугубляющими потерю чувствительности клеток к гормональному влиянию.

Гистологическое исследование является наиболее информативным методом оценки функционального состояния эндометрия. Предложенные свыше 50 лет назад Noyes R.W. с соавт. (1950) морфологические критерии до настоящего времени являются «золотым стандартом», позволяющим объективно оценить соответствие эндометрия фазам и срокам овуляторного цикла [91].

В последние годы, благодаря использованию иммуногистохимических методов в оценке функционального состояния эндометрия, большое внимание уделяется показателям местного иммунитета. Установлено, что изменения состава субпопуляций эндометриальньтх лейкоцитов модифицируют тканевые эффекты гормонов, факторов роста и цитокинов, влияя на экспрессию рецепторов стероидных гормонов в эндометрии [362].

Изучение молекулярных механизмов имплантации яйцеклетки, внедрение в акушерско-гинекологическую практику методов предимплантационной диагностики могут способствовать эффективному проведению профилактических и лечебных мероприятий, направленных на восстановление и сохранение репродуктивной функции [37].

Установлено, что в 65% случаев к бесплодию приводит гормональная недостаточность яичников [354]. Однако на сегодняшний день остается неизученной роль местного иммунитета в формировании патологии эндометрия при овари-альной недостаточности.

Неспецифический хронический эндометрит (НХЭ) выявляется у 20-60% женщин при бесплодии и в 23-35% случаев при невынашивании беременности первого триместра [28; 48]. Среди женщин,с привычным невынашиванием беременности частота НХЭ составляет 42-73% [82; 86]. НХЭ часто не имеет отчетливых клинических проявлений и диагностируется случайно при скрининговом обследовании.

Данные литературы, касающиеся изменений параметров местного иммунитета при хронических воспалительных процессах эндометрия (эндометритах), малочисленны [44]. Дальнейших исследований требует диагностика хронического неспецифического эндометрита.

У 12-50% женщин репродуктивного возраста причиной бесплодия является пролиферативный процесс эндометрия - наружный генитальный эндометриоз [188; 205]. Изменения системного и местного иммунитета при этом заболевании оказывают негативное влияние на способность эмбриона к имплантации [206].

На сегодняшний день не изучены нарушения и особенности взаимодействия гормональной и иммунной систем при таком пролиферативном процессе эндометрия, как железисто-фиброзный полип.

Без количественного изучения функционально активных лимфоцитов невозможно составить правильное представление о типе и механизмах развития иммунного ответа. Для исследования иммуноморфологических перестроек, возникающих при формировании иммунного ответа, необходимо исследовать содержание функционально активных клеток эндометрия.

Изучение гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста, сопровождающихся бесплодием и прерыванием беременности на ранних сроках, в основе которых лежит патология эндометрия, определяет необходимость в дифференцированной терапии этих состояний в зависимости от выявленных нарушений гормональной регуляции и особенностей иммунного ответа. Таким образом, исследование изменений клеточного состава эндометрия, параметров системного иммунитета в сочетании с изменениями экспрессии рецешоров половых стероидов позволит разработать диагностические критерии при различных патологических состояниях эндометрия и определить новые подходы к решению проблемы диагностики и лечения репродуктивных расстройств.

Цель работы:

Изучить роль иммунных и гормональных механизмов в патогенезе патологии эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции и разработать новые подходы к диагностике и коррекции морфофункциональных изменений эндометрия.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности морфофу1 национального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, показателей местного (С1356+ -, СХ)16+1ЧК-, В-клеток, НЬА-ОЯ+ лимфоцитов) и системного иммунитета (содержание Т- и В-лимфоцитов, №С-клеток и цитокинов ИФН-а, ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-2) при нарушении репродуктивной функции у женщин с нормогонадотропной норма ¡ро-лактинемической недостаточностью яичников и с синдромом гиперандрогенемии.

3. Определить содержание антиэндометриальных антител в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции при синдроме поликисгозных яичников, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндомет-риозе и железисто-фиброзном полипе эндометрия.

4. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета при различных стадиях наружного генитального эн-дометриоза у женщин с нарушением репродуктивной функции.

5. Оцени ть показатели системного и локального иммунитета у женщин, имеющих нарушение репродуктивной функции, сочетающееся с аутоиммунным тиреоидитом.

6. Изучить особенности морфофункционального состояния эндометрия, экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в эндометрии, состояние местного и системного иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции, имеющих железисто-фиброзный полип эндометрия.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Доказана роль изменений локального и системного иммунитета в патогенезе нарушений генеративной функции при овариальной недостаточности, синдроме гиперандрогенемии, неспецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндометриозе, железисто-фиброзном полипе эндометрия. Впервые показано, что при гормональной недостаточности яичников изменяется не только морфологическое состояние, но и фенотипический состав лимфоцитов эндометрия, функциональная активность 1МК-клеток, что сочетается со снижением цитотоксических лимфоцитов С08+ и В-клеток в крови и преобладанием 1Ъ-1 типа иммунного ответа.

Выявлен универсальный комплекс однонаправленных взаимосвязанных изменений экспрессии рецепторов половых стероидов, фенотипического состава лимфоцитов, инфильтрирующих эндометрий, снижения С08+ Т-клеток в крови при преобладании ТЪ-1 типа ответа при различных нарушениях репродуктивной функции у женщин с овариальной недостаточностью, синдромом гиперандрогенехмии, неспецифическим хроническим эндометритом, наружным генитальным эндомет-риозом и железисто-фиброзным полипом. Установлено, что независимо от характера патологии у женщин с нарушением репродуктивной функции наиболее выраженные нарушения экспрессии рецепторов половых сгероидов наблюдаются в стромальных клетках эндометрия. Показано, что при избытке андрогенов снижено в крови количество В-лимфоцигов и индуцированная продукция ИЛ-4.

Установлена роль аутоиммунного компонента в патогенезе развития изменений эндометрия при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном гени-тальном эндометриозе. Выделен вариант неспецифического хронического эндометрита с преобладанием фиброзирования сфомы, особенностью которого является перманентноегь системного иммунного ответа в отсутствии признаков топического воспаления.

Впервые проведено комплексное изучение гормональной и иммунной систем у больных с железисто-фиброзным полипом эндометрия. Установлено, что в отличие от окружающего эндометрия, ткань полипа характеризуется монотонностью экспрессии рецепторов половых стероидов на протяжении менструального цикла, повышенным содержанием СО 16+. С056+ ЫК-, В-клеток и лимфоцитов, экспресси-рующих НЬА-1Ж+, что свидетельствуют об активном локальном иммунном ответе.

Практическая значимость работы

Показана значимость иммуногистохимических методов оценки экспрессии рецепторов половых стероидов в эндометрии женщин с нарушением репродуктивной функции. Разработан метод диагностики неспецифического хронического эндометрита на основе определения иммуногистохимических маркеров воспалительного процесса в эндометрии (С016+, С056+ N1^-, В- клетки, лимфоциты, экспрессирующие НЬА-1Ж+) в сочетании с показателями системного иммунитета (патент на изобретение N2236013, 10.02.2003).

Разработан хметод иммуноферментного определения аутоантител к антигенам клеток эндометрия (патент на изобретение N2303267, 08.06.2005). Доказана роль аутоиммунного процесса и несостоятельности иммунных механизмов адаптации при неснецифическом хроническом эндометрите, наружном генитальном эндо-метриозе и целесообразность определения антител к антигенам эндометрия в крови у женщин с нарушением репродуктивной функции.

Обоснована эффективность применения иммуномодуляторов в составе комплексной терапии па этапе планирования беременности у женщин с нарушением репродуктивной функции при неспецифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эндометриозе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При нормогонадотропной нормопролактинемической овариальной недостаточности, синдроме гиперандрогенемии, неспецифическом хроническом эндо-метриге, наружном генитальном эндометриозе и железисто-фиброзном полипе эндометрия наблюдается общность однонаправленных патогенетических изменений: снижение экспрессии рецепторов половых стероидов в строме эндометрия в фолликулярную фазу цикла и гиперэкспрессия рецепторов в строме и в железах в секреторную фазу цикла; нарушение фенотипического состава лимфоцитов эндометрия, характеризующееся дефицитом субпопуляции С056+ ТЧК-клеток и превалированием СО 16+ МС-клеток; снижение в периферической крови цитотоксических лимфоцитов СЭ8+ при преобладании цитокинов ТЬ-1 типа (ФНО-а и ИФН-у), вызванных нарушениями гормональной и иммунной рефляции морфофункционального состояния эндометрия.

2. В патогенезе неспецифического хронического эндометрита, наружного ге-нитального эндометриоза и железисто-фиброзного полипа эндометрия имеет место несостоятельность иммунных механизмов регуляции, проявляющаяся аутоиммунным характером иммунного ответа, повышенным содержанием в эндометрии СО 16+ МК- и В-клеток, лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-ОЯ+, снижением в крови содержания СО 16+ ЫК- и В-клеток и цитотоксической активности №С- клеток, увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу С095+, а также снижением индуцированной продукции ИФН-а, ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-2, повышением содержания в сыворотке ФНО-а,

ИЛ-6 и низкомолекулярных ЦИК, что свидетельствует об усилении ТЬ-2 типа ответа для реализации механизма антител озависимой цито токсичности.

3. Изменение чувствительности эндометрия к гормональным влияниям, нарушения циклической его трансформации и процессов имплантации у больных с наружном генитальным эндометриозом обусловлены характером иммунного ответа.

4. Комплексная терапия, включающая иммунотропные препараты (ликопид, ио-лиоксидоний) у женщин с неспецифическим хроническим эндометритом способствует восстановлению чувствительности эндометрия к гормональной регуляции, снижению всех исследованных субпопуляций лимфоцитов в эндометрии (С016+ и С056+ МС-. В-клеток, и лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-ОЯ+), что указывает на угасание топического хронического воспалительного процесса. Нормализация субпопуляционного состава лимфоци тов, синтеза и продукции медиаторов межклеточного взаимодействия, снижение уровней sIgA, антиэндометриальных антител в сыворотке свидетельствуют о подавлении аутоиммунного ответа и позволяют определить оптимальные сроки планирования беременное™.

5. Результатом комбинированной терапии наружного генитального эндомет-риоза 1/П и И1ЛУ стадий является нормализация показателей Т-клеточного звена, восстановление нормальной продукции ИФН-а, ИФН-у, ФНО-а, снижение уровней slgA, низкомолекулярных ЦИК, что свидетельствует о превалировании ТИ-1 типа ответа и подавлении аутоиммунного компонента. При терапии женщин с НГЭ в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом сохраняется ТЬ-2 тип ответа с аутоиммунным компонентом.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на международных, российских и городских конференциях (Медико-биологический конгресс (Санкт-Петербург, 1997), II съезд Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов «Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии» (Москва, 1997); XXV и XXVI научные сессии НИИАГ «Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины» (Санкт-Петербург, 1996-1997 и 1999); ХХХ1П конференция дерматовенерологов, акушеров-гинекологов и урологов (Санкт-Петербург, 1998); V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 1998); конференции - «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы» (Саратов, 2001), «Современные подходы к лечению бесплодия» (Екатеринбург, 2002), «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» (Санкт-Петербург, 2002), «Цитокины. Воспаление. Иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002), «Невынашивание беременности и недоношенный ребенок» (Петрозаводск, 2002); IV и V Российские форумы «Мать и дитя» (Москва, 2002 и 2003); Всероссийская конференция «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003); VI и IX Всероссийские научные конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2002 и 2005); 4 международный конгресс по аугоиммунитету (Будапешт, 2004); Республиканская конференция «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005; Сочи, 2007); IX Всероссийский научный Форум с международным участием им. акад.В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2005», 2-ой Международный научный Конгресс «Оперативная, гинекология - новые технологии» (Санкт-Петербург, 2006); 9 мировой конгресс в акушерстве и гинекологии по бесплодию (Барселона. 2007).

По теме диссертации опубликовано 53 научные работы, среди них 9 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ. Данные диссертации используются в работе научно-поликлинического и па-гологоанатомического отделений НИИАГ им. Д.О. От га СЗО РАМН, Центра профилактики и лечения невынашивания беременности, НИЛ клеточного и гуморального иммунитета, НИЛ морфологических исследований ВЦЭРМ им. А.С. Никифорова МЧС России.

Заключение диссертационного исследования на тему "Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности"

Выводы

1. В патогенезе патоморфологических изменений эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции при овариальной недостаточности яичников и синдроме гиперандрогенемии, наряду с изменением гормональной рефляции, проявляющимся гиперэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона, имеют значение нарушения иммунного гомеостаза, характеризующиеся повышенной инфильтрацией эндометрия СО 16+ N К-клетками, увеличением уровней цитокинов ТЪ-1 (ФНО-а и ИФН-у) в сыворотке, снижением содержания специфических цитотоксических лимфоцитов С08+, при синдроме гиперандрогенемии, кроме того, имеет место снижение количества В-клеток и индуцированной продукции ИЛ-2 и ИЛ-4.

2. В патогенезе неспецифического хронического эндометрита определяющую роль играет постинфекционный аутоиммунный синдром, проявляющийся: "резким повышением в сыворотке крови уровней аутоаптител к эндометрию и цитокинов, продуцентами которых являются ТЬ-1 (ФНО-а и ИФН-у), снижением в крови количества специфических цитотоксических лимфоцитов С08+, В- и СО 16+ ИК-клеток, цитотоксической активности N10-клеток и увеличением количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу С095+, инфильтрацией эндометрия СО 16+, С056+ №С-, В-клетками и активированными лимфоцитами НЬА-011+, нарушением экспрессии рецепторов стромальных и эпителиальных клеток к половым стероидам в эндометрии.

3. При неспецифическом хроническом эндометрите с преобладанием фиброзных изменений стромы в эндометрии отсутствует инфильтрация СО 16+, С056+ 1МК-, В-клетками и активированными лимфоцитами НЬА-ОЯ+ и наблюдается изменение чувствительности стромальных рецепторов эндометрия к гормональному воздействию. Выявленные нарушения показателей системного иммунитета: уменьшение количества специфических цитотоксических лимфоцитов С08+, повышение количества Т-хелперов, нарастание иммунорегуляторного индекса и увеличение спонтанной продукции ИФН-у, ИЛ

2, содержания в сыворотке ФНО-а, ИЛ-6, свидетельствуют о преобладании ТЬ-1 типа ответа.

4. При наружном генитальном эндометриозе нарушение циклической трансформации эутопического эндометрия сопровождается неадекватной экспрессией рецепторов половых стероидов и характеризуется наличием аутоиммунного компонент а в иммунном ответе.

5. Выраженность нарушений локального и системного иммунитета при наружном генитальном эндометриозе коррелирует со стадией заболевания. При НГЭ ПТЛУ стадии, в отличие от НГЭ 1Я1 стадии, в эндометрии снижается количество СО 16+ КК.-, В-клеток и лимфоцитов, экспрессирующих НЬА-ОЯ+. Наружный генитальный эндометриоз ШЯУ стадии характеризуется снижением в периферической крови абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (СОЗ+), выраженным дефициюм относительного и абсолютного количества С016+ и С056+ N К-клеток, минимальной- киллерной- функцией МК-клеток,- увеличением числа В-клеток и уменьшением количества лимфоцитов, экспрессирующих С025+, выраженным повышением в сыворотке уровней ИЛ-4, ИФН-у и ИЛ-6.

6. У больных с наружным генитальным эндометриозом и аутоиммунным тиреоидитом выявлены более выраженные изменения иммунитета: наиболее высокое содержание аутоантител к антигенам эндометрия, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-у в сыворотке крови, спонтанной продукции ИФН-у и ФНО-а, снижение индуцированной продукции ИФН-а.

7. В строме железисто-фиброзного полипа, в отличие от окружающего его эндометрия, установлено нарушение чувствительности рецепторов половых стероидов к гормональной регуляции, проявляющееся монотонностью их экспрессии на протяжении менструального цикла и выраженной инфильтрацией ткани полипа субпопуляциями №С-клеток при дефиците их в крови. Мигрирующие в ткани полипа >1К-клетки характеризовались низкой цитотоксической активностью. В периферической крови установлено повышение количества лимфоцитов, экспрессирующих маркер готовности к апоптозу С095+.

8. Комплексная терапия неспецифического хронического эндометрита, включающая физиотерапевтические методы, системную энзимотерапию, иммуномодулирующие (ликопид, полиоксидоний) и прогестерон, приводит к восстановлению чувствительности эндометрия к гормональной регуляции, подавлению воспалительного процесса: снижению в эндометрии количества CD16+ NK- и В-клеток, лимфоцитов, экспрессирующих маркеры активации -HLA-DR+. На системном уровне наблюдается снижение спонтанной продукции и содержания в сыворотке провоспалительных цитокинов, увеличение индуцированной продукции, нормализация показателей функциональной активности фагоцитарного звена и гуморального ответа, что позволило снизить частоту невынашивания беременности.

9. Анализ показателей иммунитета и гормонального статуса через 2 месяца после окончания курса комбинированной терапии наружного генитального эндометриоза свидетельствует о нормализации индуцированной продукции цитокинов ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-2, увеличении спонтанной продукции ФНО-а -показателей Th-1 типа ответа. Выявленные изменения сочетались с пониженным содержанием CD56+ NK-клеток в эндометрии и сниженной экспрессией рецепторов эстрогенов в строме. Особенностью эффекта терапии группы НГЭ в сочетании с АИТ явилось стимуляция Th-2 типа ответа, что проявилось в увеличении спонтанной продукции ИЛ-6, достоверным снижением В-лимфоцитов в крови.

10. Уточнение патогенеза патологии эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции позволило оптимизировать терапию, в результате которой увеличилась частота исхода беременности в срочные роды и уменьшилась частота ранних выкидышей.

Практические рекомендации

1. У женщин с нарушением репродуктивной функции целесообразно проведение гистологического и иммуногистохимического исследований эндометрия в среднюю стадию фазы секреции.

2. Иммуногистохимический метод исследования эндометрия позволяет определить характер воспалительного процесса (наличие аутоиммунного компонента) и чувствительность эндометрия к гормональной регуляции при неспсцифическом хроническом эндометрите и наружном генитальном эндометриозе.

4. У больных с наружным генитальным эндометриозом и сопутствующим аутоиммунным тиреоидитом терапия агонистами гонадолиберина и иммуномодуляторами должна проводиться под контролем функционального состояния щитовидной железы в связи с возможным обострением аутоиммунного тиреоидига и развитием гормональных нарушений.

- 5. При наличии- неспецифического хронического- * эндометрита с топическими признаками воспаления (превалирование в эндометрии СО 16+, СБ56+1ЧК-, В- клеток и лимфоцитов, экспрессирующих НЬА 011+), а также в сочетании с железистыми полипами эндометрия, до назначения комплексной терапии необходимо провести повторное бактериологическое и вирусологическое обследования с целью возможного выявления возможного возбудителя и назначения этиотропной антибактериальной терапии.

6. При сочетании неспецифического хронического эндометрита с железистыми полипами эндометрия после выскабливания полости матки показано назначение гестагенов, препаратов системной энзимотерапии (вобензим) и иммуномодуляторов (ликопид, полиоксидоний).

7. Продолжительность гормональной терапии при нормогонадотропной нормопролактинемической недостаточности яичников должна составлять не менее 4 циклов, что является условием нормализации морфо-функционального состояния эндометрия.

8. Лечение неспецифического хронического эндометрита с преобладанием фиброзирования стромы должно быть комплексным и включать иммунотропные препараты (ликопид 10 мг), протеолитпчеекие ферменты, антпоксиданты, физиотерапевтические методы лечения.

9. У женщин с неспецифическим хроническим эндометритом и наружным генитальным эндометриозом планирование беременности возможно через 2 месяца после завершения комбинированной терапии.

253

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Михнина, Елена Андреевна

1. Абашова, Е.И. Наружный генитальный эндометриоз и гормональная недостаточность яичников: Автореф. Дис. . канд.мед.наук. СПб., 1999. —23 с.

2. Адамян, JT.B. Репродуктивная функция у больных эндометриоидными кистами яичников до и после лечения: Автореф.дис. канд.мед.наук. М, 1977. — 22 с.

3. Адамян, Л.В. Эндометриозы/Адамян JIB., Кулаков В.И.-М. Меди цина, 1998.-320с.

4. Айзикович, И.В. Характеристика системы иммунитета и овариальной функции у женщин с бесплодием при проведении экстракорпорального оплодотворения: Автореф.дис. канд. мед.наук. — Новосибирск, 2005. 21 с.

5. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника./ Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. М.: Триада-Х, 1998. - 483 с.

6. Баграмян, Э.Р. Роль андрогенов в физиологии репродуктивной функции женщины/ Баграмян Э.Р. // Акуш.и гин. -1985. -N11.-С.3-11.

7. Баграмян, Э.Р. Содержание стероидных гормонов плаценты в плазме крови при физиологической беременности/ Баграмян Э.Р., Фанченко Н.Д., Колодько В.Г. // Акуш. и гин. -1986. N6. - С.33-36.

8. Балаболкин, М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушении углеводного обмена и сахарного диабета типа 2./ Балаболкин М.И. //Сахарный диабет. 2002. - N1. - С. 12-20.

9. Баскаков, В.П Клиника и лечение эндометриоза./ Баскаков В.П. -Л.:Медицина, 1990. -240 с.

10. Баскаков, В.П. Состояние репродуктивной функции женщины при эндометрио-зе/Баскаков В.П.//Проблемы репродукции-1995. -N2. -С.15-18.

11. И. Баскаков, В.П. Эндометриоидная болезнь./ Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. — СПб. 2002.-452 с.

12. Боровкова, Л.В. Репродуктивная функция у больных с генитальным эндометрио-зом: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2004. - 34 с.

13. Бохман, Я.В. Онкологические аспекты эндометриоза/ Бохман Я.В., Баскаков В.П., Колосов А.Е. // Акуш. и гинек. -1979. N10. - С.47-49.

14. Брагин, Б.И. Особенности внутриклеточного синтеза цитокинов и активация Т-хелперов на системном и локальном уровнях у женщин репродуктивного возраста при различных формах генитального эндометриоза: Автореф. дис. .канд. мед.наук. Иваново, 2004. - 19 с.

15. Вихляева, Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки./ Вих-ляева Е.М. М., 2004.

16. Влияние инфекции на репродуктивную систехму женщин/ Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А. и др.// Российский вестник акушера-гинеколога.2004. Том 4, N5. -С. 26-29.

17. Воробьева, O.A. Особенности оплодотворения ооцитов и развитие эмбрионов в культуре у женщин с недостаточностью яичников./ Воробьева O.A., Кирсанов

18. A.A., Потин В.В. // Проблемы репродукции. 1999. - N 4. - С. 17-21.

19. Ворона, И.Г. Гормональный гомеостаз у больных неспецифическим сальпинго-офоритом./ Ворона И.Г., Бергман A.C. Рига: Зинатне, 1990. - 120 с.

20. Гадиати, Т.Г. Иммуноморфологическое состояние эндометрия у женщин с бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников : Автореф.дис. . канд.мед.наук. -М., 2000.-31 с.

21. Горбушин, С.М. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: клинико-морфологические параллели : Дис. . капд.мед.наук. СПб., 1998. - 153 с.

22. Дамиров, М.М. Аденомиоз : клиника, диагностика и лечение./ Дамиров М.М. — М.,Тверь: Триада, 2002. -294 с.

23. Демидов, В.Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологии/ Демидов В.Н. Зыкин Б.И. М.: Медицина, 1990. - 224 с.

24. Демидова, Е.М. Привычный выкидыш (Патогенез, акушерская тактика): Авто-реф. дис. .д-р мед.наук. -М.,1993. С. 43

25. Железное, Б.И. Клиника, диагностика и лечение полипов эндометрия / Железнов Б.И., Стрижаков А.Н., Лебедев В.А. //Акуш и шнек. -1988. -N11. -С.73-77.

26. Железнов, Б.И. Структурные изменения слизистой оболочки матки и функции яичников при хроническом эндометрите/ Железнов Б.И., Логинова Н.Е. // Акуш. и гинекол. -1977. N4. - С. 3-7.

27. Зависимость рецепции эстрадиола и прогестерона в эндометрии от его структуры у женщин с синдромом недостаточности лютеиновой фазы цикла./ Савченко О.Н., Арутюнян H.A., Бескровная Н.И. и др. // Проблемы эндокринологии. -1990. -Т.36, N1. -С. 44-48.

28. Зайнетдинова, Л.Ф. Клинико-иммунологическое обоснование локального применения индуктора эндогенного интерферона альфа-полудана в комплексной терапии хронического эндометрита: Автореф.дис. канд. мед.наук. -Челябинск, 1999. 27 с.

29. Изменения компонентов эксграцеллюлярного матрикса и его регуляция в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности/ Кузнецова A.B., Пауков

30. B.C., Волощук И.Н. и др. //Архив патологии.—2002. —Т.64, N1. — С. 18-22.

31. Иммуногисгохимическое изучение экспрессии рецепторов стероидных гормонов при гиперпластических процессах эндометрия./ Лысенко О.Н., Ашхаб М.К., Стрижова Н.В. и др. // Архив патологии. 2004. -Т.66, N2. - С. 7-10.

32. Иммуномодуляция и иммунорегуляция на системном и локальном уровне при беременности/ Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Крошкина Н.В. и др. // Медицинская иммунология. —2001. —Т.З, N2. -С. 259.

33. Калинина, Е.А. Оптимизация процедуры экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов при синдроме поликистозных яичников/ Калинина Е.А.// Проблемы репродукции. — 2002. N3. -С. 81-83.

34. Карева, E.H. Новые аспекты действия эсгрогенов/Карева E.H. //Экспериментальная и клиническая фармакология. —2003. — Т.66, N4. -С. 71-78.

35. Кашкин, К.П. Иммунная система: морфо-функциональная организация периферических лимфоидных органов. / Кашкин К.П. // Медицинская иммунология. 1999. -T.l,Nl-2.-C. 11-16.

36. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: Рук. для врача./ Козлова В.И., Пухнер А.Ф. М.: Филинъ, 1997. - 536 с.

37. Кулаков, В.И. Иммунокомпетентные клетки в эндометрии пациенток с бесплодием и наружным генитальным эндомегриозом.7 Кулаков-В:И:, Волков TLPL, Беспалова Ж.В.// Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Вып. 4. - С. 12-16.

38. Кулаков, В.И. Репродуктивное здоровье населения России/ Кулаков В.И.// Гинекология. -2007. -Т.9, N1.

39. Локшин, В.Н. Структура внутриматочной патологии у женщин с бесплодием различного генеза/ Локшин В.Н., Алдангарова Г.А.// Современные подходы к лечению бесплодия: Сб. науч. трудов. Екатеринбург, 2002. С. 106-107.

40. Мари, Р. Биохимия человека/ Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. / Том 2.-М.:МИР, 1993.-414 с.

41. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление/ Маянский Д.Н. М., 1991.

42. Медведев, В.И. Иммунологический ответ у женщин с хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков и его терапевтическая коррекция./ Медведев В.И., Казачкова Е.А., Казачков Е.Л //Микроб, эпидемиол. иммунобиология. -2001.-N4.-C. 111-114.

43. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связаных со здоровьем (акушерство, гинекология и перинатология), десятый пересмотр. — Женева.: ВОЗ, 2006.

44. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике/ Под ред. Брюса Д. Вайнтрауба. М.: Медицина, 2003. - 493 с.

45. Морфологическая характеристика хронического эндометрита./ Кузнецова A.B., Пауков B.C., ВолощукИ.Н. и др.//Архив патологии. -2001. -Т. 63, N 5. -С. 8-13.

46. Ниаури, ДА. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормошнадшроп-ной недостаточности яичников: Автореф.дис—д-ра.мед.наук. СПб., 1995. -34 с.

47. Никитин, А.И. Строение гамет и врожденная патология / Никитин А. И. //Акуш. и гин.-1981.-ЫЗ.-С. 6-9.

48. Никитин, А.И. Факторы среды и репродуктивная система человека./ Никитин А.И. // Морфология. 1998. -Т. 114,N.6. - С. 7-16.

49. Орлова, О.О. Опыт применения инфракрасного лазера для лечения хронических эндометритов/ Орлова О.О., Михнина Е.А., Добротворцева O.A. //Журнал акушерства и женских болезней. -1998. -T.XLVH, N 3-4. -С. 62- 64.

50. Особенности стероидной рецепторной системы эндометрия при привычном невышивании беременности с высоким риском инфекционных осложнений./ Демидова Е.М., Алексеева М.Л., Новиков Е.А. и др. //Акуш и пшек. -1991. -N9. -С. 10-12.

51. Патогенетические аспекты хронического воспаления/Пауков B.C., Салтыков Б.Б., ЕрмаковН.Г. и др.//Архивпатологии-1998.-N1.-С. 34-39.

52. Покровский, С.Э. Применение лазеротерапии с антиоксидантными препаратами в лечении послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний: Дис . канд. мед. наук.-СПб., 1998. -178 с.

53. Порядин, Г.В. Иммунная система и воспаление. / Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунопатологии. -М., 2002. -С. 269-280.

54. Путин, В.В. Послание Президента РФ Федеральному Собранию Российской Федерации/ Путин В.В. // Российская газета. 2006. -N97.

55. Радецкая, Л.Е. Аутоиммунные механизмы патогенеза эндометриоза: Автореф. дис. канд. мед. наук. Минск, 1988. — 17 с.

56. Ракша, И.И. Гормональная и ультразвуковая оценка функционального состояния яичников у женщин с бесплодием воспалительного генеза: Автореф.дис. .канд. мед. наук. -Киев, 1991. -21 с.

57. Ранние потери беременности новое понимание гормональных нарушений. / Серов В.Н., Сиделыгикова В.М., Агаджанова A.A. и др. // Русский медицинский журнал. 2003а. - Т. 11, N16. - С. 907-908.

58. Регулирование половыми гормонами содержания рецепторов прогестерона и эс-традиола в цитозоле эндометрия человека при нормальной и патологической беременности./ Юдаев Н.А., Асрибекова М.К., Карпова С.К. и др.// Пробл. эндок-ринол. 1979. -N3. - С. 37-42.

59. Рецепция эстрадиола и прогестерона в эндометрии у женщин с различными клиническими формами лютеиновой недостаточности/ Левченко Р.Г., Бескровная Н.И., Савченко О.Н. и др. // Акуш. и гинекол. 1989. -N.4. -С. 18-21

60. Розен, В.Б. Рецепторы и стероидные гормоны/Розен В.Б., Смирнов А.Н. -М., 1981. -310с.

61. Ройт, А. Иммунология./ Роит А., Бростофф Д., Мейл Д. М.: Мир, 2000. - 582 с.

62. Роль иммунных механизмов в развитии эндометриоидных очагов различной локализации. / Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Посиссева Л.В. и др. // Медицинская иммунология. — 2005а. Т. 7, N2-3. - С. 180-181.

63. Роль локальных иммунных нарушений в формировании очагов эндометриоза / Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В. и др.// Russian Journal of immunology. 2005b. - Vol.9, Suppl.2. - P. 187-188.

64. Рыбалко, И.Е. Новые подходы к диагностике и лечению полипов матки. Авто-реф. дис . канд.мед.наук. -Благовещенск., 2005. 25 с.

65. Рюмин, Д.В. Особенности патогенеза, течения и лечения персистирующего уроге-нитальнош хламидиоза у супружеских пар: Дис. .канд мед.наук. —М., 1999. —132 с.

66. Савельева, Г.М. Гистероскопия/ Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каплушева Л.М. М.: ГЗОТАР Медицина, 1999.

67. Савицкий, Г.А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие: новые аспекты патогенеза./ Савицкий ГЛ., Горбушин С.М., Скопичев В.Г.// Вестник акуш. и гинек. -1997,-N4.-С. 32.

68. Савицкий, ГЛ. Перитонеальный эндомегриоз и бесплодие (клинико-морфологические исследования) / Савицкий ГЛ., Горбушин С.М. СПб.,2002. -176 с.

69. Савченко, О.Н. Значение уровня продукции прогестерона в течение цикла для наступления и сохранения беременности / Савченко О.Н. // Радиоиммунологичеекие методы исследования в акушерстве, гинекологии и педиатрии. -М.,1981. — С. 13-17.

70. Сафарова, С.С. Клиническое значение рецепторов половых стероидов для исхода хронического гнойного воспаления внутренних половых органов. Автореф. дис . канд.мед.наук. М., 2003. -23 с.

71. Семенова, Е.Д. Роль опухолевых супрессоров в развитии гиперпластаческих процессов эндометрия у женщин в пременопаузе. / Семенова Е.Д., Кипич Н.В., Кулагина Н.В. // Russian Journal of immunology. 2005. - Vol.9,Suppl.2. - P. 208.

72. Серов, B.H. Современные принципы терапии воспалительных заболеваний женских половых органов: Методическое пособие./ Серов В.Н., Тихомиров A.JI., Лубнин Д.М. М., 2003. - 23 с.

73. Сидельникова, В.М. Иммунные, аспекты привычных потерь беременности/ Си-дельникова В.М., Сухих Т.Г. // Материалы V Российского форума "Мать и дитя": тезисы докладов. М., 2003. - С. 202-203.

74. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности современный взгляд на проблему / Сидельникова В.М. // Российский вестник акушера-гинеколога. -2007. -Том 7, N2.-С. 62-64.

75. Система интерферонов и цитотоксических клеток в регуляции пролиферативных процессов при эндометриозе./Ярмолинекая М.И., Григорьева В.В., Аникин В.Б. и др. // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, N3-5. -С. 394-395.

76. Скопичев, В.Г. Морфологические характеристики эндометрия женщин при эндометриозе./ Скопичев В.Г., Савицкий ГЛ., Горбушин С.М. // Морфология. — 1998. -N6.-С. 67-73.

77. Соломатина, A.A. Состояние яичников и эндометрия при трубном и перитоне-альном бесплодии / Соломатина A.A., Бреусенко В.Г., Э.Ойеволе Алли. // Акуш.и гин. 1992. -N1. -С. 61-64.

78. Соснина, В.В. Морфологические и иммунопатологические изменения в эндометрии у женщин с привычным невынашиванием 1 триместра. / Соснина В.В. // Материалы Ш российского форума "Мать и дитя": тезисы докладов. М., 2003. - С. 206.

79. Состояние клеточного иммунитета при наружном генитальном эндометриозе./ Качалина Т.С., Боровкова Л.В., Учайкина В.Д. и др.// Материалы Ш Российского форума "Мать и дитя". М., 2001. - С. 363.

80. Старцева, Н.В. Дифференцированная терапия больных эндометриозом с учетом клинико-гормонально-иммунологических аспектов: Дис. . д-ра мед.наук. — Пермь, 1994.-288 с.

81. Сухих, Т.Г. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности / Сухих Т.Г., Ванько Л.В. // Russian Journal of Immunology. -2005. Vol.9, suppl 2. - P. 103-107.

82. Тетруашвилли, H.K. Инфекция как ведущая причина невынашивания беременности/ Тетруашвилли Н.К. // Материалы V Российского форума "Мать и дитя". — М.,2003. С. 230-231.

83. Топчиева, О.И. Биопсия эндометрия./ Топчиева О.И., Прянишников В.А., Жем-кова З.П. М.: Медицина, 1978.

84. Туляганов, Т.Э. Комплексная диагностика и лечение женщин с бесплодием при поликистозе яичников и его сочетании с "малыми" формами эндометриоза: Автореф. дис. д-ра мед.наук. — Ташкент, 1994. — 33 с.

85. Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1, N 1-2. - С. 27-36.

86. Хмельницкий, O.K. Актуальные вопросы прижизненной морфологической диагностики состояния эндометрия / Хмельницкий О.К.Прянишников В.А. // Архив. -. патологии. -1979. -TOM.XLI. -N5. С. 3-12.

87. Хмельницкий, O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. / Хмельницкий O.K. СПб.: Сотис, 2004.

88. Чернуха, Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение) Автореф. Дис . .докт.мед.наук. -Москва., 1999. -40 с.

89. A new mechanism of NK cell cytotoxicity activation: the CD40-CD40 ligand interaction / Carbone E., Ruggiero G., Terrazzano G. et al. // J.Exp.MecL- 1997-Vol. 185,-P. 2053-2060.

90. A nongenomic mechanism for progesterone-mediated immunosuppression: inhibition of K+ channels, Ca2+ signaling, and gene expression in T lymphocytes. / Ehring G.R., KerschbaumH.H.,EderC. etal.//J.Exp.Med.-1998.-Vol. 188,N9.-P. 1593-1602.

91. A study of reproductive performance in pregnant, IL-2 receptor beta-chain overex-pressed transgenic mice. / Namba Y., Hondo E., Morimoto M. et al. // J. Vet. Med. Sei. -2001. -Vol.63,N1. -P. 99-101.

92. A subset of CD56+ large granular lymphocytes in first-trimester human deciduas are proliferating cells. / Kammerer U., Marzusch K., Krober S. et al. // Fertil. Steril. -1999. Vol.71. - P. 74-79.

93. Achache H. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. / Achache H., Revel A. //Hum. Reprod. Update. -2006. -Vol.12, N6. -P. 731-746.

94. Albrecht, E.D. Steroid hormone regulation of angiogenesis in the primate endometrium. / Albrecht E.D., Pepe G.J. // Front Biosci. -2003. -Vol.8. P. 416-429.

95. American Fertility Society: Revised American Fertility Society Classification of Endometriosis. // Fertil. Steril. -1985. Vol.43. -P .351-352.

96. An inflammation-induced mechanism for leukocyte transmigration across lymphatic vessel endothelium./ Johnson L.A., Clasper S., Holt A.P. et al. // J. Exp. Med. -2006. -Vol.203, N.12. P. 2763-2777.

97. Analysis of cytokine regulators inducing interferon production by mouse uterine natural killer cells. / Zhang J.H., He H., Borzychowski A.M. et al. // Biol Reprod. -2003. Vol.69, N.2. - P. 404-411.

98. Analysis of maturation states of rat bone marrow-derived dendritic cells using an improved culture technique. / Grauer O., Wohlleben G., Seubert S. et al. // Histochem. Cell. Biol. -2002. -Vol.117, N4. -P. 351-362.

99. Androgen binding sites in peripheral human mononuclear leukocytes of healthy males and females. / Kuhnle U., Lindl U. Keller U. et al. // J. Steroid Biochcm. Mol. Biol. -1994. Vol.48,N4. - P. 403-408.

100. Androgen conversion in osteoarthritis and rheumatoid arthritis synoviocytes-androstenedione and testosterone inhibit estrogen formation and favor production of more potent 5alpha-reduced androgens. / Schmidt M., Weidler C., Naumann H. et al.

101. Arthritis Res. Ther. -2005. Vol.7, N5. P. 938-948.

102. Androgen receptor content in human endometrium. / Mertens HJ., Heineman M.J., Koudstaal J. etal. //Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod. Biol.- 1996.-Vol. 70,N1.-P. 11-13.

103. Androgen, estrogen and progesterone receptor expression in the human uterus during the menstrual cycle. / Mertens HJ., Heineman MJ., Theunissen P.H. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2001. Vol. 98, N1. - P. 58-65.

104. Androgens induce prolactin production by human endometrial stromal cells in vitro. /Narukawa S., Kanzaki H. Inoue T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. -Vol. 78,N l.-P. 165-168.

105. Apoptosis in decidual tissue regression and reorganization / Gu Y., Jow G.M., MoultonB.C. etal.//Endocrinology.- 1994.-Vol.135,N3.-P. 1272-1279.

106. Apoptosis in human endometrium and endometriosis. / Harada T., Kaponis A., Iwabe T. et al. // Hum. Reprod. Update. 2004. - Vol. 10, N 1. - P. 29-38.

107. Apoptosis, Bcl-2 expression, and proliferative activity in human endometrial stroma and endometrial granulated lymphocytes. / Jones R.K., Searle R.F., Stewart J.A. et al. // Biol. Reprod. -1998. -Vol.58,N 4. -P. 995-1002.

108. Are the site, diameter, and number of endometrial.polyps rc 1 atedth symptomatology? / Hassa H., Tekin B., Senses T. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2006. -Vol. 194, N3.-P. 718-721.

109. Aromatase expression in endometriosis. / Noble L.S., Simpson E.R., Johns A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol.81, N1. -P. 174-179.

110. Asymmetric antibodies: a protective ami in pregnancy. / Gutierrez G., Gentile T. Miranda S. et al. // Chem. Immunol. Allergy. -2005. -Vol.89. P. 158-168.

111. Autoimmune response in women with endometriosis. / Iborra A., Palacio J.R, Ulcova-Gallova Z. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2000. Vol. 44, N4. - P. 236-241.

112. Azziz, R. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature. / Azziz R. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2006. Vol.91, N.3. - P. 781-785.

113. Batioglu, S. Does hystenoscopic polypectomy without cycle cancellation affect IVF? / Batioglu S., Kaymak O. //Reprod. Biomed Online. -2005. -Vol. 10, N6. -P. 767-769.

114. Bentin-Ley, U. Baillieres Best Pract Res In vitro models of human blastocyst implantation. / Bentin-Ley U., Lopata A. // Clin. Obstet. Gynaecol. 2000b. - Vol. 14, N5.-P. 765-774.

115. Bentin-Ley, U. Relevance of endometrial pinopodes for human blastocyst implantation / Bentin-Ley U. // Hum. Reprod. 2000a. - Vol. 15, Suppl.6. - P. 67-73.

116. Berman, M.E. Roles of platelet/ endothelial cell adhesion molecule-1 (PECAM-1, CD31) in natural killer cell transendothelial migration and beta 2 integrin activation. / Berman M.E., Xie Y, Muller W.A. // J. Immunol. -1996. -Vol. 156,N.4. P. 1515-1524.

117. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon. / Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L. et al. // Immunol. Today. -1993. -Vol.14. -P. 353-356.

118. Biological implications of estrogen and androgen effects on androgen receptor and its mRNA levels in human uterine endometrium. / Fujimoto J., Nishigaki M., Hori M. et al. // Gynecol.Endocrinol. 1995. - Vol.9, N2. - P. 149-155.

119. Bleiy, M. Early signaling via inhibitory and activating NK receptors. / Bleiy M., OlceseL., Vivier E. //Hum Immunol. -2000. -Vol.61, N1. -P. 51-64.

120. Bonney, R. The endocrinology of implantation and early pregnancy. / Bonney R., StepitenF. //Bail. Clin. Endocrin. Metab. 1990. - Vol.4. - P. 202-231.

121. Bourgain, C. Endometrial biopsy in the evaluation of endometrial receptivity. / Bourgain C. // J. Gynecol. Obstet Biol. Reprod. (Paris). 2004. -Vol.33, N1 Pt 2. -S. 13-17.

122. Brosens, J J. Death or survival progesterone-dependent cell fate decisions in the human endometrial stroma. / Brosens J J., Gellersen B. // Journal of Molecular Endocrinology. -2006. - Vol.36. - P. 389-398.

123. Buckley, C.H. Inflammation of the endometrium / Buckley C.LI., Fox H. // Biopsy pathology of the endometrium / Eds. Buckley C.H., Fox H. London: Chapman and Hall Ltd., 2002. P. 91-111.

124. Bulmer, J. Cellar constityents of human endometrium in menstrual cycle and early pregnancy. / Bulmer J. // Reproductive Immunology. / Eds. Bronson R., Alexander N., Anderson D. et al. Cambridge: Blackwell Sciencc, 1996b. - P. 212.

125. Bulmer, J.N. Immune cells in deciduas/ Bulmer J.N. // Reproductive Immunology. /Eds. Bronson R., Alexander N., Anderson D. et al.. — Cambridg: Blackwell Science, 1996a. -P. 212.

126. Bulmer, J.N. Leucocytes and recident blood cells in endometrium. / Bulmer J.N., Longfellow M., Ritson A. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1991. - Vol. 622. - P. 57-68.

127. Burrows, T.D. Expression of adhesion molecules by human decidual largegranular lymphocytes. / Burrows T.D., King A., Loke Y.W. // Cell. Immunol. 1993. -Vol.147, N1.-P. 81-94.

128. Cardenas, H. Attenuation of estrogenic effects by dihydrotestosterone in the pig uterus is associated with downregulation of the estrogen receptors. / Cardenas H., Pope W. // Biol. Reprod. 2004. -Vol.70, N2. -P. 297-302.

129. Cardenas, H. Estrogen receptors in the uterus and ovarian follicles of gilts treated with dihydrotestosterone. / Cardenas H., Pope W.F. // Domest. Anim. Endocrinol. -2005. -Vol.29, N3. P. 523-533.

130. Carson, W.E. CD56bright natural killer cell subsets: characterization of distinct functional responses to interleukin-2 and the c-kit ligand. / Carson W.E., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. // Eur. J. Immunol. -1997. -Vol.27, N2. P. 354-360.

131. CD56bright NK cells are enriched at inflammatoiy sites and can engage with monocytes in a reciprocal program of activation. / Dalbeth N., Gundle R, Davies R. et al. //J. Immunol. -2004. -Vol.173,N.10. -P. 6418-6426.

132. CD69 is a stimulatory receptor for natural killer cell and its cytotoxic effect is blocked by CD94 inhibitory receptor. / Borrego F., Robertson M.J., Ritz J. et al. // Immunology. -1999. Vol.97, N1. -P. 159-165.

133. CD69-triggered ERK activation and functions are negatively regulated by CD94/ NKG2-A inhibitory receptor. / Zingoni A., Palmieri G., Morrone S. et al. // Eur J Immunol. -2000. Vol.30, N2. - P. 644-651.

134. CD95 (Fas)-depcndent elimination of self-reactive B cells upon interaction with CD4+ T cells. / Rathmell J.C., Cooke M.P., Ho W.Y. et al. // Nature. -1995. -Vol.376, N.6536.-P. 181-184.

135. Cermik, D. Regulation of HOXA-IO expression by testosterone in vitro and in the endometrium of patients with polycystic ovary syndrome / Cermik D., Cavagna M., Mantese J.C. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol.88, N 1. - P. 238-243.

136. Changes of soluble fas and soluble fas ligand in serum and peritoneal fluid of infertile patients with endometriosis. / Linghu H., Xu X., Luo J. et al. // Chin. Med. Sci. J. 2004. - Vol. 19, N 1. - P. 56-59.

137. Characteristic changes of large granular lymphocytes that strongly express CD56 in endometrium during the menstrual cycle and early pregnancy. / Kodama T., Hara T., Okamoto E. et al. // Hum.Reprod. 1998. - Vol. 13,N 4. -P. 1036-4324.

138. Characterization of lymphocyte subpopulation and T -cell activation in endometriosis. / Witz C.A., Montoya I.A., Dey T.D. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 2002. -Vol.53, Suppl.l. - P. 52-62.

139. Chegini, N. An inverse relation between the expression of tumor nccrosis factor alpha (TNF-alpha) and TNF-alpha receptor in human endometrium. / Chegini N., Dou Q., Williams R.S. // Am. J. Reprod. Immunol. -1999. -Vol.42, N.5. -P. 297-302.

140. Chemokine ligand and receptor expression in the pregnant utems: reciprocal patterns in complementary cell subsets suggest functional roles. / Red-Horse K., Drake P.M., GunnM.D. etal. //Am. J. Pathol. -2001. -Vol.159. -P. 2199-2213.

141. Chemokine receptor expression in human endometrium./ Mulayim N., Palter S.F., Kayisli U.A. et al. // Biol. Reprod. -2003. -Vol.68, N5. -P. 1491-1495.

142. Clinical study of different forms of hysteroscopic surgery for endometrial polyps. / Ding Y., Shen G.Q., Ma J.Q. et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2006. -Vol.41,N4.-P. 258-260.

143. A.,LanierLL., CwirlaS. etal. //¿Immunol. -1989. Vol. 143,N10. -P. 3183-3191.

144. Comparison of the portions of leukocytes in early and term humam deciduas. / Vargas M., Santos J., Ruiz C. et aL. //Am. J.Reprod. Immunol. -1993. Vol.29. - P. 135.

145. Conceptus signals for establishment and maintenance of pregnancy./ Spencer T.E., BurghardtRC, Johnson G.A. et al. //Anim Reprod Sci. -2004a -Vol.82-83. -P. 537-550.

146. Contributions from self-renewal and trafficking to the uterine NK cell population of early pregnancy. / Chantakru S., Miller C., Roach L.E. et al. // J. Immunol. -2002.-Vol. 168.-P. 22-28.

147. Convergence of interferon-gamma and progesterone signaling pathways in human endometrium: role of. / Zoumpoulidou G., Jones M.C., de Mattos F.S. et al. // Mol. Endocrinol.-2004.-Vol.18,N.8.-P. 1988-1999.

148. Cooper, M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. / Cooper MA., Fehni-gerT.A., Caligiuri MA.//Trends Immunol.-2001a-Vol.22, N11.-P. 633-640.

149. Costimulatory signals are required for optimal proliferation of human natural killer cells. / Robertson M.J., Manley T., Donahue C. et al. // J.Immunol. -1993. -Vol.150, N5.-P. 1705-1714.

150. Coulam, C.B. Increased pregnancy rates after IVF/ET with intravenous immunoglobulin treatment in women with elevated circulating C56+ cells. / Coulam C.B., Goodman C. // Early Pregnancy. 2000. - Vol.4, N 2. - P. 90-98.

151. Cray, B.A. In vivo models for studying homing and function of murine uterine natural killer cells. / Cray B.A., Xie X. // Methods Mol. Med. 2006. -Vol. 122. - P. 77-92.

152. CXCL12 expression by invasive trophoblasts induces the specific migration of CD 16- human natural killer cells. / Hanna J., Wald O., Goldman-Wohl D. et al. // Blood. -2003. -Vol.102, N.5.-P. 1569-1577.

153. Cyclic hanges in the expression of steroid receptor coactivator and corepressors in the normal human endometrium. / Shiozawa T., Shih H., Miyamoto T. ct al. // J.Clin. Endocrin. Metab. 2003. - Vol. 88, N2. - P. 871-878.

154. Cytokine production by natural killer lymphocytes in follicular and luteal phase of the ovarian cycle in humans./ Bouman A., Moes H., Heineman M. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2001. -Vol.45, N3. -P. 130-134.

155. Cytokine profile of natural killer cells in early human pregnancy. / Higuma -Myojo S., Sasaki Y„ Miyazaki S. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2005. Vol.54, N1. -P. 21 -29.

156. De Bosschere, H. Uterine oestrogen and progesterone receptor expression in ex- perimental pyometra in the bitch / Dc Bosschere H., Ducatelle R,, Tshamala M. // J. Comp. Pathol. 2003. - Vol.128, N 2-3. - P. 99-106.

157. Decrease in the proportion of granulaited CD56+ T cells in patients with a history of recurrent abortion. / Yahata T., Kurabayashi T., Honda A. et al. // J.Reprod.Immunol. 1998. -Vol.38, N 1. - P. 63-73.

158. Deficient expression of tumor necrosis factor receptor type 2 in the endometrium of women with endometriosis. / Kharfi A., Labelle Y., Mailloux J. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2003. Vol. 50,N1. - P. 33-40.

159. Deligdisch, L. Hormonal pathology of the endometrium. / Deligdisch L. // Mod. Pathol. -2000. -Vol.13, N3. -P. 285-294.

160. Detection of aromatase cytochrome P-450 in endometrial biopsy specimens as a diagnostic test for endometriosis. / Kitawaki J., Kusuki I., Koshiba H. et al. // Fertility and sterirility. 1999. -Vol.72, N6. - P. 1100-1106.

161. Differential expression and function of L-selectin on CD56bright and CD56dim natural killer cell subsets. / Frey M., Packianathan N.B., Fehniger T.A. et al. // J. Immunol. -1998. -Vol.161, N.l.-P. 400-408.

162. Differential responses to interleukin 2 define functionally distinct subsets of human natural killer cells. / Baume D.M., Robertson M.J., Levine H. et al. // Eur. J. Immunol. -1992. -Vol.22, N1. P. 1-6.

163. Disorders in cytokine gene expression in endometrial hyperplasia and effect of hormone therapy. / Sukhikh G.T., Zhdanov A.V., Davydova M.P. et al. // Bull. Exp. Biol. Med. -2005. -Vol. 139, N2. -P. 235-237.

164. Distribution of Thl, Th2, and ThO and the Thl/Th2 cell ratios in human peripheral and endometrial T cells. / Saito S., Tsukaguchi N., Hasegawa T. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -1999. Vol. 42, N 4. - P. 240-245.

165. Do androgens have a direct effect on endometrial function? An in vitro study. / Tuck-erman E.M, Okon M.A., Li T. et al. // Fertü. Steril. 2000. -Vol.74, N4. -P. 771-779.

166. Dosiou, C. Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. / Dosiou C, Giudice L.C. // Endocr.Rev- 2004. -Vol.26,N 1. P. 44-62. . . . .

167. Druckmann, R IGF-1 in gynaecology and obstetrics: update 2002. / Druckmann R, Rohr U.D. // Maturitas. 2002. - Vol. 41, Suppl. 1. - P. 65-83

168. Druckmann, R Progesterone and the immunology of pregnancy. / Druckmann R, Druckmann M.A. //J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2005. -Vol.97, N5. -P. 389-396.

169. Drug-induced apoptosis was markedly attenuated in endometriotic stromal cells. / Izawa M., HaradaT., Deura I. et al. // Human. Reproduction. 2006. -Vol.21, N3. -P. 600-604.

170. Effect of combined surgical and pharmacologic treatment on peripheral blood cytokine concentrations in women with endometriosis. / Szyllo K., Tchorzewski H., Kamer-Bartosinska A. et al. // Ginekol. Pol. 2003b. -Vol.74, N10. -P. 1379-1385.

171. Effect of female sex steroids on human endometrial CD 16neg CD56bright natural killer cells. / Kitaya K., Yasuda J., Nakayama T. et al. // Fertil. Steril. 2003. -Vol.79, Suppl. 1.- P. 730-734.

172. Effects of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha on production of prostaglandin F2alpha and E2 in bovine endometrial cells. / Woclawek-Potocka I., Deptula K., Bah M.M. et al. // J. Reprod. Dev. -2004. -Vol.50, N3. P. 333-340.

173. Effects of testosterone, 17beta-estradiol, and downstream estrogens on cytokine secretion from human leukocytes in the presence and absence of Cortisol. / Janele D., Lang T„ Capcllino S. et al. // Ann N Y Acad Sci. 2006. - Vol. 1069. - P. 168-182.

174. Endocrine and paracrine regulation of endometrial angiogenesis. / Taylor R.N., LebovicD.I., IlomungD. et al. // Ann. N.Y. Acad Sci. -2001. -Vol.943. -P. 109-121.

175. Endometrial leukocyte subpopulations in women with endometriosis. / Klentzeris L.D. Bulmer J.N., Liu D.T. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1995. - Vol. 63,N1. -P. 41-47.

176. Endometrial lymphoid tissue in the timed endometrial biopsy: morphometric and immunhistochemical aspects. / Klenzeris L.D., Bulmer J.N., Warren A. et al. // Am. J. Obstet. Gynaecol. 1992. - Vol.167. - P. 667-674.

177. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. / Cicinelli E., Resta L., Nicoletti R. et al. // Hum Reprod. -2005. -Vol.20, N5.-P. 1386-1389.

178. Endometrial polyp: another benign tumor characterized by 12ql3-ql5 changes. / Vanni R., Dal CinP., Marras S. et al. // Cancer. Genet. Cytogenet 1993. -Vol.68, N1. -P. 32-33.

179. Endometrial polyps in reproductive-age fertile and infertile women. / Silberstein T., Saphier O., van Voorhis B.J. et al. // Isr. Med. Assoc. J. -2006. -Vol.8, N3. -P. 192-195.

180. Endometrial polyps smaller than 1.5 cm do not affect ICSI outcome. / Isikoglu M., Berkkanoglu M., Senturk Z. et al. // Reprod. Biomed. Online. -2006. -Vol. 12,N2. -P. 199-204.

181. Endometrial progesterone receptor expression during the human menstrual cycle. / Ingamells S., Campbell I.G., Anthony F.W. et al. // J.Reprod.Fertil. 1996. -Vol. 106, N1.-P. 33-38.

182. Endometrial progesterone receptors and markers of uterine receptivity in the window of implantation. / Lessey B.A., Yeh I., Castelbaum A.J. et al. // Fertil Steril. -1996. -Vol.65,N3. -P. 477-483.

183. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome. / Lachapelle M., Miron P., Hemmings R. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -1996.-Vol.35, N1. P. 5-13.

184. Endometriosis and discouragement of immunology cytotoxic characteristics. / Guerrero C.A., Tlapanco Barba R.C. et al. // Ginecol. Obstet Mex. 2003. - Vol.71. -P. 559-574.

185. Endometriosis and subfertility: is the relationship resolved? / D'Hooghe T.M., Debrock S., Hill J.A. etal. // Semin. Reprod. Medecine. -2003a. -Vol.21.-P. 243-254.

186. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: is there an immunological link? / Tomassetti C., Meuleman C., Pexsters A. et al. // Reprod. Biomed. Online. -2006. -Vol.13, N1. -P. 58-64.

187. Endometritis does not predict reproductive morbidity after pelvic inflammatory disease. / Haggerty C.L., Ness R.B., Amortegui A. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2003.-Vol. 188, N1.-P. 141-148.

188. Endometritis: the clinical-pathologic syndrome / Eckert L.O., Hawes S.E., Wol-ner-Hanssen P.K. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 186, N4. - P. 690-695.

189. Enhanced expressions of endometrial tumour necrosis factor alpha and its receptors during early pregnancy in bonnet monkeys. / Rosario G.X., Sachdeva G., Manjramkar D.D. et al. // Cytokine. 2005. -Vol.31, N.6. -P. 459-464.

190. Enhancing effect of 17 beta-estradiol onihuman NK cell activity. / Sorachi K., Kumagai S., Sugita M. et al. II Immunol. Lett. -1993. Vol.36, N1. -P. 31-35.

191. Estren promotes androgen phenotypes in primary lymphoid organs and submandibular glands. / Islander U„ Hasseus B., Erlandsson M.C. et al. // BMC Immunol. -2005. -Vol. 6. -P. 16.

192. Estrogen production and metabolism in endometriosis. / Bulun S., Yang S., Fang Z. et al. // Ann. N.Y. Acad. Sei. 2002.-Vol.955. - P. 75-85.

193. Estrogen receptor gene polymorphisms are associated with recurrence of endometriosis. / Luisi S., Galleri L., Marini F. et al. // Fertil. Steril. 2006. - Vol.85,N.3. -P. 764766.

194. Estrogen receptor-alpha (ER-alpha) and defects in uterine receptivity in women./1.ssey B.A., Palomino W.A., Apparao K. et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. -2006. -Vol.4, Suppl.l. -P. 9.

195. Estrogen receptors, progestin receptors and DNA synthesis in the macaque endometrium during the luteal-follicular transition. / McClellan M.C., Rankin S., West N.B. et al. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 1990. - Vol. 37, N 5. - P. 631-641.

196. Evidence for NK cell subsets based on chemokine receptor expression. / Berahovich R.D., Lai N.L., Wei Z. et al. // J. Immunol. -2006. Vol.177, N.ll. - P. 7833-7840.

197. Evidence that the expression of progesterone-induced blocking factor by maternal T-lymphocytes is positively correlated with conception. / Check J., Arwitz M., Gross J. etal. //Am. J. Reprod. Immunol. 1997. -Vol.38. N1. -P. 6-8.

198. Expression of 3ß-Hydroxysteroid dehydrogenase and P450 side chain cleavage enzyme in the human uterine endometrium. / Rhee H.S., Oh S.H., Ko B.J. et al. // Experimental and Molecular Medicine. 2003. - Vol.35, N3. - P. 160-166.

199. Expression of androgen receptor and 5alpha-reductases in the human normal endometrium and its disorders. / Ito K., Suzuki T., Akahira J. et al. // Int. J. Cancer. -2002. -Vol. 99, N 5. -P. 652-657.

200. Expression of aromatase cytochrome P450 in eutopic endometrium and its application as a diagnostic test for endometriosis./ Kitawaki J., Kusuki I., Koshiba H. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. -1999. -Vol.48, Suppl.,N.l. -P. 21-28.

201. Expression of Bcl-2 and Bax in human gastric cancer tissue. / Komatsu K., Suzuki S., Ohara S. et al. // Nippon. Rinsho. 1996. - Vol. 54. -P. 1929-1934.

202. Expression of Cadherins and integrins in human endometrium throughout the menstrual cycle. / Van der Linden P., de Goeij A., Dunselman G. et al. II Fertil. Steril. -1995.-Vol. 63, N 6. P. 1210-1216.

203. Expression of CD44s, vascular endothelial growth factor, matrix metallopro-teinase-2 and Ki-67 in peritoneal, rectovaginal and ovarian endometriosis. / Kim 1I.O., Yang K.M., Kang I.S. et al. // J. Reprod. Med. 2007. -Vol.52, N3. -P. 207-213.

204. Expression of type I insulin-like growth factor receptors on human peripheral blood mononuclear cells. / Kooijman R., Willems M., De Haas C.J. et al. // Endocrinology. -1992. -Vol.131, N5. -P. 2244-2250.

205. Expression of type VI collagen in arthrofibrosis. An immunohistochemical study. / Zcichen J., van Griensven M., Lobenhoffer P. et al. // Unfallchirurg. -2000. -Vol.103,1. N8.-P. 640-644.

206. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors in human endometrium throughout the menstrual cycle and in early pregnancy. / Sugino N., Kashila S., Karube-Harada A. et al. // Rcproductioa 2002. -Vol. 123, N3. -P. 379-387.

207. Fatusic Z. Immunological aspect of spontaneous and habitual abortion. / Fatusic Z. // Med. Arh. -2006. -Vol.60, N2. -P. 129-131.

208. Felix J.C. Endometrial glandular proliferation and estrogen receptor content during the normal menstrual cycle. / Felix J.C., Farahmand S. // Contraception. 1997. - Vol.55, Nl.-P. 19-22.

209. Female steroid hormones regulate production of pro-inflammatoiy molecules in uterine leukocytes. / Hunt J.S., Miller L., Roby K.F. et al. // J.Reprod.Immunol. -1997. Vol.35,N2. -P. 87-99.

210. Ferriman, D. Clinical assessment of body hair growth in women. / Ferriman D., Gallway J.D. // J.Clin. EndocrinoLMetab. 1961. -Vol.21. -P. 1440.

211. Flow cytometric visualization of cytokine production by CD3-CD56+ NK cells and CD3+CD56- NK cells in whole blood. / Mendes R., Bromelow K.V., Westby M. et al. // Cytometry. -2000.- Vol.39.- P. 72-78.

212. Four cytogenetic subgroups can be identified in endometrial polyps. / Dal Cin P., Vanni R., Marras S. et al. // Cancer Res. -1995. Vol.55, N7. -P. 1565-1568.

213. Fox, H.S. Estrogen regulates the IFN-7 promoter. / Fox H.S., Bond B.L., ParslowT.G. //J. Immunol. 1991. -Vol.146. -P. 4362-4367.

214. Fritz, M.A. Defective luteal function./ Fritz M.A., Lessey B.A. / In; Fraser I.S., Jansen R.P.S., Lobo R.A., Whitehead M.I. eds. Estrogens and progestogens in clinical practice. London: Churchhill Livingstone. -1998. -P. 437-494.

215. From endometrial receptivity to infertility. / Tabibzadeh S., Shea W., Lessey B.A. et al. // Semin. Reprod. Endocrinol. -1999. -Vol.17, N3. -P. 197-203.

216. Functions of natural killer cells. / Vivier E., Tomasello E., Baratin M., Walzer T. et al. //Nat. Immunol. -2008. -Vol.9, N5. -P. 503-510.

217. Further analysis of interleukin-2 receptor subunit expression on the different human peripheral blood mononuclear cell subsets. / David D., Bani L., Moreau J.L. et al.//Blood.- 1998.-Vol.91,N.l.-P. 165-172.

218. Galectins and their ligands: amplifiers, silencers or tuners of the inflammatory response? / Rabinovich G.A., Baum L.G., Tinari N. et al. // Trends Immunol. 2002. -Vol.23.-P. 313-320.

219. Garcia-Velasco, J.A. Apoptosis and the pathogenesis of endometriosis. / Garcia-Velasco J.A., Arici A. //Semin. Reprod. Med.-2003.-Vol.21.-P. 165-172.

220. Gene and protein characteristics reflect functional diversity of CD56dim and

221. CD56bright NK cells. / Wendt K., Wilk E., Buyny S. et al. // J. Leukoc. Biol. 2006. -Vol.80, N6.-P. 1529-1541.

222. Gene expression profiling of human endometrial receptivity on days LH+2 versus LH+7 by microarray technology. / Riesewijk A., Martin J., van Os R. et al. // Mol. Hum. Reprod. -2003. Vol.9, N5. - P. 253-264.

223. Gene expression profiling reveals progesterone-mediated cell cycle and immu-noregulatory roles of hoxa-10 in the preimplantation uterus. / Yao M., Lim H., Schust D. etal. //MolEndocrinol. -2003. Vol.17. -P. 610-627.

224. Gene expressions of keratinocyte growth factor and its receptor in the human endometrium/decidua and chorionic villi. / Matsui H., Taga M., Kurogi K. ct al. // Endocri. J. -1997. Vol.44, N6. -P. 867-871.

225. Genital mycoplasmas stimulate tumor necrosis factor-alpha and inducible nitric oxide synthase production from a murine macrophage cell line. / Crouse D.T., English B.K., Livingston L. et al. // Pediatr. Res. 1998. - Vol.44, N 5. - P. 785-790.

226. Genome-wide cDNA microarray analysis of gene-expression profiles involved in ovarian endometriosis. / Arimoto T., Katagiri T., Oda K. et al. // Int. J. Oncol.-2003. -Vol.22. P. 551-560.

227. Genomic changes in endometrial polips associated with tamoxifen show no evidence for its action as an external carcinogen. / Dal Gin P., Timmerman D., Van den Berghe L. et al. // Cancer Ree. 1998. - Vol.1, N58 (11). - P. 2278-2281.

228. Giudice LC. Endometrium in PCOS: Implantation and predisposition to endocrine CA. / Giudice LC. // BesLPractRes.CliaEndocrinol.Metab. -2006. -Vol.20,N2. P. 235-244.

229. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation. / Kao L.C., Tulac S., Lobo S. et al. // Endocrinology. -2002. -Vol. 143. -P. 2119-2138.

230. Granzyme, A initiates an alternative pathway lor granule-mediated apoptosis. / Shnesta S., Graubert TA, Thomas D.A. et al. // Immunity. -1999. -Vol. 10,N5. -P. 595-605.

231. Granzymes are the essential downstream effector molecules for the control of primary virus infections by cytolytic leukocytes. / Mullbacher A., Waring P., Tha Hla R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999. -Vol.96, N24. P. 13950-13955.

232. Gurates, B. Endometriosis: the ultimate hormonal disease. / Gurates B., Bulun S.E. // Semin. Reprod. Med. 2003. - Vol. 21, N2. - P. 125-134.

233. Hamerman, J.A. NK cells in innate immunity. / Hamerman J., Ogasawara K., Lanier L.L. // Curr. Opin. Immunol. -2005. -Vol.17, N.l.-P. 29-35.

234. Hastings, J.M. Future directions in endometriosis research. / Hastings J., Fazleabas A. // Semin. Reprod. Med. 2003. - Vol.21, N2. - P. 255-262.

235. Heterogeneity of progesterone receptors A and B expression in human endometrial glands and stroma. / Mote P.A., Balleine R.L., McGowan E.M. et al. // Hum. Reprod. -2000. -Vol. 15, Suppl 3. P. 48-56.

236. Hill, J.A. Immunohistochemical studies of human uteroplacental tissues from first-trimester spontaneous abortion. / Ilill J.A., Melling G.C., Johnson P.M. // Am. J.Obstet.Gynecol. 1995. -Vol.173, N1. - P. 90-96.

237. Hines, G.A. Influence of insulin and testosterone on adrenocortical steroidogenesis in vitro: preliminary studies. / Hines G.A., Smith E.R., Azziz R. // Fertil Steril. -2001. -Vol.76,N4. -P. 730-735.

238. Histologigal typing of female genital tract tumorours international histological classification of tumours . Geneva: WHO, 1984. -No. 14.

239. Hoxa-10 deficiency alters region-specific gene expression and perturbs differentiation of natural killer cells during decidualization. / Rahman M.A., Li M., Li P. et al. // Dev Biol. 2006. - Vol.290., N1. -P. 105-117.

240. Human, B Cell Activation by Autologous NK Cells Is Regulated by CD40-CD40 Ligand Interaction: Role of Memory B Cells and CD5+ B Cells. / Blanca I.R., Bere E.W., Young H.A. et al. // J. Immunol. 2001. -Vol. 167. -P. 6132-6139.

241. Human CD 16 as a lysis receptor mediating direct natural killer cell cytotoxicity. / Mandelboim O., Malic P., Davis D.M. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1999. -Vol.96.-P. 5640-5644.

242. Human CD56bright and CD56dim natural killer cell subsets respond differentially to direct stimulation with Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin. / Batoni G., Esin S., Favilli F. et al. // Scand. J. Immunol. 2005. -Vol.62, N6. - P. 498-506.

243. Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory potential. / Koopman L.A., Kopcow H.D., Rybalov B. et al. // J.Exp.

244. Med.-2003.-Vol. 198, N8.-P. 1201-1212.

245. Human decidual natural killer cells as a source and target of macrophage migration inhibitory factor. / Arcuri F., Cintorino M., Carducci A. et al. // Reproduction. -2006.-Vol.131, N1.-P. 175-182.

246. Human endometrial epithelial cell lines for studying steroid and cytokine actions. / Tabibzadeh S., Kafika K.L., Kilian P.L. et al. // In Vitro Cell Dev.Biol. -1990.-Vol. 26, N12.-P. 1173-1179.

247. Human endometrial receptivity: a genomic approach. / Dominguez F., Remohi J., Pellicer A. et al. // Reprod. Biomed. Online. 2003. -Vol.6, N.3. -P. 332-338.

248. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset. / Cooper M.A., Fehniger T.A., Turner S.C. et al. // Blood. -2001c. -Vol.97.N10,- P. 3146-3151.

249. Hysteroscopic resection of symptomatic and asymptomatic endometrial polyps. / Lieng M., Qvigstad E., Sandvik L. et al. // J.Minim.Invasive.Gynecol. -2007. -Vol. 14,N2.-P. 189-194.

250. Identification and molecular characterization of a natural mutant of the p50.2/KIR2DS2 activating NK receptor that fails to mediate NK cell triggering. / Bottino C., Falco M., Sivori S. et al. // Eur. J. Immunol. 2000. -Vol.30, N12. -P. 3569-3574.

251. Identification and treatment of endometritis. / Cravello L., Porcu G., D'Ercole C. et al. // Contracept Fertil. Sex. -1997. Vol.25, N 7-8. - P. 585-586.

252. IGF-I Overexpression causes fetal loss during placentation in mice. / Nakamura O., Hondo E., Namba Y. et al. // J. Reprod. Dev. -2004. -Vol.50, N3. -P. 375-380.

253. IL-4 inhibits binding and cytotoxicity of NK cells to vascular endothelium. / Pa-ganin C., Matteucci C., Cenzuales S. et al. // Cytokine. 1994. -Vol.6. -P. 135-140.

254. Ilesanmi, A.O. Iminunohistochemical markers of uterine receptivity in the human endometrium. / Ilesanmi A.O., Hawkins D.A., Lessey B.A. // Microsc. Res. Tech. -1993.-Vol.25,N3,-P. 208-222.

255. Immunohistochemical characterization of endometrial leucocytes in endometritis. / Disep B., Innes B.A., Cochrane H.R et al. // Histopathology. -2004. -Vol. 45. -P. 625.

256. Immunohistochemical characterization of the inflammatory infiltrate in the human endometrium prior to in vitro fertilization and embrio transfer. / Carbillon L., Le-maistre A.I., Manoux A. et al. // Pathol. Biol. Paris. -1998. -Vol.46, N1. -P. 21-28.

257. Immunohistochemical expression of p63 in endometrial polyps: evidence that a basal cell immunophenotype is maintained. / Nogueira A.A., Sant'Ana de Almeida

258. E.C., Poli Neto O.B. et al. // Menopause. 2006. -Vol.13, N5. -P. 826-830.

259. Immunohistological characterization of intraepithelial and lamina propria lymphocytes. / Hirata I., Beerreri G., Austin L.I. et al. // Dig.Dis.Sci. -1986. -Vol.31. -P. 593-603.

260. Immunology and endometriosis. / Berkkanoglu M., Termeer C., Schmidt R et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2003. - Vol. 50. - P. 48-59.

261. Immunosteroid as a regulator for Thl/Th2 balance: its possible role in autoimmune diseases. / Matsuzaki J., Tsuji T., Imazeki I. et al. //Autoimmunity. 2005. -Vol.38, N5. -P. 369-375.

262. Importance of the biopsy date in autologous endometrial cocultures for patients with multiple implantation failures. / Spandorfer S.D., Barmat L.I., Navarro J. et al. // Fertil. Steril. -2002. Vol.77, N6. - P. 1209-1213.

263. In vitro modulation of the circulating lymphocyte subsets and monocytes by androgen. / Yao G., Ling J., Han X. et al. // Int. Immunopharmacol. -2003. -Vol.3, N. 13-14. -P. 1853-1860.

264. Inflammatory reaction in endometriotic tissue: an immunohistochemical study. / Cirkel U., Ochs II., Mues B. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1993. -Vol.48, N1,-P. 43-50. .

265. Insulin: does it induce follicular arrest in the rat ovary? / Kuscu N.K., Kovuncu

266. F., Ozbilgin K. et al. // Gynecol. Endocrinol. -2002. -Vol.16,N.5. -P. 361-364.

267. Insulin-like growth factor I is an independent coregulatory modulator of natural killer (NK) cell activity. / Auernhammer C., Feldmeier H., Nass R et al. // Endocrinology. -1996. -Vol.137, N12. -P. 5332-5336.

268. Interactions among members of the bcl-2 protein family analyzed with a yeast twohybrid system. / Sato T., Hanada M., Bodmg S. et al. // Proc. Nail. Acad. Sei USA. -1994. -Vol.91. -P. 9238-9242.

269. Intercellular adhesion molecule-1 and hepatocyte groqth factor in human endometriosis: origin investigation and a review of literature. / Fukaya T., Sugawara H., Murakami T. et al. // Gynecol. Odstet. Invest. -1999. Vol.47. - P. 11-16.

270. Intercellular Adhesion Molecule-1/LFA-1 Cross Talk Is a Proximate Mediator

271. Capable of Disrupting Immune Integration and Tolerance Mechanism at the Feto-Matemal Interface in Murine Pregnancies. / Blois S., Tometten M., Kandil J. et al.. // J. Immunology.-2005.-Vol.174.-P. 1820-1829.

272. Interleukin 2 receptors. / Allouche M., Sahraoui Y., Augeiy-Bourget Y. et al. // Leuk. Res. -1990. -Vol.14, N.8. P. 699-703.

273. Interleukin-8 production by CD16-CD56bright natural killer cells in the human early pregnancy decidua. / Saito S., Kasahara T., Sakakura S. et al. // Biochem Biophys Res Commun. -1994. -Vol.200,N1. P. 378-383.

274. Involvement of androgen receptor in 17beta-estradiol-induced cell proliferation in rat uterus. / Weihua Z., Ekman J., Almkvist A. et al. // Biol Reprod. 2002. - Vol. 67,N2. -P. 616-623.

275. Jongbloet, P.H. Seasonality of preovulatory non-disjunction and the aetiology of Down syndrome. / Jongbloet P.H., Mulder A., Hamers A. J. // Hum. Genet. 1982. -Vol.62, N2.-P. 134-138.

276. Kayisli, UA. Uterine chemokines in reproductive physiology and pathology./ Kayisli U.A., Mahutte N.G., Arici A. //Am.J.Reprod. Immunol.-2002.-Vol.47,N4.-P. 213-221.

277. Kennedy, J.A. Effect of progesterone on metabolism of noradrenaline by rabbit uterine endometrium and myometrium. / Kennedy J.A. // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1986. -Vol.333, N4. -P. 368-376.

278. Kim, H.H. Unexplained infertility: Defining the problem and understanding study design. / Kim H.H., Hornstein M.D. // Infert. Reprod. Med. Clinics of No. Amer. 1997. -Vol.8. - P. 487-499.

279. Kitaya, K. Central role of interleukin-15 in postovulatoiy recruitment of peripheral blood CD16(-) natural killer cells into human endometrium. / Kitaya K., Yamaguchi T., Honjo H. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005. -Vol.90,N5. -P. 2932-2940.

280. Koster, M.I. The role of p63 in development and differentiation of the epidermis. / Koster M.I., Roop D.R. // J. Dermatol. Sci. -2004. -Vol.34, N1. -P. 3-9.

281. Kurman, RJ. Bening diseases of the endometrium. / Kurman R.J., Mazur M.T. // Blaustein's pathology of the female genital tract / Ed. Kurman R.J. N-Y.: Springer1. Verlag, 1994.-P. 367-409.

282. Laird, S.M. Cytokine expression in the endometrium of women with implantation failure and recurrent miscarriage. / Laird S.M., Tuckerman E.M., Li T.C. // Reprod. Biomed. Online. 2006. -Vol.13, N1. -P. 13-23.

283. Lebovic, D.I. Immunology of endometriosis. / Lebovic D.I., Muller M., Taylor R. // Fertil.Steril. 2001. - Vol. 75. - P. 1-10.

284. Lessey, B.A. Endometrial integrins and the establishment of uterine receptivity. / Lessey B. // Hum.Reprod.-1998.-Vol. 13, Suppl. 3. P. 247-258.

285. Lessey, B.A. Implantation defects in infertile women with endometriosis. / Lessey B.A. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 955. - P. 265-280.

286. Lessey, BA. The use of biomarkers for the assessment of uterine receptivity. / Lessey B.A. // Textbook of assisted Reproductive Techniques. Martin Dunitz. -2001. P. 355-366.

287. Liberate, M.H. Effects of androgens on proliferation and progesterone receptor levels in T47D human breast canccr cells. / Liberato M.H., Sonohara S., Brentani M.M // Tumour Biol. 1993. -Vol. 14, N1. - P. 38-45.

288. Localization of type VI collagen in the lining cell layer of normal and rheumatoid synovium. / Okada Y., Naka K., Minamoto T. et al. // Lab.Invest. 1990. -Vol.63,N5. -P. 647-656.

289. Lokc. Y.W. Immunology of human placental implantation: clinical implication of our current understanding. / Loke Y.W. King A. // Mol. Med. Today. -1996. Vol.3. - P. 153-159.

290. Long-term results of hysteroscopic resection of endometrial polyps in 367 patients. Role of associated endometrial resection. / Polena V., Mergui J., Zerat L. et al. //Gynecol. Obstet. Fertil. -2005. -Vol.33, N6. -P. 382-388.

291. Lornage, J. Biological aspects of endometriosis in vitro fertilization. / Lornage J // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 2003. - Vol.32, N8, Pt.2. - P. 48-50.

292. Lower genital tract infection and endometritis: insight into subclinical pelvic inflammatory disease. / Wiesenfeld H.C., Hillier S.L., Krohn M.A. et al. // Obstet. Gynecol. -2002. -Vol.100, N3. -P. 456-463.

293. Lymphocytes subset in hyperandrogenic women with polycystic ovarian disease. / Turi A., Di Prospero F., Mazzarini A. etal.//Acta.Eur.Fertil.- 1988.-Vol.l9,N3.-P. 155-157.

294. Lymphoid tissue in the endometrium of women with unexplained infertility: morphometric and immunohistochemical aspects. / Klentzeris L., Bulmer J., Warren M. et al. // Hum. Reprod. 1994. - Vol.9. - P. 646-652.

295. Lymphokine-activated killer activity in women with endometriosis. / Oosterlynck D J., Lacquet F. A., WaerM. et al. // Gya Obstet Invest -1994. Vol.37, N3. -P. 185-190.

296. Macrophage-derived growth factors regulate FasL expression in endometrialstromal cells: a role in endometriosis. / Garcia-Velasco J., Arici A., Zreick T. et al. // Mol. Hum. Reprod. 1999. -Vol.5. -P. 642-650.

297. Mannel, D.N. Inhibition of murin cytotoxic NIC-cell responses by progesterone. / Mannel D.N., Falk W., Iron I. // Immunology Lett. 1990. - Vol. 26, N1. -P. 89- 94.

298. Markers of endometrial function in women with unexplained recurrent pregnancy loss: a comparison between morphologically normal and retarded endometrium. / Tuckerman E., Laird S.M., Stewart R. et al. // Hum. Reprod. -2004. -Vol 19,N l.-P. 196-205.

299. Matalliotakis, LM Serum concentrations of growth factors in women with and without endometriosis: the action of anti-endometriosis medicines. / Matalliotakis I.M., Goumenou A.G., Koumantakis G.E. //Intlmmunopharmacol. -2003. Vol.3,Nl. -P. 81-89.

300. Mechanisms regulating immune cell contributions to spiral artery modificationfacts and hypotheses a review. / Leonard S., Murrant C., Tayade C. et al. // Placenta.-2006. -Vol.27, Suppl A. P. 40-46.

301. Menstrual cycle dependent fluctuations in NK and T-lymphocyte subsets Irom non-pregnant human endometrium. / Flynn L., Byrne B., Carton J., et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2000. -Vol. 43,N4. P. 209-217.

302. Menstrual cycle hormones induce changes in functional interactions between lymphocytes and decidual vascular endothelial cells. / van den Heuvel M.J., Ilorrocks J., Bashar S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005b. Vol.90, N5. - P. 2835-2842.

303. Mertens, HJ. The expression of apoptosis-related proteins and Ki67 in endometrium of ovulatory menstrual cycles. / Mertens H.J., Heineman M.J., Evers J.L. // Gynecol Obstet Invest. -2002. -V.53., N4. -P. 224-230.

304. Metalloproteinase secretion by endometrial leukocyte subsets. / Shi W., Mognetti B., Campana A. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -1995. -Vol.34, N5. -P. 299-310.

305. MHC class II expression and antigen presentation by human endometrial cells. /A

306. Wallace P.K., Yeaman G.R., Johnson K. et al. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. -2001. -Vol.76, N1-5. P. 203-211.

307. Microarray analysis of genes controlled by progesterone in human endometrialstromal cells in vitro. / Okada H., Nakajima T., Yoshimura T. et al. // Gynecol. Endocrinol. -2003. -Vol.17, N4. -P. 271-280.

308. Mishell, D.R. Recurrent Abortion. / Mishell D.R. // .Reproductive Medicine. -1993. Vol.38, N 4. - P. 250-259.

309. Miyaura, II. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids. / Miyaura H., Iwata M. //J. Immunol. -2002. -Vol. 168,N3. -P. 1087-1094.

310. Modulation of the immune response by progesterone-induced lymphocyte factors. / Borel I.M, Freire S. Rivera E. et al. // Scand. J. Immunol. -1999. -Vol.49, N3. -P. 244-250.

311. Molecular cloning and immunologic characterization of a novel cDNA coding for progesterone-induced blocking factor. / Polgar B., Kispal G., Lachmann M. et al. // J. Immunol. 2003. -Vol. 171. -P. 5956-5963.

312. Montoya, J. Diagnostics in assisted human reproduction. / Montoya J., Bernal A., Borrero C. // Reprod Biomed Online. -2002. -Vol.5,N.2.-P. 198-210.

313. Nakaya, M. Effect of estrogens on the interferon-gamma producing cell population of mouse splenocytes. / Nakaya M., Tachibana H., Yamada K. // Biosci Biotechnol Biochem. -2006. -Vol.70, N1. -P. 47-53.

314. Natural killer and lymphokine-activated killer cells require granzyme B for the rapid induction of apoptosis in susceptible target cells. / Shresta S., Mac Ivor D.M., Heusel J.W. et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995. -Vol.92, N12. P. 5679-5683.

315. Natural killer cell activity from pregnant subjects is modulated by RU 486. / Hansen K.A., Opsahl M.S., Nieman L.K. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. -Vol.166. -P. 87-90.

316. Nikas, G. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation? /Nikas G., Aghajanova L. // Reprod. Biomed. Online. 2002. - Vol.4, Suppl 3. -P. 18-23.

317. Nikolova, M. The receptors regulating natural cytotoxic effector functions. / Ni-kolova M., Boumsell L., Bensussan A. // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). -2001. -Vol.49, N.2.- P. 91-99.

318. NK cells differentiated from bone marrow, cord blood and peripheral blood stem cells exhibit similar phenotype and functions. / Carayol G., Robin C., Bourhis J.et al. //Eur. J. Immunol. -1998. Vol.28, N.6. - P. 1991-2002.

319. Northern, A.L. Cyclic changes in the concentrations of peripheral blood immune cells during the normal menstrual cycle. / Northern A., Rutter S.M., Peterson C.M. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1994. -Vol.207. -P. 81-88.

320. Nothnick, W.B. Novel targets for tine treatment of endometriosis. / Nothnick W.B. // Expert. Opin. Ther. Targets. -2004. -Vol.8, N5. -P. 459-471.

321. Noyes, R. W. Dating the endometrial biopsy. / Noyes R.W., Hertig A.T., Rock J. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1975. - Vol.122. -P. 262-263.

322. Oestrogen and progesterone receptors assessment in core biopsy specimens of breast carcinoma. / Zidan A., Christie-Brown J.S., Preston D. et al. // J.Clin. Pathol. -1997.-Vol.50,-P. 27-29.

323. Oestrogen rcceptor (ER)-alpha and ER-beta isofonns in normal endometrial and endometriosis-derived stromal cells. / Brandenberger A.W., Lebovic D.I., Tee M.K. et al. //Mol. Hum. Reprod. 1999. - Vol. 5, N 7. -P. 651-655.

324. Okulicz, W.C. Estrogen reccptor alpha and progesterone receptor in the rhesus endometrium during the late secretory phase and menses. / Okulicz W.C., Scarrell R. // Proc.Soc.Exp.Biol.Med.- 1998.- Vol. 218, N4. -P. 316-321.

325. Olsen, N.J. Effects of androgens on T and B lymphocyte development. / Olsen N.J., Kovacs W.J. // Immunol Res. 2001. -Vol.23,N2-3. -P. 281-288.

326. OMEGA Project Group. Validity of self-reported causes of subfertility. / De Boer E.J., den Tonkelaar I.,-Burger C.W. et al. // Am.J. Epidemiol.„-2005. -Vol. 161,N10.-P. 978-986.

327. Ovarian steroid in endometrial angiogenesis. / Perrot-Applanat M., Ancelin M., Buteau-Lozano H. et al. // Steroids. 2000. - Vol.65,N10-11. -P. 599-603.

328. Pathogenesis of endometriosis: natural immunity dysfunction or autoimmune disease. / Matarese G. De Placido G., Nicas Y. et al. // Trends Mol. Med. -2003. -Vol.9, N5.-P. 223-228.

329. Petrovsky, N. The chronobiology of human cytokine production. / Petrovsky N., Harrison L. // Int. Rev. Immunol.-1998.-Vol. 16, N5-6.-P. 635-649.

330. Phenotypic and functional analysis of human CD3- decidual leukocyte clones. / Christmas S.E., Bulmer J. Meager E. et al. // Immunology. -1990. Vol. 71. - P. 182.

331. Phenotypic comparison of natural killer cells from peripheral blood and fromearly pregnancy deciduas. / Schallhammer L., Walcher W., Wintersteiger R, et al.J // Early Pregnancy. 1997. - Vol.3,N1. - P. 15-22.

332. Plasma cell endometritis is associated with Chlamydia trachomatis infection. / Paukku M., Puolakkainen M., Paavonen T. et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1999. -Vol.11, N2. -P. 211-215.

333. Polisseni, F. Detection of chronic endometritis by diagnostic hysteroscopy in asymptomatic infertile patients. / Polisseni F., Bambirra E.A., Camargos A.F. // Gynecol. Obstet. Invest. -2003. Vol.55,N 4. - P. 205-210.

334. Polycystic ovary syndrome: relationship between insulin sensitivity, sex hormone levels and ovarian stromal blood flow. / Loverro G., Vicino M., Lorusso F. et al. // Gynecol. Endocrinol. 2001. - Vol.15,N.2. -P. 142-149.

335. Poppe, K. Thyroid disease and female reproduction. / Poppe K., Velkeniers B., Glinoer D. // Clin. Endocrinol (Oxf). -2007. -Vol.66, N3. -P. 309-321.

336. Population stady of causes treatment and outcome of infertility. / Hull M.G.R., Glazener C.M.A., Kelly N.J. et al. // Br. Med. J. 1985. - Vol.291. - P. 1693-1697.

337. Potential action of androstenedione on the proliferation and apoptosis of stromal endometrial-cells. / Maliqueo M.A., Quezada~S., Clementi M., Bacallao K. et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. -2004. Vol.2, N1. - P. 81.

338. Potential involvement of the immune system in the development of endometriosis. / Kyama C.M., Deblock S., Mwenda J.M. et al. // Reproductive Biology and Endocrinology.-2003.-Vol. l.-P. 123.

339. Pregnancy rates after hysteroscopic polypectomy and myomectomy in infertile women. / Varasteh N.N., Neuwirth RS., Levin B. et al. // Obstet Gynecol. 1999. -Vol.94, N2.-P. 168-171.

340. Prevalence and manifestations of endometritis among women with cervicitis. / Paavonen J., Kiviat N.B., Brunham RC. et al. // Am J Obstet Gynecol. -1985. -Vol. 152. -P. 280-286.

341. Progesterone and placental hormone actions on the uterus: insights from domestic animals. / Spencer T.E., Johnson G.A., Burghardt RC. et al. // Biol Reprod. -2004.-Vol.71, N1,-P. 2-10.

342. Progesterone resistance in endometriosis: link to failure to metabolize estradiol. / Bulun S.E., Cheng Y.H., Yin P. et al. // Mol. Cell Endocrinol. 2006. -Vol.248, N1-2. -P. 94-103.

343. Progesterone stimulates the induction of human endometrial CD56+ lymphocytes in an in vitro culture system. / Inoue T., Kanzaki H., Imai K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. -Vol.81. -P. 1502-1507.

344. Progestin-regulated expression of tissue factor in decidual cells: implications in endometrial hemostasis, menstruation and angiogenesis. / Schatz F., Krikun G., Caze R et al. // Steroids. -2003. -Vol.68, N. 10-13. -P. 849-860.

345. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression in endometriosis-derivcd stromal cells. / Noble L.S., Nakayama K., Putman J.M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol.82. - P. 600-606.

346. Quantitative expression of apoptosis-regulating genes in endometrium from women with and without endometriosis. / Braun D.P., Ding J., Shaheen F. et al. // Fertil Steril. -2007. -Vol.87, N2. -P. 263-268.

347. Recruitment of uterine NK-cells: induction of CXC chemokine ligands 10 and 11 in human endometrium by estradiol and progesterone. / Sentman C.L., Meadows S.K., Wira C.R et al. // J. Immunol. -2004. -Vol.173, N.ll. -P. 6760-6766.

348. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic cxcision. / Koga K., Takemura Y., Osuga Y. etal. //Hum. Reprod. -2006. Vol.21,N8.-P. 2171-2174.

349. Recurrence rate of endometriomas following a laparoscopic cystectomy. / Kikuchi I., Takeuchi H., Kitade M. et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. -2006. -Vol.85, N9.-P. 1120-1124.

350. Recurrent miscarriage is associated with increased numbers of CD5/20 positive lymphocytes and an increased incidence of thyroid antibodies. / Roberts J., Jenkins C., Wilson R et al. // Eur. J. Endocrinol.-1996.-Vol.134, N1.-P. 84-86.

351. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle: dysregulation in habitual abortion. / von Wolff M., Thaler C.J., Strowitzki T. et al. // Mol. Hum. Reprod. -2000. -Vol.6, N7. -P. 627-634.

352. Regulation of sex steroid receptor gene expression by progesterone and testosterone in cultured human endometrial stromal cells. / Iwai M., Kanzaki H., Fujimoto M. et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. Vol. 80, N2. - P. 450-454.

353. Release of interleukin-6 in cultured B-chronic lymphocytic leukaemia cells isassociated with both activation and cell death via apoptosis. / Bussing A., Stein G.M., Stumpf C. et al. //Anticancer Res. -1999. -Vol. 19, N.5B. -P. 3953-3959.

354. Robertson, M J. Biology and clinical relevance of human natural killer cells. / Robertson M.J., Ritz J. // Blood. -1990. -Vol.76. P. 2421-2438.

355. Role of bacteria associated with sexually transmitted infections in the etiology of lower urinary tract infection in primary care. / Gonzalez-Pedraza A., Ortiz C., Mota R. et al. // Enferm Infecc Microbiol. Clin. 2003. - Vol.21 ,N 2. - P. 89-92.

356. Role of estrogens in inflammatory response: expression of estrogen receptors in peritoneal fluid macrophages from endometriosis. / Capellino S., Montagna P., Villaggio B. et al. //Ann. NY Acad. Sci. -2006. -Vol.1069. P. 263-267.

357. Ross, M.E. Cytokine-induced apoptosis of human natural killer cells identifies a novel mechanism to regulate the innate immune response. / Ross M.E., Caligiuri M.A. //Blood.-1997.-Vol. 89.- P. 910-918.

358. Saito, S. Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta. / Saito S. // J. Reprod. Immunol. -2001. -Vol.52. P. 15-33.

359. Sanders, B. Uterine factors and infertility. / Sanders B. // J. Reprod. Med. 2006. -Vol.51, N3.-P. 169-176.

360. Seery, J.P. Endometriosis associated with defective handling of apoptotic cells in the female genital tract is a major cause of autoimmune disease in women. / Seery J.P. // Med Hypotheses. -2006. -Vol.66, N.5. -P. 945-949.

361. Seli, E. Endometriosis: interaction of immune and endocrine systems. / Seli E., Arici A. // Semin. Reprod. Med. 2003. -Vol. 21,N 2. - P. 135-144.

362. Serum interleukin-6 levels are elevated in women with minimal-mild endometriosis. / Martinez S., Garrido N., Coperias J.L. et al. // Hum. Reprod. 2007. -Vol.22, N3. -P. 836-842.

363. Shoham, Z. Estrogen biosynthesis-regulation, action, remote effects, and value of monitoring in ovarian stimulation cycles. / Shoham Z., Schachter M. // Fértil. Steril. -1996. Vol. 65, N4. - P. 687-701.

364. Shushan, A. IIow often are endometrial polyps malignant? / Shushan A., Revel

365. A., Rojansky N. // Gynecol. Obstet. Invest. 2004. - Vol.58, N4. -P. 212-215.

366. Skensved, H. Immunoreactive endometritis. / Skensved H., Hansen A., Vetner M. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. - Vol. 98, N 6. - P. 578-582.

367. Slukvin, I.I. Phenotypic and functional characterization of rhesus monkey decidual lymphocytes: rhesus decidual large granular II. / Slukvin I.I., Watkins D.I., Go-los T.G. // J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol.50, N1. - P. 57-79.

368. Song, G. Cathepsins in the ovine uterus: regulation by pregnancy, progesterone, and interferon tau. / Song G., Spencer T.E., Bazer F.W. // Endocrinology. -2005. -Vol. 146,N. 11.-P. 4825-4833.

369. Song, J.Y. Effects of progestogens on human endometrium. / Song J.Y., Fraser I. // Obstet.Gynecol. Surv. -1995. Vol. 50, N 5. - P. 385-394.

370. Stephenson, M.D. Frequency of factors associates with habitual abortion in 197 couples. / Stephenson.M. // Fértil. Steril. 1996. -Vol.66. -P. 24-29.

371. Stephenson, M.D. Reproductive outcomes in recurrent pregnancy loss associated with a parental carrier of a structural chromosome rearrangement. / Stephenson M.D., Sierra S. // Hum. Reprod. 2006. -Vol.21,N4. -P. 1076-1082.

372. Stern, R.A. Analysis of chronic endometritis for Chlamydia trachomatis by polymerase chain reaction. / Stern R.A., Svoboda-Newman S.M., Frank T.S. // Hum. Pathol.-1996.-Vol. 27,N 10.-P. 1085-1088.

373. Steroid receptor coactivator expression throughout the menstrual cycle in normal and abnormal endometrium, / Gregory C.W., Wilson E.M., Apparao K.B., Lininger R.A. et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. Vol. 87, N6. -P. 2960-2966.

374. Steroid receptor expression in uterine natural killer cells. / Henderson T.A., Saunders P.T., Moffett-King A. et al. // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2003. -Vol.88:- P. 440-449.

375. Steroid receptors and proliferative activity in non-neoplastic and neoplastic endometria / Pickartz H., Beckmann R., Fleige B. et al./ / Virchows Arch.A.Pathol.AnatHistopathol.-1990—Vol.417,N.2.-P. 163-171.

376. Steroids and cytokines in endometrial angiogenesis. / Kapiteijn K., Koolwijk P.,Van Der Weiden R. et al. //Anticancer Res. -2001. -'Vol.21, N.6B. P. 423 1-4242.

377. Stewart, J.A. Endometrial leucocytes: expression of steroid hormone receptors. / Stewart JA.,Bulmer J.N, MuidochAP.//.T.Clin. Pathol.-1998.-Vol. 51,N2.-P. 121-126.

378. Stimulation of human endometrial epithelial cell interleukin 6 production by in-terleukin 1 and placental protein. / Laird S.M., Tuckermann E., Li T.C. et al. // Hum.Reprod. 1994. -Vol.9. -P. 1339-1343.

379. Stromal ccll progesterone and estrogen receptors during proliferation and regression of the decidua basalis in the pregnant rat. / Ogle T.F., Dai D., George P. et al. // Biol. Reprod. 1997. - Vol. 57, N3. - P. 495-506.

380. Study of oestrogen and progesterone receptors in normal human endometrium during the menstrual cycle by immunocytochemical analysis. / Fung H.Y., Wong Y. L, Wong F.W. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. -1994. Vol.38. - P. 186-190.

381. Study on the relationship between estrogen receptor beta and etiology of human endometrial polyps. / Ye H., Xu X.R,.Liu Y.K. et al. // Zhonghua Fu Chan. Ke Za Zhi. 2006. -Vol.41, N12. -P. 814-816.

382. Subnuclear distribution of progesterone receptors A and B in normal and malignant endometrium. / Arnett-Mansfield R.L., DeFazio A., Mote P.A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol.89, N3. -P. 1429-1442.

383. Subset-specific effects of sex hormones and pituitary gonadotropins on human lymphocyte proliferation in vitro. / Athreya B.H., Pletcher J., Zulian F., Weiner D.B. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. -1993. -Vol.66, N3. -P. 201-211.

384. Surface morphology of the human endometrium. Basic and clinical aspects. / Nikas G., Makrigiannakis A.,HovattaO. etal.//Acad Sci.-2000.-Vol. 900.-P. 316-324.

385. Synergistic effects of androgen and estrogen on the mouse uterus and mammary gland. /Zhang J., Sun Y., Liu Y. etal.// Oncol. Rep.-2004.-Vol. 12, N4.-P. 709-716.

386. Synergistic induction of apoptosis in primary rat decidual cells by INF-gamma and TNF. / Almeida A., Correia-da-Silva G„ Cepa M. et al. // Mol. Reprod. Dev. -2006. -Vol.74, N3. P. 371-377.

387. Szekeres Bartho, J. Immunological relationship between the mother and the fetus. / Szekeres Bartho J. // Int.Rev. Immunol. 2002. - Vol.21, N6. - P. 471-495.

388. Tabibzadeh, S. Cytocines and the hypothalamic-pituitary-ovarian-endometrialaxis. / Tabibzadeh S. // Hum. Reprod. 1994. - Vol.9. -P. 947-967.

389. Tabibzadeh, S. Decoding implantation and menstruation: the tale of two opposing signals. / Tabibzadeh S. // Front. Biosci. -2002. -Vol.7.-P. 1475-1486.

390. Tabibzadeh, S. Sex steroid receptors in lymphoid cells of human endometrium. / TabibzadehS., SatyaswaroopP.//Am. J. Clin. Pathol.-1989.-Vol.91. -P. 656-663.

391. Taylor, L.J. The differential expression of oestrogen receptors, progesterone receptors, Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps. / Taylor L., Jackson T„ Reid J., Duffy S.R. // BJOG. -2003. -Vol. 110, N9. -P. 794-798.

392. T-cell receptors are expressed but down-regulated on intradecidual T lymphocytes. / Morii Y., NishikawaK, Saito S. et al.. //Am.J.Reprod. Immunol. -1993. Vol.29. - P. 1.

393. Tenascin expression in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. / Sedele M., Karaveli S., Pestereli H.E. et al. // Int J.GynecoLPathol. 2002. -Vol.21,N2. -P. 161-166.

394. The aetiology and pattern of recurrent pregnancy loss. / Diejomaoh M.F., Al-Azemi M., Jirous J. et al. // J. Obstet. Gynaecol. 2002. -Vol.22,N. 1. -P. 62-67.

395. The differential expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and regulation by interferon-gamma during the pathogenesis of endometriosis. / Wu M.H., Yang B.C., Lee Y.C. etal. //Am. J. Reprod Immunol. -2004. Vol. 51,N 5. -P. 373-380.

396. The effect of endometriosis, its stage and activity, and of autoantibodies on in vitro fertilization and embryo transfer success rates. / Dmowski W.P., Rana N., Michalowska J. et al. // Fertil. Steril. 1995. - Vol.63. - P. 555-562.

397. The hypothalamic-pituitaiy-gonadal axis: immune function and autoimmunity. / Tanriverdi F., Silveira L.F., MacColl G.S. et al. // J.Endocrinol. -2003. -Vol. 176,N3. -P. 293-304.

398. The immunophenotype of patients with recurrent pregnancy loss. / Darmochwal-Kolarz D., Leszczynska-Gorzelak B., Rolinski J. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2002. -Vol.103; N1. -P. 53-57.

399. The involvement of T lymphocytes in the pathogenesis of endometriotic tissues overgrowth in women with endometriosis. / Szyllo K., Tchorzewski H., Banasik M. et al. // Mediators Inflamm. 2003. - Vol. 12, N 3. - P. 131-138.

400. The mucosal immune system in the human female reproductive tract: potentialinsights into the heterosexual transmission of HIV. / Yeaman G.R., White H.D., Howell A. et al. //AIDS-Res-Hum-Retroviruses. 1998. - Vol. 14.,Suppl 1. - P. 57-62.

401. The presence of antibodies to oxidative modified proteins in serum from polycystic ovary syndrome patients. / Palacio J.R., Iborra A. Ulcova-Gallova Z. et al. // Clin. Exp. Immunol. -2006. -Vol.144, N.2. -P. 217-222.

402. The relationship of recurrent spontaneous miscarriage with reproductive failure. / Diejomaoh M., Jirous J., Al-Azemi M. et al. // Med.Princ.Pract -2003. -Vol.l2,N.2. -P. 107-111.

403. The role of diagnostic hysteroscopy and endometrial biopsy in assisted reproductive technologies. / La Sala G.B., Montanari R., Dessanti L. et al. // Fertil. Steril. -1999.-Vol.71, N4.-P. 776.

404. The role of y/8 T cells in progesterone-mediated immunomodulation during pregnancy: a review. / Szekeres-Bartho J., Barakonyi A., Polgar B. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1999. -Vol.42. - P. 44-48.

405. The uncertain glory of APRIL. / Medema J.P., Planelles-Carazo L., Hardenberg G. etal. // Cell. Death. Differ.-2003.-Vol. 10,N10.-P. 1121-1125.

406. Therapeutic maturation of endometrium in in -vitro fertilization and-embryo transfer. / Ben-Nun I., Jafle R, Fejgin M.D. et al. //Fertil Steril. -1992. -Vol.57,N5. -P. 953-962.

407. Tian, X. The role of decidua tissue lymphocytes in early pregnancy. / Tian X., Zhang L., Wu Y. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1998. - Vol. 33, N1. - P.7-9.

408. TNFalpha expression in hyperplastic endometrium. / Zupi E., Sbracia M., Marconi D. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. -Vol.44, N.3. -P. 153-159.

409. Tomei, L.D. Apoptosis: The Molecular Basis of Cell Death. / Tomei L.D., Cope F.O.-NY, 1991.

410. Trafficking of peripheral blood CD56(bright) cells to the decidualizing uterus-new tricks for old dogmas? / van den Heuvel M., Peralta C., Bashar S. et al. // J. Reprod. Immunol. -2005. Vol.67, N1-2. - P. 21-34.

411. Transcription-dependent and transcription-independent functions of the classical progesterone receptor in Xenopus ovaries. / Liu X.S., Ma C., Hamam A.W. et al. // Dev. Biol. -2005. -Vol. 283, N1. P. 180-190.

412. Tumor necrosis factor — alpha promotes proliferation of endometriotic stromal cell by inducing interleukin-8 gene and protein expression. / Iwabe T., Harada T., Tsudo T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85. - P. 824-829.

413. Tumour necrosis factor alpha inhibits in-vitro decidualization of human endometrial stromal cells. / Inoue T., Kanzaki H., Iwai M. et al. // Hum Reprod. -1994. -Vol.9, N12.-P. 2411-2417.

414. Uksila, J. Human NK cell activity is not inhibited by pregnancy and cord serum factors and female steroid hormones in vitro. / Uksila J. // J. Reprod. Immunol. 1985. -Vol.7.-P. 111-120.

415. Ulukus, M. Immunology of endometriosis. / Ulukus M., Arid A. // Minerva Gi-necol. 2005. - Vol.57, N3. -P. 237-248.

416. Ulukus, M. The role of endometrium in endometriosis. / Ulukus M., Cakmak H., Arici A. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2006. -Vol.13, N7. -P. 467-476.

417. Uterine cavity matrix metalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polyp. / Inagaki N., Ung L., Otani T. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2003. -Vol.111, N2. -P. 197-203.

418. Uterine natural killer cells: a specialized differentiation regulated by ovarian hormones. / Croy B.A., van den Heuvel M.J., Borzychowski A.M. et al. // Immunol. Rev.-2006.-Vol.214.-P. 161-185.

419. Uterine natural killer cells: insights into their cellular and molecular biology from mouse modeling. / Croy B.A., He FI., Esadeg S. et al. // Reproduction. 2003. -Vol. 126, N2.-P. 149-160.

420. Varga, Z. Fibroepithelial polyp of the uterine cervix. / Varga Z., Cadufif R // Histopathology. -1999. -Vol. 34, N4. -P. 375-376.

421. Vassilidou, N. Quantitative analysis of T-lymphocyte subsets in pregnant and non-pregnant human endometrium. / Vassilidou N., Bulmer J.N. // Biol. Reprod. -1996. Vol.55. - P. 1017-1022.

422. Verma, RP. Matrix metalloproteinases (MMPs): chemical-biological functions and (Q)SARs. / Verma RP., Hansch C. // Bioorg. Med. Chem. 2007. -Vol. 15, N.6. -P. 2223-2268.

423. Viral evasion of natural killer cells. / Orange J.S., Fassett M.S., Koopman L.A.etal. //Nat. Immunol. -2002. -Vol. 3. P. 1006-1012.

424. Westfall, M.D. p63: Molecular complexity in development and cancer. / Westfall M., Pietenpol J. // Carcinogenesis. -2004. -Vol.25, N6. -P. 857-864.

425. Wong, K.H. In vitro effect of gonadotropin-releasing hormone agonist on natural killer cell cytolysis in women with and without endometriosis. I Wong K.H., Simon J.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. -Vol. 190,N1. -P. 44-49.

426. Yao, G. A comparison of modulation of proliferation of thymocyte by testosterone, dehydroisoandrosterone and androstenedione in vitro. / Yao G., Shang X.J. // Arch. Androl. -2005. -Vol.51, N.4. -P. 257-265.

427. Yeaman, G.R Autoantibody responses to carbohydrate epitopes in endometriosis. / Yeaman G.R., Collins J.E., Lang GA. //Arai.NY.Acad.Sci. -2002,-Vol.955. -P. 174-182.

428. Yeaman, G.R Unique CD8+ T cell-rich lymphoid aggregates in human endometrium. /Yeaman G.R, GuyreP., FangerM //J.Leukoc.Biol.-1997.-Vol. 61.-P. 427-435.

429. Yorukoglu, K. Study on etiology of nongonococcal urethritis. / Yorukoglu K., Kuyucouglu F. // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1999. - Vol.24, N3. - P. 242-244.

430. Yovel, G. The effects of sex, menstrual cycle, and oral contraceptives on the number and activity of natural killer cells. / Yovel G., Shakliar K., Ben-Eliyahu S. // Gynecol. Oncol. -2001. -Vol.81. P. 254-262.

431. Zaino, R J. Endometritis. / Zaino R. J. // Interpretation of endometrial biopsies and curet-tings. / Ed. Zaino RJ. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996.-P. 174-180.

432. Zamurovic, M. Multiple endometrial polyps in patient undergoing long-term gestagen therapy. / Zamurovic M., Srbinovic P., Petrovic J. // Srp. Arh. Celok. Lek. — 2005. -Vol. 133, N9-10. -P. 438-440.