Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Морфофункциональное состояние эндометрия и исходы программы экстракорпорального оплодотворения у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки

На правах рукописи

МАРТЫНОВА Анна Евгеньевна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ И ИСХОДЫ ПРОГРАММЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ТРУБНО-ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ БЕСПЛОДИЕМ И МИОМОЙ МАТКИ

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 т НОЯ 2013

Москва-2013 005539029

005539029

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Смольникова Вероника Юрьевна Коган Евгения Алтаровна

Официальные оппоненты:

Попов Александр Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, отделение эндоскопической хирургии, заведующий

Серебренникова Клара Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова, кафедра семейной медицины, профессор

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «_»_2013 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И.Кулакова» Адрес: 117997, г.Москва, ул.Ак.Опарина, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Миома матки - наиболее распространенная доброкачественная опухоль женской половой системы, которая определяется у 20-50% женщин, при этом частота ее выявления значительно увеличивается в позднем репродуктивном возрасте. Влияние миомы на фертильность - широко дискутируемая проблема, особенно в аспекте применения методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (Адамян Л.В., 2001; Sunkara S.K., 2010).

Общепризнанно, что само наличие миомы матки далеко не всегда негативно влияет на наступление беременности (Нерсесова И.И., 2001; Hörne A.W., 2007). Возможными механизмами влияния миом на фертильность считаются механический эффект (сдавление устьев маточных труб, атрофия эндометрия, элонгация и расширение эндометриальных желез в области миомы), нарушение сократимости матки, дисрегуляция ангиогенеза, нарушение продукции провос-палительных цитокинов, изменение экспрессии факторов рецептивности эндометрия (Климанов А.Ю., 2012).

Попытки найти зависимость между числом, размером, суммарным объемом миоматозных узлов и частотой наступления беременности не привели к желаемым результатам. Большинство клиник придерживается внутренних протоколов подготовки пациентов с миомой матки к программам ВРТ, основанных на личном опыте, тогда как единого мнения до сих пор не сформировано (Check J.H., 2002; Hart R., 2001; Surrey E.S., 2001). На сегодняшний день общепризнанной является точка зрения о необходимости миомэктомии перед программой ЭКО при наличии субмукозных узлов, независимо от их количества, размеров, гистотипа (Eldar-Geva Т., 1998; Rackow B.W., 2010). В то же время, нет убедительных данных, позволяющих сделать вывод о влиянии интрамуральной и субсерозной миом матки на исход программ ВРТ. Результаты отдельных исследований весьма противоречивы. В связи с этим представляет интерес определение «рецептивного статуса» эндометрия при миомах различной локализации,

что, возможно, поможет придти к единому мнению относительно тактики лечения бесплодия у женщин с данной патологией.

Цель исследования: оптимизация тактики подготовки пациенток с труб-но-перитонеальным фактором бесплодия и миомой матки к программе ЭКО с учетом особенностей рецептивности эндометрия.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-анамнестические данные женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия и миомой матки, перенесших миомэкто-мию и без патологии миометрия.

2. Оценить морфофункциональные особенности эндометрия в период окна имплантации у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки, у женщин, перенесших миомэктомию, на основании изучения морфологических и иммуногистохимических маркеров рецептивности: пиноподий, эст-рогеновых и прогестероновых рецепторов, лейкемия ингибирующего фактора (ЬШ), сосудистого эндотелиального фактора роста А (УЕОР-А), клаудина-5 (СЬБ1Ч-5) в эндометриапьных эпителиальных, стромальных клетках и эндотелии.

3. Провести сравнительный анализ исходов программы ЭКО в группах женщин с миомой матки, у пациенток, перенесших миомэктомию, и пациенток без патологии миометрия.

4. Уточнить показания к выполнению миомэктомии у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой матки, планирующих лечение бесплодия методом ЭКО, с учетом показателей рецептивности эндометрия и кли-нико-анамнестических данных.

5. Разработать алгоритм подготовки пациенток с миомой матки к программе ЭКО.

Научная новизна

Изучен патогенез нарушения рецептивности эндометрия при трубно-перитонеальном бесплодии у женщин с миомой матки и женщин после миом-

эктомии. На основании комплексного морфологического и иммуногистохимического исследования эндометрия выявлены различные варианты нарушения экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, лей-кемия-ингибирующего фактора (ЫБ), сосудисто-эндотелиального фактора роста А (УЕОР-А), клаудина-5 (С1ЛЖ-5) у пациенток с миомой матки и у пациенток после миомэктомии.

Проведена сравнительная оценка результативности программы ЭКО у женщин с миомой матки, перенесших миомэктомию и без патологии миомет-рия с учетом рецептивного профиля эндометрия.

Разработан дифференцированный подход к ведению женщин с миомой матки в программе ЭКО с использованием комплекса современных диагностических и лечебных методов.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования уточнен современный алгоритм и разработаны принципы подготовки и ведения пациенток с миомой матки небольших размеров в программе ЭКО.

Проведенное исследование позволило улучшить диагностику состояния эндометрия у женщин с миомой матки перед программой ЭКО.

Внедрение современных методов диагностики позволило дифференцированно подходить к подготовке женщин с миомой матки к программе ЭКО, что в свою очередь улучшило исходы программ ВРТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Предикторами успешной имплантации в программе ЭКО являются высокий уровень клеток, содержащих зрелые пиноподии, высокая экспрессия ПР в строме эндометрия, высокая экспрессия ЬИ-1 и УЕСР-А в строме и эпителиальном слое, высокая экспрессия УЕСР-А в сочетании с низкой экспрессией С1ЛЖ-5 в эндотелии сосудов эндометрия как при трубно-перитонеапьном бесплодии, так и у пациенток с миомой матки и с миомэктомией в анамнезе.

2. Негативное влияние интрамуральной миомы матки на частоту наступления беременности в программе ЭКО определяется размером

максимального интрамурального узла и его расположением по отношению к границе с эндометрием и не зависит от числа и суммарного объема миоматоз-ных узлов.

3. Нарушение рецептивности эндометрия у женщин с интрамуральной миомой матки более 2,5 см в диаметре, расположенной ближе 5 мм к границе с эндометрием, в виде снижения числа клеток с развитыми пиноподиями, низкой экспрессии LIF в эпителиальном слое эндометрия в сочетании с высокой экспрессией ЭР, а также слабой экспрессии VEGF-A в эндотелии сосудов эндометрия в сочетании с выраженной экспрессией CLDN-5, может считаться предиктором неудачной попытки ЭКО и являться показанием для лапароскопической миомэктомии перед проведением программы ЭКО.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия (25 сентября 2013 года) и апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГ и П им.акад. В.И.Кулакова» Минздрава России (7 октября 2013 года).

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 115 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 28 таблиц, 11 рисунков. Список литературы включает 155 источников, из них 40 отечественных и 115 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В соответствии с целью исследования и поставленными для ее решения задачами было обследовано 158 пациенток репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, проходивших лечение методом ЭКО в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И .Кулакова» Минздрава России» (руководитель отделения д.м.н. Е.А.Калинина) в период с октября 2010 по декабрь 2012 года.

В зависимости от наличия миомы матки и данных анамнеза пациентки были разделены на 3 группы: 52 пациентки с интрамуральной миомой матки (или в сочетании с субсерозной миомой) до 4 см в диаметре без деформации полости матки (1-я группа), 53 пациентки после лапароскопической миомэкто-мии (по поводу интрамуральной миомы матки) без вскрытия полости матки (2-я группа), 53 пациентки с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без патологии миометрия (3-я группа). Сперма супругов была фертильна.

В овуляторном цикле, предшествующем ЭКО, в амбулаторных условиях проводилась биопсия эндометрия в середине лютеиновой фазы с помощью ас-пирационной кюретки Pipelle, с последующим гистологическим и иммуноги-стохимическим исследованием биоптатов.

Оценивались морфологические и молекулярные маркеры рецептивности эндометрия в поверхностном эпителии/железах эндометрия, строме и эндотелии сосудов эндометрия.

Определялись количество клеток, содержащих зрелые пиноподии, экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, экспрессия лейкемия ингибирующего фактора, сосудистого эндотелиального фактора роста А и кла-удина-5.

Стимуляция функции яичников проводилась со 2-3 дня менструального цикла по протоколу с препаратами рекомбинантного ФСГ и антагонистом го-надотропин рилизинг гормона. Трансвагинальную пункцию яичников проводили

7

амбулаторно в условиях малой операционной под кратковременным внутривенным обезболиванием. Культивирование, перенос эмбрионов осуществляли по стандартизованной методике. Число переносимых эмбрионов не превышало 2-х.

Оценку эффективности программы ЭКО проводили на основании определения частоты наступления беременности, имплантации, прерывания беременности и эктопической беременности, частоты рождения живого ребенка.

Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы 8(аиз1юа 10.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

По возрасту, характеру менструальной функции, продолжительности, типу бесплодия, наличию в анамнезе неудачных циклов ЭКО существенных и достоверных различий между группами выявлено не было.

На первом этапе были проанализированы результаты морфологического и иммуногистохимического исследования эндометрия.

Исследование доли клеток с развитыми пиноподиями показало, что в группе женщин с миомой матки и в группе женщин, перенесших миомэктомию, среднее количество клеток с развитыми пиноподиями было достоверно ниже, чем в группе без патологии миометрия.

При оценке экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в различных структурах эндометрия достоверных различий между группами выявлено не было.

При анализе экспрессии ЫБ отмечалась тенденция к достоверно более низкому его содержанию в 1-ой и 2-ой группах по сравнению с 3-ей группой во всех исследуемых клеточных структурах (рис.1).

Группа с миомой матки Группа после миомэктомии

ЕЗ Группа без патологии миометрия

пиноподии

строма эпит./желез

* р < 0,05 статистически достоверные различия по сравнению с 1-ой и 2-ой группами Рис. 1. Экспрессия ЬИ7 в эндометрии

При оценке экспрессии УЕОР-А в эндометрии отмечалось самое низкое его содержание в группе женщин с миомой матки. При этом у пациенток, перенесших миомэктомию, экспрессия УЕОР-А в исследуемых структурах была сопоставима с таковой у женщин группы без патологии миометрия. Лишь в эндотелии сосудов эндометрия экспрессия УЕОР-А у пациенток с миомой матки и у пациенток после миомэктомии была достоверно ниже, чем в группе без патологии миометрия (рис.2).

* р < 0,05 статистически достоверные различия по сравнению с 1-ой и 2-ой группой 1 р < 0,05 статистически достоверные различия по сравнению с 1-ой группой

Рис. 2. Экспрессия УЕОР-А в эндометрии

Экспрессия клаудина-5 носила инверсный характер по сравнению с УЕОР-А. Средний уровень экспрессии СЕОШ в эндотелии у пациенток с миомой матки и у пациенток после миомэктомии был достоверно выше, чем в группе без патологии миометрия (рис. 3).

* и < 0.05 статистически достовеиные иазличия по соавнению с 1-ой и 2-ой гоуппой

Рис. 3. Экспрессия УЕОБ-А и клаудина-5 в эндотелии сосудов эндометрия

Достоверных различий между группами независимо от наличия или отсутствия миомы матки в параметрах стимуляции функции яичников, фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза в программе ЭКО выявлено не было.

Частота наступления беременности в 1-ой группе женщин с миомой матки составила 23,1%, во 2-ой - у пациенток после миомэктомии - 30,2%, в 3-ей группе без патологии миометрия - 41,5%. При этом статистически достоверным было снижение частоты наступления беременности в группе с миомой матки по сравнению с группой без патологии миометрия.

Частота имплантации составила 11,9%, 16,2% и 23,9% соответственно, и была достоверно выше в группе без патологии миометрия, чем в группе женщин с миомой матки и после миомэктомии.

В частоте прерывания беременности и эктопической беременности достоверных различий между группами выявлено не было.

Рождением живого ребенка завершились 66,7% беременностей в 1-ой группе, 87,5% - во 2-ой и 86,4% - в 3-ей. При этом частота родов в 1-ой группе была достоверно ниже, чем в группе без патологии миометрия (табл.1).

Таблица 1

Эффективность программы ЭКО

Группы исследования Частота наступления беременности Частота имплантации Частота самопроизвольных выкидышей Частота эктопической беременности Частота родов живым плодом

I группа Миома матки (п = 52) 23,1%* (12) 11,9%* 25,0% (3) 8,3% (1) 66,7% * (8)

II группа Миомэктомия (п = 53) 30,2% (16) 16,2%* 6,3% (1) 6,3% (1) 87,5% (14)

III группа Без патологии миометрия (п = 53) 41,5% (22) 23,9% 13,6% (3) 0% 86,4% (19)

* - р <0,05 статистически достоверные различия по сравнению с группой без патологии миометрия (тест Манна-Уитни).

Следующим этапом анализа полученных данных было сравнение показателей рецептивности эндометрия у женщин с удачными и неудачными попытками ЭКО.

У всех женщин с наступившей беременностью, независимо от группы, отмечалась общая тенденция к более высокому содержанию клеток со зрелыми пиноподиями, более высокой экспрессией прогестероновых рецепторов в стро-ме и, наоборот, менее выраженной экспрессией ЭР как в строме, так и в железах и поверхностном эпителии.

Также у женщин с удачной попыткой ЭКО была выявлена общая для всех групп тенденция к более высокому содержанию 1ЛР и УЕСР во всех исследуемых участках эндометрия. В отношении экспрессии СЫЖ-5 в эндотелии была выявлена обратная зависимость (экспрессия СЬБЫ-5 была ниже у пациенток с удачной попыткой ЭКО).

Поскольку пациенткам с миомой матки в данном исследовании уделялось особое внимание, нами был проведен углубленный анализ зависимости результатов ЭКО от сопутствующих факторов в первой группе.

Оценивались число миоматозных узлов, размер максимального интраму-рального узла и расстояние от его полюса до границы с эндометрием, а также суммарный объем миоматозных узлов.

Был произведен сравнительный анализ данных показателей в подгруппах женщин с эффективной и неэффективной попыткой ЭКО.

Достоверными были различия диаметра наибольшего интрамурального миоматозного узла, в то время как число и суммарный объем миоматозных узлов достоверно не различались. Также были выявлены достоверные различия

в соотношении пациенток с близким и удаленным расположением миомы от эндометрия среди женщин с удачной и неудачной попыткой ЭКО (табл.2).

Таблица 2

Сравнительная оценка характеристик интрамуральных миоматозных узлов у женщин 1-ой группы относительно исходов попытки ЭКО и ПЭ

Оцениваемый показатель Беременность п=12 Отсутствие беременности п=40

Число узлов, п 2,1 ±0,7 2,4±1,0

Размер максимального интрамурального узла, см 1,5±0,4* 2,4±0,6

Суммарный объем, см3 5,4 ±1,2 9,1 ±5,3

Менее 5 мм до границы с эндометрием,п 1 (8,3%)* 16 (40%)

Более 5 мм до границы узла с эндометрием, п 11 (91,7%)* 24 (60%)

* р < 0,05 - статистически достоверные различия

В зависимости от диаметра максимального интрамурального узла и его близости к эндометрию были сформированы четыре подгруппы больных: 1 подгруппа — менее 5 мм до границы с эндометрием и размером менее 2,5 см; 2 подгруппа - более 5 мм от эндометрия и менее 2,5 см в диаметре; 3 подгруппа — менее 5 мм и более 2,5 см в диаметре; 4 подгруппа - более 5 мм от границы с эндометрием и более 2,5 см в диаметре.

Согласно полученным нами данным, достоверные различия были выявлены в экспрессии ЭР в строме, ЫР в эпителии и железах эндометрия, УЕОР-А и СЬ01чГ-5 в эндотелии сосудов эндометрия. При этом самые низкие показатели экспрессии ЫИ и УЕСИ-А, и самые высокие показатели экспрессии ЭР и СЬО!Ч-5 соответствовали 3-ей подгруппе (женщины с интрамуральной миомой более 2,5 см, расположенной ближе 5 мм к эндометрию). В экспрессии ПР в строме, эпителии и железах, ЭР в эпителии и железах, ЫБ в строме, а также УЕОР-А в строме и эпителии, железах эндометрия достоверных различий выявлено не было.

выводы

1. Интрамуральная миома матки (или сочетание интрамурапьной и субсерозной миомы) негативно влияет на частоту наступления беременности, частоту имплантации и родов живым плодом в результате программы ЭКО. У женщин после лапароскопической миомэктомии частота имплантации также достоверно ниже по сравнению с женщинами без патологии миометрия.

2. Наличие интрамурапьной миомы матки менее 4 см в диаметре, также как наличие в анамнезе миомэктомии, не влияют на параметры стимуляции функции яичников, фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза в программе ЭКО.

3. Эндометрий женщин с интрамурапьной миомой матки (или сочетанием интрамурапьной и субсерозной миомы), а также женщин, перенесших лапароскопическую миомэктомию характеризуется средним содержанием клеток с развитыми пиноподиями, слабой экспрессией Ь1Р в строме эндометрия, его эпителиальном слое и пиноподиях, умеренной экспрессией УБвР-А в эндотелии сосудов эндометрия в сочетании с выраженной экспрессией СЬОК-5.

4. У женщин после миомэктомии, в отличие от женщин с миомой матки, экспрессия УЕОР-А в строме и поверхностном эпителии/железах эндометрия существенно выше и сопоставима с таковой у женщин без патологии миометрия.

5. Эндометрий женщин с удачной попыткой ЭКО характеризуется более высоким содержанием клеток со зрелыми пиноподиями, более высокой экспрессией ПР в строме и, наоборот, менее выраженной экспрессией ЭР как в строме, так и в железах и поверхностном эпителии. Также характерной является более высокая экспрессия Ь№ и УЕОР во всех исследуемых участках эндометрия и в эндотелии, и более низкая экспрессия СЬВ1Ч-5 в эндотелии.

6. У женщин с миомой матки на успех программы ЭКО влияет размер интрамурального миоматозного узла и его расположение по отношению к эндометрию, в то время как суммарный объем миоматозных узлов не влияет на частоту наступления беременности.

7. У женщин с интрамуральной миомой матки диаметром более 2,5 см, расположенной ближе 5 мм к границе с эндометрием, достоверно снижена экспрессия ЫИ в эпителии и железах эндометрия, УЕСЯ-А в эндотелии сосудов эндометрия и достоверно повышена экспрессия ЭР в строме эндометрия и СЬБК-5 в эндотелии сосудов эндометрия по сравнению с другими вариантами расположения миомы матки.

8. При выявлении миомы матки более 2,5 см в диаметре, расположенной ближе 5 мм к эндометрию в сочетании с низким содержанием клеток со зрелыми пиноподиями, низкой экспрессией ПР в строме, высокой экспрессией ЭР, низкой экспрессией ЫБ и УЕСР-А , и высокой экспрессией С1ЛЖ-5 в эндометрии, в качестве подготовки к программе ЭКО должна быть рассмотрена возможность проведения миомэктомии лапароскопическим методом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам с интрамуральной/интрамуральной и субсерозной миомой матки перед программой ЭКО необходимо проведение трансвагинальной эхографии с обязательным измерением размеров наибольшего интрамурально-го узла и расстояния от его полюса до границы с эндометрием. В случае расположения миоматозного узла ближе 5 мм к границе с эндометрием, необходимо проведение гистероскопии или гистеросонографии для исключения деформации полости матки. В случае деформации полости матки показана миомэкто-мия эндоскопическим методом.

2. При наличии интрамуральной миомы матки диаметром более 2,5 см, расположенной ближе 5 мм к границе с эндометрием, не деформирующей полость матки, показана биопсия эндометрия с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Материал для исследования эндометрия необходимо получать с помощью аспирационной биопсии в период «окна имплантации» на 5-6 сутки после овуляции. Наиболее информативными показателями рецептивности эндометрия могут служить количество клеток поверхностного эпителия, содержащих развитые пиноподии; экспрессия ЫР в

14

эпителиальном слое эндометрия; экспрессия ЭР в строме эндометрия и экспрессия VEGF-A и CLDN-5 в эндотелии сосудов эндометрия.

3. При выявлении среднего (низкого) уровня клеток с развитыми пи-ноподиями (менее 30%), слабой экспрессии LIF в эпителиальном слое эндометрия (менее 2 баллов) в сочетании с относительно высокой экспрессией ЭР в строме (более 150 баллов Histoscore); слабой экспрессии VEGF-A в эндотелии сосудов эндометрия (менее 4 баллов) в сочетании с выраженной экспрессией CLDN-5 (более 4 баллов), следует решить вопрос о проведении миомэктомии перед программой ЭКО.

Алгоритм подготовки пациенток с миомой матки к программе ЭКО:

Миомэктомия эндоскопическим методом

Программа ЭКО и ПЭ

В случае расположения миоматозного узла ближе 5 мм к границе с эндометрием

Пациентка с трубно-перитонеальным бесплодием и интерстициальной или сочетанием _интерстициальной и субсерозной миомы матки_

Трансвагинальное УЗИ с измерением наибольшего интрамурального миоматозного узла и расстояния от его, полюса до границы с эндометрием

Деформация полости матки

Гистероскопия или гистеросонография

Нормальные показатели рецептивности эндометрия

Нет деформации полости матки

Сниженные показатели рецептивности эндометрия

I ~

Миомэктомия

Миоматозный узел более 2,5 см

ближе 5 мм к эндометрию -пайпель-биопсия эндометрия с гистологическим и и мму но гистохимическим _исследованием_

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мартынова, А.Е. Влияние миомы матки на исход программ ВРТ (обзор литературы) / А.Е. Мартынова, В.Ю. Смольникова, Е.В. Кулакова // Гинекология. - 2012. - № 3. - С. 11-14.

2. Мартынова, А.Е. Эффективность программы ЭКО у женщин с миомой матки / А.Е. Мартынова, В.Ю. Смольникова // Проблемы репродукции. -2012. -№ б. - С. 43-46.

3. Мартынова, А.Е. Эффективность программы ЭКО у женщин с миомой матки / А.Е.Мартынова, В.Ю. Смольникова // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболевании: материалы XXV международного конгресса с курсом эндоскопии, Москва, 5-8 июня 2012 г. С.124-125.

4. Мартынова, А.Е. Эффективность программы ЭКО у женщин с миомой матки в зависимости от морфофункционального состояния эндометрия / А.Е. Мартынова, В.Ю. Смольникова, Т.А. Демура, Е.А. Коган // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 57-61.

5. Мартынова, А.Е. Эффективность программы ЭКО у женщин с миомой матки с учетом маркеров рецептивности эндометрия - пиноподий, ЫР, УЕОР-А, клаудина-5 / А.Е. Мартынова, В.Ю. Смольникова, Т.А. Демура, Е.А. Коган // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 8. - С.40-45.

Мартынова Анна Евгеньевна

Морфофункциональное состояние эндометрия и

исходы программы экстракорпорального

оплодотворения у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и миомой

матки

Формат 60x90/16 Усл. п. л. 1.0 Тираж 120 экз. Подписано в печать 15.11.2013 Заказ № 122 Типография ООО «Генезис» 8 (495) 434-83-55 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86