Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфофункциональное состояние бронхов и коры надпочечников при бронхиальной астме с применнием глюкокортикостероидной терапии (клинико-морфофункциональное и экспериментальное исследование)

[Министерство здравоохранения и медгадеиской промшлеиностп Российской Федерации Цара^):Д;кий государственный медицинский уюссрсетет

На правах рукописи

•I

ГРИГОРЕККО Алексей Александрович

УЖ §15-248 (001.6)+616.233+516.45+577,47

!:ор.1от'жаи:сийьпо2 соэтршгш БШКОЗ М ша -

1!ЛДПОЧЕЧ!;ККОС ПРИ ЕРККЛЛЛЛЖП; ЛСЯЗ С П?::'ЕШЗПГЕ;.! ГЛК'КбК0Р1'ЖССТЕРСЛД!:0Й ТЕРДЮТ (клпЕ1<ко-шрфофункц;юяалы/ое 'й зкспериу.ентальнсе '¿ссяедс-вапне}

14.00.15 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание- ученой степени доктора медицинских наук

САРАТОВ - 1994

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии Благовещенского государственного медицинскогв института.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, заслуженной

. , ' деятель науки РФ, профессор С.А.СТЕПАНОВ

• доктор иедацйнсккд наук, заслуженный

деятель науки, РФ, профессор Ю.С.ДАНДЫШЕВ

Офи-щальные.'оплоиенгк: доктор кедзВД'Шсклх наук, профессор .'' И. В.ИСУПОВ < •'.••' доктор медицинских наук, профессор

; . ' • ' .•; М.М.Ю2РШ1ЛСВ, •••

-..'■■ ' доктор медшдеюшпг наук, профессор ■ " ' . . В.В.ПИСАРЕВ

Ведущая .организацияГ Институт региональной патозгагш и . . , . ; . патомор&ологии СО РАЬ.ЗД .

Защита диссертации состоится "1$ № ?¡¡М?_ 1994 г.,

в."'" часов'на .заседании-специализированного совета . Л.084.3?".02 при Саратовском государственном медицинском университете (410601.

г.Саратов, Театральная нлоцэдь-5). .

"С диссертацией'можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

л Т"*

Автореферат разослан 0Х/~'Яу/с-% 1994 г.

Ученый•секретарь специализированного соЕета, доктор медицинских наук,

'профессор , _ ' ' Ю.А.НЕКЛЮДОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования.

Бронхиальная астма является одной иг важнейших проблем в пульмонологии и аллергологии. Патогенез бронхиальной астмы • (БА) многогранен и не до конца изучен. Повышение заболеваемости, тяжести течения, летальности при БА, отсутствие выраженного эффекта от проводимой комплексной терапии, особенно при тяжелых формах, способствовали разработке новых концепций возникновения и развития данного заболевания и соответствующих патогенетических методов лечения (Адо А.Д., .1978; Федосеев Г.Б. и соавт., 1984; Чуча-' лин А.Г., 1985, 1994; Ландыиев B.C., 1087¡Трофимов В.И., 1990). ' Детально разработаны отдельные стадии г натологического процесса при БА.: Наряду с иммунологическими, .выделяют нейрогенные механизмы, приводящие к'сбструкции'дыхательных путе'й. В последние годы многие исследователи склоняются к характеристике БА как хронического перенстирукияего воспалительного заболевания дыхательных путей, и придают значение в развитии гиперреактивности и воспалительного процесса'бронхов различным клеткам-эффекторам (Чучалин А.Г., 19S5, 1992. 1994; Кизела А. П., 1992;. Романова Л. К., 1992; лсрин А.Г., 1992; Stephen С., Lazarus $.С., 1986;. Larry В., 1937; Folkerts 2., 1988; Hagel 'J.',' 1988). . ... . " ■ ' '

Несмотря на глубокое и многостороннее освещение патофизиологических' механизмов развития БА, остается актуальной необходимость структурно-функциональных разработок- основных звеньев ее патогенеза, комплексного исследования взаимосвя&и'органов и систем. участьущда в. патологическом процессе. - • •

Остается недостаточно изученной взаимосвязь структурных изменений в бронхслегочной систе?,<.е, в которой происходят основные патофизиологические процессы, и коре надпочечников, недостаточность гормонов которых имеет-прямое отношение к воспалению и . ги-перчувстЕительнссти бронхов, Не полностью иссльдозача зависимость структурных изменений в бронхолегочнай системе и коре надпочечников от длительности течения БА и особенностей гормональной терапии.

В связи с 5тим представляется весьма важным провести сравнительное исследование мсрффур.кционального состояния бронхов и ко-

ры надпочечников у больных, умерших от бронхиальной астмы, установить взаимосвязь структурных изменений указанных органов при данном заболевании с длительностью патологического процесса и методами глюкокортикоидной терапии. Это обусловливает необходимость подробного изучения морфологии бронхов и коры надпочечников при БА,.требует экспериментального моделирования БА и создания ус' тройства для моделирования БА с морфофункциональным обоснование!.! новых методов лечения.

' Учитывая важность •данной проблемы и отсутствие систематизированных сведении в отечественной и зарубежной литературе, научно- исследовате^ская тема ■ "Морфофунквдональное' состояние бронхе.; ■ и коры надпочечников при бронхиальной астме с применением кортикостероидной терапии" включена в комплексную целевую л; paf.ii.ry научных исследований АМН РФ и, в качестве диссертационной работы, в региональную программу Благовещенского государственного медицинского института. .

-.Комплексное использование результатов морфологических, гистохимических, ыорфометрических и стереологических исследований

• дозволяет внести существенный вклад' в изучении роли надпочечнико-еой недостаточности в формировании гиперрёактивности бронхов у больных БА и у давотных в эксперименте.

• " . Цзль работа: ,

Изучить структурно-функциональные изменения в бронхах и коре надпочечников-при.различной степени тяжести, длительности бронхиальной астмы, ' особенностях гормонального лечения в клинике и зке^

• перименте (при различных способах лечения глюкскортикоидами),.

Для шлюлиеюи этой цели Сили поставлены следующие задачи:

1. Выявить' на клинико-анатомическом материале структурные нарушения в бронхиальном дереве и коре-надпочечников, в зависимости о.т длительности и степени тяжести заболевания, астматического статуса, особенностей гормонального-лечения

2. Установить, в экспериментальных условиях структурные .нарушения - в бронхах и коре надпочечников на модели с различной степенью тяжести и длительности формирования устойчивого бронхоспазма.

3. Изучить влияние липосомальной-формы гидрокортизона при ингаляционном эндограхеальном введении на морфофункциональное состояние

бронхов и коры надпочечников на экспериментальной модели различной длительности бронхослагма.

4. Определить . возможность нового метода гормональной терапии для коррекции дисбаланса в коре надпочечников и структурных изменений в бронхолегочяой системе в клинике и в эксперименте.

Научная новизна:

1. Впервые на клишкс-ачатомическсм матерйаде дано Ыорфолсгггеес-кое обоснование концепции воспаления в патогенезе БД, как хронического персистируодего воспалительного процесса в дыхательных путях.

2. Установлена на различных' уровнях бронхиального дерева (глав-1, ный, долевой, сегментарный бронх, бронхиолы) роль ряда клеток-эффекторов (зозинофилов, тучных клеток, лимфоцитов, нейтрофллоз, плазматических клеток, макрофагов) и меток эпителия в развитии воспаления. ■ .. _

3. Впервые разработал "морфологический подход . к количественной оценке структурных изменений бронхов и коры надпочечников умерши от бронхиальной астмы и дана иорфофункциональная оценка надпочеч-никовой недостаточности при БА и ее роли в развитии гиперреактиз-ности бронхов. ' .

4. Впервые доказано существование коррелятивной зависимости 'Медду морфофункциональным состоянием бронхов и■ коры.надпочечников у больных, умерших от. бронхиальной астмы, установлена взаимосвязь структурных изменений в указанных органах с длительностью заболевания и методами глюкокортикоидной терапии.

5. В эксперименте на морских свинках-самцах с_ использованием устройства для моделирования бронхиальной астмы - (патент Российской Федерации N 2003184) впервые представлена патоморфологическая оценка изменений бронхов и. коры надпочечников при лечении липосо-' мальной формой гидрокортизона.

Практическая ценность:

Разработан комплекс морфсметрических параметров для оценки состояния бронхов .и коры надпочечников'при-БА во время астматического статусами вне его. Показана роль надпочечниковой недостаточности* в формировании гиперреактивности бронхов у больных бронхиальной астмой и у животных в эксперименте с моделированием

брсшзвазьвап астма. -

Впервые создало оригинальное устройство для моделирования броЕхдааьнай'зсзиы с одновременной регистрацией легочной вентиляции у.лабораторных животных "(патент РФ N 2003134). Оно мохет быть Еспоаьзаван© в' научных исследованиях по изысканию и разработке ■новых, более эффективных методов диагностики и лечения бронхоле-гсчной. . патология. -Предложена методика формирования устойчигого

- брснхоспазыа с различной длительностью эксперимента (1 мес., б нес., .12 мес:),' а также способ быстрого купирования бровя«-?».¿¡¿а

- и предупреждения прогрес-.сирования , глюкоксртикоидной недсс гагоч-ности у-животных- прем, комбинированной гормональной тераг".: (ли-лосомадьной фермой-гидрокортизона). . '

'.Положительные'результаты' эксперимента пезвоиили внедрить в практическое здравоо.хранение для лечения бронхиальной'астмы липо-\ сомальную Форму гидрокортизона (Авторское-свидетельство на изоб-■ речение "Способ' лечения бронхиальной астмы" N 1779350); что повысило эффективность профилактики обострений ,и снизило число" ослож-. . нений ;при БА~. В патогенеге.'БА важное значение имеет вирусная ик-. фекция; .-'-для осуществления зкс-Ьресс-диагнЬстики вирусной и бактериальной этиологии заболевании верхних дыхательных путей внедрено изобретение "Способ определения этиологии воспалительного заболевания миндалин" .(авторское свидетельство.N 1822938). ■ • :

По результатам клинико-морфологического исследования .подготовлены методическиё рекомендации для практического здравоохранения: '"Современные методы глюкокортикостероидной терапии в комплексном лечении бронхиальной астш". г. Благовещенск, 1994.

Изучение ыорфометрических параметров бронхов различного калибра и 'Коры надпочечников у погибших больных и у животных б эксперименте позволило выделить при системном статистическом анализе наиболее информативные структурные изменения- е бронхах к коре надпочечников, которые используются в научной, учебной и практической работе патологоанатомических отделений лечебных учреждений Дальнего Востока, как критерии диагностики и эффективности лечения.

. Основные положения диссертации и разработанные методики- применяются в пульмонологической практике, научно-исследовательской работе и преподавании на кафедрах Благовещенского, Владивостокского, 'Читинского мединститутов и .Саратовского государственного

медицинского университета. ■ '

Основнне положения, выносимые на защиту:

1. 'Морфологическое' обоснование ЕА. как хронического персистирую-цего воспалительного процесса в дыхательных путях. Зависимость гистсфункгиоаальной морфологйи брснхов и коры надпочечников от длительности заболевания и степени тяжести заболевания, гормо-.нздьнсго лечения.

2. Нз клиника- анатомическом и экспериментальном материале определены основные"структурные ксмпенсаторно-приспособительные и патологические реакции в бронхах различного калибра и коре надпочечников, еыявлсны корреляционные связи между ними.

3. В эксперименте на модели с различной длительностью формирования устойчивого брснхосйагма для купирования патологических процессов в. бронхах и профилактики надпочечниковой недостаточности

работая новый ингаляционный метод лечения лилоссмальной фермой гидрокортизона. •

.Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации долс-гс-нк и обсуедекы на Центральной на'/чной проблемной комиссии Благовещенского государственного медицинского института, (1963 г.); совместном заседании патомерфоло-.гяческой и иммунологической лабораторий Центрального института TvC-ркулеза, (Москва, - 1S38 г.);,-Всесоюзном научном" симпозиуме 'Ti-коаструкцил. стабилизация и репарация биологических мембран", (Благовещенск, 1989 г.); областной конференции терапевтов, (Благовещенск, 1933 г.); I Всесоюзном конгрессе по болезням .'органов дыхания, (Киев, 1990 г.); III Всероссийском съезде судебных медиков, (Саратов, 1992 г.); 3 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, . (Санкт-Петербург,- 1992 г.); совместном заседании областного научного общества патологоанатомов и терапезтев, (Благовещенск, 1993 г.); на пленуме Всероссийского общества-анатомов,. гистологов,■ эмбриологов, (Саратов, 1S93 г.); Центральной научной проблемной когжссии Благовещенского государственного медицинского института, (1993 г.).; 4 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания," (Москва, 1994 г.); межкафедральной конференции морфологов и ■пульмонологов Благовещенского государственного меди-

- б -

щшского института, (1994 г. ); межкафедральной .научной конферен •дии патологоанатомов и -пульмонологов Саратовского государственного медицинского университета, (1994 г.). -

Публикации.

По материалам диссертации опубликована 31 печатная работа.

Струм-ура и объсп диссертации.

Диссертация .изложена на '¿¿£_ страницах машинописного текста и включает:' введение, -обзор литературы, собственные исследования, . заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 76 рисунками, S7 таблицами. Указатель исасяьвоьаннсй дите; рагуры состоит из 202 отечественных и 204 инострешных работ.

¡Материал и и к оды исследования:

Распределение клинического и экспериментального материала.

Аугопсийные наблюдения .охватывают 103 умерхпк от БА. Проведению аутопсий -. предшествовал подробный анализ историй болезни умерших (изучение анамнеза заболевания, клинических симптомов, частоты обострений, длительности и способов проведения гормональной терапии).

' У 14 умераих больных лечение БА проводилось без глюкокорти-костероидов. Б ходе исследования контролем послужили 43 здоровых лиц. погибшие от травмы.

В ходе эксперимента использовано 180 морских свинок-самцов с исходной массой 180-220 г. йивотные находились в виварии с соблюдением адекватных услоьий питания, температурных факторов, освещенности, влажности помещения. Опыты проводились в одно и то хе время суток, с учетом циркадного ритма освобождения гормонов. Морские свинки, в зависимости от целей и задач исследования, распределены на 12 групп по 15 животных в каждой группе с учетем длительности формирования устойчивого бронхоспазма 1 мес., Б мес., 12 мес.„ без лечения и с использованием нового метода лечения - липосомами и липосоыальнсй формой гидрокортизона. Контролем' послужили-3 группы интактных животных в возрасте 1 мес., 6 мес., 12 мес. по 15 хивотных в каждой группе.

.Моделирование бронхиальной астмы.

Хсрмирсвание устойчивого бронхослазма решалось двухэтапно. С целью предварительной сенсибилизации, в эксперименте каждому животному е течение месяца 1 раз в неделю подкожно вводили яичный белок, с гидроокисью зллкмпниа, растворенный на физиологическом растворе. С целью формирования устойчивого брокхоспазма проводил-сл второй этап с бранхопровокациями. Для этого животных помещали в специально сконструированную двухместную камеру с использованием устройства для моделирования бронхиальной астмы (патент N £003164). Сенсибилизация и брснхопрсвокация приступов удушья осуществлялись аэрозолем яичного белка на физиологическом растворе. '

. Морфологические и гу.стохиммчеокие методы исследования.

Клинический материал включает исследование бронхов крупного калибра (главный, долевой) и более мелкого калибра "(сегментарный, бронхиолы). Экспериментальный материал:- ' бронхиальное дерево на' уровне сегментарного бронха. Б клиническом и экспериментальном материале исследовалась кора, надпочечников.-. На тсрзионных весах определялась масса надпочечников в зависимости от длительности Формирования устойчивого Сронхоспазма, от способа введения и длительности лечения гормональными препаратами. Исследуемый материал фиксировался в 10* нейтральном формалине; .жидкости Карнуа, смеси Бузяа. Материал обезволивался' 6 спиртах "восхсдааей крепости и заливался .е парафин. Этимологические и гистохимические реакции проводились на замороженных (10-12 мкм) и полутонких срезах. - Кислая и делочн&д фосфотазы определялись методом Гоыори. (Реагге, 1562). Парафиновые срезы, толщиной 5;ыкм, окрашивались гематоксилином и зозияс-м, азур-эозином. 'Коллагеновые и аргирофильные волокна выявлялись методом Ван-Гизсна и В.Я.Коруппа.' Для определения рлбонуклеопротеидоз"использовали метод Браве, 'ДНК - метод 1ельгека, гексозамкногликанов г ЛАС-реакцюо (окраска," перйодатом Икффа), толуидинсБМй синий, • альщшовый' синий яри различном РН среди. Кетостероикы определяли методом - Д.Кксселя. Для выявления липидов свежезамороженные срезы окрашивались - смесЬю Судана II ¡-IV; Суданом; черним, нильским голубим." Выборочно проводился ферментативный контроль со стандартной амилазой, .диастазой, гиа-лурокидаг-ой, рибонуклеазой. . • " . /

" " ' ' ■ " -' ; -Л' ' \ "-'■ '"

- а -

; ' Морфомегрическкй метод исследования.

Клинический материал.

■При юрфометричеоком исследовании бронхов различного калибра (главный,' ■ долевой, сегментарный, бронхиолы) с померю окулярного •микрометра .'МОВ-1-15 СКудярной сетки для цптсгистсстереометрн-чёских исследований со 100 и 25 точками (Г.Г.Автандилов. 1534, 1990), определяли диаметр бронхов, - толдину слизистой сболсчки, соотйоЦенме количества бокаловидных" клеток к клеток реснитчатого эпителия,,-степень выраженности д'есквамадин и прол;5ферации эпителия .до отношению, к сохранившемуся эпителию, толкну базалъней мембраны, степень кровёнглолиеяйя сосудов стенки бронхов, толкну мышечных волокон, их фрагментам»; размеры бронхиальных лелео, толцику. подслкгпстсго слоя, степень обтурации просвета бронхов, клеточный состав стенки и секрета просвета бронхов (эозпнефпльг. лимфоциты, плазматические клетки, тучные- клетки, нейтрофялк, макрофаги).

Для оценки гистофункционатьксй активности коры надпочечников измеряли ширину зон коркового вещества в 10 преизвельно взятых местах, степень кровенаполнения капилляров,' тест Функционального состояния клетки, для этого проведена карко- и пнтометрил: в каждой зоне коры надпочечников измеряли на ICO клеток и их ядер. При -этом ядра и цитоплазма измерялись на уровне определенного ряда. В цитоплазме выявлялось содержание липидов. Объем клеток определялся по формуле V=a х Ь; сферических ядер - V=D х 0,52; злипсот/.дкых - V=(a+b)x0,07 (Я.Е.Хесин, 1SG7), где V - объем ядра или клетки, D - диаметр сферического, а - короткий .поперечник злпг.ссидкого или ¡пирина клетки, b - длинный поперечник ядра или длина клетки. Ядерно-цитоплазматическое отнесение выражали в процентах, для чего объем ядра делили на обгем цитоплазмы к умножали на 1С0.. Для измерения степени выраженности кадпочечниковой недостаточности определяли тест интенсивности гибели клеток.- ядра с пикнозом, рексисом, лизисом (в 10 полях зрения каждых 100 клеток гон коркового вещества). Клинический материал анализировался с учетом длительности гормонального лечения, способа введения глюкокортикои-дов,'астматического состояния и вне его.

■ Экспериментальный материал.

Экспериментальный материал исследовался на уровне сег-ыенгар.-

кого бронха. Определяли толщину слизистой оболочки, коэффициент соотношения бокаловидных и реснитчатых клеток, индекс дескзамащш и пролиферации покровного эпителия, ширину базалыгой мембраны, степень кровенаполнения сосудов стенки бронха, клеточный . состав инфильтратов стенки бронхов,. размеры мышечных волокон, их фрагментацию, степень обтурации просвета бронха секретом. Для оценки функциональной активности коры надпочечников в каддсй ее зсне определяли тест функциональной .активности и тест интенсивности гибели клеток. Экспериментальный материал анализировался с учетом длительности формирования устойчивого брояхоспазиа л нового метода лечения - лшгасомгш и липосомальной' форкой гидрокортизона.

Все цифровые даяние обрабатывались методом вгриацкояксй ста-' тистикя с определением критерия (Ь) '• Стыэдента, а тгкг.е ркявггпк коррелятивной связи с вычислением коэффициента корреляции (г).

Результата цсслздозшпя и кз обсут^зпзгэ. • Морфофулкикснальное состояние бронхов и коры надпочечников при БА без гормонального лечения'. При анализе юрфофункцяояахьного состояния бронхов усерзгсс' больных БА с длительностью заболевания до 5 и'10 лет, не получгз-□их глюкоксртикоиднуй терапию, _ установлено, /что патологический процесс захватывает Есе структуры бронха: покровный эпителий, ба- -зальную мембрану, , лодслизистый, мькечный слси,-гкзоэпптелпатьны? железы, волокнистую структуру соединительнотканной ободочки.' При этом значительно меняется количественный состав в стенке .бронхов . и секрете просвета бронхов кгетск-эффекторов. (эозинофидоз; лимфо-щ5тов,-нейт^офилов, макрофагов, плазматических и гучких ¡теток). ' Морфсметрические,исследования свидетельствуют о значительном, увеличении тоджийы слизистой оболочки бро51ха, степень - ¡ютсрого ' яавряыук» зависит как от калибра бронха,-так ¡1 от длительности те-, чекия БА. При длительности течения БА до 5 лет толдцша слнзастой эболочки, по-сравнений-с показателями з контрольной группе, уво- ' пичена а главном'бронхе -1,7 раза, з- долевом ,- з 1,9 раза, -,.з сегментарном - в 2,7 раза, в бронхиолах - 2,6 раза. Увеличение, длительности заболевания до 10 лет приводит к возрастанию степени /толщения слизистой оболочки глазного бронха - з 1,9 раза, доле-зого - в 2,1 раза, сегментарного - 3,1 раза, .бронхиол - з 2,9.раза относительно контроля. .-у •>:.*•,.; .... . ;

.Осноенши-структурными изменениями, приводящими к утолщению слизистой" оболочки, ■-, являются полнокровие сосудов, ' отек и значи-

- тельная.гиперплазия бокаловидных'клеток некровного эпителия. Бокаловидные "клетки .при этом или заполнены светлыми гранулами сек. рета - или'-' являятей оптически.пустыми, ' что свидетельствует об их" • ■ интенсивной -секреторной деятельности.

•Кроме гиперплазии бокаловидных клеток отмечается резкое eos-" -'расталне их числа в направлении от главного'бронха к бронхиола.", о чэм свидетельствует достоверное повышение коэффициента cthcu;.--ккя бокаловидных клеток .к мерцательным на всем протяжения ':::-::■".::-ального Дерева (Р<0,001); увеличение дачного коэффицке-ят-а • -'-ет прямую зависимость от длительности заболевания только в с^онхах мелкого калибра (Р<0,01). В реснитчатых клетках выявляются признаки альтерации,' многие из них дилены ресничек.

Следует отметить,. что дистрофические процессы в покровнем

- эпителии икраяеш; неравномерно дахе в бронхе одного калибра, где

- наряду с сохранившейся структурой имеются'участки полного отторжения- эпителиальной выстилки и'."оголения" базальней мембраны или -пролиферации и дата-очаговой метаплазии с-"образованием-грануляций слизистой оболочки," что свидетельствует о длительно текущем воспалительном-процессе. Местами происходит десквгмация целого эпителиального пласта, между которым и подлежащими тканями находится отечная жидкость.' Под слизистой оболочкой постоянно присутствуют скопления зозкнофилов, лимфоцитов, - вейтрофилов, • гистиоцитов,

. плазматических и тучных клеток.

Подобные-изменения - морфологии мукоциллиарной транспортной системы бронхов с большим постоянством наблюдаются при хроническом бронхите (Солопов Б.Н., Луничшша JÍ.B., 1987; Гомоляко И.В., 1989; Копьеьа Т.Н. и соавт., 1992). Индекс десквамации покровного эпителия бронхов достоверно увеличивается с нарастанием длительности заболевания на всем протяжении бронхиального дерева (Р<0,001), особенно в бронхах мелкого калибра.

Наряду с дистрофическими изменениями, при ' БА в покровном' эпителии бронхов активизируются и пролиферативные процессы, как проявление компенсаторно-приспособительных реакций. Индекс пролиферации покровного эпителия, по отношению к контролю устойчиво повышен во всех отделах бронхов (Р<0,001). Однако, с нарастанием ' длительности эайолевавиа.до <10 .лет тйлзы прелц^ератизпы;: пр-;с- -

сов уменьшается, по сравнения с длительностью заболевания до 5 лет. В целом интенсивность дескй&мации покровного эпителия превы-иает пролиферативный процесс з нем з 5-10 раз.

Установлена зависимость перестройки покровного эпителия бронхов от кровоснабжения слизистой оболочки и. состояния базаль-ной мембраны.' '

У умерких больных ЕА, не получавгда ГК, значительно утолщается базальная мембрана по сравнении с. контролем - (Р<0,001)'. С увеличением длительности заболевания-• этот- процесс нарастает (Р<0,05), что, г,о-видимому, свидетельствует о значительном усилении. иммунопатологических и воспалительных реакций, способствует«' повреждению эпителиальных клеток. На отдельных участках таеется истончение, фрагментация• -и;разве&окнение базальней. мембраны; ■ - з местах деструкции мембраны и _под .ней 'находятся эозинофилы. ..-'

У больных . БА на уровне сегментарного бронха почти в 2-раза повышена степень кровенаполнения сосудов. (Р<С-,001)*:-;- ..-.л"

За счет- отека, полнокровия, .'сосудов, увеличения ' размеров бронхиальных желез.утсдаается йодслигксй.'й .сагой '.стенка' 'бронха (Р-'0,001); утолщение более выражено яри длительности заболевания до 10 лет (Р<0,001). - Проницаемость - мембран кровеносных сосудов резко повышена, вследствие чего.'происходит выход за их пределы-эозияофллоз,-" лимфоцитов,. нейхрофидэв. Б богй&зввднкх клетках желез преобладают ■признаки гиперсекреции, ', просвет >:елез. заполнен секретом и десквамирогакным эпителием с наличием эозинофилоз."- ..

Установлена значительная-/ гипертрофия ,1-лйечных- волокон (Р--0,С01), способствующая поддержанию бронхоспазма и нарастающая -' прямо пропорционально увеличена длительности течения-БА.-" Мышечные глегкл имеют тенденцию к- формирсвалко пучков округлой формы. Наряду с этим, встречается дистрофически измененные, и - фрагм'енти-рованные мышечные Еолокка'с потерей гликогена, степень фрагментации т'аяке прямо зависит от длительности заболевания (Р<0,001),

Повышенное слизеобразоваше и снижение, му.юцплизрнрго кли-эенса ведут к значительной обтурацип просвета бронхов секретом, чоторая наблюдается в бронхах всех калибров; при длительности за-5олевачия до 10 лет степень ебтурации выражена белее достоверно [Р<0,05-0,001), чем при.длительности до 5 лет.

Диаметр бронхоз при БА без гормонотерапии - сужен на, всем протяжении (Р<0,001). Данные изменения'находятся в прямой зависимое-

. ти отдлительности. еабодёвадш на всех:'уровнях; бронхиального де-' рэБа,;>фоыз броюско!"ЧР>0,05■ :

~ Наци.установлен .определенный состав клеток, эффекторов в брогдсш; при Сролхкадьшп сог«е-'без; гормонотерапии.'.В работах Черняева'А.Л. , (1980); Адэ А.Д., (1982); :Непокшя2риТ.К., Кодсловой И.М.,-' (1985); Рсмадовой ü.K.;:\u ¿оавт., "(1S92); . Lazarus S.C., (1SSS);' Dlax-P., (1S86);' Kay А.К/, - (1989) и других показано наличие ь стош-ге и просвете -брейков при БА различных- клеточных эде-- мгитов,-преииуцгетвегшо эозилофидов, тучных клеток,-нейтрофилов.

У больше; EA.Mie пегучавглх гаококортикоидную • терапию, .огые-чаетсп' гначительнея лохпмсрфпс-нлегочная инфильтрация слизистого Ii подсаизкстого слоев стенки" бронха, прямо.и достоверно зависимая от длительности заболевании' (Р<0,001). " Ка фактическом материале !.rj подучили убедитесь кие далкуг- о -связи- клеточной инфильтрации в i-'всте аллерг::чес:х1г0 воспаления с поздней реакцией гиперчувствп-' телькости,'.- когда происходит вьл-ссд лейкоцитов в просвет бронхов. Среди есек клетск в стенке бронха при БА преобладает последова-; тельно эозинсфаш, лимфоциты и кектрофига, в 'меньшем количестве -плазматические и тучные клетки; ■ количество макрофаго? значительно снижено. Преобладание эозгыофдлэв является свидетельством существующей концепции БА. - как хронического зозпнофлльнсгЬ десгаауатив-ного бронхита (Durhat-S. и Kay A.B.-, 1985; fc'onchy J. et al., 1985; Uetzgier V.V et *al.," 1987). В.токе время, нельзя исключить значительной роли-в. развитии и течении'БА других постоянно присутствующих в стенке бронха клеточных элементов -'лимфоцитов и нейтрофи-дов, пдазмаиг-аесккх и .тучных клеток. - -

Существует прямая связь мегхду числом.Г-лимфоцитов и эозино-филов при поздней.реакции гиперчувствительности (Frevf А., Kay А., 1990). Именно цитокины сенсибилизированных Т-лимфоцитов учавству-ют в активации и 'вьпжваемости зозинсфилов, контролируют длит'ель-" шй перспсгируищш характер эозинофилш и тем самым поддерлшвают процесс тканевого повреждения и формирования хронического воспа-. леших (Гуцин И.С.', Фассохов P.C. , 1992). Увеличение нейтрофилов. е бролхешьвеоляраш sssane и бррнхобдоптатад установлено многими цссгэдователами при хроакческих воспадвтзды&к процессах в легких Грсбоза Ö.M., '.и соавт.,; 1S39;.-;КеЕо:.е:яи-к Т.И., Непомнящих JI.W., '•1DS0; JEsSmisn Л.'А.,- 10S3'; v;ördlcuer:et cl.'.,. 1389). -Известка, что 'ссгзназ факзорц, • йцдедаеьке сткчулкров.глцг^с! нейтрофилачи л оо-

гиясфилами. потенцируют всгпаленхе мелких бронхов и бронхоспазм ?Ллниляк ;:.Г. и ссавт., 1391). Плазматические клетки, увеличение которых такче сонаруливается у больних БА; вероятно участвуют в иммунопатологических (аутоиммунных) процессах, развивающихся в ответ на повреждение тканевых структур цитотсксическими факторами клеток воспалении.

Неточная ин£;:льтрацил наиболее и постоянно Еыраиена на уровне сегментарного бронха, независимо от длительности заболевания .

Единичные макрофаги, присутствующие в стенке бронха, свидетельствуют о .значительном снижении ксмпенсаторно-приспособитедь-ных и защитных реакций. Л.К.Романова и ссавт. (1992), такле наблюдали в легких при БА макоофагальный дефицит. '

В бронхиальном секрете нами обнаружены также все указанные клетки-эффекторы, причем количество • зсзкнофилов, лимфоцитов и плагмоштоБ з поле зрения в секрете и стенке сходно на всех уровнях Срснха,. что свидетельствует о значительном повышении проницаемости кровеносных капилляров и базазьяой мембраны,. способствующем дпаиедегу клеток в просвет и подтверждает мнение о том, что клетки секрета бронхов отрахаот кл^т^чкый состав стенки бронхиального дерева.(Непомаяокх Г.К.. Непомнящих Л.Ы., 1990). .Содержание вейтрг.фялов .и тучных ка<*ток в секрете 'в 2 раза меньше, а макрофагов в 2 рьва больие, чем в стенке бронха.

В.целом структурные изменения стенки бронха и характер клеточной инфильтрации У больных, ■ умерших от БА, соответствует морфологической картине хронического бронхита.;-,v " , , {

У больных с длительностью течения/бронхиальной астмы до 5 лет, не получавших лечение ГК,..отчетливо проявляются признаки адаптационно-приспособительных реакций, о чем. свидетельствует достоверное увеличение массы надпочечников и . наличие аденом в капсуле, в которых кортикальные клетки находятся в активном гис-тофункциснагьном состоянии, 4 содержат -липид г, РНК, кетостероиды.: Наряду с этим, выявляются процессы дезорганизации основного ве-щегтва соединительной ткани капсулы, умеренное полнокровие ее сосудов. Расширение кровеносных капилляров и усиление з них кровотока всегда сопровождается■ повышением секреторной активности ад-ренокортпкоцитоз (Артишевский A.A., 1977),

В наших наблюдениях гистофункциональное состояние клубочко-

вой боны ке. имеет'-четкой'направленности; Повышение гибели адренокортикоцитов (Р<0,001) .. сопровождается .' одновременным повышением ядерко-цигоплазмахического индекса Е.Р<0,001), умеренным содержанием липидов и рибонуклеопратеидов.

Б пучковой . Боне репаратизные процессы преобладают над деструктивными. Пучковая зона расширена (Р<0,05), многие клетки- ее гиперплазироваяы, содержат, крупные ядра, .больвое количество липидов и рибонуклеолротеидо'в,"'активность щелочной фосфатазы в их цитоплазме умеренная. Крупные лилидные вг-лючения еидны в небсльсом -числе клеток, редкие очаги.некроза адренокортикоцитов скручены пслиморфноклеточкым.': инфильтратами, состоящими преимущественно из лимфоцитов с неболь5:;ьм количеством эобкяофилов.

Б сетчатой зоне обнаруживается сходные изменения адренокср-. тикоцитов И"сопряженное поЕьл-ение тестов функционального ' состояния к интенсивности гибели клетск.

В целом, изменения в надпочечниках больных БД. н- получагпих глхжоксртмкоиды, при длительности течения заболевания до 5 лег, можно интерпретировать как структурио-фуккциональнув дезорганизацию адренокортикоцитов, характерную для стадии тревоги общего адаптационного синдрома.

При длительности заболевания от 5 до 10 лет, без гормонотерапии, происходит уменьшение массы надпочечников (Р<0,01), неравномерное утолщение капсулы, сужение всех гон коркового вещества. Степень полиморфно-клеточной инфильтрации и фокального некроза адренокортикоцитов увеличивается. Нарагтакт темпа интенсивности гибели клеток в пучковой и сетчатой зоне с одновременным снижением индекса функционального состояния адренокортикоцитов и степени кровенаполнения капилляров стромы. Данные изменен;;.3, сгидетельст-вуют об истощении гистофункцпонзлькой активности керы надпочечников и снижении стерсидогекеза на фоне хронической длительной гипоксии. Наличие преимущественно лимфецитзрной инфильтрации с фокальным некрозом адренокортикоцитов можно расценивать как морфологические признаки аутоиммунных процессов ь надпочечниках (Ри-жавский В.Я., 3639).

При определении корреляу.юнных связей структурных номеноннй в бронхач и коре надпочечников установлено, что незлзисн;.;о ст длительности заболевания .(до С и 10 лет) отмечается сильная положительная корреляционная' связь ме?ду кнтене-ивно:ть;с гибели одр---

ноклртнкоцитлв пучкзвой. зоны надпсчечниксз и степенью инфильтрации стенки бронхов ? синефилами (г»0,975; Р^О.СБ), лимфоцитами

г =0,073; P-0.CS), ллзгмацитама (г =0,997; Р<-0,01), нейтрофилами (г-=0,5*3; F--0.CC), тучными клет.гами (г=0,'331; Р<05;. Между тестом' п^тофуакциеяйльп^го состояния адр^некортикэцитсв и количеством ьлогск-зМекторов кмгетса слабая отрицатель нал корреляционная га-еисимссгь ;'г* от -С', 170 до -0,521: ?>0,№).

При длительности гаЗзлеьашз до С лег мехду остальными показателям;: мор£сфул;-:ционального состояния коры надпочечников л брс-нхоп не отмечается корреляционных связей. С нарас-

танием длительности ЕА до 10 лет появляется умеренная я сильная положительная связь меаду интенсивность» гпоели адренскортвксца-т-:-в пучковой зоны и коэффициентом дестгалаакг покровного эпителия (г=0,531; г-'0,05), толхиной слизистого слоя (г=0,537; Р<0,05), 5а?эльксй мембраны (г=0,оЕЗг Р<0,0о), мыленных волоков (г=1,000; Р<0,С0П, степенью.ебтурацпи' просвета бронхов секретом (г=0,965; Р-- 0,05), что свидетельствует о взаимосвязи глжсксртжсиднсй недостаточности и гсскалигельккх изменений в бронхах кри ВА.

"срФсФунхцкокадьнэе состояние бронхов и коры надпочечников_у

Сольных РА во время астматического статуса.

У Сольных ЬА, умерашх ьо. время астматического состояния, структурные изменения в основном касаются бронхов мелкого калибра (сегментарных и бронхиол), где обнаруживаются ■ резко вкракенные признаки Есспаления, .обильная меточная инфильтрация стенки бронхов с проникновением эозинорилов, лимфоцитов, нейтрофилов, плазматических и тучных клеток в покровный эпителий, что обусловливает его распространенную десквамацихз в ре&ультате цитотоксического действия. Индекс десквамации покровного эпителия при астматическом состоянии превышает одноименный показатель у лиц, умерлих вне статуса, белое чем в 2 раза. Количественный состав клеток покровного эпителия также изменяется, число бокаловидных клеток нарастает г.о направлению от главного бронха к бронхиолам, -вследствие чего коэффициент отнесения бокаловидных клеток к мерцательным увеличен, по сравнение с больными, умерокми зне приступа, на уровне главного и долевого бронха в 3 раза,. а на уровне ' сегментарного бронха и бронхиол б 4 раза. Бокаловидные клетки при-этом гипертрофированы, переполнены секретом, а большинство реснитчатых

.клеток лишени ресничек. .

Интенсивность пролиферативных процессов в покровнсм эпителии бронхов, по сравнению с десквамацией замедляется, индекс пролиферации по-сравнению с контролем в 6-14 раз, а с группой умераих вне приступа - в 2-3 раза ниже.

В клеточных инфильтратах, пронизывающих все слон бронха, явно преобладают зозинофилы, их количество в поле зрения б 2-3 раза бодыле лимфоцитов,' нейтрсфийов и плазмацйгов и в 5-е раз белые тучных клеток. Степень инфильтрации нарастает в направлении мелких бронхов. Изменяется'и клеточный сосгаБ секрета просвета бронха. Здесь также преобладают зозинофилы, причем в достоверно большем количестве, чем в стенке бронх'а на всем протяжении, кроме бронхиол. ' Число лимфоцитов - больле в секрете просвета бронхиол, плазыацптов - не изменено, а нейгрсфилсЕ и тучных клеток значительно меньше в секрете, чем в стенке, на всем.протяжений бронха. Бо всех, отделах бронхиального дерева выражен макрофагальный дефицит.

При астматическом состоянии обнаруживаются выраженные изменения базальной мембраны, которая резко и неравномерно утолщена. особенно на уровне сегментарного бронха и бронхиол, местами разрыхлена, фрагментироьана и инфильтрирована эогикофилами, лимфоцитами и другими клеточными элементами, цитоплазма.которых вакуоли-зирована в околоядерной гоне.•

Отмечается высокая степень кровенаполнения сосудов (до 3?,67+1,09Х б сегментарных бронхах). Толщина подслизистого слоя стенки бронха значительно увеличена (Р--0,001) за счет отека и полнокровия сосудов, вокруг которых' нередко располагаются тучные клетки в различном гистофункционадьном состоянии, а также зозинофилы, нейтрофилы и лимфоциты. Размеры бронхиальных желез увеличены (Р<0,001), в результате повышенного слизеобразования в бокаловидных клетках просвет желез заполнен секретом и дескьамированньш эпителием. -

Наряду с гипертрофированными мъш-ечными волокнами увеличива- . ются дистрофические изменения мышечной ткани, резко Еырахена фрагментация мшечных волокон (Р<0,001), разрастание соединительной ткани при длительности заболевания свыше 10 лет; фрагментация мышечных волокон также в больней степени обнаруживается на уровне сегментарных бронхов и бронхиол. ..

Вследствие выраженных воспалительных изменений диаметр бронха резко сужен на всем протяжении (Р<0,001), отмечается значительная обтурацпя секретом просвета бронха (Р<0,001).

Изменения в надпочечниках у больных, умерших ео время астматического статуса, характеризуются выраженными деструктивными и мнкрссосудпстыми нарушениями и аутоиммунными процессами. Масса надпочечников при зтом резко снижена (Р<0,001), а капсула неравномерно утолщена, разрыхлена, содержит полнокровные сосуды и большое количество липидов в виде капель:

Степень кровенаполнения капилляров всех зон коры значительно повышена, в,стенке их, особенно в пучковой зоне, отмечается отек основного ЕещестЕа и кровоизлияния, а в просвете нередко видт! зозинофилыше лейкоциты. Зональный тип строения надпочечников нарушен, пучковая зона резко с-ухена. Декструктивным процессам подвергнуто большинство' адренокортикоцитов, в которых наблюдается вакуолизация и мелкая зернистость цитоплазмы, цитолиз, пикноз и кариолизис, отсутствие липидов и рибонуклеопротейдов или увеличение числа крупных липидных включений и снижение. кетостероидов. Данные структурные изменения свидетельствуют о глубоких нарушениях клеточного метаболизма, энергообеспечения и стероидогенеза. Деструкции- адренокортикоцитов постоянно сопутствует нарастающая полимсрфноклетрчная инфильтрация с преобладанием лимфоцитов и единичными зозинофилами. Преимущественно атрофические изменения пучковой зоны нарастдот при длительности заболевания свыие £0 лет. ' • ....

Пролиферативные процессы в надпочечниках лиц, , умерших во время астматического статуса, слабо выражены, выявляются преимущественно при длительности БА до 5 лет .в виде железистых разрастаний, аденом в капсуле надпочечников или наличия в коре редких гиперплазированных адренокортикоцитов с гиперхремными крупными ядрами, большим количеством суданофн^тьных липидов, РНК и отчетливой активностью щелочной фосфатазы." Индекс функционального состояния адренокортикоцитов пучковой и сетчатой зон резко снижен. Во всех зонах, но особенно в пучковой, крайне высок "(до ' 56+0,62Х) тест интенсивности гибели клеток:. .'

В целом структурно-функциональные изменения в надпочечниках умерших во время астматического состояния отражают стадию истощения. •

Морфофункциональное состояние бронхов и коры ; надпочечников у больных БА с "различными вариантами глюкокортикостероидной ,-" / терапии. ■ .

Нами установлена зависимость структурных изменений в бронхах больных БА от длительности и разновидностей системной глюкокорти-коидной терапии (постоянный или курсовой,приемТК). Глюкокоргико-иды ингибируит каждый этап воспалительных- реакций, иммунопатологические процессы, микрососудистые изменения в дыхательных путях,' что подтверждается другими исследователями'(Ландышев Ю.С., 1990: Линдруус X., 1991;' В.И.Пыцшщ, '1991;. Трофимов В.К., 1992; Reed С.Е., 1989; Barnes R/J., -1990$ Lur.gren J.D. et al., 1Q90; Beayen M. A. , 1990)/. ■'.'."■■

В бронхах больных БА, ■ получавши системные ГК, по сравнения с больными со сходной длительностью заболевания, ке .получавшими гормональные препараты, установлены отчетливые различия на структурном уровне. При длительности системной ГК-терапии до 5 и 10 лет толщина слизистой оболочки достоверно меньше, чем в Контроле (Р<0,001), а воспалительные изменения покровного эпителия выражены менее, значительно.. Свидетельством тому.является достоверное уменыаение коэффициента отношения бокаловидных клеток к мерцательным (Р<0,001) и клеточной инфильтрации. Одновременно повышается степень пролиферации эпителиальных клеток (Р<0,01).

При системном . применении ГК до 5 и 1б лет структурные изменения базальной мембраны имеют некоторое сходстео с контролем (без лечения), отмечается ее отечность, разрыхление; в то же время, клеточная инфильтрация и толщина базальной мембраны значительно меньшая, чем в контроле (Р<0,001).

Толщина подслизистого слоя также уменьшается (Р<0,001) за счет снижения кровенаполнения сосудов (Р<0,05), отека и*клеточной инфильтрации, размеров бронхиальных яелеэ (Р<0,01) и накопления ь них секрета.

При системной ГК-терапии сроком до 5 и 10 лет происходит значительное подавление клеточной инфильтрации в слизистом и подслизистсм слоях стенки бронхоь, о чем.свидетельствует достоверное снижение в них количества эозинофилов (Р<0,001), -нейтрофи-лов (Р<0,001).лимфоцитов (Р<0,001), плазмацитов (Р<0,001) и тучных клеток (Р<0,001), по сравнению с нелеченными больными БА.

Сред;: всех клетск-эффекторов преобладают эозинофилы и лимфоциты, затем плаомациты, нейтрсф-илы и тучные клетки." Содержание макрофагов в стенке бронхов при зтсм не меняется и остается 'на яисксм уровне.

В бронхиальном секрете содержание клеток-эффекторов достоверно снижено относительно контроля. В стенке бронха-и в секрете количество большинства клеток-эффекторов не имеет четких различий. ко макрофагов и плагмацитов в секрете в два раза больше. При этом степень инфильтрации усиливается в бронхах малого калибра.

3 указанна группах леченных ГК .больных'БД отмечается также уменьаекие толщины )Р<0,601) и Фрагментации "мышечных волокон (Р<0,001). - • -

Как следствие менее выражении* воспалительных изменений всех морфологических структур бронхов, уменьшается степень обт/рации их просвета секретом (Р<0,001) и происходит достоверное расширение диаметра бронха на всем протяжении (Р'0,001), кроме бронхиол (Р>0,С5).

Что касается сравнения разновидностей системной ГК-терапии (постоянный и курсовой прием ГК), то при курсоЕом приеме ГК отмечается более постоянная положительная динамика' такта морфофункад--' ■ональных показателей, как клеточная инфильтрация, толщина слизистого и подслизистого слоев, секреция слизи бронхиальными'хелеза-мй,-в остальном различий показателей не установлено.

Нами установлена ' тенденция изменений морфофункционального состояния .бронхов у больных с длительностью- течения БА более 10 лет, которые получали только постоянную'системную ГК-терапию. Внутри групп с. длительностью системного гормонального лечения- до, 15, до 20 и'свыше 20_Лет глубина структурных патологических изменений достоверно возрастает, по сравнению с группами с меньшей ' продолжительностью лечения. Увеличивается полиморфяокяеточяая инфильтрация слизистого и под'слизистого слоев, десквамация и альтерация покровного эпителия, в кем снижаются пролиферативные процессы, нарастают микрососудистые нарушения, отек, фрагментация и гиалинизация базальной мембраны,■ утолщение и фрагментация мышечных волокон, замещение их соединительной.тканью, и закономерное ■увеличение обтурации бронхов и сужение их диаметра, как следствие катарального и частично склерозйрующего. воспаления. Отсутствие эффекта от' проводимого системного лечения, по-видимому объясняет-

ся тем, что при длительной ГК-терапии, наряду о.угнетением эндогенного стероидогекеза, происходит развитие глюкокортикоидной недостаточности на тканевом и клеточном уровнях, когда теряется чувствительность к ГК рецепторов клеток воздухоносных путей из-за резких структурных изменений и длительной хронической гипоксии, о чем свидетельствует прогрессировали« морфофуикционалыщх нарушений пропорционально длительности УК-терапии.

Нами определено влияние системной глюкокортикоидной терапии, (постоянного и курсового лечения ГК) на морфофункциональное состояние коры надпочечников..- При сравнении структурных изменений коры надпочечников у больных БА с длительностью гормонотерапии до Блет и от 5 до 10 лет, .и у больных со сходной длительностью заболевания,' не получавиих гормональное лечение, установлено, что архитектоника коры надпочечников при введении экзогенных' ГК продолжительностью до 5 лет ыаяо отличается от таковой у больных без лечения, сохраняется относительное равновесие деструктивных и ре-паратйвных процессов. При курсовом, введении системных ГК обращает на себя внимание достоверно более высокий ядерно-цитоплазкатнчес-кий'коэффициент во всех, зонах коркового ЕещестЕа (Р<0,001),. а также менее выраженная"лимфоидно-эозинофильная шзфлльтрация, отражающая' аутоиммунные реакции относительно,адренокоргикоцитов.

При длительности системной гормонотерапии от 5 до 10 лет' дистрофические и иммунопатологические процессы в коре надпочечников менее выражены, .'чем. у'нелечениых больных БА; при этом, как праьило, не отмечается смещения здренокортикоцитоЕ в капсулу; в то же время, признаки гиперплазия и ловшоккя гкетофуиздюналькой активности адрепсксртикоцптов встречаются-реже,, что свидетельствует по-ьидимому, об угнетении функции юры надпочечников в результате не только'хронической гипоксии, но и длительного введения системных ГК.

Нами не отмечено ври постоянном и курсовом системном введении ГК значительных различий морфефункционального состояния коры надпочечников, кроме ядерно-цитоплазматического коэффициента, ко-'-торий остается при курсовом способе лечения достаточно еысоким.

Особенно глубокие структурно-функциональные изменения коры надпочечников прослеживаются при длительности постоянного лечения ГК более 10 лет, когда происходит, значительное уменьшение массы надпочечников и сужение всех зон коркового вещества, утолщение,

pux-лнке и отек капсулы, нарушение остального типа строения ы. paspacr-.KHP соединительной ткани с присутствием в стреме ■фоцитарно-socühэфпльно-гистиоцптарных инфильтратов. С нараста-м длительности лечения до £0 и более лег резко увеличивается ;рососуз',:сл'ь:.- иаруак-ти в ь\\до дезорганизации основного вощест-соединительной ткани стенки сосудов и капилляров, отсутствия в (отелии активности щелочной фосфатазы, наличия вокруг- сосудов шедезных кровоизлияний.

С большим постоянством отмечается цитолиз значительного чис-' адренс-коргикоцнтов с выраженным кариолизпеом, полное исчезно-ше липидов, -РНК, кетосгероидов, слабая активность кислой фос-газы з немногих сохранившихся метках.■ Данные структурные измени свидетельствуют о долнем истощении и угнетении функции ко, что согласуется с мнением"других исследователей .(Меньшиков 3. и созвт., 1883; Кирей Е.Я., 1990).

' В последние годы для лечения БА широко применяется ингаляци-ная гдюкскортйкоидная терапия. Положительный'эффект от лечения галируемымй стероидами получен в клинике и эксперименте (Arnaud , Charpln J., 1933; .Kay A.B., 1982; larinerfH. et.al-, 1985; ogood J.K., 1990; Лехтонен Лассе, 1992 и др.).-

Нами-установлено, что ингаляция стероидов оказывает Еоздейс-ие на все изменения, вызываемые БА. При сравнении морфометри-:ских показателей морфофуякционального состояния бронхов умерших гльных БА," леченных системными и 'ингалируемыми ГК одинаковой «цельности, наблюдается положительное воздействие иигалпруемих ; на- структурные изменения бронхов при ЕА. ' Так'при постоянном фсоЕ-ом ингаляционном лечении ъ течение 5-и 10 лет, по отношения системному, значигельно меньше выражены воспалительно-десквама-iBHKe .процессы' в покровном эпителии, свидетельством чему являег-î достоверное снижение числа бокаловидных клеток (Р<0,05-0,001) гдекса дес-квамации покровного эпителия (Р<0,С5-0,01) и толщины аизпетой оболочки (Р<0,05-0,Oül), особенно в бронхах мелкого ка--iCpa. Напротив, активизируются пролиферативные ре:кции эпители-яьного.пласта (Р<0,05-0,01). - По-видимому,"ингалируомые стероиды пособствуют восстановлению поврежденного эпителия и бронхиально-о цилиогенеза. Вместе с тем, не отмечается значительных различий структуре базашгсй мембрана при 'ингаляционном и системном K-терапии, а ее'толщина достоверно уменьшается при ингаляционном

лечении только на уровне сегментарного бронха (Р<0,05). Вследствие меньшего кровенаполнения .сосудов . (Р<0,05-0,01), размеров бронхиальных зг.елез (Р<0,05-0,01) и снижения ь них слг.зеээбразова-ния, уменьшается толщина подслизистого слоя главного и долевого бронхов (Р<0,05-0,001);' в сегментарных бронхах достоверные различия имеются, только при длительности лечения до 10 лет, как при постоянном, так и курсовом ингаляционном лечении, по сравнению с системным (Р<0,01-0,001). При ингаляционном применении ГК, по отношению к системному, наблюдается уменьшение клеточной инфильтрации 'слизистого -и подслизистого сдоеь бронхов. В большой мере ото -касается, эозинофилов (Р<0,01-0.001) и лимфоцитов (Р^О,05-0,001), уменьшение которых значительно на всем протяжении бронхиального дерева, тогда как уменьшение нейтрофплов, плазматических у. сучьих клеток достоверно ■ только при постоянном ингаляционном леч-;-;:.:;; в бронхах мелкого калибра. Сходная тенденция наблюдаете;-: и г изменении .клеточного -состава бронхиального секрета при ингаляционной ГКгтерапии. При ингаляционном применении ГК значительно увеличивается количество макрофагоь как в стенке бронхов, так-и в бронхиальном секрете.

Уменьшение интенсивности клеточной инфильтрации объясняется, уем] что местные стероида, стабилизируют мембрану тучных клеток, препятствуя выходу медиаторов, а так же ингибкруют хемотаксис зо-оикофилов и нейтрофилов и освобождение из них лизосомальных ферментов (Kay A.B., 1932).

Противовоспалительное действие местных стероидов, улучшение мукоцилиарного клирекб-а способствует .уменьшению степени обтурации просвета бронхов секретом, которая значительно снижена, по сравнению с системным лечением (Р<0,05-0,001), навеем протяжении воздухоносных путей.

По данным А.А.Вильянен (1338), ккгалируеыые стероиды не обеспечивают быстрого действия на спазм мускулатуры, - а также 'на ее гипертрофию.

В наших наблюдениях различия в толщине мышечных волокон при ингаляционном и системнбм применении ГК преимущественно недостоверны. В то же время, степень фрагментации мышечных Еолокон при ингаляционном лечении значительно снижена по отношению.« аналогичному показателю при системном лечении в бронхах всех калибров (Р<0,01-0,001). ^

Отсутствие уменьшения толцины мьсечных волокон приводит к сохранен!» сужения диаметра бронхов, которое при ингаляционном лечении также изменяется Недостоверно на больием протяжении бронхов. Известно, что гипертрофированная мускулатура способна развивать более выраженное напряжение и суживать просвет бронхов в 5ольией степени, чем.мышечная ткань, не подвергнутая гипертрофии (Н.А.ВоизЬеу, 1930).

Таким образом, • при ингаляционной ГК-терапии БА наблюдается золыаая сохранность морфологической структуры бронхов, чем, при :истемном лечении той же длительности.

Нами установлены различия в морфофункциснальном состоянии' юры надпочечников при системном и ингаляционном применении ГК одинаковой продолжительности.

При ингаляционной ГК-терапии Длительностью до 5 лет а от 5 о 10 лет, масса надпочечников более высокая (Р<0,01), чем при истемной, катсула без разрыхления и отека, неравномерно утолще-а, включает в себя аденомы с гистсфуикционально активными адре-скортикоцитами. В отличие от системного, при ингаляционном лече-ии архитектоника „коры надпочечников полностью сохранена. Шир;ша лубочкоьси и сетчатой зон коры надпочечников при этом не имеет азличий (Р~>0,С5), ширина пучковой зоны достоверно больше при ин-элянионяом применении "гормонов (Р'0,05). Адренсксртикоциты во -оех гонах имеют четкие очертания, крупные ядра; содержание в них гпидов и рибонуклёопротеидов умеренное, распределение кетостеро-;ов неравномерное, сходное с таковым при системной терапии. В исплазме эндотелия сосудов активность щелочной фосфатазы сохранна. ' , ■

Степень кровенаполнения капилляров ■ во всех зонах коры не ¡еет достоверной зависимости от способа применения ГК (Р>0,05). ¡реяоксртикоциты, подвергнутые дистрофии, а также полимсрфнокле-■чные инфильтраты с фокальным некрозом клеток при ингаляционном >иеме ГК встречается значительно реле, чем при системном.

Тест гис-тоф'/нкцйонального состояния клеток пучковой гоны 'при гатяцпснном лечении отчетливо повышен (Р<0,001>; в Клубсчковой -сетчатой зонах при длительности.лечения до 5"лет - не изменен, при длительности до 10 лет - несколько снижен (Р>0,05).

Тест интенсивности гибели клеток практически равен таковому И системном методе лечения, й только в пучковой зоне.при дли-

тельности ингаляционного лечения до 10 лет .- достоверно снижен (Р<0,01).

При сравнении постоянного и курсового ингаляционного применения ГК значимых различий указанных показателей не выявлено.

Таким образом, результаты исследований структурных изменений в коре надпочечников дают основание сделать выеод- о большей сохранности морфофункциональной активности коры надпочечников при ингаляционном методе введения глюкокортикоидных гормонов продолжительностью до 10 лет. . .

Ыорфсфункннональное состояние бронхов -и коры . надпочечников при моделировании устойчивого бронхоспазма с различной_длительностью

эксперимента. -

Более 'полное представление о степени морфофункциональных изменений бронхов и коры надпочечников при ЕА. г.'воздействии на них' новых методов лечения дает моделирование '.устойчивого бронхоспазма различной длительности (1, 6 и 12 месяцев) у животных", (морских свинок) со сходным с человеческим механизмом стероидогекеза..-

При морфсметрическом исследовании сегментарных бронхов у не леченных »квотных о устойчивым бронхсспазмом, по сравнению с ин-тактвыми животными; наблюдаются структурные признаки воспалительного процесса, глубина которого имеет прямую зависимость от длительности эксперимента. В данной группе"достоверно по отношению к контроля и к йиеотным с меньшим сроком устойчивого бронхоспазма происходит утолщение слизистого слоя (Р1<0,001; Р4<0,001), увеличение числа бокаловидных клеток (Р1<0,001; Р4<0,001), альтерации мерцательного эпителия с отслойкой отдельных клеток или целого эпителиального пласта от резко отечной, утолщенной (Р1<0,001; Р4<0,001), инфильтрированной лимфоцитами и эозинофилами базальной мембраны, в которой при длительности эксперимента б и 12 месяцев появляются участки дезорганизации соединительной ткани, истончения и гишишсза. Выраженные микрососудистые нарушения способствуют преимущественно лимфоцитарно-эозинофильной. инфильтрации всех слоев стенки бронха с преобладанием лимфоцитов, а в базальной мембране - зозинофклов. Отмечается утолщение мышечных волокон за счет гипертрофии (Р1<0,001; Р4<0,001), с гиперхромными, увеличенными в объеме ядрами. Увеличивается число дистрофически измененных и фрагыентированных мыиечных волокон (Р1<0,001; Р4<0,001).

При длительности эксперимента 12 месяцев встречаются участки замещения мышечных юл окон соединительной тканью. С увеличением длительности устойчивого брокхоспазма нарастает степень обтурации просвета бронхов плотным секретом (Р1<0,001; Р-4<0,001), содержащем дескЕамированный эпителий, лимфоциты, зозинофилы.

В коре надпочечников животных с устойчивым бронхоспазмом в течение одного месяца, не получавших лечение-, выявляются признаки структурно-функциональной дезорганизации в гиде умеренного полнокровия- сосудов, нарушения архитектоники зон коры со смещением клеток клубочковой зоны в утолщенную и разрыхленную капсулу, наличие адренокортикоцитов в полярно различном гистофункциональном состоянии, немногочисленных очагов лкмфоцитарно-эозинофильной ин-' бильтрании с фокальным некрозом адреноксртикоцитов. Тест функционального состояния адренокортикоцитов при этом в клубочковой и пучковой зоне не отличается от контроля (Р1>0,05), а в сетчатой зоне незначительно повышен (Р1>0,05). В то же' время индекс интенсивности гибели адренокортикоцитов всех зон значительно превышает таковой в контроле (Р1<0,001). *•

При удлинении устойчивого бронхоспазма до б и 12 месяцев у нелеченных животных нарастает микрососудистые нарушения, дистрофические изменения вплоть до некроза адренокортикоцитов, лимфоци-тарная инфильтрация, достоверно уменьшается масса надпочечников (Р'-О.ОО!). Особенно глубокие структурные изменения выявляются в пучковой зоне коры, где в большинстве клеток отсутствуют липиды и кетостероиды, резко сндаена активность ферментов. Тест функционального состояния адренокортикоцитов пучковой зоны у животных данных групп достоверно гою, чем в контроле (Р1<0,05-0,001), а тест интенсивности гибели клеток резко повышен ' (Р<0,001) во всех зонах коры надпочечников.

Проведенный корреляционный анализ показателей .морфофункцио-нального состояния бронхов и надпочечников при экспериментальном устойчивом Сронхоспазме, позволил выявить зависимость изменений указанных органов от длительности, эксперимента. При устойчивом бронхоспазме сроком 1 месяц наблюдается сильная положительная корреляционная связь между тестом интенсивности гибели адренокортикоцитов и инфильтрацией стенки бронхов эозинофилачи (г=0,9?8; Р--0,01) и лимфоцитами (г=0,93б; Р<0,001). Удлинение эксперимента до 6 месяцев приводит к появлению достоверной корреляционной вза-

имосвязи, кроме указанной, между тестом интенсивно :ги гибели клеток и отношением - бокаловидных клеток к реснитчатым Р<0,05), а . такхе степенью .десквамации покровного эпителия (Г=0,9?0; Р<0,05).

При бронхсспаоме длительностью 12 месяцев усиливается корреляционная взаимосвязь медду интенсивностью гибели адреноксртико-цитоб в коре надпочечников и структурными изменениями бронхов; кроме 'указанных выше, появляется сильная положительная связь с толикой базальной мембраны (r=G,98Q-, P-'O.OOl), слизистой сСол.ч-ки (г =0,988; Р<0,001), количеством £рлгментлрс£аяз1К волокон (г=0,985; Р<0,001 ). Для толдакы мьсечных волокон и степени сСгу-рации просвета бронхов с тестом катевсгьнссти гибели адренскоотп-воцатов- выявлена 'сгиьная, но не достоверная корр&лккзвкзг солоо. Корреляционная зависимость показателей к&рф^уиедлонадьяого состояния 6PORXOS о?- теста функдаональксго состояния адре:;ок;рт,::->-цитов является слабой ил;; умеренней к не достоверной.

Ta'CJM образом, результаты' экспериментального исследования позволяют более полно йреастаьигь структурные осс5«шссти бронхов при формировании орояхоспагыа и зависимость их от морфефуккцио-нагц.ного состояния коры надпочечникзь.

Ыорцсцгунгии;оп:'-льное состояние бронхов ji надпочечников при

моделировакки устойчивого броши-спазма с различней- длительностью

эксперимента и. лечением лизосомзлькой__

Для лечения . ¿игеотных с устойчивым бронноепаомем применяли чистую завесь, лквосом с гкдрокортлг-ояом в виде шгаялкчй. Об эффективности лечения липс-ссмамп самой разнообразной патологии (Абрамова 1.И., Оксенгендлэр Г.И., 1935; Mapragîc Л.В., Бергельсон Л.Д., 191:9; Кенастьева Н. й. и соавт., 1900; ïtîvjan S. H. et al., 1988), в то» числе Еабслеьаний легких (Зелинская Л.Г. с соавт., 1991; Поплаьская Л.Л. с соазт., ÎS91; Bates S. et a]., 1989) известно из литературы. Под их воздействие« снижается степень тканевой гипоксии, пнгибнруется перекисное окисление липидог. во многих тканях (Стефанов А.В., 1987; Ерыгинсккй С.Д. и соавт., 1S83; Пожаров Б.П. и соавт., 1990). Липосомы способны изменять физико-химические св-ойства неточных мембран (Исаев З.М., 1935), спо-- ссбствуя лучшему транспорту в' клети; лекарственных препаратов • (Taniguchi К. et ai., 1983; Alsmelu S. et al., 1990). Известно,

' что инкубация лимфоцитов больных ЕА с липосомачи повышает чуес-твителл ность аденплциклазной системы клеток к симпатсмиметикам [Ц^упкегпч Б.И. и ооавт. , 1991), что лилсссмы играют'определенную роль в ск;г<ении гиперчувствктельности бронхов при БА (Масуев К.А. и ссав-т., 1992). В наших исследованиях введение липосом вызывает V животных с устойчивом бронхсспазмсм улучшение большинства морг фофункцнональных покагателей. Достоверно уменьшаются толщина слизистой оболочки (Р<0,001), число бокаловидных клеток . (Р2<0,001) (рис.1), степень дескза\!атив::ых процессов (Р2<0,001), толщина ба-галькой мембраны (Р2<0,001) и мыпечных волокон (Р£<0,05-0,001), сбг/рааиз просвета бронхов (Р2<0,01-0,001), ( рис.2) во всех группах по длительности бронхоспагмз,. по отновенк» к яелочешшм животным с тем'же сроком эксперимента. Количество клеток-эффекторов в стенке бронхов таю» скитается ,'■ причем длл лимфоцитов эти различия достоверны у животных с 0 и 12 месяцами бронхсспазма и недостоверны яри 1 месяце (рис.3), л для эозинофилсв - недостоверны, к е.зависимо от урока Срснхоспагма (рис.4). На пролиферацию покровного эпителия липосомы не оказывает воздействия (Р<0,СГ0, а та-ске не способствуют /мекьпгнк» дистрофических изменений в мы-зечтшх всдскнач. (Р< О,05)..

Более гкраченннй эффект в положительной динамике морфефунк-цаональкь« показателей в сегментарных бронхах у животных с устойчивым брснхосиазмом дает применение с лечебной целью ингаляционной смеси липосом с гидрокортизоном. По отнесению. к нелеченкым ' животным, изменения всех показателей достоверны. При сравнении иггледуемь'х показателей у животных, леченных липосомной формой гкдрсксртизс'на и только лкяоссмами, лнпосомы с гидрокортизоном дсстсз-ерко уменьшают лкмфоцитарную и'кфильтрацга, десквамативные процессы в покровном эпителии, толщину и дезорганизация базальной мембраны, дистрофические изменения мывечных ' волокон (рис.5) и степень обтурации просвета бронхов, но мало влияют на снижение колкчг-стгз гозикофилов,. толщину слизистой'оболочки, ссбтношение Секэдси.:<пнмх мерцательных клеток и толщину мыхечнкх волокон.

Примените икг.аллций всг,е:ко липосом и липосомальчой формы гидрокортизона у жнгэткых с бр->нхс;снакмом сроком 1 месяц вызывает улучшение /истофункцпсназьяого состояния юры • шэд ксчйПйигав.' Яри этом восстанавливается архитектоника зон, адринокортикокпты содержат умереннее количество лнпндоз и кетостероидов,. а пучковой

-га-

зоне появляются аденоматоэные образования адренокорхиксцлтов в активном гистофуакадюнальноа состоянии, содержащих дипиды и РНК, уменьшается выраженность микрососудистых нарушений к лимйслейко-цитарной инфильтрации. Тест функционального состояния адренокор- • тикоцитов в клубочковой зоне незначительно высе (Р2>0,05), а в пучкоЕой и сетчатой зонах - достоверно вше, чем у нелеченных животных (Р2<0,05), особенно при лечении липссомать ной-формой гидрокортизона. Тест интенсивности гибели клеток коры надпочечников при ингаляции липосом уменьшается достоверно только в пучкоесй зоне (Р2<0,01), а при введении липосом с гидрокортизоном - достоверно ниже ео всех зонах, по сравнении с тестом у нелеченных животных (Р2<0,05-0,001); в пучковой и сетчатой - в 1,5 раза ниже, чем у леченных липосомамя животных (Р3<0,001) (рис.б).

При длительности бронхоспазма 6 месяцев у-животных, леч-гчаах. дипосомами и лийоссшльной формой гидрокортизона, отмечается более высокое гистсфункциональкбе состояние адренсксртиксциго-в пучковой и сетчатой зон, чем у нелеченных «животных, большинство клеток содержат РНК, кетостерсиды, умеренное количество липидов. Значительно меньше выражена димфоцитарная и эозинофильнал инфильтрация. Тест гистофуяюдаонального состояния - адреиокортикоцитов достоверно повышается только в пучковой зоне (Р2-0,05) при обоих способах лечения, при введении липосом с гидрокортизоном в большой степени, чем при введении липосом (Р3<0,05). Тест интенсивности-гибели клеток при'Еведейии липосом снижается в 2 раза к показателя/ у нелеченных .животных, . при. введении липосом с гидрокортизоном - б 2 раза ниже в клубочковой зоне и в'2,5 раза ниже в пучковой и сетчатой зонах.

При длительности бронхоспазма 12 месяцев у леченых животных увеличивается масса надпочечников (P¿N'0,05); во всех генах коры повышается активность ферментов, - содержание.в клетках липицов, РНК, в пучковой зоне отмечается очагоЕая или диффузная гиперплазия адренокортикоцитов, реже встречаются очагсьые лежо-лимфоци-тарные инфильтраты. Тест гистофункционального состояния клеток достоверно .повышен, по„ сравнений с нелечекшми животными (Р2<0,001), в пучковой зоне, более значительно - при введении липосом с гидрокортизоном (Р3<0,05); в клубочковой и сетчатой зонах его повышение незначительно (Р>0,05), независимо от способа лечения. Тест интенсивности гибели клеток понижается в 2 раза во всех

Рис. I

Коэффициент отношения БК/РЭ при лечении ез эксперименте

1 несли ' 6 месяце а 12 и^-спцес Длительность эксперимента

; 'Х- '/ без прения

'гУ лечен:;-;-л т г -< контроль

Рис. 2

Степень обтурации просвета бронхов , при лечении в эксперименте

1 £

без лечения

• 10-Г ЦЛ-'- ' -'/У*.'"--'- •"-? .........поте?• гг

О {<' чтг^.лт* (, «трг-*. (—^октропь . ..- .

1 неедц 6 месяцев 12 месяцев ■ ■ Дпитблькостйэксперйн'ента ':. ". , •

Рис. 3,

Инфильтрация стенки бронха лимфоцитами при лечении в эксперименте .

/Я

1 несяи 6 несяиев 12 месяцев Длительность экспс-римеята ■

о£3 печения ~ -печениепипосомзми

печение Л|Г контроль

Рис. 4

Инфильтрация стенки бронха эозикофилами при лечении в эксперименте

• б-ет печения п <еннелипосонамн

>ж(

1 месяц 6 месяцев 12 месяцев Длительность эксперимента

'■'■¿Г/ печение Л Т Г контроль--

Рис. 5

Количества сЬрагментирсванных мышечных волокон при лечении в эксперименте

несяц 6кесяцее 12 месяцев Дпнтгпьность -эксперимента •

/~7 печение пкпосонани У л&чениеП Т Г ..контроаь

Рис. б

Тест интенсивности гибели клеток пучковой'зоны коры надпочечников

1 месяц ь месяцев 12 месяцев

~ се; лечения т- лечение лилосонани лечение Л |Г .онтаопь. ■

зонах при лечении 'липосомами: при введении липосом с гидрокортизоном - в 2,5 раза в пучковой зоне и в 2 раза - в клубочковой и сетчатой зонах.

' Следовательно, при лечении экспериментального устойчивого бронхоспазма оправдано . назначение лнпосомаяьных препаратов для восстановления структурных нарушений в коре надпочечников. Наиболее выраженный положительный эффект при этом отмечается при комбинации липосом с гидрокортизоном.

1. Норфсф'ункщюкальное состояние бронхиального дерева у' Сохьг:_-; бронхиальной астмой свидетельствует о наличии хронического лителыюго^процесса, шеодего катаральный характер, которий гд~г держивается на"фоне выраженного макрофаг атыюг о дефицита постоянным присутствием в стекке бронхов и бронхиальном содержимом основных клеток-зффекторов (эозинофилов, нейтрофихоз, лимфоцитов, тучных клеток, дяаэыацитов) .• При длительном прогрессирующем течении бронхиальной аотмв! (свыше 15 лет) выявляется .тенденция трансформации патологического процесса в частично склерозирующее воспаление. '

2. Клинико-морфологические исследования гистофункционального состояния коры надпочечников у больных бронхиальной астмой указывают на развитие компенсаторно-приспособительных реакций, им.ею'дих закономерный циклично-фазовый характер от■гиперфункции и напряжения к стадии истощения'.- При этом степень угнетения глюкокортикоиднрй функции коры надпочечников, определяется не только длительностью степенью тяжести бронхиальной астмы и глюкокортикоидной терапией, но и выраженностью воспалительного процесса в бронхолегочной системе, что подтверждается установлением корреляционной зависимостью основных морфофункциональных показателей.

3. На экспериментальной модели с формированием устойчивого бронхоспазма с длительностью 1, 6 и 12 месяцев'установлении закономерности последовательного углубления структурных изменений в бронхах и коре надпочечников морских свинок в зависимости от длительности и степени.выраженности бронхоспазма, Щ5апогичные гисто-морфологическш данным, полученным у больных бронхиальной астмой. 4.. Бри постоянном применении системных глюкокортикоидных препара-

тоь в псддерживждих доза:', сроком до 10 дет е коре надпочечников V сольных бронхиальной астмой сохраняется относительное равновесие дистрофических и реларатпвных процессов. При лечении гдоко-ксртикоидами свыше 10 лет в коре надпочечников преобладает дистрофические процессы,, увеличивается тест интенсивности гибели клеток, сн:ьг:=лтся показатели гмстофуккционатьного состояния адрено-ксгтикоиитов, что свидетельствует об угнетении стероидогенеза в надпочечниках.

5. йнгазяциснкое применение липосом с гидрокортизоном на экспери-гентатьнс;") модели бронхиальной астмы у морских свинок сказывает благоприятное действие- на йссстйнозление нмекщкся морфофуккцио-нальках нарушений в Системе бронхов и коре надпочечников. 0. тАкггляцисг.ные глвкокортикоид.чые препараты и липссомы с гидрокортизонам сказывают выроненное локальное воздействие на воспалительный процесс в бронхах. При сравнении морфометрических показателей гистсшункционального состояния бронхов умерших больных бронхиальной астмой, леченных системными глюкокорт18«х;тероадами при одинаковой длительности и степени'тяжести заболевания з обеих группах , установлено более выраженное положительное воздействие ингаляционных глккокортикостероидзз на структурные изменения в бронхах малого калибра.

Практические рекомендация.

Разработан морфологический подход к количественной оценке структурных изменений бронхов и коры надпочечников при различных ;аряантах гтакокортикостеровдной терапии у больных бронхиальной ютмой. Определена морфофункционалънал оценка надпочечкиксЕОй не-¡сстаточности и ее роли в развитии гиперреа-стивяости бронхов. Розданное оригинальное устройство {патент РЗ N 2003184) для моделирования бронхиальной астмы используется в центральной научноис-:дедовательской лаборатории Влаговеценского государственного медицинского института по изысканию и разработке новых, более эф-кктпвкых методов диагностики и лечения брон'холегочной патологии, бложительные результаты эксперимента позволили внедрить з Графическое здравоохранение- для лечения бронхиальной астмы липосо-аньную форму гидрокортизона (Авторское свидетельство на изобре-ение "Способ'лечения бронхиальной астмы"1779380), что тгавыси-о эффективность профилактики обострений'и снизило число оеложне-

ний. По результатам клинико-морфологичёского исследования в ле-■ чебные учрездения Датьнего Востока внедрены методические рекомендации "Современные методы глжкокоргдкостероидкой 'терапии в комплексном лексном лечении бронхиальной астмы".

Основные положения ' диссертации используются в пульмонологической практике, научно-исследовательской работе и преподавании на кафедрах Благовещенского, Владивостокского, Читинского мединститутов и Саратовского государственного медицинского университета.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ причин смерти больных бронхиальной астмой. /.'Уехализмы. ■ ' патогенеза и методы профилактики кесиецифккесккх заболеваний

легких. - Благовещенск, 198?, с.102-105, совместно Ю.С.Ландышевым

2. Особенности углеводного обмена при коргизонзазисимол бронхиальной астме. //Механизмы патогенеза , и методы профилактики неспецифических заболеваний легких. - Благовещенск, 198.7, с .83-85, совместно C.B. .Нарышкиной, А. И. Веселух иной

3. К вопросу клиники и патоморфологии бронхиальной астмы. //Профилактика, диагностика .и лечение острых .заболеваний органов дыхания у детей'Приамурья. - Благовещенск, 1S33. с.33-37, совместно с Ю.С.Дандшевым, Г.В.Григоренко, Н.Л.Гоборог-км

4. Клинике-морфологические проявления бронхиальной астмы и туберкулеза легких. //Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболевании внутренних органов. - Благовещенск, 1989, с.4.5-47, совместно с К.И.Зайкоьой, Н.Я.Розенфельд

5. Экспериментальная астма у' йсивотйых и ьоомсхности использования ее результатов. //Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов. - Благовещенск,

.1989, с.62-64,. совместно с С.В.Молочной,- Н.Д.Говоровым, С.Л.Ткачевой 4

6. Направленный транспорт лкпосом в ткань легкого. //Реконструкция, стабилизация и,репарация биологических мембран. - Тезисы докладов и стендоЕьгх сообщений Всесоюзного симпозиума. - Благовещенск, 1989, с.53, совместно с Ю.С.Лачдызевым, С.В.Молоч-.

коп, у!. К. ЛтаяноЕ-им, А. В. Сергиенко

7. состояние щитовидной железы у лиц,умерших

от бронхиальной астмы. /ГА. Терапевтический архив, 1990, N 3, с.84-89, согкгогко с Ю.С.Ландизевьм, Н.Б.Орловой

о. Клияико-мор^ологическая характеристика астматического состояния >5 тактика интенсивной терапии. // I Всесоюзный конгресс по болееням органов дыхания. - Киев, 9-12 октября 1990, с.563, совместно с Ю.С.Лавдыз&вым

9. Возможности моделирования бронхиальной аогмы у лабораторных хнеотиых. //II Всесоюзный конгресс по болезмям органов дыхания. - Челябинск,- 16-19 сентября 1991, с.229, совместно с Ю. С.Б.Ф.Уаакоыы

10.Анализ летальных исходов во зремя астматического статуса в лечебных учр*»в«№ях г.Благсвеоагнска, //Актуальные проблемы клинической пульмонологии и фтизиатрии. - Благовещенск, 1991, с.55-64, совместно с Ю.Порошшюй

П .Такатогенег у лиц с брону.аальнсй астмой, умерших в лечебных учрёздгнидх и вне стационара г.Благов&щмгска. //Материалы 111 Всероссийского съезда судебных медиков. - Саратов, 1992, с. 377-378, совместно, с М.К>Алией.::.: '•

12.Влияние гормонотерапии на монофункциональное состояние щитовидной -железы при бронхиальной аам& в условиях эксперимента.. //Труди Благовещенского государственного медицинского института. - Благовещенск, 1992, г. II, с.255-257

13.Функциональная диагностика легочной вентиляции у лабораторных животных. //Труды Благовещенского государственного медицинского института. - Благоьещенск, 1992, т. II, с.262

14. "осгслт'е гормснообрасоваяш при бронхиальной астме различной степени, тяхести. //Труды Благовещенского государственного ме-лпдинского института. - Благсзеценск, 1992, т. II, с.201-204, ссЕместно с С. В. Нз рыжиной, В.В.Есениным

15.А.с. 1773380 АЗ //Способ лечения бронхиальной астма. - совместно с й.С.Ландышевым. С.В.Молочной, Н.Д.Гоборовыы, С.И.Ткачевой, Вши. открытий и изобретений,' 1992, N 45 .

•О.А.с. 1822938 А1 //Способ определения этиологии воспалительного заболевания миндалик. . ■--' совместно с Г. П.Шор, А.Ф.Бабцевой, В.А.ДороЕских., Г.В.Григоренко, Н.Р.Левченко. Бюлл. открытий и ' изобретений, .1993, N23- . •

Д7.-Патоморфология бронхиальной астмы. ■ //Тезисы материалов 2-й Всероссийской конференции. ■ "Влияние антропогенных фа-:торов на структурные•преобразования органов, тканей,-клеток человека и животных". - Саратов, 1993, часть 4, с.25

18.Морфологическое состояние коры надпочечников у больных бронхиальной астмой. //Вопросы морфогенеза сосудистой системы. -Благовещенск, вып. N 4, 1993, 67-69 - ■ •

19.'Клинико-морфофункщональное состояние гипофизарно-гонадной системы у больных 'бронхиальной астмой. //III национальный конгресс по'болезням,органов дыхания. - Санкт-Петербург, 1923, 205, совместно с Ю.С.Лачдьшевым, H.A.Третьяковой .

20.Клиника-морфофункциональное.состояние поджелудочной железы у больных бронхиальной астмой. У/111 национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Санкт-Петербург, 1993, 35':-, совместно с Ю.С.Ландышевым, Ю.В.Еахнекко

21.Морфологические, изменения яичек при . бронхиальной астме. //Проблемы' дифференциальной диагностики и лечения туберкулеза и других заболеваний легких. -'Благовещенск, 1S93, с.93-100, совместно с К.Ю.Макаровым

22.Морфологическая характеристика эндокринного ' аппарата . яичек,

, уаершх от астматического статуса. //Проблемы дифференциальной диагностики к лечения туберкулеза и других г-абслеьзквй легких.

• - Благовещенск; 1993, сЛ00-Ш, совместно с й.Ю.Макаровым

гЗ.Палент РФ К 2003184 CI на изобретение "Устройство для моделирования бронхиальной астмы" В с., совместно с Ю.с;.?.гидьже&ым, Б.Ушаковым. Балл, открытий и изобретений 15.11.93 г., Н 41-42

24.Анализ осложнений и причины ' смерти при бронхиальной -астме. //Вопросы диагностики, клиники и оперативного лечения хирургических болезней и травматических состояний в-Амурском регионе.

'- Благовещенск, 199-3, с. 33-40 . "'

25. Морфофуккцяоньльное состояние бронхов и коры надпочечников у больных бронхиальной астмой. //4 национальный конгресс по болезням органов дыхания- -- Москва, 1994,- 1194, -совместно с ¡0. С.Ландышевым , .

26.Влияние-гормональной терапии на морфофункциональное состояние

■ мужских".половых желез-у больных бронхиальной астмой. //4 национальный конгресс по болезням органов дыхания; - Москва, 1994,

1199, совместно с К.ХХМзгаровым ЛЬЬрФсйлткциональвое состозн:!-:- брскхсг у гиц, уьерзих от бронхиальной астмы во время астмкг15чгского статуса и хае его. //г.Благовещенск, вып. ■ 11 5, 1994, "с.50-65 3.Влияние нового способа лечения на морфсфункццоаадшсе состояние коры надпочечников на модели: "Броюишьнга астма". //Бол-росы морфогенеза сосудистой системы. - Егзгове^еаск, гнп. N 5, 1994, с.67-75, совместно с Г.В.Григоренко 9. Мор-Форункцис!;альное состояние коры надпочечников у Оошшх ВА, умерших во время астматического статуса и-вне его. //Благовещенск. ьип. !! 5, 1994, с.76-81

0. Шрфеф>уйкцпснзльнве состояние кори надпочечников при 'йнгалаца-. сннсм лечении глэкскортикоидами (ГХ). , -//Благовещенск, выя. N

Б. 1994, с.£2-85 ' ; • ; -• " ~ "

1. Современные методы глгакокортакс.стероидной терапии в, комплексном лечении, бронхиальной астмы. У/Методические рекомендации -г.Благовещенск, -1594, 31 е., совместно с Ю. С.Ландышевым