Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите

На правах рукописи

БЫКАНОВА Анастасия Владимировна

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕГОЧНЫХ И БРОНХИАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ, ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ, ИДИОПАТИЧЕСКОМ ФИБРОЗИРУЮЩЕМ АЛЬВЕОЛИТЕ

14.00.15 - патологическая анатомия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2007

003071247

003071247

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте морфологии человека РАМН

Научный руководитель1

доктор медицинских наук, профессор МИХАЛЕВА Людмила Михайловна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ АВТАНДИЛОВ Георгий Герасимович

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ МИЛОВ АНОВ Андрей Петрович

Ведущая ор! анизация

ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита состоится 31 мая 2007года в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 001 004 01 ГУ НИИ морфологии человека РАМН по адрес у 117418, Москва, ул Цюрупы, д 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательского института морфологии РАМН

Автореферат разослан «/У » апреля 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

МИХАЙЛОВА Л П

Список сокращений

ХОБЛ хроническая обструктивная болезнь легких

БА бронхиальная; астма

ИФА идиопатический фиброзирующий альвеолиг

ЛА легочная артерия

ПП правое предсердие

ПЖ правый желудочек

ЛЖ левый желудочек

СрДЛА среднее давление в легочной артерии

СДЛА систолическое давление в легочной артерии

лее легочное сосудистое сопротивление

БУС форсированная жизненная емкость легких

БЕУ1 объем форсированного выдоха за 1 секунду

БЬСО диффузионная способность легких

УС жизненная емкость легких,

ТЬС общая емкость легких,

ЯУ остаточный объем легких

Бп площадь просвета сосуда

Бет площадь стенки

8и площадь интимы

Бм площадь мышечной оболочки

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) представляют собой важнейшую социально-медицинскую проблему В связи с их распространенностью и ростом заболеваемости наряду с ишемической болезнью сердца считаются болезнями двадцать первого века [GOLD, 2005, GINA, 2002] В последнее десятилетие увеличивается заболеваемость идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА), остаются неоднозначными вопросы, связанные со степенью выраженности легочной гипертензии при разных формах этого заболевания [Шаталов Н Н и соавт, 1984, Carlos Е, 1999, Olschewski Н, 1999, Shen J Y , 1999]

Значительное число клинических и морфологических исследований посвящено дифференциальной диагностике двух наиболее распространенных видов легочной патологии - атопической бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Существует большое число маркеров дифференциальной диагностики этих двух заболеваний на клиническом, функциональном и молекулярном уровне Если в период обострения различить морфологически хроническую обструктивную болезнь легких и бронхиальную астму достаточно просто, то в период ремиссии число клинико-морфологических признаков значительно снижается [Чучалин А.Г и соавт, 1997, Черняев AJI и соавт, 2004]

«Золотым стандартом» при распознавании идиопатического фиброзирующего альвеолита является комплексная клинико-рентгено логическая и патоморфологическая оценка изменений в легких.

Существует достаточно большое число исследований, посвященных морфологической характеристике ветвей легочной артерии при ХОБЛ и ИФА Однако они носят чаще описательный характер, встречаются единичные работы, посвященные иммунологическим исследованиям эндотелия и мышечной оболочки сосудов и эластическим мембранам Морфометрические исследования носят разрозненный и противоречивый характер Недостаточно изучена морфометрическая характеристика кровеносных сосудов легких при разных формах

4

идиопатического фиброзирующего альвеолита Противоречивы публикации по наличию или отсутствию легочной артериальной гипертензии при разной степени выраженности бронхиальной астмы

Встречаются единичные работы, посвященные корреляционной зависимости между клинико-функциональными показателями артериальной легочной гипертензии, легочного сердца и морфо функциональными параметрами легочных артерий Продолжает широко дискутироваться вопрос о значении эндотелиальной дисфункции в развитии легочной артериальной гипертензии

Цель исследования

Провести сравнительную клинико-функциональную и морфологическую оценку бронхиальных и легочных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите

Задачи исследования.

1 Дать патологоанатомическую оценку изменениям легких при хронической обструктивной болезни легких, атопической бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите

2 Провести сравнительное морфометрическое исследование легочных и бронхиальных артерий при хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите

3 Провести иммуногистохимическое исследование и оценить степень выраженности изменений кровеносных сосудов легких с помощью моно- и поликлональных антител к фактору VIII (factor VIII), к актину гладких мышц (а-SMA), к десмину (anti-desmin) и вименгину (anti-vimentm) при хронической обструктивной болезни легких, атопической бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите

4 Изучить корреляционную зависимость между показателями функции внешнего дыхания и показателями, полученными при допплеровской эхокардиографии, а также между этими показателями и морфометрическими параметрами легочных артерий при хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите

5 Изучить корреляционную зависимость между морфометрическими характеристиками неточных артерий и газовым составом артериальной крови при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите

Научная новизна

В работе впервые представлена детальная сравнительная клинико-функциональная, морфологическая и морфометрическая оценка легочных и бронхиальных артерий при атопической бронхиальной астме (астматический статус), хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная ингерстициальная пневмония)

Установлено, что вторичная легочная гипертензия характеризуется патогистологическими изменениями ветвей легочной артерии, более выраженными при хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения, по сравнению с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (обычная интерстициальная пневмония), при атопической бронхиальной астме вторичная легочная гипертензия не развивается

Вторичная легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите характеризуется более значимыми изменениями в легочных артериях по сравнению с бронхиальными, а именно сужением просвета сосуда, утолщением интимы, огрубением внутренней и наружной эластических мембран, разволокнением, гиперплазией внутренней эластической мембраны, гипертрофией мышечной оболочки за счет миоэластофиброза

При хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения развитие эмфиземы влияет на развитие легочной артериальной гшгертензии При идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная интерстициальная пневмония) степень изменения мышечного слоя легочных артерий определяет степень выраженности легочной гипертензии

б

Практическая значимость работы

Полученные морфофункциональные данные дают комплексную характеристику легочным и бронхиальным артериям при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите

Представленный в диссертационном исследовании клинико-морфологический подход к изучению легочной артериальной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите позволит повысить качество диагностики, подобрать эффективное лечение

Полученные результаты могут быть использованы в лекционном материале на кафедрах патологической анатомии и пульмонологии в медицинских ВУЗах и на кафедрах последипломного обучения врачей

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на тридцатом национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003г ), на клинической конференции молодых ученых (Москва, 2003г ), на УП конгрессе ассоциации морфологов (Казань, 2004г), итоговой конференции ГУ НИИ морфологии человека (Москва, 2006г), II Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2006г), совместной межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН и НИИ пульмонологии Росздрава (апрель, 2007г)

Публикация

По основным материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав обзора литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 40 рисунками Библиографический указатель включает 176 источника, из них 69 отечественных и 107 иностранных.

7

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследовашш

Настоящая работа выполнена за период с 2004 по 200бгг на базе лаборатории клинической морфологии ГУ Научно-исследовательского института морфологии человека РАМН (директор - член-корр РАМН, дмн, профессор Л В Кактурский), патологоанатомического отделения Городской клинической больницы № 31 г Москвы (главный врач - член-корр РАМН, дмн, профессор Г Н Голухов) при участии отдела патологии, биохимии и иммунологии НИИ пульмонологии Роездрава (директор — академик РАМН, дмн, профессор А Г Чучалин)

Всего нами было исследовано 58 наблюдений (аутопсийный и операционный материал) Было выделено три группы исследования Первую группу составил аутопсийный материал от 17 пациентов с тяжелым течением атопической бронхиальной астмы умерших на высоте астматического статуса (средний возраст 46±1 лет) Вторая группа была представлена аутопсийным материалом от 12 больных с тяжелой формой хронической обструктивнон болезни легких и операционным материалом от 10 пациентов после хирургической редукции объема легких (средней возраст 54±1 года) Третьей группой исследования был аутопсийный материал от 19 умерших больных, страдавших идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (средний возраст 65±3 лет) Группу сравнения составил аутопсийный материал, полученный от 10 умерших, не страдавших заболеваниями легких и пороками сердца (средний возраст 43±5 года), причиной смерти во всех этих наблюдениях явилась травма, несовместимая с жизнью (автотравма, ножевое ранение, падение с высоты) Материал был предоставлен врачами бюро судебно-медицинской экспертизы (Танатологическое отделение №1 Департамента здравоохранения г Москвы)

Клинические методы исследования Десяти исследуемым больным с ХОБЛ и десяти больным с ИФА было проведено комплексное клиническое обследование, которое включало клиническую оценку (жалобы, анамнез), основанную на данных истории болезни, физикальное обследование, лабораторные и инструментальные исследования

Инструментальные и лабораторные методы исследования Исследования функции внешнего дыхания включало в себя проведение спирометрии (измерялось FVC - форсированная жизненная емкость легких, FEV1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду, FEV25-75 - максимальный усредненный экспираторный поток, FEFx - форсированный экспираторный поток на уровне х% FVC и PEF - пиковый экспираторный поток), измерение функциональной остаточной емкости легких (FRC) методом разведения гелия, исследования диффузионной способности легких (DLCO) и ее отношения к альвеолярному объему (DLCO/Va) и бодишхетизмографии (VC - жизненная емкость легких, TLC - общая емкость легких, RV - остаточный объем легких, Raw - аэродинамическое сопротивление дыхательных путей и sGaw -специфическая удельная проводимость дыхательных путей) Исследование функции внешнего дыхания проводили на оборудовании Autobox 6200 DL (SensorMedics, США) Полученные данные сопоставляли с должными величинами, рассчитанными по формуле Европейского сообщества стали и угля [Quamer Ph H, 1993, Cotes J E, 2004]

Рентгенографическое обследование и компьютерная томография высокого разрешения проводилось для подтверждения диагноза и исключения других заболеваний легких.

Неинвазивная оценка гемодинамики проводилась при помощи допплеровской эхокардиографии на ультразвуковом анализаторе Vivid - 7 (General Electrics, США) Определение максимального систолического давления в легочной артерии проводили в постоянном волновом допплеровском режиме Систолический градиент давления между правым желудочком (ПЖ) и правым предсердием (ПП) рассчитывали по уравнению Бернулли с использованием шаговой скорости струи трикуспидальной регургитации (pG=4Vmax2, где pG - градиент давления между ПЖ и ПП, a Vmax - максимальная скорость потока трикуспидальной регургитации) Давление в правом предсердии оценивали, используя метод В Kirshir Сумма транстрикуспидального градиента и давления в ПП равна СДЛА (если нет стеноза JIA) Допплерэхокардиографическое исследование проводилось в стандартных позициях, включая субкостальную позицию, что позволило всем исследуемым неинвазивно оценить гемодинамику Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА)

9

оценивали с помощью временных характеристик систолического потока в легочной артерии времени ускорения потока (AT) в выносящем тракте ПЖ и времени выброса (ЕТ) [Kitabatake А, 1983] По следующей формуле вычисляли СрДЛА Lg(PAPmean)=-2,8(AT/ET)+2,4 Определяли отношение AT в выносящем тракте ПЖ к ЕТ Оценку систолической функции ЛЖ проводилось по методу Симпсона Исследование трансмитрального и транстрикуспидального потоков с помощью импульсной допплерэхокардиографии позволило оценить диастолическую функцию соответственно ЛЖ и ПЖ сердца [Kircher В , 1990] Определяли скорость раннего диастолического наполнения желудочков (Ve) и скорость во время систолы предсердий (Va) Используя данные эхокардиографии, определяли легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) [Abbas А Е, 2003]

Газовый анализ артериальной крови проводили экспресс-методом на автоматическом анализаторе ABL - 500 (Radiometer Copenhagen, Дания) Забор артериальной крови осуществлялся из лучевой артерии с помощью гепаринизированного шприца

Морфологическое исследование легких При исследовании аутопсийного материала оценивалась макроскопическая картина легки?:, легочных артерий, определялась масса обоих легких Используя метод раздельного взвешивания сердца, вычисляли массу сердца, правого и левого желудочков, межжелудочковой перегородки, определяли желудочковый индекс При исследовании операционного материала оценивали только макроскопическую картину легких.

Для гистологического исследования забор аутопсийного материала осуществлялся из всех долей легкого Операционный материал был представлен резецированным участком легкого Кусочки легких брались на уровне субсегментарных бронхов с кровеносными сосудами и легочной паренхимой, отступя 1см от висцеральной плевры, во взаимно перпендикулярных плоскостях, размером 1x1x0,5см

Полученный материал фиксировали в 10% нейтральном формалине, забуференном по Лилли, в течение 2 суток Далее, после гистологической проводки кусочки заливали в парафин, срезы толщиной 4-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, комбинированной окраской по ван Гизону для выявления эластических и

10

коллагеновых волокон После окрашивания срезы были изучены под световым бинокулярным микроскопом DLMB (производство Германия)

Иммуногистохимическое исследование Иммуногистохимическое исследование проводилось на исследуемых кусочках ткани легкого, на парафиновых срезах толщиной 4-5мкм Использовались первичные моно - и поликлональные антитела к фактору VIII (factor VIII) (DAKO) для идентификации эндотелиальных клеток, к актину гладких мышц (a-SMA) (DAKO) и к десмину (anti-desmm) (DAKO) для характеристики гладкомышечных клеток, к виментину (anti-vunentin) (DAKO) для обнаружения фибробластов Контрольная реакция проводилась без использования первичных специфических антител (негативный контроль) В контрольных срезах первичные антитела заменялись 20% говяжьей сывороткой.

Морфометрическое исследование сосудов легких Предварительно все исследуемые кровеносные сосуды были дифференцированы по гистологическому типу с учетом их диаметра и строения стенки сосуда Во всех группах наблюдения морфометрическому исследованию подвергались легочные и бронхиальные артерии с наружным диаметром от 50 до 1000 мкм (сосуды сопротивления) Кроме того, для более точной оценки изменений морфометрических показателей, артерии были разделены на две подгруппы первая подгруппа от 50 до 500 мкм, вторая - от 501 до 1000 мкм Измерения основных параметров кровеносных сосудов проводили только на их поперечных срезах [Автандилов Г Г , 1973]

Исследовали следующие основные морфометрические параметры этих сосудов внутренний диаметр сосуда — Db (мкм), наружный диаметр сосуда — Dh (мкм), толщина стенки - Тст (мкм), толщина интимы — Ти (мкм) и мышечной оболочки - Тм (мкм) и их доля в составе стенки Также измерялись площадь сосуда, включая просвет, - Se (мкм2), площадь просвета сосуда - Sn (мкм2), площадь стенки - Sct (мкм2), площадь интимы - Su (мкм2), площадь мышечной оболочки — Sm (мкм2), а также их доля в общей площади сосуда Вычислялись показатели отношение площади просвета сосуда к площади стенки (Sn/ScT), отношение площади интимы к площади просвета сосуда (Sii/Sn), отношение площади мышечной оболочки к площади просвета сосуда (SM/Sn), а также отношение площади интимы к мышечной оболочке (Sh/Sm) и отношение толщины стенки к

il

площади просвета - модифицированный индекс Керногана (Тст/Sn) В каждом наблюдении изучено 56±5 легочных и бронхиальных артерий Для морфометрического исследования применяли анализатор изображения с использованием программы Leica Qwin, включающий бинокулярный микроскоп DLMB с видеоприставкой Leica (производство Германия)

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась общепринятыми методами вариационной статистики и при использовании пакета компьютерных программ Microsoft Office

Достоверность полученных результатов определялась на основании обработки цифровых данных по t-критершо Стьюдента, критерию Фишера и Пирсона Корреляционную зависимость рассчитывати по методу Спирмана [Стентон Гланц, 1999]

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования нами было показано, что вторичная легочная гипертензия характеризуется более выраженными патогистологическими изменениями ветвей легочной артерии при ХОБЛ тяжелого течения по сравнению с ИФА (обычная интерстициальная пневмония), при атопической бронхиальной астме вторичная легочная гипертензия не развивается

При макроскопическом исследовании легких больных с тяжелым течением атопической бронхиальной астмы, умерших на высоте астматического статуса, во всех наблюдениях имела место типичная картина, описываемая при астматическом статусе острое вздутие легких, наличие светлых стекловидных пробок густой слизи в просвете от долевого до подплеврального бронха, стенки бронхов не выступали над поверхностью разрезов, имел место слабо выраженный диффузный пневмосклероз и умеренно выраженный отек легких, в видимых ветвях легочных артерий атеросклеротических бляшек не выявлено При гистологическом исследовании в просветах расширенных бронхов и бронхиол обнаруживались слизистые пробки, пласты слущеного эпителия с примесью нейтрофильных лейкоцитов В сохраненном эпителии имелась картина умеренной бокаловидноклеточной гиперплазии, отек стенки бронхов и бронхиол с наличием

12

большого числа эозинофилов, неравномерное утолщение базальной мембраны и гипертрофия желез подслизистого слоя В стенках бронхов и бронхиол отмечалось расширение и резкое полнокровие капилляров слизистой оболочки, посткапиллярных венул и периваскулярные эозинофипьные инфильтраты

При гистологическом, иммуногистохимическом, морфометрическом исследовании ни в одном наблюдении не обнаружено значимых изменений со стороны легочных и бронхиальных артерий (рис 1)

Морфологическое исследование сердца показало отсутствие выраженных изменений общая масса сердца составила 353,00±24,00г, масса правого желудочка 74,00±б,00г, левого 140,00±12,00г При раздельном взвешивании сердца желудочковый индекс составил 0,52±0,02 Толщина стенки правого желудочка сердца была 0,41±0,03см, левого 1,23±0,06см

Таким образом, несмотря на тяжелое течение атопической бронхиальной астмы, ни в одном наблюдении не развивалась вторичная легочная гипертензия, о чем свидетельствует отсутствие существенных изменений со стороны исследуемых легочных и бронхиальных артерий, а также отсутствие легочного сердца Полученные данные согласуются с результатами ряда исследователей, изучавших бронхиальную астму [Ьайтеп Ь А., 1986,1ейегуР К, 2003]

Клиническая характеристика исследуемых больных с хронической обструктивной болезнью легких была однотипной и отличалась постоянством и выраженностью симптомов кашель, одышка, возникающая даже во время минимальной физической нагрузки, повышенная утомляемость, потеря массы тела Во всех исследуемых случаях все больные являлись курильщиками со стажем курения 18,2±2,5 пачка/лет Ведущим клиническим симптомом у всех обследованных больных с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом являлась одьппка при физической нагрузке, носящая прогрессирующий характер, и продуктивный кашель

50-500МКМ

Бп Эй Эм

■Т 02 ВЗ Ш4

501-1ОООМКМ

Эп ви 5м

■ 1 П2 ^3 Ш4

Рис. 1. Мор фом етриче ск ие показатели легочных и бронхиальных артерий по отношению к общей площади сосуда, включая просвет, при агонической бронхиальной астме

"Условные обозначения: Эй - доля площади просвета, Эй - доля площади интимы, Бм - доля площади меди; 1, 3 - АБА, соответственно легочные и бронхиальные артерии: 2,4 — группа сравнения, соответственно легочные и бронхиальные артерии *- различия по сравнению с группой сравнения достоверны

Функциональные исследования внешнего дыхания у больных с ХОБЛ определили признаки тяжелых обструегивных нарушений легочной вентиляции, генерализованную обструкцию, выраженную гипервоздушность легких, значительное снижение диффузионной емкости легких, наличие альвеолярно-капиллярного блока. Оценка состояния внешнего дыхания у больных с ИФА

выявила выраженные реетриктивные нарушения, которые проявлялись в уменьшении всех легочных объемов, а также значительное снижение диффузионной емкости легких, наличие альвеолярно-хапиллярного блока

У больных с ХОБЛ и ИФА при допплеровской эхокардиографии имели место признаки умеренно выраженного легочного сердца Несмотря на выраженные функциональные изменения со стороны легких, повышение СДЛА носило умеренно выраженный характер и определялось не во всех наблюдениях, в среднем составило при ХОБЛ 34,б±4,7мм ртст, при ИФА 44,9±17,4мм ртст При ХОБЛ рентгенологически у всех больных были выявлены признаки эмфиземы, у больных с ИФА двусторонние изменения ретикулярного или ретикулонодулярного характера, более выраженные в нижних отделах легких, понижение прозрачности легких по типу «матового стекла» При проведении газового анализа артериальной крови при ХОБЛ среднее значение Р02 = 66,0±13,0мм ртст, РС02 = 40,8±6,8мм ртст, при ИФА Р02=53,1±9,6 мм рг ст, РС02=37,4±4,7 мм рт ст

При исследовании операционного материала от больных с хронической обструктивной болезнью легких установлено, что резецированные участки легкого были представлены краевыми или верхушечными буллезными пузырями диаметром от 1 до 8см, на разрезе бронхи с утолщенными стенками, выступающими над поверхностью разреза, просвет их в основном был пустым или содержал минимальное количество светлого или светло-желтого секрета При макроскопическом исследовании аутопсийного материала легких верхние доли были более воздушными, выявлялись единичные подплевральные буллы, на разрезе определялся диффузный, равномерный пневмосклероз, бронхи, а также сосуды выступали над поверхностью разреза, в просвете бронхов содержалось большое количество сероватого или зеленовато-коричневатого секрета, иногда незначительное количество зеленовато-белесоватого гноевидного содержимого Слизистая оболочка бронхов была серовато-белесоватая, мелкозернистая, в некоторых случаях слизистая была истончена, бледная, гладкая с заметными продольными и поперечными гребешками в более крупных бронхах В правой и левой легочной артерии и в сегментарных ветвях легочной артерии встречались

липидные пятна и полоски, плоские единичные фиброзные бляшки При гистологическом исследовании легкого эпителий, выстилающий стенку бронхов, был очагово десквамирован, местами наблюдалась бокаловидноклеточная гиперплазия, участки дисплазии, метаплазии В стенке бронхов, бронхиол отмечалась значительная лимфоидно-клеточная инфильтрация В паренхиме отмечалось расширение альвеол, альвеолярных ходов и мешочков

При макроскопическом исследовании легких при ЙФА во всех наблюдениях имело место уплотнение легких, поверхность их была синюшно-красная, мелкобугристая На разрезе ткань легкого темно-красного цвета с выраженной сетью и очагами белесоватой ткани, а также с подплевральными полостями диаметром от 0,2см до 1см, имеющими гладкие, белесоватые стенки Бронхи не выступали над поверхностью разреза, стенка их была тонкой, сероватой Средняя масса обоих легких составила 1715±18г Во всех наблюдениях в интиме ветвей легочных артерий определялись липидные пятна и единичные фиброзные бляшки При гистологическом исследовании была видна резко измененная ткань легкого участки дистелектазов и фиброза чередовались с микрокистами, выстланными однорядным кубическим эпителием, и бронхиолами причудливой формы Наблюдалось утолщение межальвеолярных перегородок за счет склероза, умеренной инфильтрации лимфоцитами и гистиоцитами Кроме того, определялись разрастания мышечной ткани в зонах фиброза

При морфологическом исследовании общая масса сердца при ХОБЛ соответствовала 510,0±11,0г, при ИФА 450,0±31,0г При раздельном взвешивании сердца желудочковый индекс составил 1,03±0,5 при ХОБЛ, 0,9±0,1 при ИФА, что соответствует высокой степени легочной гипертензии и декомпенсации сердечной деятельности [Крючкова Г С , 1966]

Проведенное комплексное гистологическое, иммупогистохимическое и морфометрическое исследование легочных артерий при ХОБЛ и ИФА показало, что имеет место ремоделирование исследуемых легочных артерий мышечного типа, а именно - сужение просвета сосуда (при ХОБЛ до 44%, при ИФА до 33%), утолщение интимы (при ХОБЛ до 18%, при ИФА до 13%), огрубение внутренней и наружной эластических мембран, разволокнение, гиперплазия внутренней

16

эластической мембраны, гипертрофия мышечной оболочки (при ХОБЛ до 26%, при ИФА до 20%) за счет миоэласто фиброза, что подтверждается при помощи иммушгистохимической окраски.

В нашей работе с помощью мор фом етричес к ого метода исследования мы показа;ш, что, несмотря на однотипное поражение легочных мышечных артерий при вторичной легочной гипертензни, степень их изменения при ХОБЛ и ИФА не одинаковы (рис. 2).

50-500МКМ

Эп Эст Эи 5м

■ 1 П2 ШЗ

Г

501-1ОООМКМ

Эп

5ст

Би

Эм

□ 2

Рис. 2. Морфометрические показатели легочных артерий по отношению к общей площади сосуда, включая просвет, в группе сравнения, при ХОБЛ и ИФА Условные обозначения: Зп ~ доля площади просвета, Эй - доля площади интимы, $м — доля площади меди; 1 — группа сравнения, 2 - идиопатический фиброзирующий альвеолит, 3 - хроническая обструктивная болезнь легких. * - различия по сравнению с группой сравнения достоверны

17

Структурные изменения артериол и мелких ветвей легочной артерии при прекапиллярной и посткапиллярной легочной гипертензии хорошо изучены Основным компонентом в структурной перестройке артериол и мелких ветвей легочной артерии при прекапиллярной легочной гипертензии является гипертрофия мышечной оболочки с последующим развитием миофиброза или миоэластофиброза за счет трансформации в миофибробласты [Есипова И К, 1976]

В нашем исследовании корреляционный анализ в группе ИФА выявил достоверные корреляционные связи между СДЛА, показателями внешнего дыхания, диффузионной способностью и морфометрическими параметрами стенки легочных артерий, а точнее медии в структуре легочных артерий Это свидетельствует о том, что степень гипертрофии мышечного слоя при ИФА определяет степень выраженности легочной гипертензии и определяет прогноз заболевания

Оразалиева АМ (1987) с помощью морфометрии исследовала генерации легочной артерии при хроническом диффузном бронхите и установила, что утолщение средней оболочки характерно для артерий мышечного типа с диаметром до 400мкм [Оразалиева АМ, 1987] Мы показали, что как при хронической обструктивной болезни легких, так и при идиопатическом фиброзирующем альвеолите с развитием вторичной легочной гипертензии, имеет место ремоделирование не только мелких ветвей легочной артерии, но и артерий более крупного диаметра (от 50мкм до ЮООмкм) Следует подчеркнуть, что изменение легочных артерий с диаметром до 500мкм более выражены при ХОБЛ, чем при ИФА (рис 2)

Обнаруживаемая нами в артериях мышечного типа гиперплазия внутренней эластической мембраны, описанная ранее другими авторами [Оразалиева АМ, 1987], и аналогичная таковой при пороках сердца с гипертензией в малом круге кровообращения, имеет адаптативное значение, обусловливая большую устойчивость стенки сосуда к высокому давлению крови Изменения в системе исследуемых бронхиальных артерий при ХОБЛ и ИФА характеризовались гипертрофией средней оболочки, в единичных артериях разволокненнем и гиперплазией внутренней эластической мембраны Однако существенных различий в морфометрических показателях между бронхиальными артериями при

18

хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите относительно группы сравнения не было обнаружено (рис. 3).

50-500МКМ

Эп Зет Эи 5м

■1 02 ЕЗ

■ | 501-1000МКМ

Зп 5ст 5и Эм

■1 02 ШЗ

Рис. 3. Морфомечрические показатели бронхиальных артерий по отношению к общей площади сосуда, включая просвет, в группе сравнения, при ХОБЛ и ИФА Условные обозначения; Бд - доля площади просвета, Эй - доля площади интимы, Зм - доля площади меди; 1 - группа сравнения, 2 - идиопатический фи бронирующий альвеолит, 3 - хроническая обструктивдая болезнь легких. * - различия по сравнению с группой сравнения достоверны

В исследованиях Оразалиевой А.М. (1987) изменения в системе бронхиальных артерий при хроническом диффузном бронхите, осложнившимся развитием легочного сердца, были выявлены на всех уровнях бронхиального дерева. По ее мнению, повышение давления в системе бронхиальных артерий,

морфологическим проявлением которого является утолщение средней оболочки, а также крови из нее через терминальные бронхиолярно-легочные шунты в систему ветвей гиперплазия внутренней эластической мембраны бронхиальных артерий, сопровождается сбросом легочной артерии, который влечет за собой развитие регионарной гапертензии, а в последующем - повышение давления в малом круге кровообращения

Вторичная легочная гипертензия является результатом постоянной вазоконстрикции и структурных изменений легочных сосудов Основными стимулами, которые ответственны за эти патологические изменения, являются хроническая альвеолярная гипоксия, хроническое воспаление и объемная перегрузка сосудистого русла Эти факторы повреждают эндотелий, что в свою очередь, стимулирует гипертрофию мышечной оболочки.

При хронической обструкшвной болезни легких была выявлена достоверная корреляционная зависимость между систолическим давлением в легочной артерии и морфометрическими показателями просвета легочных артерии, свидетельствующая о том, что СДЛА зависит от уровня внутреннего сопротивления в ветвях легочной артерии (г=-0,85, р<0,05)

В литературе обсуждаются несколько возможных причин ремоделирования легочных сосудов при ХОБЛ Одной из причин является альвеолярная гипоксия, которая способствует клеточной пролиферации и высвобождению факторов роста Предполагают, что при ИФА основным механизмом развития ЛГ становится вазокоистрикция гипоксического происхождения, развивающаяся на фоне легочного фиброза, а также альвеолярно-капиллярный блок в результате фиброзирования стенок альвеол и редукция сосудистого русла с уменьшением площади диффузии [Каролин Н А., 2003] Однако, в проведенном исследовании нам не удалось выявить значимой корреляционной связи между уровнем гипоксемии и изменениями сосудистой стенки легочных артерий, а также выраженности легочной гипертензии как при ХОБЛ, так и при ИФА

В исследовании S М Scharfetal (2002) также не была выявлена достоверная связь между величиной Ра02 и выраженностью легочной гипертензии, в то время как М Doi et al (2003) у больных с выраженной гипоксемией эта связь была

20

установлена Вероятно, данное различие в полученных результатах объясняется тем, что в нашем исследовании, как и в исследовании SM Schart et al (2002), были обследованы лица с выраженной артериальной гипоксемией Так, у больных ХОБЛ Ра02 в среднем составило 65 мм рт ст в нашем исследовании - 66 мм рт ст, а при ИФА 65мм ртст По мнению R. Kessler et al (2001), у больных ХОБЛ с уровнем Ра02 более 66 мм рт ст гипоксическая вазоконстрикция не играет ведущей роли в развитии легочной гипертензии

Ряд авторов считают, что на ранних этапах заболевания ИФА газовый состав артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке уже происходит десатурация, что отражается в снижении Ра02 По мере прогрессирования заболевания, гипоксемия появляется и в покое, сопровождается гипокапнией, которая появляется только на терминальных этапах ИФА Наиболее чувствительными тестами при ИФА является исследование газообмена во время физической нагрузки [Авдеева О Е , 1998]

Помимо гипоксии, сигаретный дым может быть важным фактором, вызывающим перестройку легочных сосудов В то же время считается, что большинство больных с хронической обструктивной болезнью легких являются курильщиками, а само курение считается основным фактором развития неспецифического хронического воспаления в легких [Каролин НА, 2003] В обследованной нами группе ХОБЛ все больные были длительно курящими шодьми Так что, наряду с гипоксией, фактор курения мог оказывать влияние на перестройку сосудистой стенки легочных артерий

HS Sekhon et al (1994) в своем исследовании продемонстрировал, что у крыс ингаляции сигаретного дыма вызывали пролиферацию клеток сосудистой стенки VI Peinado et al (1999) выявили увеличение воспалительной инфильтрации в ЛА курильщиков и больных ХОБЛ

В оригинальном исследовании S Santos et al (2002) было показано, что у курильщиков без признаков патологии легких в стенках ветвей легочных артерий происходит утолщение интимы, гипертрофия мышечного слоя и склероз адвенгицшг, аналогичные изменения этих сосудов описаны при ХОБЛ легкой

степени тяжести Кроме того, авторы считают, что изменения в ветвях легочной артерии являются первичными по отношению к структурным изменениям бронхов и легочной ткани, что подтверждает сосудистую теорию возникновения хронической обструктивной болезни легких По нашему мнению, изменения сосудистой стенки или эндотелиальная дисфункция возникают и протекают параллельно с воспалительными изменениями в бронхах и стенках альвеол Это подтверждается преобладанием миофибробластов над миоцитами в мышечной оболочке ветвей легочной артерии при нарушении вентиляционно-перфузионных отношений при уже сформированной ценгрилобулярной и буллезной эмфиземе легких, имевших место у обследованных нами больных с ХОБЛ Несомненно, что повреждение эндотелия продуктами сгорания табака при курении играет одну из ведущих ролей в развитии хронической обструктивной болезни легких.

В нашем исследовании доля площади просвета была уменьшена в 2,4 раза при ХОБЛ и в 1,6 раза при ИФА за счет, как интимы, так и мышечного слоя, по сравнению с артериями лиц, не страдавших легочной патологией.

В работе S Santos et al (2002) не выявлены значимые изменения медии легочных сосудов, а уменьшение просвета легочных артерий было обусловлено утолщением интимального слоя сосудистой стенки Вероятно, разница в результатах может объясняться тем, что при ХОБЛ в нашем исследовании больные имели более тяжелые обструктивные нарушения (FEV1=24,8 ± 7,4%долж против бб±10%долж в исследовании S Santos et al (2002)), более выраженные признаки гиперинфляции (RV=284,3±71,7%долж против 145±18%долж, Ш>140,6±19,8°/одолж против 102±10%долж), изменения диффузионной способности легких (ОЬСО=36,8±10,0%долж против 8б±18%долж) и снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (Ра02=66,0±13,0 мм ртст против 85,0±9 мм рт ст)

Таким образом, можно предположить, что на начальных этапах ХОБЛ происходит повреждение интимы сосудов Однако, при прогрессировании заболевания, в присутствии выраженной альвеолярной гипоксии, при недостатке

выработки эндотелием релаксирующих факторов развивается гипертрофия мышечного слоя

После проведенного морфологического и морфометрического исследования легочных артерий при ИФА, гистологическая форма которого соответствует обычной интерстициальной пневмонии, можно сказать, что в исследуемой нами группе больных с ИФА, при выраженных рестриктивных нарушениях, имеют место выраженные изменения стенки легочных артерий, а уменьшение просвета обусловлено утолщением интимы и мышечного слоя

Результатом перестройки сосудистой стенки при ХОБЛ и ИФА является значимое уменьшение просвета легочных артерий, которое ведет к увеличению ЛСС и, следовательно, к повышению давления в легочной артерии Об этом свидетельствует наличие обратной корреляционной зависимости между ЛСС и долей просвета от общей площади сосуда при ХОБЛ (г= - 0,94, р<0,05) Однако при ИФА такой зависимости не было обнаружено

Значительное уменьшение просвета легочных артерий не сопровождается столь же выраженным повышением давления в системе малого круга кровообращения как при ХОБЛ, так и при ИФА Несмотря на существенные функциональные изменения со стороны легких, а именно, выраженные обструктивные нарушения, гиперинфляцию легких при ХОБЛ и значительные рестриктивные нарушения при ИФА, повышение СДЛА носило умеренно выраженный характер Наши данные сопоставимы с результатами, полученными в исследовании Е \¥е12епЬ1шп й а1 (1998)

Причина этого до конца не изучена Возможно, это объясняется тем, что суммарная площадь поперечного сечения легочных сосудов изменена несильно за счет открытия сегментов легочной микроциркуляции (рекрутирование), ранее не участвовавших в легочном кровотоке В исследованиях с нагрузочными тестами показано значительное повышение давления в легочной артерии при нагрузке у больных ХОБЛ 1С КпЪо й а1 (2000) выявили статистически значимую связь между толщиной стенки ЛА и величиной давления в ЛА при выполнении нагрузочного теста По мнению исследователей, представленные данные указывают на то, что

23

вовлечение в легочный кровоток ранее не функционировавших легочных сосудов предотвращает значительное повышение давления в системе легочной артерии в покое Однако исчерпанные компенсаторные возможности и уменьшение растяжимости легочных сосудов не позволяют сдержать рост легочного артериального давления при нагрузке

Корреляционный анализ в группе ХОБЛ выявил связь выраженности гиперинфляции легких с ремоделированием легочных артер1гй (г=-78, р<0,05), а также с появлением признаков легочной гипертензии (г=0,80, р<0,05) Достоверной зависимости между степенью обструкции и величиной СДЛА у обследованных больных получено не было Таким образом, можно предположить, что при выраженных обструктивных нарушениях лишь появление функциональных признаков эмфиземы легких (гиперинфляция легких, снижение DLCO/VA) может сопровождаться развитием легочной гипертензии

Редукция сосудов определяется как уменьшение отношения числа кровеносных сосудов к числу альвеол в интраацинарных (газообменных) участках легких Уменьшение газообменной поверхности легочной ткани, перераспределение сосудов (то есть уменьшение сосудистой плотности в альвеолярных стенках), увеличение бронхопульмональных анастамозов приводит к нарушению переноса газов и артериальной гипоксемии, о чем свидетельствует наличие прямой корреляционной зависимости между DLCO и TLC, VC, 1С (г = 0,80, р<0,05) и обратной корреляционной зависимости между диффузионной способностью легких и систолическим давлением в легочной артерии, инспираторной емкостью легких и градиентом давления между правыми отделами сердца при ИФА Таким образом, выраженность функциональных признаков фиброза имеет тесную корреляционную связь с легочной артериальной гипертегоией, то есть фиброзные изменения легочной ткани способствуют развитию легочной гипертензии

ВЫВОДЫ

1 Вторичная легочная гипертензия характеризуется патогистологическими изменениями ветвей легочной артерии, более выраженными при хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения, по сравнению с идиопатическим

фиброзирующим альвеолитом (обычная шггерстициальная пневмония), при атонической бронхиальной астме вторичная легочная гипертензия не развивается

2 Вторичная легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (ИФА) характеризуется более значимыми изменениями в легочных артериях по сравнению с бронхиальными, а именно сужением просвета сосуда (при ХОБЛ до 44%, при ИФА до 33%), утолщением интимы (при ХОБЛ до 18%, при ИФА до 13%), огрубением внутренней и наружной эластических мембран, разволокнением, гиперплазией внутренней эластической мембраны, гипертрофией мышечной оболочки за счет миоэластофиброза (при ХОБЛ до 26%, при ИФА до 20%)

3 При хронической обструктивной болезни легких в исследуемых легочных артериях с наружным диаметром от 50мкм до 500мкм сужение просвета сосуда, утолщение интимы, гипертрофия мышечной оболочки достоверно больше, чем при идиопатическом фиброзирующем альвеолите Однако, в легочных артериях с диаметром от 501мкм до ЮООмкм при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите достоверных различий в морфомегрических показателях не обнаружено

4 При хронической обструктивной болезни легких выявленная достоверная корреляционная зависимость между систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА) и морфометрическими показателями просвета легочных артерий свидетельствует о том, что СДЛА зависит от уровня внутреннего сопротивления в ветвях легочной артерии (г=-0,85, р<0,05)

5 При хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения появление функциональных признаков эмфиземы влияет на развитие легочной артериальной гипертензии, о чем свидетельствует достоверная корреляционная зависимость между параметрами функции внешнего дыхания (FRC, TLC, RV)> размерами правого предсердия, измеренного эхокардиографически (г=-0,80, р<0,05), и морфометрическими параметрами легочных артерий (г=-0,75, р<0,05)

6 При идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная шггерстициальная пневмония) степень гипертрофии мышечного слоя определяет степень выраженности легочной гипертензии, о чем свидетельствуют выявленные

25

достоверные корреляционные связи между систолическим давлением в легочной артерии (г=-0,77, р<0,05), показателями внешнего дыхания (г=0,70, р<0,05), диффузионной способности легких (г=0,82, р<0,05) и морфометрическими параметрами медии в структуре легочных артерий

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Морфо-фунуциональная характеристика легочной артерии при бронхиальной астме и хронической обструхтивной болезни легких / Л М Михалева, А Л Черняев, М В Самсонова, А В Быканова II Актуальные вопросы клинической медицины материалы клинической конференции молодых ученых факультета - М, 2003 -С 177-180

2 Патоморфология ветвей легочной артерии при бронхиальной астме и хроническом бронхите / МВ Самсонова, ЛМ Михалева, АЛ Черняев, А.В Вертикова // Материалы тринадцатого национального конгресса по болезням органов дыхания - Санкт-Петербург, 2003 -С 59-61

3 Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование артерий легких при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких / АЛ Черняев, Л М Михалева, М В Самсонова, А.В. Вертикова // Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии Сборник научных трудов — М, 2004 - С 36-38

4 Сравнительная морфо-функциональная характеристика артерий при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких / Л М Михалева, АЛ Черняев, МВ Самсонова, А В Быканова // Морфология УП Конгресс ассоциации морфологов -Казань, 2004 -С 81

5 Сравнительная морфометрическая характеристика ветвей легочных артерий при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолиге / Л М Михалева, А Л Черняев, М В Самсонова, А В Быканова // Морфология VIII Конгресс ассоциации морфологов - Орел, 2004

6 Гистопатология ветвей легочных артерий при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких (морфометрическое и иммуногистохимическое исследование) /АЛ Черняев, Ю С Лебедин, К С Дулин,

JIM Михалева, MB Самсонова AB Вертикова, ДВ Базаров//Пульмонология, 2005 -№3 -С 59-61

7 Морфометрическая характеристика ветвей легочной артерии при идиопатическом фиброзирующем альвеолите / А В Быканова, Л М Михалева, АЛ Черняев, MB Самсонова // Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии Сборник научных трудов -М,2006 -С 26-28

8 Исследование ветвей легочной артерии при идиопатическом фиброзирующем альвеолите с помощью морфометрии / Л М Михалева, А Л Черняев, М.В Самсонова, А В Быканова // Ангиология и сосудистая хирургия Материалы П Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» - М, 2006 - С 48-49

9 Морфо-функциональные изменения сосудов системы легочной артерии при вторичной легочной гапертензии обусловленной ХОБЛ / Г В Неклюдова, А Л Черняев, А В Черняк, М В Самсонова Н Ю Торасепко, А В Быканова, Ж К Науменко//Пульмонология, 2006 - №4 С 21-26

Соискатель

Быканова А В

Подписано в печать 20 04 2007 г Исполнено 23 04 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 416 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 www autorcferat iu

Актуальность исследования: Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) представляют собой важнейшую социально-медицинскую проблему. В связи с их распространенностью и ростом заболеваемости наряду с ишемической болезнью сердца считаются болезнями двадцать первого века [Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструтивной болезнью легких, 2005, Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2002]. В последнее десятилетие увеличивается заболеваемость идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА), остаются неоднозначными вопросы, связанные со степенью выраженности легочной гипертензии при разных формах этого заболевания [Шаталов Н.Н. и соавт., 1984; Carlos Е., 1999; Olschewski Н., 1999; Shen J.Y., 1999].

Значительное число клинических и морфологических исследований посвящено дифференциальной диагностике двух наиболее распространенных видов легочной патологии - атопической бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Существует большое число маркеров дифференциальной диагностики этих двух заболеваний на клиническом, функциональном и молекулярном уровне. Если в период обострения различить морфологически хроническую обструктивную болезнь легких и бронхиальную астму достаточно просто, то в период ремиссии число клинико-морфологических признаков значительно снижается. В настоящее время основными отличительными признаками являются толщина базальной мембраны, увеличивающаяся в 1,5-2,5 раза при атопической бронхиальной астме, а также состав секрета желез подслизистого слоя, соотношение серозных и слизистых клеток в железах [Чучалин А.Г. и соавт., 1997; Черняев A.JI. и соавт., 2004]. Кроме того, считалось, что наличие эозинофилов в собственной пластинке слизистой оболочки бронхов характерно только для атопической бронхиальной астмы, однако в последнее время выяснилось, что при хронической обструктивной болезни легких эозинофилы также присутствует.

Золотым стандартом» при распознавании идиопатического фиброзирующего альвеолита является комплексная клинико-рентгенологическая и патоморфологическая оценка изменений в легких.

Существует достаточно большое число исследований, посвященных морфологической характеристике ветвей легочной артерии при ХОБЛ и ИФА. Однако они носят чаще описательный характер, встречаются единичные работы, посвященные иммунологическим исследованиям эндотелия и мышечной оболочки сосудов и эластическим мембранам. Морфометрические исследования носят разрозненный и противоречивый характер. Недостаточно изучена морфометрическая характеристика кровеносных сосудов легких при разных формах идиопатического фиброзирующего альвеолита. Противоречивы публикации по наличию или отсутствию легочной артериальной гипертензии при разной степени выраженности бронхиальной астмы.

Встречаются единичные работы, посвященные корреляционной зависимости между клинико-функциональными показателями артериальной легочной гипертензии, легочного сердца и морфофункциональными параметрами легочных артерий. Продолжает широко дискутироваться вопрос о значении эндотелиальной дисфункции в развитии легочной артериальной гипертензии.

Цель и задачи исследования: Цель работы: провести сравнительную клинико-функциональную и морфологическую оценку бронхиальных и легочных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Задачи исследования:

1. Дать патологоанатомическую оценку изменениям легких при хронической обструктивной болезни легких, атопической бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

2. Провести сравнительное морфометрическое исследование легочных и бронхиальных артерий при хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

3. Провести иммуногистохимическое исследование и оценить степень выраженности изменений кровеносных сосудов легких с помощью моно- и поликлональных антител к фактору VIII (factor УШ), к актину гладких мышц (a-SMA), к десмину (anti-desmin) и виментину (anti-vimentin) при хронической обструктивной болезни легких, атопической бронхиальной астме, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

4. Изучить корреляционную зависимость между показателями функции внешнего дыхания и показателями, полученными при доппперовской эхокардиографии, а также между этими показателями и морфометрическими параметрами легочных артерий при хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

5. Изучить корреляционную зависимость между морфометрическими характеристиками легочных артерий и газовым составом артериальной крови при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Научная новизна

В работе впервые представлена детальная сравнительная клинико-функциональная, морфологическая и морфометрическая оценка легочных и бронхиальных артерий при атопической бронхиальной астме (астматический статус), хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная интерстициальная пневмония).

Установлено, что вторичная легочная гипертензия характеризуется патогистологическими изменениями ветвей легочной артерии, более выраженными при хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения, по сравнению с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (обычная интерстициальная пневмония); при атопической бронхиальной астме вторичная легочная гипертензия не развивается.

Вторичная легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите характеризуется более значимыми изменениями в легочных артериях по сравнению с бронхиальными, а именно: сужением просвета сосуда, утолщением интимы, огрубением внутренней и наружной эластических мембран, разволокнением, гиперплазией внутренней эластической мембраны, гипертрофией мышечной оболочки за счет миоэластофиброза.

При хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения развитие эмфиземы влияет на развитие легочной артериальной гипертензии. При идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная интерстициальная пневмония) степень изменения мышечного слоя легочных артерий определяет степень выраженности легочной гипертензии.

Практическая значимость работы

Полученные морфофункциональные данные дают комплексную характеристику легочным и бронхиальным артериям при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите.

Представленный в диссертационном исследовании клинико-морфологический подход к изучению легочной артериальной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите позволит повысить качество диагностики, подобрать эффективное лечение.

Полученные результаты могут быть использованы в лекционном материале на кафедрах патологической анатомии и пульмонологии в медицинских ВУЗах и на кафедрах последипломного обучения врачей.

Публикация. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на тридцатом национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003г.); на клинической конференции молодых ученых (Москва, 2003г.); на УП конгрессе ассоциации морфологов (Казань, 2004г.); итоговой конференции ГУ НИИ морфологии человека (Москва, 2006г.); П Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике» (Москва, 2006г.); совместной межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН и НИИ пульмонологии Росздрава (апрель, 2007г).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, глав: обзора литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами и 40 рисунками. Библиографический указатель включает 176 источника, из них 69 отечественных и 107 иностранных.

ВЫВОДЫ:

1. Вторичная легочная гипертензия характеризуется патогистологическими изменениями ветвей легочной артерии, более выраженными при хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения по сравнению с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (обычная интерстициальная пневмония); при атопической бронхиальной астме вторичная легочная гипертензия не развивается.

2. Вторичная легочная гипертензия при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (ИФА) характеризуется более значимыми изменениями в легочных артериях по сравнению с бронхиальными, а именно: сужением просвета сосуда (при ХОБЛ до 44%, при ИФА до 33%), утолщением интимы (при ХОБЛ до 18%, при ИФА до 13%), огрубением внутренней и наружной эластических мембран, разволокнением, гиперплазией внутренней эластической мембраны, гипертрофией мышечной оболочки за счет миоэластофиброза (при ХОБЛ до 26%, при ИФА до 20%).

3. При хронической обструктивной болезни легких в исследуемых артериях с наружным диаметром от 50мкм до 500мкм сужение просвета сосуда, утолщение интимы, гипертрофия мышечной оболочки достоверно больше, чем при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Однако, в легочных артериях с диаметром от 501мкм до ЮООмкм при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите достоверных различий в морфометрических показателях не обнаружено.

4. При хронической обструктивной болезни легких выявленная достоверная корреляционная зависимость между систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА) и морфометрическими показателями просвета легочных артерий, свидетельствует о том, что СДЛА зависит от уровня внутреннего сопротивления в ветвях легочной артерии (г=-0,85, р<0,05).

5. При хронической обструктивной болезни легких тяжелого течения появление функциональных признаков эмфиземы влияет на развитие легочной артериальной гипертензии, о чем свидетельствует достоверная корреляционная зависимость между параметрами функции внешнего дыхания (FRC, TLC, RV), размерами правого предсердия, измеренного эхокардиографически (г=-0,80, р<0,05), и морфометрическими параметрами легочных артерий (г=-0,75, р<0,05).

6. При идиопатическом фиброзирующем альвеолите (обычная интерстициальная пневмония) степень гипертрофии мышечного слоя определяет степень выраженности легочной гипертензии, о чем свидетельствуют выявленные достоверные корреляционные связи между систолическим давлением в легочной артерии (г=-0,77, р<0,05), показателями внешнего дыхания (г=0,70, р<0,05), диффузионной способности легких (г=0,82, р<0,05) и морфометрическими параметрами медии в структуре легочных артерий.

Заключение.

Таким образом, клиническая оценка десяти больных с ИФА, основанная на данных истории болезни, выявила у всех пациентов признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца. Функциональные исследования внешнего дыхания выявили признаки рестриктивных нарушений легочной вентиляции, которые проявлялись в уменьшениии всех легочных объемов, а также значительное снижение диффузионной емкости легких, наличие альвеолярно-капиллярного блока. При допплеровской эхокардиографии имели место признаки умеренно выраженного легочного сердца. Несмотря на выраженные функциональные изменения со стороны легких, повышение СДЛА носило умеренно выраженный характер и определялось не во всех наблюдениях (пять наблюдений) и в среднем по группе составило 44,9± 17,4мм рт.ст. В среднем по группе было выявлено снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови, компенсированный респираторный алкалоз.

Проведенное комплексное гистологическое, иммуногистохимическое и морфометрическое исследование легочных артерий при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, гистологическая форма которого соответствует обычной интерстициальной пневмонии, показало, что у исследуемой группы больных имеет место ремоделирование легочных артерий мышечного типа. Определяется сужение просвета (до 33%), огрубение, разволокнение и гиперплазия внутренней эластической мембраны, утолщение интимы (до 13%) и гипертрофия медии (до 20%). Наибольшие изменения касались интимы, так как доля площади интимы была 3,2 раза больше, а доля площади медии в 2 раза больше, чем в группе сравнения.

При морфометрическом исследовании легочных артерий выявлены достоверные различия в морфометрических показателях, в долях, и отношениях таковых относительно группы сравнения. Кроме того, достоверных различий в изменениях по подгруппам у исследуемых больных при ИФА выявлено не было.

Изменения легочных артерий при ИФА подобны изменениям легочных артерий при ХОБЛ, достоверных различий в морфометрических показателях сосудов от 501 мкм до ЮООмкм не было обнаружено. Однако достоверно отличались морфометрические показатели легочных артерий в первой подгруппе. При ХОБЛ просвет был меньше (на 15%), а толщина интимы и медии больше (на 7%), чем при ИФА.

Проведенное исследование в системе бронхиальных артерий при ИФА выявило незначительные изменения бронхиальных артерий относительно группы сравнения: гипертрофия средней оболочки и гиперплазия внутренней эластической мембраны. При морфометрическом исследовании достоверных различий в морфометрических показателях между бронхиальными артериями при ИФА и в группе сравнения не было обнаружено. Исключением стали площадь сосуда, включая просвет, площадь сосудистой стенки, медии и интимы, которые были больше в первой подгруппе относительно группы сравнения.

При сравнении морфометрических показателей бронхиальных артерий в группе ИФА и ХОБЛ выявлены достоверные различия в толщине сосудистой стенки, интимы и медии во второй подгруппе. При ИФА толщина сосудистой стенки, толщина интимы и медии была меньше таковых в группе ХОБЛ. Другие исследуемые нами морфометрические параметры достоверно не отличались от группы ХОБЛ.

При корреляционном анализе выявлены достоверные и значимые связи между параметрами внешнего дыхания, а также диффузионной способности легких и функциональными признаками легочной гипертензии.

При проведении корреляционного исследования были выявлены достоверные корреляционные связи между СДЛА, транстрикуспидальным градиентом давления и выраженностью медии в структуре легочных артерий при морфометрическом исследовании. Отношение диаметра просвета к толщине стенки сосуда значимо коррелировало с величиной длины правого предсердия, измеренного эхокардиографически. Показатели внешнего дыхания и диффузионной способности легких, также достоверно коррелировали с площадью стенки, площадью и толщиной мышечной оболочки легочных артерий. Внутригрудной объем, функциональная остаточная емкость легких, и инспираторная емкость достоверно коррелировали с величиной интимы легочных артерий. В исследуемой группе не были выявлены корреляционные связи между морфометрическими характеристиками легочных артерий и газовым составом артериальной крови. Однако показатель рН артериальной крови значимо и достоверно коррелировал с долей интимы в структуре стенки ветвей легочной артерии.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Значительное число клинических и морфологических исследований посвящено дифференциальной диагностике двух наиболее распространенных видов легочной патологии - атопической бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких [Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструтивной болезнью легких, 2005; Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2002].

Легочная артериальная гипертензия развивается на поздних стадиях ХОБЛ [Федорова Т.А., 1998; Авдеев С.Н. и соавт., 2002; Weizenblum Е., et al., 1998; Spiropoulos K.N. et al., 1999]. Распространенность и генез легочного сердца при ХОБЛ окончательно не установлены [Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструтивной болезнью легких, 2005]. Противоречивы публикации по наличию или отсутствию легочной артериальной гипертензии при разной степени выраженности бронхиальной астмы [Чучалин А.Г., 1997].

Каролин Н.А., Ребов А.П. (2000), изучали параметры легочной гемодинамики, состояние правых отделов сердца у больных бронхиальной астмой. Систолическое давление в легочной артерии повышалось выше 25мм. рт.ст. у 17 (34%), в том числе до 30% у 12 пациентов. Отмечалась зависимость СДЛА от тяжести заболевания, выраженности дыхательной недостаточности. Гипертрофия передней стенки правого желудочка определена у 34 (68%) больных. Выявлено увеличение размера полости ПЖ у больных тяжелой БА по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц [Каролин Н.А. и соавт., 2000].

Согласно данным многочисленных исследований, легочная артериальная гипертензия сопровождает различные формы ИБЛ и является частым осложнением естественного течения заболевания [Шаталов Н.Н. и соавт., 1984; Carlos Е. Et al., 1999; Olschewski Н. et al., 1999; Shen J.Y., 1999]. Однако, определенной патогенетической и диагностической концепции относительно легочной гипертензии при идиопатическом фиброзирующем не существует [Архипова Д.В. и соавт., 2002]. Остается неясной роль изменения кровеносных сосудов легких при разных формах идиопатического фиброзирующего альвеолита и степенью выраженности легочной артериальной гипертензии.

После проведенного комплексного гистологического, иммуногистохимического и морфометрического исследования легочных и бронхиальных артерий при атопической бронхиальной астме, нами было показано что, несмотря на тяжелое течение болезни, не происходит существенных, достоверно значимых, изменений в этих артериях, что подтверждается отсутствием повышения давления в легочной артерии у этих пациентов. Полученные данные согласуются с результатами ряда исследователей, изучавших БА [Laitinen L.A. et al., 1986; Jeffery P.K. et al., 2003].

При проведенном комплексном гистологическом, иммуногистохимическом и морфометрическом исследовании легочных артерий при ХОБЛ и ИФА было показано, что имеет место ремоделирование легочных артерий мышечного типа, а именно - сужение просвета, утолщения интимы, огрубение внутренней и наружной эластических мембран, разволокнение и гиперплазия внутренней эластической мембраны, гипертрофия медии, с преобладанием миофибробластов. Кроме того, эти измененияя более выражены в более мелких мышечных артериях при ХОБЛ.

Структурные изменения артериол и мелких ветвей легочной артерии при прекапиллярной и посткапиллярной легочной гипертензии хорошо изучены. Основным компонентом в структурной перестройке артериол и мелких ветвей легочной артерии при прекапиллярной легочной гипертензии является гипертрофия мышечной оболочки с последующим развитием миофиброза или миоэластофиброза за счет трансформации миоцитов в миофибробласты [Есипова И.К., 1976].

В нашем исследовании корреляционный анализ в группе ИФА выявил достоверные корреляционные связи между СДЛА, показателями внешнего дыхания, диффузионной способностью и морфометрическими параметрами медии в структуре легочных артерий. Это свидетельствует о том, что степень гипертрофии мышечного слоя определяет степень выраженности легочной гипертензии, следовательно, и прогноз заболевания.

Оразалиева A.M. (1987) с помощью морфометрии исследовала генерации легочной артерии при хроническом диффузном бронхите и установила, что утолщение средней оболочки характерно для артерий мышечного типа с диаметром до 400мкм [Оразалиева A.M., 1987]. Мы показали, что как при хронической обструктивной болезни легких, так и при идиопатическом фиброзирующим альвеолите с развитием вторичной легочной гипертензии, имеет место ремоделирование не только мелких ветвей легочной артерии, но и артерий более крупного диаметра (от 50мкм до ЮООмкм). Следует подчеркнуть, что у легочных артерий с диаметром до 500мкм изменения более выражены при ХОБЛ, чем при ИФА.

Обнаруживаемая нами в артериях мышечного типа гиперплазия внутренней эластической мембраны, описанная ранее другими авторами [Оразалиева A.M., 1987], и аналогична таковой при пороках сердца с гипертензией в малом круге кровообращения, имеет адаптативное значение, обуславливая большую устойчивость стенки сосуда к высокому давлению крови.

Изменения в системе исследуемых нами бронхиальных артерий в группе ХОБЛ и ИФА характеризуются гипертрофия средней оболочки и гиперплазия внутренней эластической мембраны. Эти данные согласуются с другими авторами [Оразалиева A.M., 1987; Демко И.В. и соавт., 2002]. Однако, существенных различий в морфометрических показателях между бронхиальными артериями при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом фиброзирующем альвеолите относительно группы сравнения не было обнаружено.

В нашей работе, с помощью морфометрического метода исследования, мы показали, что, несмотря на однотипное поражение легочных мышечных артерий при вторичной легочной гипертензии, степень их изменения при ХОБЛ и ИФА не одинаковы. При ХОБЛ доля площади просвета к общей площади сосуда меньше, а также доля площади мидии и площади интимы больше, чем при ИФА.

В исследованиях Оразалиевой A.M. (1987) изменения в системе бронхиальных артерий при хроническом диффузном бронхите, осложнившимся развитием легочного сердца, были выявлены на всех уровнях бронхиального дерева и характеризовались: 1) высокой объемной плотностью сосудов микроциркуляторного русла слизистого и подслизистого слоев стенок бронхов; 2) гипертрофией средней оболочки и гиперплазией внутренней эластической мембраны перибронхиальных артерий. По ее мнению, повышение давления в системе бронхиальных артерий, морфологическим проявлением которого является утолщение средней оболочки, а также гиперплазия внутренней эластической мембраны бронхиальных артерий, сопровождается сбросом крови из нее через терминальные бронхиолярно-легочные шунты в систему ветвей легочной артерии, который влечет за собой развитие регионарной гипертензии, а в последующем - повышение давления в малом круге кровообращнения [Оразалиева A.M., 1987].

Вторичная легочная гипертензия является результатом постоянной вазоконстрикции и структурных изменений легочных сосудов. Основными стимулами, которые ответственны за эти патологические изменения, являются хроническая альвеолярная гипоксия, хроническое воспаление и объемная перегрузка сосудистого русла. Эти стимулы повреждают эндотелий, который в свою очередь стимулирует гипертрофию мышечной оболочки.

В литературе обсуждаются несколько возможных причин ремоделирования легочных сосудов при ХОБЛ. Одной из причин является альвеолярная гипоксия, которая способствует клеточной пролиферации и высвобождению факторов роста. Предполагают, что при ИФА основным механизмом развития ЛГ становится вазоконстрикция гипоксического происхождения, развивающаяся на фоне легочного фиброза, а также альвеолярно-капиллярный блок в результате фиброзирования стенок альвеол и редукция сосудистого русла с уменьшением площади диффузии [Каролин Н.А. и соавт., 2003]. Однако, в проведенном исследовании нам не удалось выявить значимой корреляционной связи между уровнем гипоксемии и изменениями сосудистой стенки легочных артерий, а также выраженности легочной гипертензии как при ХОБЛ, так и при ИФА.

В исследовании S.M. Scharf et al. (2002) также не была выявлена достоверная связь между величиной Ра02 и выраженностью легочной гипертензии, в то время как М. Doi et al. (2003) у больных с выраженной гипоксемией эта связь была установлена [Doi М. et al., 2003; Scharf S.M. et al., 2002]. Вероятно, данное различие в полученных результатах объясняется тем, что в нашем исследовании, как и в исследовании S.M. Schart et al. (2002), были обследованы лица с выраженной артериальной гипоксемией [Scharf S.M. et al., 2002]. Так, у больных ХОБЛ Ра02 в среднем составило 65 мм рт.ст. в нашем исследовании - 66 мм рт.ст, а при ИФА 65мм рт.ст. По мнению R. Kessler et al. (2001), у больных ХОБЛ с уровнем Ра02 более 66 мм рт.ст. гипоксическая вазоконстрикция не играет ведущую роль в развитии легочной гипертензии [Kessler R. et al., 2001].

Ряд авторов считают, что на ранних этапах заболевания ИФА газовый состав артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке уже происходит десатурация, что отражается в снижение Ра02. По мере прогрессирования заболевания гипоксемия появляется и в покое, и сопровождается гипокапнией, которая появляется только на терминальных этапах ИФА. Наиболее чувствительными тестами при ИФА, как и при ИЗЛ, является исследование газообмена во время физической нагрузки. [Авдеева О.Е. и соавт., 1998].

Помимо гипоксии сигаретный дым может быть важным фактором, вызывающим перестройку легочных сосудов. В тоже время считается, что большинство больных с хронической обструктивной болезнью легких являются курильщиками, а само курение считают основным фактором развития неспецифического хронического воспаления в легких [Каролин Н.А. и соавт., 2003]. В обследованной нами группе ХОБЛ все больные были длительно курящими людьми. Так что, наряду с гипоксией фактор курения мог оказывать влияние на перестройку сосудистой стенки легочных артерий.

H.S. Sekhon et al. (1994) в своем исследовании продемонстрировал, что у крыс ингаляции сигаретного дыма вызывали пролиферацию клеток сосудистой стенки [Sekhon H.S. et al., 1994]. V.I. Peinado et. al. (1999) выявили увеличение воспалительной инфильтрации в ЛА курильщиков и больных ХОБЛ [Peinado V.I. etal., 1999].

В оригинальном исследовании S. Santos et al. (2002) было показано, что у курильщиков без признаков патологии легких в стенках ветвей легочных артерий происходит утолщение интимы, гипертрофия мышечного слоя и склероз адвентиции; аналогичное изменение этих сосудов описаны при ХОБЛ легкой степени тяжести. Кроме того, авторы считают, что изменения в ветвях легочной артерии являются первичными по отношению к структурным изменениям бронхов и легочной ткани, подтверждая сосудистую теорию возникновения хронической обструктивной болезни легких [Santos S. et al., 2002]. По нашему мнению, изменения сосудистой стенки или эндотелиальная дисфункция возникают и протекают параллельно с воспалительными изменениями в бронхах и стенках альвеол. Это подтверждается преобладанием миофибробластов над миоцитами в мышечной оболочке ветвей легочной артерии при нарушении вентиляционно-перфузионных отношений при уже сформированной центрилобулярной и буллезной эмфиземе легких, имевших место у обследованных нами больных ХОБЛ. Несомненно, что повреждение эндотелия продуктами сгорания табака при курении играет одну из ведущих ролей в развитии хронической обструктивной болезни легких.

В нашем исследовании доля площади просвета значимо была уменьшена в 2,4 раза при ХОБЛ и в 1,6 раза при ИФА, за счет как интимы, так и мышечного слоя по сравнению с артериями лиц, не страдавших легочной патологией.

В работе S. Santos et. al. (2002) не выявлены значимые изменения медии легочных сосудов, а уменьшение просвета легочных артерий было обусловлено утолщением интимального слоя сосудистой стенки [Santos S. et al., 2002]. Вероятно, разница в результатах может объясняться тем, что при ХОБЛ в нашем исследовании больные имели более тяжелые обструктивные нарушения (FEVi=24,8 ± 7,4%Долж против 66±10%дОлж в исследовании S. Santos et. al. (2002), более выраженные признаки гиперинфляции (КУ=284,3±71,7%долж против 145±18%Долж; ТЬС=140,6±19,8%Долж против 102±10%долж), изменения диффузионной способности легких (DLCO=36,8±10,0% долж ПрОТИВ 86± 1 8% дол ж) И снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (Ра02=66,0±13,0 мм рт.ст. против 85,0±9 мм рт.ст).

Таким образом, можно предположить, что на начальных этапах ХОБЛ происходит повреждение интимы сосудов. Однако, при прогрессировании заболевания, в присутствии выраженной альвеолярной гипоксии, при недостатке выработки эндотелием релаксирующих факторов, развивается гипертрофия мышечного слоя.

После проведенного морфологического и морфометрического исследования легочных артерий при ИФА, гистологическая форма которого соответствует обычной интерстициальной пневмонии, можно сказать, что в исследуемой нами группе больных с ИФА, при выраженных рестриктивных нарушениях, имеют место значимые изменения стенки легочных артерий, а уменьшение просвета обусловлено утолщением интимы и мышечного слоя.

Результатом перестройки сосудистой стенки при ХОБЛ и ИФА является значимое, уменьшение просвета легочных артерий, которое ведет к увеличению ЛСС и, следовательно, к повышению давления в легочной артерии. О чем свидетельствует наличие обратной корреляционной зависимости между ЛСС и долей просвета от общей площади сосуда при ХОБЛ. Однако при ИФА такой зависимости не было обнаружено.

Значительное уменьшение просвета легочных артерий не сопровождается столь же значимым повышением давления в системе малого круга кровообращения как при ХОБЛ, так и при ИФА. Несмотря на выраженные функциональные изменения со стороны легких, а именно, выраженные обструктивные нарушения, гиперинфляцию легких при ХОБЛ и выраженные рестриктивные нарушения при ИФА, повышение СДЛА носило умеренно выраженный характер. Наши данные сопоставимы с результатами, полученными в исследовании Е. Weizenblum et al. (1998) [Weizenblum E. et al., 1998].

Причина этого до конца не изучена. Возможно, это объясняется тем, что суммарная площадь поперечного сечения легочных сосудов изменена несильно за счет открытия сегментов легочной микроциркуляции (рекрутирование), ранее не участвующих в легочном кровотоке. В исследованиях с нагрузочными тестами показано значительное повышение давления в легочной артерии при нагрузке у больных ХОБЛ. К. Kubo et al. (2000) выявили статически значимую связь между толщиной стенки ЛА и величиной давления в ЛА при выполнении нагрузочного теста [Kubo К. Et al., 2000]. По мнению исследователей, представленные данные указывают на то, что вовлечение в легочный кровоток ранее не функционировавших легочных сосудов предотвращает значительное повышение давления в системе легочной артерии в покое. Однако исчерпанные компенсаторные возможности и уменьшение растяжимости легочных сосудов не позволяют сдержать рост легочного артериального давления при нагрузке.

Корреляционный анализ в группе ХОБЛ выявил связь выраженности гиперинфляции легких с ремоделированием легочных артерий, а также с появлением признаков легочной гипертензии. Достоверной зависимости между степенью обструкции и величиной СДЛА у обследованных больных получено не было. Таким образом, можно предположить, что при выраженных обструктивных нарушениях лишь появление функциональных признаков эмфиземы легких (гиперинфляция легких, снижение DLCO/VA) может сопровождаться развитием легочной гипертензии.

Редукция сосудов определяется как уменьшение отношения числа кровеносных сосудов к числу альвеол в интраацинарных (газообменных) участках легких. Уменьшение газообменной поверхности легочной ткани, перераспределение сосудов (то есть уменьшение сосудистой плотности в альвеолярных стенках), увеличение бронхопульмональных анастамозов приводит к нарушению переноса газов и артериальной гипоксемии, о чем свидетельствует наличие прямой карриляционной зависимости между DLCO и TLC, VC, 1С и обратной корреляционной зависимости между диффузионной способностью легких и систолическим давлением в легочной артерии, инспираторной емкостью легких и градиентом давления между правыми отделами сердца. Таким образом, выраженность функциональных признаков фиброза имеет тесную корреляционную связь с легочной артериальной гипертензией, то есть фиброзные изменения легочной ткани способствуют развитию легочной гипертензии.

121