Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Мониторирование показателей фармако-динамики и клиническая эффективность эссенциалъных фосфолипидов в комплексной терапии больных ИБС

Р Г Б Ом 1 5 ДЕК «

УДК б1б.12-005.4:547.915.5):615.015

на правах рукописи

Батшцева Галина Александровна

Мониторирование показателей фармако-динамики и клиническая эффективность эссенциалъных фосфолипидов в комплексной терапии больных ИБС.

14.00.42 - клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996 г.

Работа выполнена в Воронежской государственной медицинской академии им.Н.Н.Бурденко

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Ю.НЛернов доктор медицинских наук, профессор М.В.Васин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.Я.Ивлева доктор медицинских наук, профессор А.Л.Верткин

Ведущее учреждение -

Российский государственный медицинский университет им.Н.И.Пирогова, г.Москва

у . .

Защита диссертации состоится " /■/// " в_часов на

заседании Диссертационного Совета К.074.05.02 при Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова по адресу: Москва,ул.Б.Пироговская,2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (Москва, Зубовская площадь, д 1)

Автореферат разослан "_"_" 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета К.074.05.02 доктор медицинских наук, профессор

В.П.Фисенко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Препараты эссенциальных фосфолипидов (эссенциале и липостабил) используются в комплексной терапии больных ИБС. Это связано с возможностью их влияния на патогенез атеросклеро-тического процесса, лечение которого является актуальной проблемой современной кардиологии (Е.И. Чазов 1992, Р.Г. Оганов 1994, Andrew P.Selwyn, Eugene Braunwald 1995).

Являясь мембранотропными средствами, эссенциальные фосфоли-пиды устраняют повреждение липидного бислоя мембран (Е.А. Бородин 1986, С.С. Маркин и соавт. 1992), оказывают гиполипидемическое (В.И. Бобкова и соавт. 1989, Л.И. Ольбинская 1992, H.A. Собенин, А.Н. Орехов 1992, Y.Huang et al. 1993, Chen Wen-xiang 1993, Mc Keignl P. 1994), дезагрегирующее (Ю.Б. Белоусов 1989, Ф.М. Окур 1989) и иммуномодулирующее (В.А. Левандо и соавт. 1990, Н.Г. Синилова 1990, Б.С. Утешев и соавт. 1995, A.N. Howard et al. 1971) действие.

Положительное влияние эссенциальных фосфолипидов на клиническое течение ИБС показано в проводимых ранее исследованиях (А.Е. Зорин 1988, В.Г. Кукес и соавт.1989, О.Ю. Кореннова и соавт. 1993), однако положительный эффект лечения отсутствовал у 17% (В.К. Серкова 1986, Ф.М. Окур, 1989) - 50% (В.А. Алмазов и соавт. 1986) больных стенокардией.

Вариабельность реакции на введение в организм эссенциале и ли-постабила предполагает связь с индивидуальной переносимостью. Необходимо учитывать, что входящие в состав препаратов полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, олеиновая) являются биологически активными соединениями, представляют субстраты для синтеза эйкозанондов (Р. Шумахер 1992, J. Sraer 1985, A. Ford-Hutchinson et al. 1986) и могут влиять в организме на состояние перекисных процессов. При этом возможно как снижение уровня продуктов липоперокси-дации (А.Р. Рахимджанов и др. 1989 , В. О. Константинов и др. 1992, H.A. Конопля 1995, K.-J. Gundermann 1992), так и активация перекисно-го окисления липидов (Ambika Devi М. et al. 1994).

Анализ литературных данных показал, что исследование перекисных процессов у больных с отсутствием положительного эффекта на прием эссенциальных фосфолипидов ранее не проводилось, также отсутствуют данные о влиянии эссенциале и липостабила на показатели иммунной системы в зависимости от индивидуальной реакции и состояния перекисных процессов.

До конца не изучен вопрос о возможности фармакологической коррекции эффектов эссенциальных фосфолипидов при комбинирован-

ном использовании с препаратами других групп, оказывающими влияние на перекисные процессы: с антиоксидантом ß-каротином, защищающим полиненасыщенные жирные кислоты от окисления (Н.М. Сторожок и соавт. 1995, Kardinaal Alwine F.M.et al.1995), с блокаторами кальциевых каналов, способными влиять на уровень липопероксидации (Н.Е. Пашковская и соавт.1991, Ю.И. Губский и соавт. 1994).

Важным аспектом клинической фармакологии эссенциальных фос-фолипидов также является разработка способа прогнозирования эффективности лечения, на что впервые было указано в исследовании Е.И. Кра-сильниковой и соавт.(1989). Данный подход к фармакотерапии имеет принципиальное значение и требует дальнейшего исследования.

Исходя из вышеизложенного, можно отметить, что изучение у больных ИБС индивидуальной переносимости эссенциальных фосфоли-пидов на начальных этапах курсовой терапии делает актуальным поиск диагностических критериев для мониторирования эффекта и определения оптимального варианта фармакологической коррекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучение показателей фармакодинамики эс-сенциале и липостабила при комплексной фармакотерапии больных стенокардией для определения особенностей индивидуальной реакции, разработки системы мониторирования и коррекции побочного действия.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1) выявление характера индивидуальной реакции больных стенокардией на введение эссенциале и липостабила по оценке функционального состояния сердечно-сосудистой системы, активности перекисных процессов и антиоксидантной системы;

2) разработка способа прогнозирования эффективности лечения больных стенокардией препаратами эссенциальных фосфолипидов на ранних этапах курсовой терапии;

3) исследование характера реагирования иммунной системы а зависимости от индивидуальной переносимости препаратов эссенциале и липо-стабил у больных стенокардией;

4) изучение фармакодинамики комбинированного назначения липостабила и антиоксиданта ß-каротина по состоянию перекисных процессов, антиоксидантной системы и результатам функциональных нагрузочных проб;

5) исследование особенностей фармакодинамики комбинированной терапии эссенциале с блокатором кальциевых каналов нифедипином (адалатом).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Впервые показано, что введение эс-сенциальных фосфолипидов в комплексной терапии ИБС может у ряда больных повышать активность перекисных процессов, углублять недостаточность антиоксидантной системы, что коррелирует с функциональными показателями сердечно-сосудистой системы.

Впервые установлено, что активация свободнорадикального окисления при фармакотерапии эссенциальными фосфолипидами ведет к углублению недостаточности Т-супрессорного звена регуляции иммунного ответа.

Впервые обоснована необходимость оценки диеновых конъюгатов сыворотки на четвертый день курсовой терапии для прогнозирования результатов лечения эссенциале и липостабилом (заявка N 94037428/14 (037733) положительное решение от 13.08.96.)

Впервые показана диагностическая значимость применения нагрузочной пробы малой интенсивности 50 Вт с расчетом коэффициента инотропной функции миокарда для объективной оценки результатов фармакотерапии (заявка N 95114043/14 ( 023452) от 3.08.95).

Впервые обоснована возможность комбинированного назначения липостабила и р-каротина, эссенциале и нифедипина (адалата) для повышения эффективности лечения больных стенокардией препаратами эссенциальных фосфолипидов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. В результате проведенного исследования обоснована необходимость мониторирования показателей пере-кисного окисления лнпидов и антиоксидантной системы у больных стенокардией для выявления особенностей индивидуальной реакции на прием эссенциале и липостабила.

На основе доступного для клинического применения метода исследования уровня диеновых конъюгатов определен диагностический критерий, позволяющий на начальном этапе курсовой терапии эссенциальными фосфолипидами прогнозировать результаты лечения (заявка N 94037428/14 (037733) положительное решение от 13.08.96).

Предложен способ контроля эффективности лечения препаратами эссенциале и липостабил у больных стенокардией с использованием нагрузочной пробы малой интенсивности (заявка N 95114043/14(023452) от 3.08.95).

Для кардиологов, терапевтов, клинических фармакологов, студентов старших курсов медицинских вузов и врачей-интернов изданы методические рекомендации "Особенности применения препаратов эссенциальных фосфолипидов с учетом индивидуальной реакции больных ИБС".

Доказана целесообразность фармакологической коррекции эффе тов эссенциальных фосфолипидов при комбинированном назначении л поставила с ß-каротином, эссенциале с нифедипином (адалатом) для п вышения эффективности лечения больных стенокардией.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Комплексная фармакотерапия больных ИБС с использование эссенциале и липостабила должна проводиться при мониторироваш гемодинамических, биохимических и иммунологических показател' для выявления характера индивидуальной реакции.

2. Определение уровня диеновых конъюгатов сыворотки крови на день фармакотерапии позволяет прогнозировать эффективность ко плексной фармакотерапии больных ИБС с использованием эссенциале липостабила.

3. Вело-реографическое исследование при нагрузочном тесте \ лой интенсивности является информативным методом оценки эффе тивности комплексной фармакотерапии больных ИБС при назначен эссенциале и липостабила.

4. Фармакологическая коррекция влияния эссенциале и липостаби на перекксные процессы при комбинированном назначении липостаби с антиоксидантом ß-каротином, эссенциале с блокатором кальциев! каналов нифедипином (адалатом) повышает эффективность лечен больных стенокардией.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты работы внедрены в лечебную практи кардиологического отделения Дорожной клинической больницы ЮВм терапевтических отделений районных больниц Воронежской области.

Материалы диссертации используются в лекционных курсах н практических занятиях кафедры биохимии, фармакологии и клини1 ской фармакологии Воронежской государственной медицинской ака. мии им. H.H. Бурденко.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам выполненных исследований оп; ликовано 12 печатных работ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации пр ставлены и обсуждены на III научно-практической конферени /Липецк, 1991/, научно-практической конференции, посвященной летию ВГМИ /Воронеж, 1993/, научно-практической конферени "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармако.

J

гии" /Смоленск, 1994/, выездном заседании российского общества кардиологов "Проблемы атеросклероза" /Воронеж, 1995/, Ш Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство7Москва,1996 /, II международной конференции "Хемилюминесценция в медицине" /Берлин, апрель 1996/.

" ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Текстовая часть изложена на 143 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 14 рисунками. Указатель литературы включает 175 отечественных и 82 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Под наблюдением находились 108 больных стабильной стенокардией напряжения II (45) и III (63) функциональных классов по классификации ВОЗ. Все обследуемые были мужчины в возрасте 40-60 лет (средний возраст 51,9+1,85 года).

Продолжительность заболевания составляла 4,64±0,94 года. В анамнезе у 54 больных (50%) был инфаркт миокарда. Больные включались в исследование не ранее, чем через 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда. В выборку не вошли больные с впервые возникшей стенокардией, с нарушением сердечного ритма (кроме единичных экстрасистол), гипертонической болезнью, AV-блокадой, заболеваниями печени.

Для выявления индивидуальной реакции на начальных этапах приема препаратов использовался короткий - до 14 дней - курс фармакотерапии больных ИБС.

Больные были разделены на группы соответственно проводимой фармакотерапии:

больные I группы (п=20) получали комплексную терапию, включавшую нитраты в сочетании с липостабилом, который вводился по 5,0 мл внутривенно 5 дней, затем по 2 капсулы 3 раза в день,

II группу (п=22) составили больные, принимавшие нитраты в сочетании с эссенциале по аналогичной схеме.

больные HI группы (п=18) принимали липостабил в вышеуказанных дозах в сочетании с антиоксидантом p-каротином по 2 капсулы 3 раза в день (15 мг/сут),

в IV группу (п=18) вошли больные стенокардией, получавшие эс-сенциале по вышеуказанной схеме в сочетании с блокатором кальциевых каналов нифедипином (адалатом, фирмы "Байер"), принимаемым внутрь по 30 мг в день.

В контрольной группе (п=30) больные получали только базовую терапию нитратами продленного действия в адекватной дозе.

Группу сравнения составили 16 здоровых мужчин аналогичного возраста.

Программа обследования включала:

- проведение пробы с дозированной физической нагрузкой на вело-эргометре ВЕ-2 с регистрацией ЭКГ по Небу на 3-NEK с определением пороговой мощности освоенной нагрузки (W,Bt), продолжительности выполнения нагрузочного теста (1,мин), величины артериального давления и частоты сердечных сокращений при пороговой нагрузке, двойного произведения (ДП);

- изучение центральной гемодинамики и сократительной способности миокарда методом эхокардиографии на аппарате "SIM 5000+"(Италия) с определением конечного диастолического объема левого желудочка (КДО,мл), конечного систолического объема левого желудочка (КСО,мл), ударного индекса (УИ,мл/мин.м), фракции выброса (ФВ), степени укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу (%Д S);

- исследование перекисных процессов и антиоксидантной системы с определением диеновых конъюгатов сыворотки (ДК) в мкМоль/мл (К.С.Казаков и соавт.1985), гидроперекисей липидов плазмы (ГПЛ) в ед/мл (В.Б.Гаврилов, М.И Мишкорудная 1983), малонового диальдегида плазмы (МДА) в нМоль/мл (K.Saton,1978), активности супероксид-дисмутазы сыворотки крови (СОД) в усл.ед/мл (А.Н.Пашков. Ю.А.Романов 1990), общих SH-группы крови в мг% (Х.М.Рубина, Л.А.Романчук 1961);

- определение фракции фосфолипидов сыворотки крови методом тонкослойной хроматографии на пластинках "Silufol" с последующим проявлением и регистрацией на денситометре в отраженном свете (Л.Н.Величко и соавт.1980);

- изучение показателей иммунной системы с определением совокупности лимфоцитов (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, Т-хелперы. Т-супрессоры. соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры) реакцией розетко-

образования с эритроцитами барана и мыши (M.Jondai et al. 1972), иммуноглобулинов в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии (G.Mancini et al. 1965), фагоцитоза (В.В. Меньшиков, 1987).

В настоящем исследовании впервые был предложен и использован способ контроля эффективности лечения ( заявка N 95114043/14 (023452) от 3.08.95 г) с проведением вело-реографического исследования при нагрузочной пробе малой интенсивности 50 Вт продолжительностью 5 минут с определением на последней минуте артериального давления, частоты сердечных сокращений, показателей центральной гемодинамики методом тетраполярной грудной реографии по W.Kubicek (1966) в модификации Ю.Т.Пушкаря и соавт. (1977,1986) на РПГ-4-02 с последующим расчетом интегрального показателя - коэффициента инотропной функции (КИФ).

Для выявления особенностей индивидуальной реакции на введение эссенциальных фосфолипидов у больных стенокардией оценивалась динамика клинического состояния. Велоэргометрическое, эхокардиографи-ческое и вело-реографическое исследование проводилось до лечения и после 14 дней фармакотерапии. Показатели перекисных процессов и ан-тиоксидантной системы определялись до начала лечения, на 4, 7 и 15 день фармакотерапии. Фракции фосфолипидов сыворотки крови и состояние иммунной системы исследовали до лечения и на 15 день комплексной терапии.

Определение фракций фосфолипидов сыворотки, уровня общих SH-групп крови выполнялось в биохимическом и токсикологическом отделе ЦНИЛ ВГМА им.Н.Н.Бурденко (зав., д.м.н., профессор Э.Г. Быков).

Статистическая обработка полученных материалов проводилась на IBM с помощью пакета STATGRAPHICS, ver 3,0 с определением средних величин, средних ошибок, достоверности различий с использованием непараметрических критериев: Т - парного критерия Вилкоксона. U -критерия Вилкоксона - Манна - Уитни (Е.В.Гублер,1978). Анализ полученных результатов исследования включал определение коэффициентов корреляции, регрессионный анализ.

Автор выражает благодарность за предоставленную возможность лабораторного исследования активности супероксиддисмутазы сыворотки крови методом хемилюминесценции заведующему кафедрой биологии и медицинской генетики, доктору медицинских наук, профессору А.Н. Пашкову.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

МОНИТОРИРОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ИБС ДЛЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭССЕНЦИАЛЬНЫМИ ФОСФОЛИПИДАМИ

Учитывая особенности клинического течения заболевания у больных стенокардией, принимавших в составе комплексной фармакотерапии препараты эссенциальных фосфолипидов, были выделены следующие группы наблюдения:

1А группа (п=14) - больные с положительным эффектом при фармакотерапии липостабилом, что составило 70% в I группе наблюдения,

НА группа (п=17) - больные с положительной динамикой клинического состояния на прием эссенциале. Это соответствовало 77% от числа наблюдаемых больных во II группе.

Отдельно была выделена группа, объединившая больных с отсутствием положительного эффекта на проводимую комплексную фармакотерапию (1-Й Б группа, п=11). Важно отметить, что неудовлетворительный результат лечения имел место у 26,2% больных ИБС (п=11) от общего числа пациентов (п=42), принимавших в составе комплексной фармакотерапии эсенциальные фосфолнпиды.

Дифференцированный анализ результатов лечения позволил определить особенности индивидуальной реакции больных стенокардией на прием препаратов эссенциальных фосфолипидов в выделенных подгруппах больных.

У пациентов 1А и НА группы наряду с достоверным уменьшением частоты приступов стенокардии имелось улучшение функциональных показателей сердечно-сосудистой системы: повышение продолжительности выполнения нагрузочного теста (р<0,05), увеличение ФВ (р<0.05), показателя %Д Б (р<0,05) при уменьшении КСО (р<0,05)(таблииа 1).

Контроль эффективности фармакотерапии с помощью вело-реографического исследования при нагрузочной пробе малой интенсивности 50 Вт выявил улучшение гемодинамического обеспечения нагрузочного теста: повышение УИ на 30-33% (р<0,05) и СИ на 19,3-25% (р<0,05). Коэффициент инотропной функции (КИФ) увеличивался с 13,12+2,77 до 24,48+2,77 условных единиц (р<0,05) при приеме лнпо-стабила и с!3,21 ±1,04 до 26,74+1,87 условных единиц (р<0,05) при лечении эссенциале (рис 1).

По сравнению с контрольной группой больных ИБС. у которых эффективность лечения составила 64% (п=20), комплексная фармакоте-

Таблица №1. Влияние зссенциальных фосфолипидов на толерантность к физической нагрузке и показатели гемодинамики при комплексной фармакотерапии больных стенокардией (М+м).

Показатель Здоровые (п =16) 1 А группа(п=14) НА группа (п=17) I - II Б группа (п=11) Контрольная группа(п=20)

1 2 1 2 1 2 1

W пороговая, 197,8t11,4 78,6+9,8 99,5+10,6 78,8+10,5 91,5+9,5 61,2+11,2 63,3+0,3 73,0+12,4 85,5+10,6

1, мин. 18,3+0,5 8,1+1,1 Ш 10,5+1.1 8,9+1,3 « 10,7±1,3 6.6+1,1 6,1+1,0 7,9+1.4 8.9+1,4

КСО.мл 45,5+4,2 93,5t10,7 69,2+8,1 85,8+9,3 67,2+6,9 65,8+8,0 67,0+6,5 97,9+14,2 92,4+13,5

ФВ ЛЖ, % 60,6+2,0 40,6+3,5 51.8+3,1 40,6+3,4 « 49,3+2,5 43,4+3,1 38,0+3,1 36,2+4.6 41,1+3,5

СИ,л / м.м2 3,2+0,1 2,3+0,1 *• 2,9+0,1 2,3+0,1 2,8+0.1 2.3+0,1 2,1+0,1 2.1+0.1 2,4+0,1

КИФ.усл.ед. 32,8±1,6 13,1+2,7 • 24,4+2,7 13,2± 1,0 • • 26,7+1,8 9,3+1,8 6,8+0,9 11.3+2.5 16,4+2,2

о

Примечание : 1-исходное состояние,2-состояние после фармакотерапии

"р < 0,05 ,"р < 0,01 - достоверность отличий от исходных значений.

рапия с использованием эссенциапьных фосфолипидов у больных IA и IIA группы наблюдения приводила к статистически значимым изменениям функциональных показателей сердечно-сосудистой системы (таблица 1), что указывает на улучшение сократительной способности и насосной функции миокарда. Данный фармакодинамический эффект эссенциале и липостабила связан с проявлением инотропного действия эссенциальных фосфолипидов (А.Е. Зорин 1988, Е.В. Бардин и со-авт. 1992).

Анализ клинических и инструментальных данных в группе больных с неудовлетворительным результатом лечения эссенциальными фосфо-липидами (I-ПБ группа, п=11) показал, что клиническое состояние пациентов в данной группе оставалось прежним, приступы стенокардии имели исходную частоту и интенсивность, а показатели толерантности к физической нагрузке оставались на сниженном уровне (таблица 1). Ге-модинамические показатели у больных I-ИБ группы имели тенденцию к снижению: отмечено уменьшение ФВ и СИ (таблица1), а величина КИФ при вело-реографическом исследовании с нагрузкой 50 Вт снижалась с 9,36+1,86 до 6,84±0,97 условных единиц (рис.1).

Полученные данные убедительно показывают, что у 30% больных, принимавших липостабил, и 23% больных, получавших эссенциале, положительный эффект на проводимую комплексную фармакотерапию отсутствовал, поэтому в клинических условиях важно уже на начальных этапах лечения выявить характер индивидуальной реакции и оценить клиническую эффективность проводимой фармакотерапии.

Наряду с общепринятыми методами контроль эффективности фармакотерапии может осуществляться при вело-реографическом исследовании с нагрузочной пробой малой интенсивности 50 Вт и расчетом КИФ. Информативность этого показателя подтверждается достоверным повышением КИФ>12 условных единиц после двухнедельного курса фармакотерапии у больных с положительным эффектом на прием эссенциале и липостабила (рис.1). Определение величины КИФ также дает возможность для объективной оценки результата лечения у больных стенокардией с отсутствием положительного клинического эффекта проводимой фармакотерапии, поскольку в данной группе отмечена тенденция к снижению КИФ.

Принципиально важным является использование у больных стенокардией нагрузочной пробы малой интенсивности, проведение которой реже вызывает у больных ИБС ишемическую реакцию, чем субмаксимальные и пороговые нагрузки. Попытки использования нагрузочных тестов малой (K.F.Hossak, E.Wolfel 1988) и средней (А.Г.Герсамия 1991) интенсивности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями

О Состояние до лечения

Щ15 день фармакотерапии

Рис.1. Влияние эссенциальных фосфолипидов на показатели толерантности к физической нагрузке. *р<0,05 , **р<0,01- достоверность отличий от исходных значений.

предпринимались и ранее, однако авторы оценивали состояние больны? по отдельному биохимическому либо гемодинамическому показателю.

Предлагаемый в настоящем исследовании новый диагностически? критерий - уровень КИФ - представляет интегральную величину, отра жающую характер гемодинамического обеспечения нагрузочного теста, г также состояние сократительной способности миокарда (заявкг N95114043/14 (023452) от 3.08.95). -

Для объяснения особенностей индивидуальной реакции у больны? стенокардией на прием эссенциале и липостабила было предпринятс изучение отдельных звеньев патогенеза ИБС - состояние перекисны> процессов, антиоксидантной системы и фосфолипидного обмена.

ВЛИЯНИЕ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ФОСФОЛИПИДОВ НА СОСТОЯНИЕ ПЕРЕКИСНЫХ ПРОЦЕССОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ

ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИБС.

При исследовании исходного уровня показателей перекисногс окисления липидов до начала фармакотерапии у обследуемых больны? ИБС было выявлено усиление свободнорадикальных реакции: увеличена уровня ДК сыворотки крови (р<0,01), достоверное повышение ГПЛ V МДА плазмы по сравнению с показателями здоровых лиц (таблица 2).

Изучение активности антиоксидантной системы показало, что ве личина СОД сыворотки крови у больных стабильной стенокардией дос товерно не отличалась от уровня здоровых лиц при тенденции к боле* низким значениям БН-групп.

Анализ изменения биохимических показателей у больных стено кардией на введение препаратов эссенциальных фосфолипидов выяви/ особенности реагирования метаболических процессов в зависимости о" клинической эффективности лечения.

У больных с положительной динамикой клинического состоя нш происходило снижение образования продуктов липопероксидации: в I/ группе при фармакотерапии липостабилом имелось уменьшение ДК н; 30-42% (р<0,01 ),МДА на 20-24% (р<0,05) при недостоверном изменена величины ГПЛ, во ПА группе у больных на фоне лечения эссенциале от мечено снижение ДК на 21-34,7% (р<0,05), уменьшение ГПЛ на 17,6 28,5% (р<0,05) и МДА на 18,0-29,3% (р<0,01) (таблица 2).

Показатели антиоксидантной системы (активность СОД сыворотк1 крови и общие БН-группы крови) у больных стенокардией 1А и НА групг наблюдения были близки к уровню здоровых лиц.

Полученные результаты исследования показывают, что у больны? 1А и ПА группы наблюдения положительное влияние на клиничесш

Таблица N22.

Динамика показателей лерекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных стенокардией под влиянием эссенциальных

фосфолипидоа (М+м).

Показатель День исследования Здоровые (п—16) 1А группа (п=14) НА группа (п=17) 1-И В группа (п=11) Контрольная группа (п=20)

ДК мкМоль/мл исходно 2,10+0,39 7,25+1,5 6,9+0.72 9,61+1,01 6,75+0,54

4 5,72+0,6 5.37+0,81 14,47+1,71 6,22+0,5

7 4,06+0,35 4,99+0,7 8,69+1,46 6,64+0.6

15 3.34+0,28 4.5+0,5 8,99+1.06 6,84+0.56

ГПЛ, ед/мл исходно 1,44+0,2 2.51+0,32 2.21+0,23 5.29+2.19 3,21+0,89

4 1,33+0.24 1.82+0,28 2.72+0,41 2.92+0.63

7 2.46+0,37 1.67+0.13 3.92+1.39 3,64+0.79

15 2.6+0,63 1.58+0.1 3,38^,69 2.64+0.32

МДА,нМопь/мп исходно 4.66+0,49 5.96+0.47 6.83+0,49 6.47+0,45 6,7+1.03

4 5,5+0,33 6.16+0.4 9.77+1.46 6,25+0.74

7 4,29+0.26 5.56+0.77 8.09+1,19 6.82^,8

15 4,52+0,34 4,83+0.38 6,60+0.93 5,9+0,59

СОД,усп. ед/мл исходно 383.62+10. 386.3+13. 372.9+9.1 365.69+12,6 364,6±13,9

4 386.3+13. 384.6+18.3 339.62+20.7 354.5+26.4

7 376,5+14, 390.1+12.0 340.46+21.8 350,4+22.9

15 387,4+13, 384,9+12 326,53+20,8 358.8+20.0

5Н-группы,мг% исходно 120.8+3.33 110,8+24 108,2+1.8 112,2+2,1 112.5+2,0

4 112,1+1,8 110,5±2.4 108,3+2,2 113.6+1.8

7 118,3+2,9 116,6+2,5 109,7+1.6 110.2+2.2

15 124,5+2,2 123,4+1,6 107,4±2,2 114,3+2,1

Примечание: * р < 0,05 , ** р < 0,01 - достоверность отличий от исходных значений

течение ИБС проводимой комплексной фармакотерапии, включавшей э сенциале и липостабил, протекало на фоне снижения активности пер кисньгх процессов при достаточном уровне антиоксидантной системы.

Напротив, в клинически выделенной группе пациентов с неудовл творительным результатом лечения (I-ПБ группа, n=l L) проводим; фармакотерапия способствовала активации перекисных процессов щ углублении недостаточности антиоксидантной системы. Данный фарм кодинамический эффект эссенциальных фосфолипидов проявлялся те: денцией к возрастанию ДК сыворотки с 9,6±1,01 мкМоль/мл до14,5±1 мкМоль/мл, МДА плазмы с 6,4±0,4 нМоль/мл до 9,7±1,4 нМоль/м что было отмечено при мониторировании биохимических показателей i 4 день фармакотерапии.

Контроль состояния липопероксидации на 7 и 15 день фармакот рапии у больных I-ПБ группы показал достоверно высокий (р<0,0 по сравнению с показателями здоровых лиц уровень ДК сыворотки, ГП и МДА плазмы.

Наряду с усилением перекисных процессов у больных I-ПБ гру пы также было установлено прогрессирующее снижение активности СО сыворотки 365,69±12,6 усл.ед/мл до 326,53+20,8 усл.ед/мл (р<0,05) п{ тенденции к уменьшению SH-групп (таблица 2).

Таким образом, для больных стенокардией I-ПБ группы наблюд ния было характерным углубление дисбаланса между уровнем образов ния продуктов липопероксидации и показателями антиоксидантной а тивности на фоне проводимой комплексной фармакотерапии, включа шей эссенциале и липостабил.

Исследование фосфолипидного обмена также выявило особенное! распределения фракций фосфолипидов сыворотки крови в зависимое от клинической эффективности лечения. У больных стенокардией с п ложительной динамикой состояния происходило достоверное снижен! фракции лизофосфолипидов: в IA группе с 3,1±0,11% до 2,0±0,13 (р<0,05), во IIA группе - с 2,8+0,26 % до 2,0±0,2 % (р<0,05), тогда к; у больных с отсутствием положительного эффекта от проводимой фа макотерапии (I-ПБ группа) высокий уровень лизофосфолипидов сохр нялся до конца фармакотерапии: 3,2±0,12 % и 3,4±0,1 % соответственно

Установленное для больных I-ПБ группы наблюдения изменеш соотношения фракций фосфолипидов в сторону накопления лизосоед нений может иметь важное значение, поскольку увеличение лизофосф липидов указывает на усиление окислительной модификации липопр теидов и прогностически неблагоприятно для больных ИБС (А.Х.Коп и соавт. 1994, Л.Ф. Дмитриев 1995, Witztum Joseph L. 1993).

Оценивая результаты исследования перекисных процессов у больных стенокардией при фармакотерапии препаратами эссенциальных фосфолипидов, была установлена диагностическая значимость определения уровня начальных продуктов липопероксидации -ДК сыворотки крови - на 4 день лечения. При этом повышение ДК более 10 мкМоль/мл расценивалось как прогностически неблагоприятное, указывающее на высокую активность начальных этапов липопероксидации (заявка N 94037428/14 (037733) положительное решение от 13.08.96).

Диагностическая ценность определения ДК на 4 день фармакотерапии представлена уравнением регрессии:

У = ехр (8,82 - 0,77 ДК), г = -0,998, р<0,01, где У - лечебный эффект , %

Значение состояния перекисных процессов и антиоксидантной активности для функциональных показателей сердечно-сосудистой системы было установлено про проведении корреляционного и регрессионного анализа.

Для здоровых лиц была характерна отрицательная связь между ГПЛ и СИ (г = - 0,54, р<0,05), МДА и КИФ ( г = - 0,52, р<0,05) при положительной корреляционной связи между УИ и СОД (г = 0,55, р<0,05).

У больных контрольной группы фармакотерапия нитратами приводила к формированию только линейной зависимости между активностью СОД сыворотки крови и уровнем КИФ:

КИФ = 0,056 СОД - 1,41, г = 0,71, р<0,05

При комплексной фармакотерапии, включавшей препараты эссенциальных фосфолипидов, у больных ИБС возникали множественные корреляционные связи между биохимическими показателями и параметрами сердечно-сосудистой системы.

В результате исследования установлено, что изменение активности перекисных процессов на 4 день лечения влияло на показатели физической работоспособности после окончания курсовой терапии: КИФ = ехр (3,61 - 0,1 ДК) г = - 0,74, р<0.01 \У = ехр (4,66 -0,04 ДК) г = - 0,43,р<0,01 I = ехр (2,52 - 0,053 ДК) г = - 0,5,р<0.01

Между уровнем активности СОД сыворотки крови на 4 день фармакотерапии и показателем КИФ, определяемым на 15 день курсового лечения, была отмечена линейная зависимость: КИФ = 0,07 СОД - 5,39, г = 0,39, р<0,05 1.

Множественные связи также были установлены между параметрами гемодинамики и показателями перекисных процессов, определяемыми после окончания курсовой фармакотерапии эссенциальными фосфолипи-дами.

Полученные результаты подтверждают важную роль состояния п( рекисных процессов для формирования индивидуальной реакции н введение эссенциале и липостабила у больных стенокардией, что таюк связано с функциональными показателями сердечно-сосудистой сист< мы, определяемыми при нафузочных пробах.

ВЛИЯНИЕ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ФОСФОЛИПИДОВ НА СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ.

Анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета пров< дился в зависимости от клинической эффективности комплексной т< рапии больных ИБС.

До начала лечения у больных стенокардией имелись изменен преимущественно клеточного иммунитета: достоверное увеличен* уровня активных Т-лимфоцитов до 46,0-50,3% (р<0,05), со снижением " супрессоров до 15,2-16,2% (р<0,05) при возрастании соотношения хелперы/Т-супрессоры до 3,66±0,51 у больных IA группы и 4,2±1,0 больных НА группы против 2,49±0,29 у здоровых лиц.

Исходные показатели гуморального иммунитета у обследованнь больных достоверно не отличались от уровня здоровых лиц.

На фоне комплексной фармакотерапии с использованием эссенщ альных фосфолипидов у больных ИБС с положительным клинически эффектом лечения был отмечен иммунокоррегирующий эффект: прои ходило увеличение уровня Т-супрессоров с 15,2±2,0% до 20,4+1,12% в I группе и с 16,2±1,1% до 20,16+1,37% во ILA группе наблюдения ; уровня здоровых лиц - 19,88±2,04% соответственно, нормализация соо ношения Т-хелперы/Т-супрессоры при уменьшении уровня активнь лимфоцитов с 46,0+3,2% до 36,8±2,52% в IA группе и с 50,3±4,17% ; 40,16±2,0% во IIA группе наблюдения , уровень которых приближался показателям здоровых лиц.

Полученные данные подтверждают возможность иммунокоррег руюшего влияния эссенциале и липостабила, что объясняется действие препаратов на мембраны лимфоцитов (В.А.Левандо и соавт. 199 Б.С.Утешев и соавт. 1993), участием входящих в состав эссенциале и л постабила полиненасыщенных жирных кислот в синтезе простагланд нов, играющих роль в формировании иммунного ответа (И.Г. Акма 1996).

Исследование иммунологических и биохимических показателей больных IA и IIA группы позволило установить, что иммунокоррег рующий эффект эссенциальных фосфолипидов проявлялся на фоне сн жения перекисных процессов при достаточном уровне активности ант

оксидантной системы: установлена отрицательная корреляционная связь между величиной СОД сыворотки крови и количеством Т-хелперов (г = -0,92, р<0,05).

Ответная реакция иммунной системы в группе больных с отсутствием динамики клинического состояния на введение эссенциале и ли-постабила (I-НБ группа) характеризовалась дальнейшим угнетением Т-супрессорного звена иммунитета с 15,б±2,0% до 12,22±0,68%, что достоверно отличалось от уровня здоровых лиц (р<0,05).

На возможность возникновения иммунопатологических реакций при введении полиненасыщенных жирных кислот ранее указывали в своих экспериментальных работах С.М.Курмангалиев 1987, Ambika Devi М.,Das.N.P. 1994, однако в настоящем исследовании впервые в клинических условиях у ряда больных стенокардией установлено снижение уровня Т-супрессоров в ответ на прием эссенциальных фосфолипидов. Кроме того была выявлена тесная корреляционная связь между образованием продуктов липопероксидации и показателями иммунной системы: прямая зависимость между ДК сыворотки и количеством активных лимфоцитов (г ~ 0,68, р<0,05) и обратная связь между величиной СОД сыворотки крови и уровнем В-лимфоцитов (г = - 0,75. р<0,01).

Таким образом, отсутствие положительного клинического эффекта при фармакотерапии эссенциале и липостабилом у больных стенокардией наряду с активацией перекисных процессов сопровождалось дальнейшим углублением иммунного дисбаланса.

ВОЗМОЖНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ЭФФЕКТОВ ЭССЕНЦИАЛЬНЫХ ФОСФОЛИПИДОВ ПРИ КОМБИНИРОВАННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭССЕНЦИАЛЕ И БЛОКАТОРОМ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ НИФЕДИПИНОМ (АДАЛАТОМ).

Комбинированная фармакотерапия эссенциале и блокатором кальциевых каналов нифедипином (адалатом) на фоне базовой терапии нитратами оказывала положительный клинический эффект у 84% больных стенокардией (IV группа. п=18) против 64% для больных контрольной группы и 77% в группе больных, принимавших в составе комплексной терапии эссенциале.

Положительная динамика клинического состояния у больных IV группы сопровождалась улучшением переносимости физической нагрузки, достоверным увеличением продолжительности выполнения нагрузочной пробы с 6,6±0,7 мин до 9,0+0.6 мин (р<0.05) при тенденции к повышению пороговой мощности нагрузки.

1..................................................................................................................................

О --

Состояние да 4 день 7дань 15 дань

печения

Здоровые •«— 11А группа 11 (V группа -М—Контроль

Рис.2. Динамика показателей оксидантной - антиоксидантной системы больных стенокардией при комбинированном назначении эссенциале и адалата.

*р<0,05 , "р<0,01-достоверность отличий от исходных значений.

Исследование состояния перекисных процессов у больных стенокардией, получавших базовую терапию в сочетании с эссенциале и ада-латом, выявило преимущественное влияние проводимого лечения на образование вторичных продуктов липопероксидации: в плазме крови достоверно снижался уровень ГПЛ с 2,33±0,36 ед/мл до 1,73±0,1 ед/мл (р<0,05) и МДА плазмы с 6,73±1,0 нМоль/мл до 4,73±0,52 нМоль/мл (р<0,05).

Влияние на антиоксидантную систему комбинированного назначения эссенциале и адалата было несущественным - активность СОД сыворотки крови сохранялась на прежнем уровне (рис.2). Можно предположить, что развитие положительного клинического эффекта при комбинированном назначении эссенциале и адалата у 84% стенокардией связано с комплексным влиянием препаратов на перекисные процессы, поскольку нифедипин (адалат) также может ограничивать образование активных форм кислорода (К.М.Дюмаев и соавт.1995).

При детальном анализе показателей сердечно-сосудистой системы было выявлено коррегирующее влияние фармакологических эффектов эссенциале нифедипином (адалатом).

Если у больных ПА группы наблюдения при фармакотерапии эссенциале имелась положительная динамика показателей сократительной способности миокарда с повышением ФВ левого желудочка с 40,6+3,4% до 49,3+2,5% (р<0,05), показателя передне-заднего укорочения левого желудочка с 27,6+2,9 до 35,4+2,3 (р<0,05) при уменьшении КСО с 85,8±9,3 мл до 67,2+6,9 мл (р<0,05), то комбинированная фармакотерапия эссенциале в сочетании с адалатом у больных IV группы достоверных изменений показателей ФВ, %Д Б, КСО не вызывала.

При велореографическом исследовании с нагрузочной пробой малой интенсивности 50 Вт у больных IV группы при сочетании эссенциале с адалатом был отмечен невысокий прирост КИФ: с 15,0±2,5 условных единиц до 21,8±1,9 условных единиц (р<0,05), что составило 45,4±2,2%, тогда как во ПА группе больных, получавших базовую терапию нитратами в сочетании с эссенциале, КИФ увеличивался с 13,21±1,0 условных единиц до 26,7±1,8 условных единиц (р<0,05), что составило 92,0±1,8%.

На основании полученных данных можно предположить, что в связи с проявлением отрицательного инотропного действия нифедипина (адалата) (Н.А.Андреев, В.С.Моисеев 1995) уменьшается положительное влияние эссенциальных фосфолипидов на состояние сократительной способности миокарда.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛИПОСТАБИЛА И АНТИОКСИДАНТА ß-КАРОТИНА.

На фоне курсовой терапии у больных, получавших липостабил и ß -каротин (П1 группа, п=18) положительный клинический эффект отмечен у 87%, против 64% для контрольной группы и 70% - для пациентов, принимавших базовую терапию нитратами в сочетании с липостабилом.

При анализе функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у больных III группы, принимавших липостабил и ß-каротин, и больных IA группы, получавших в составе комплексной терапии только липостабил, было установлено, что изменение показателей физической работоспособности и внутрисердечной гемодинамики на фоне проводимой фармакотерапии было аналогичным.

У больных III группы, также как и у больных IA группы, достоверно увеличивалась продолжительность выполнения нагрузочного теста с 7,8±2,0 мин до II,I±2,3 мин (р<0,05), улучшались показатели сократительной способности миокарда: увеличивалась ФВ левого желудочка с 48,9+6,0% до 55,0±5,1% (р<0,05).

Кроме того, в отличие от больных IA группы наблюдения, комбинированная терапия липостабилом и ß-каротином достоверно увеличивала пороговую мощность нагрузки с 82,1±19,4 Вт до 103,5+12,0 Вт (р<0,05) и достоверно повышала УИ с 39,5±4,8 мл/мин.м" до 49,5+2,3 мл/мин. м*(р<0,05).

Мониторирование биохимических показателей у больных стенокардией, принимавших на фоне базовой терапии липостабил и ß-каротин. позволило установить положительное влияние проводимой фармакотерапии на образование как начальных, так и вторичных продуктов перекисных процессов. Это проявлялось достоверным снижением ДК сыворотки с 6,3+1,3 мкМоль/мл до 4.2+1,0 мкМоль/мл (р<0,05). ГПЛ плазмы с 2,3±0,4 ед/мл до 1,8±0,6 ед/мл (р<0,05) и МДА плазмы с 6,8±0,1 нМоль/мл до 5,0+0,1 нМоль/мл (р<0,05) (рис.3).

Влияние комбинированного назначения липостабила и ß-каротина на антиоксидантную систему проявлялось тенденцией к повышению активности СОД сыворотки крови с 357,6±26,5 усл.ед/мл до 372,4+9,2 усл.ед/мл (рис.4). Таким образом, комплексная терапия с применением ß-каротина оказывала коррегирующее влияние как на показатели пере-кисного окисления, так и антиоксидантной системы.

Полученные данные подтверждают результаты экспериментальных исследований Н.М.Сторожок и соавт. 1995. Kardinaal Alwine F.M. et

15 день

15 день

Рис.3. Динамика показателей оксидантной -антиоксидантной системы больных стенокардией при комбинированном назначении липостабила каротина

*р<0,05 , **р<0,01- достоверность отличий от исходных значений.

all995 о перспективности применения ß-каротина в связи с возможностью-предупреждения окислительного повреждения полиненасыщенных жирных кислот.

Результаты настоящего исследования, а также литературные данные (K.A.Fackelmann 1990, Jialal Ishwarlal, Fuller Cindy J. 1993, Gaziano J.Michael 1994) дают основание утверждать о перспективности применения антиоксиданта ß-каротина при фармакотерапии больных ИБС.

Фармакологическая коррекция влияния препаратов эссенциальных фосфолипидов на перекисные процессы при использовании антиоксиданта ß-каротина позволяет повысить клиническую эффективность проводимой фармакотерапии при улучшении сократительной способности миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Особенности индивидуальной реакции больных ИБС на введение препаратов эссенциале и липостабил могут быть выявлены на начальных этапах фармакотерапии при мониторировании показателей перекисного окисления липидов.

2. Контроль эффективности лечения больных стенокардией при фармакотерапии эссенциале и липостабилом может проводиться с помощью нагрузочного теста малой интенсивности с расчетом коэффициента инотропной функции миокарда.

3. Отсутствие положительного эффекта при фармакотерапии эссенциале и липостабилом связано с активацией перекисных процессов и угнетением антиоксидантной системы, что сопровождается дальнейшим снижением уровня Т-супрессорного звена клеточного иммунитета.

4. Прогнозирование эффективности фармакотерапии эссенциаль-ными фосфолипидами может осуществляться при определении уровня диеновых конъюгатов сыворотки крови на 4 день фармакотерапии.

5. Комбинированное назначение эссенциале и блокатора кальциевых каналов нифедипина (адалата) повышает эффективность лечения до 84%, снижая образование вторичных продуктов перекисных процессов.

6. Комплексная терапия больных ИБС с использованием липоста-била и антиоксиданта ß-каротина позволяет получить положительный клинический эффект у 87% больных, оказывая коррегирующее влияние на перекисные процессы с повышением активности ферментативного звена антиоксидантной системы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для выявления индивидуальной переносимости и прогноза эффективности лечения препаратами эссенциале и липостабил необходимо определение уровня диеновых конъюгатов сыворотки крови на 4 день фармакотерапии.

2. Нагрузочный тест малой интенсивности 50 Вт с проведением ве-ло-реографического исследования и расчетом коэффициента инотроп-ной функции может быть использован для контроля комплексной фармакотерапии больных ИБС при назначении препаратов эссенциальных фосфолипидов.

3. С целью фармакологической коррекции влияния эссенциальных фосфолипидов на перекисные процессы целесообразно комбинировать липостабил с антиоксидантом Р-каротином.

4. Результативность совместного назначения эссенциале и блокато-ров кальциевых каналов выше, чем аналогичная терапия с использованием только эссенциале, однако при данном варианте комбинированной терапии отсутствует положительный инотропный эффект.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Физиологическая роль простаноидов и лейкотриенов, их фармакологическая коррекция.(обзор)//Фармакология и токсикология. - 1990-Т.53, N.6. - С.64-71 (соавт.Ю.Н. Чернов, М.В.Васин)

2. Возможности субстратной терапии при лечении больных ИБС.// Тез. докл. 3 науч. - практ. конф. День науки - Липецк, 1991. -С.50-51. (соавт. Ю Н. Чернов)

3.Субстратная терапия при ИБС. // Тез. докл. 14 обл. конф. терапевтов. - Воронеж,1991. - С.43 (соавт. Ю.Н. Чернов)

4. Адаптивные процессы перекисного окисления липидов у больных ИБС при дозированной физической нагрузке. // Актуальные проблемы медицины: Сб.тр. - Воронеж, 1993.-Т. 1,- С. 15-18 (соавт. Ю.Н.Чернов, А.Н. Пашков, Г.И. Шведов. Н.В. Лобеева)

5. Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции.(обзор) // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1994. - Т.57, N 4. - С.67-72 (соавт. Ю.Н. Чернов, М.В. Васин)

6. Состояние иммунной системы и перекисное окисление липидов у больных стенокардией при использовании препаратов эссенциальных фосфолипидов. // Актуальные вопросы эксперим. и клинич. фармакологии: Сб.тр,- Смоленск, 1994. - С. 132. (соавт.Ю.Н.Чернов, М.В.Васин)

7. Состояние перекисных процессов как фактор, влияющий на эффективность терапии больных ИБС эссенциальными фосфолипидами. //Тез. докл. 15 обл. конф. терапевтов. - Воронеж, 1995. - С. 85-86 (соавт. Ю.Н. Чернов, М.В. Васин)

8. Влияние эссенциале и антагониста кальция адалата на перекис-ные процессы у больных стенокардией. // Тез. докл. науч. -практ. конф. Проблемы атеросклероза. - Воронеж, 1994.-С.39. (соавт. Ю.Н. Чернов, М.В. Васин)

9. Возможности активации перекисных процессов при лечении больных ИБС эссенциальными фосфолипидами. // Впервые в медицине,-Санкт-Петербург, 1995. - N 2-3.-С. 177-178. (соавт. Ю.Н. Чернов, А.Н. Пашков, М.В. Васин)

10. Особенности индивидуальной реакции больных ИБС при лечении эссенциальными фосфолипидами // Тез.докл. 3 Российского национ. конгресса "Человек и лекарство". -М.,1996. -С.234. (соавт.Ю.Н.Чернов, М.В. Васин)

11. Особенности использования эссенциальных фосфолипидов с учетом индивидуальной реакции больных ИБС.: Метод.реком. Воронеж,1996. - 20 С. (соавт. Ю.Н. Чернов, М.В. Васин)

12.The monitoring of essentsiale phospholipids effektiveness by chemiluminescence method. // Second International Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin 27-30 Apr.,1996:Abstr.- Berlin, 1996-P.73.(соавт. Ю.Н. Чернов, А.Н. Пашков)