Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Молекулярно-биологическое обоснование лечения BRCA1/CHEK2/BLM-ассоциированного и спорадического рака молочной железы

На правах рукописи

БИТ-САВА ЕЛЕНА МИХАЙЛОВНА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Молекулярно-биологическое обоснование лечения ВЯСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоципрованного и спорадического рака молочной железы

Специальность: 14.01.12 — онкология 03.01.04 - биохимия

5 2015

Санкт-Петербург 2014

005558560

005558560

Работа выполнена в ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России

Научные консультанты:

-Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, руководитель отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Владимир Федорович Семиглазов

-Доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Евгений Наумович Имянитов

Официальные оппоненты:

-Доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, заведующий кафедрой онкологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г.Москва Виктор Алексеевич Хайленко

-Доктор медицинских наук, заведующий хирургическим (маммологическим) отделением Санкт-Петербургского бюджетного государственного учреждения здравоохранения Городского клинического онкологического диспансера, г. Санкт-Петербург Алексей Георгиевич Манихас

-Доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела биохимии ФГБУ «Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины» Северо-западного отделения Российской академии медицинских наук, г.Санкт-Петербург Александр Дорофеевич Денисенко

Ведущая организация: ФГБУ "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий" Минздрава России

Защита состоится « »_2015 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.052.01 ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул.Ленинградская, д.68). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России и на сайте (http://www.niioncologii.ru/ru/node/284)

Автореферат разослан «_»_г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Е.В. Бахидзе

Актуальность работы

Рак молочной железы (РМЖ) наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание в женской популяции. Ежегодно в мире РМЖ диагностируются у 1,4 млн. женщин. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет во всех странах и составляет от общей онкологической заболеваемости в Европе 25%, США - 30%, России - 20.1% (В.И. Чиссов, 2010; В.М. Мерабишвили 2011; 2012). Доказано, что РМЖ является гетерогенным заболеванием с разнообразием клинических проявлений и форм. Определенные иммуногистохимические и молекулярно-генетические характеристики свидетельствуют о существовании различных биологических подтипов заболевания, отличающихся по прогнозу и выживаемости. В этом смысле особый интерес представляет наследственный РМЖ (НРМЖ), составляющий от 5 до 10% от всех случаев РМЖ и характеризующийся наличием мутацией в генах репарации ДНК - ВЯСА1, ВЯСА2, В1М, РТНЬН, р53, БТК, ЫШР1, СНЕК2, Nb.il и др.

Развитие НРМЖ, его диагностика, лечение и профилактика имеют ряд особенностей по сравнению со спорадическим раком. Идентификация «йшпс1ег-мутаций» в генах репарации ДНК и стратификация в соответствии с принадлежностью к биологическим подтипам позволяет индивидуализировать методы диагностики и терапии РМЖ. К клиническим характеристикам НРМЖ относят молодой возраст (до 45 лет), семейный онкологический анамнез, билатеральный рак молочной железы (БРМЖ), сочетание РМЖ и рака яичников (РЯ). По иммуногистохимическим характеристикам НРМЖ схож с трижды-негативным биологическим подтипом (РоиЦсеэ и соавт. 2003). Среди трижды-негативных опухолей, определенных иммуногистохимическими методами, встречается несколько

молекулярно-генетических подтипов и наиболее частый из них (до 80%) - базально-подобный РМЖ. К молекулярным особенностям этой группы опухолей относятся частые мутации р53, нарушение репарации ДНК через дисфункцию BRCA1. В базально-подобном типе было выявлено снижение экспрессии мРНК гена BRCA1 и повышение экспрессии ID4 -в результате дисфункции BRCA1 (Turner и соавт. 2007). Эти данные свидетельствуют о том, что и спорадическая форма РМЖ из базальных клеток имеет дефект в гомологичной рекомбинации и может быть чувствительна к тем же лекарственным препаратам, что и НРМЖ. Пока нет единого мнения о наиболее подходящей системной цитотоксической терапии опухолей у больных НРМЖ. Клинический ответ опухолей у пациентов с BRCA1- и BRCA2-MyTauroiMH коррелирует с нарушением механизмов репарации ДНК, что, по-видимому, повышает чувствительность к химиотерапии (Petit и соавт. 2007). Выявлено, что мутации в генах репарации ДНК являются сильными предикторами ответа на антрациклин-содержащую химиотерапию (Chappuis и соавт. 2002). В работе Delaloge с соавт. (2002 г.) высокая вероятность объективного ответа на системное лечение и, как следствие, возможность выполнения органосохраняющей операции у больных BRCA-ассоциированным РМЖ, является важным доводом в пользу проведения неоадъювантной химиотерапии. В ходе исследования Robson с соавт. (2004 г.), показано, что общая выживаемость у больных с мутацией BRCA1 ниже, чем у больных спорадическим РМЖ (62% против 86%, pO.OOOl) в группе без системной терапии. Противоречивые результаты работ, свидетельствующих о высокой химиотерапевтической чувствительности в BRCA/-мутантных клетках РМЖ, могут отражать различие между низким уровнем BRCA1 в спорадической форме по сравнению с полной потерей его функции при наследственном раке. Кроме того, различия в результатах MOiyr

означать, что уровень мРНК не всегда отражает наличие функциональных белков, кодируемых BRCA1 (Quinn и соавт. 2003; Kennedy и соавт. 2004). Судя по доклиническим исследованиям, представляется, что инактивация гена BRCA1 в результате мутации сенсибилизирует клетки к воздействию алкилирующих препаратов. В клинических исследованиях менее выражен ответ и роль гена BRCA1 при использовании препаратов, влияющих на веретено деления, микротрубочки в митозе (Lafarge и соавт. 2001; Tassone и соавт. 2003). Эта функция BRCA1 особенно важна, в частности, при планировании лечения больных с терминальными мутациями таксанами, которые воздействуют непосредственно на процесс деполимеризации микротрубочек и их распад. В ряде современных работ отмечена высокая эффективность цисплатина в неоадъювантном режиме по сравнению с таксан-содержащими схемами у больных BRCA-ассоциированным РМЖ (Byrski и соавт. 2008; 2010; Silver и соавт. 2010). «Founder-мутации» BRCA1 являются наиболее изученными и распространенными генетическими дефектами, увеличивающими риск развития РМЖ и РЯ (Mulligan и соавт. 2011). Величина риска зависит от мутации BRCA1 (4153delA, 185delAG, 5382insC), приводящей к различным фенотипам рака. Существуют так называемые генотип-фенотипические корреляции, определяющие клинические особенности, а кроме того, риск развития первично-множественных наследственных опухолей в соответствии с определенной мутацией. Так, носители мутации BRCA14\%5dé\A имеют высокий риск рака яичников (РЯ), что является обоснованием для профилактического удаления придатков матки. Наоборот, наличие мутации MC475382insC коррелирует с высоким риском развития РМЖ, БРМЖ в течении жизни и является обоснованием профилактической мастэктомии (Al-Mulla и соавт. 2009; Salhab и соавт. 2010; Plakhins и соавт. 2011). Тем не менее, небольшое

число часто противоречивых исследований на сегодняшний день, не позволяет сформулировать общую стратегию лечения больных НРМЖ. Метод количественного определения белка ВЯСА1 и ретроспективный дизайн ограничивают интерпретацию результатов исследований, направленных на определение роли гена ВИСА1 как специфического предиктора в выборе химиотерапии.

Актуальным остается определение тактических путей оптимизации лечения НРМЖ. С клинической точки зрения представляет интерес определить влияние мутаций в генах-супрессорах репарации ДНК на прогноз и чувствительность к системному лечению у больных НРМЖ и ТНРМЖ. Необходимо выяснить, имеется ли корреляция между определенными мутациями в генах репарации ДНК (ВШ2А1, СНЕК2, ВЬМ) и отдаленными результатами лечения, а также в зависимости от экспрессии рецепторов стероидных гормонов и НЕ112. Исследование может служить обоснованием для скрининга наиболее часто встречающихся в женской популяции мутаций генов и их значения для своевременного выявления РМЖ. Предполагается, что уточнение молекулярно-генетических особенностей опухолей позволит ускорить переход от эмпирического к персонализированному лечению РМЖ.

Цель исследования

Оптимизация лечения ВЕСА1/СНЕК2/ВЬМ- ассоциированного и спорадического РМЖ

Задачи

1. Провести анализ патоморфологических, иммуногистохимических и клинических характеристик ВЯСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного РМЖ по сравнению с семейным и спорадическим РМЖ.

2. Определить значение предсказывающих и прогностических факторов при ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-а.ссо\щщ>оъат1ои РМЖ.

3. Провести сравнительную оценку непосредственных результатов неоадьювантной химиотерапии больных ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным и спорадическим РМЖ.

4. Выполнить сравнительный анализ отдаленных результатов лечения (общей и безрецидивной выживаемости) после адъювантной химиотерапии при ВЯСА1/СНЕК2/В1М-ассоциированном и спорадическом РМЖ.

5. Провести сравнительную оценку эффективности лечения больных трижды-негативным и люминальным А подтипами в группе ВШ2А1/СНЕК2/ВЪМ-ассоциированного и спорадического РМЖ.

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале базы данных ПИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, включающего первичные сведения на 2833 пациента (1998-2010 гг.) проведено ретроспективное и, частично, проспективное исследование. С помощью современных молекулярно-генетических тестов дана характеристика клинического течения, прогноза и отдаленных результатов лечения больных РМЖ с мутациями в относительно новых генах - ВЬМ, СНЕК2 и в «классическом» ВЯСА1.

Практическая значимость исследования:

1. Идентификация мутаций в генах репарации ДНК с учетом биологического подтипа РМЖ позволит в большей мере персонализировать выбор лечения.

2. Сравнительный анализ эффективности различных схем неоадьювантной и адъювантной системной терапии в зависимости от наличия мутаций в генах репарации ДНК

обеспечивает улучшение ближайших и отдаленных результатов лечения трижды-негативного и люминальных подтипов //СЯ£/С2/б/,^-ассоциированного и спорадического РМЖ.

3. Комплексная оценка стандартных признаков (возраст, TNM-стадия, степень злокачественности (G), гормонально-рецепторный и HER2 статус) и молекулярно-генетическое изучение генов репарации ДНК улучшает точность прогнозирования исхода заболевания.

Апробация работы

Результаты работы представлены и обсуждены на мультидисциплинарном форуме по диагностике и лечению рака молочной железы в г.Санкт-Петербурге (2013 г.); заседаниях хирургического общества Пирогова (2013 г.); на 16-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2014»; I Ежегодном конгрессе РООМ. «Современная диагностика и лечение рака молочной железы (РМЖ). Внедрение в практическую медицину современных клинических рекомендаций по лечению РМЖ» (2014).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стратификация биологических подтипов в соответствии с наличием терминальных мутаций BRCA1, СНЕК2, BLM позволит индивидуализировать планирование терапии больных РМЖ

2. Наличие мутаций в генах репарации ДНК увеличивает риск развития БРМЖ.

3. Мутации в генах BRCA1, СНЕК2 и BLM являются предсказывающим фактором высокой чувствительности к

системной антрациклин-содержащей химиотерапии в иеоадъювантном и адъювантном режимах у больных трижды-негативным подтипом РМЖ.

4. Таксан-содержащая неоадъювантная и адъювантная химиотерапия улучшает показатели выживаемости у больных спорадическим трижды-негативным РМЖ.

5. При люминальном-А подтипе как у больных BRC А 1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным так и спорадическим РМЖ, адъювантная гормонотерапия эффективнее химиотерапии.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты работы используются в практической деятельности онкологического и хирургического отделений ПСПбГМУ им.акад. И.П.Павлова, ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России, в учебном процессе и научной работе кафедры онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии СПбГПМУ и кафедры онкологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнен анализ отечественной и зарубежной литературы, выполнена оценка экспериментальных молекулярно-генетических исследований и данных медицинской документации. Автором лично разработан дизайн исследования. Приведенные клинические данные получены и анализированы диссертантом самостоятельно. Обоснование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 42 печатные работы, из них - 18 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

О&ьем и структура диссертации. Диссертация изложена на 304 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 5 глав результатов собственного исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 360 источников, включая 339 зарубежных. Работа содержит 70 таблиц и 37 рисунков.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 2833 больные РМЖ T1-4N0-3M0, получивших лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова с октября 1998 по октябрь 2010 гг. У 159 больных с помощью метода ПЦР были выявлены мутации в генах наследственной предрасположенности к РМЖ. В группу семейного РМЖ было включено 86 пациенток с отягощенным семейным онкологическим анамнезом, в группу спорадического РМЖ - 686 больных без признаков наследственного РМЖ. Исследование включало в себя анализ первичной документации, лабораторные молекулярно-генетические, гистологические, иммуногистохимические исследования, анализ отдаленных и непосредственных результатов лечения, с уточнением предсказывающих и прогностических факторов, генеалогический анализ и генетическое консультирование.

С целью сравнения малых групп использовался точный метод Фишера, для изучения отдаленных результатов лечения использовался метод Каплан-Мейера, представленный в виде графиков и таблиц кумулятивной 3 и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости, был проведен анализ парных и частных корреляций.

Проведенная работа состояла из нескольких частей:

1. С целью выявления мутаций генов ВЯСА1{ 185(1е1АО, (1е1А4153, 5382тзС), ВЯСА26\1Л^\Т, ВЬМс. 1642С>Т(д548Х), СНЕК2, Nbsl651ddЛ проводился молекулярно-генетический анализ ДНК лейкоцитов периферической крови. Лабораторные процедуры предусматривали анализ «горячих» мутаций. Для этого использовались методики выделения ДНК и аллель-специфической ПЦР.

2. Медико-генетическая консультация пациентов и анализ наследственных аспектов заболевания («семейный» РМЖ, первично-множественные опухоли и др.) путем изучения первичной документации.

3. Сравнительная оценка непосредственной эффективности (клинический ответ, патоморфологический ответ) неоадъювантной химиотерапии, гормонотерапии.

4. Изучение информативности и точности предсказывающих и прогностических факторов.

5. Оценка отдаленных результатов лечения (общая и безрецидивная выживаемость) больных различными биологическими подтипами в группе ВЯСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного и спорадического РМЖ в зависимости от адьювантной системной цитотоксической терапии.

Кроме того, выполнена сравнительная оценка отдаленных результатов лечения трижды-негативного и люминального А подтипов в группе спорадического и В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного РМЖ.

Результаты

BRCAl/CHEK2/BLM-accomnipoBaHHbiii, семейный и спорадический РМЖ

Наибольшее число случаев НРМЖ ассоциировано с мутациями в гене BRCA1 - 76.1% (121 из 159 больных), крайне редко встречалась мутация в генах BRCA2 - 1.3% и Nbsl - 0.6%. Среди BRCA1-ассоциированных РМЖ чаще всего встречалась мутация BRCA15382insC — 70.4%, реже встречались мутации в других локусах: B7?G474153delA - 2.5% и 5«C4/185delAG - 3.1%. На рис.1, представлены ранее менее освещенные, в отношении предрасположенности к РМЖ, имеющие не меньшую значимость, мутации генов С#£/Г2с.1 lOOdelC и 5ZMc.l642C>T(Q548X), удельные веса которых в группе НРМЖ составили 13.2% и 8.8%, соответственно.

Для наследственного и семейного РМЖ характерна заболеваемость в молодом возрасте (до 45 лет - 55.4% и 38.9%, соответственно). Трижды-негативный подтип в возрасте до 35 лет встречался у 38.8% больных НРМЖ. Не выявлено достоверных отличий в показателях 3-летней общей выживаемости среди больных НРМЖ моложе 35 лет и старше 55 лет (78.4% и 84.9%, соответственно (р=0.9)).

Рис.1.

Удельный вес мутаций генов репарации ДНК у больных НРМЖ

При сравнительном анализе удельный вес носителей мутации ЯЖМ15382тзС в структуре НРМЖ до 35 лет достигал 83.3% (у 25 из 30 больных). Для больных Ш,А/-ассоциированным РМЖ также характерным является молодой возраст возникновения заболевания: до 45 лет среди всех заболевших НРМЖ удельный вес с мутацией гена ВЬМ составил 57.1%. Отмечается сравнительно низкая частота ВЬМ- и С#Ж2-ассоциированного РМЖ среди пожилых женщин: в возрасте 6165 лет - 7.1 % и 2.7 %, 66-70 лет - 7,1% и 1,8%, соответственно. Характерной особенностью СЯЕК2-ассоциированного РМЖ является встречаемость в возрасте 56-60 лет - 42.8%. У больных СНЕК2-ассоциированным РМЖ в 38% возраст возникновения опухоли не превышал 45 лет, из них в половине случаев до 35 лет (19%), тогда как при ЖМ-ассониированном РМЖ возраст пациентов моложе 45 лет наблюдался в 57.1%, моложе 35 лет - 7.1%, соответственно (р=0.05). Для £ЛСЛ75382ш5С-ассоциированного РМЖ характерной особенностью

является более ранний возраст возникновения заболевания: в 58.9% до 45 лет. Среди /?/?СЛ/5382т5С-ассоциированного РМЖ реже (16.1%) встречалась более старшая когорта (после 55 лет). При j3i?G47delA4153-ассоциированном РМЖ в 75% заболевание диагностировано до 45 лет, в 25% до 50 лет. Молодой возраст развития РМЖ соответствовал и носителям мутации Ä/?C4/delAG185: до 45 лет первичный диагноз был установлен в 60%, от 45 до 50 лет - в 20% случаях.

Среди наследственных BRC А1 /СНЕК2/ВЬМ-ассоциированных опухолей наибольший удельный вес занимал инвазивный протоковый рак (91.2%). У больных с «founder-мутациями» был выявлен медуллярный рак в 6.9% случаях; эти опухоли встречались в 9.8% случаев с мутацией 57?G4/5382insC. У больных семейным и спорадическим РМЖ медуллярные раки встречались реже - 3.4% и 2.1%, соответственно. Частота спонтанных некрозов при НРМЖ равнялась 8.2%; частота криброзного рака составила 6.9%, в том числе в 20% с мутацией BRCA1185delAG, в 25% с BRCA 74153deIA. При мутации генов BLM и СНЕК2 по сравнению с BRCAJ5382'msC чаще встречался дольковый рак (14.3% и 9.5% против 3.6%, соответственно, р=0.04). Частота трижды-негативного подтипа выше в группе НРМЖ, ассоциированного с мутациями BRCA 15382'msC и BLMпо сравнению с СНЕК2 (57.8% и 71.4% против 45.5%, соответственно). У всех больных BRCA14153 delA-ассоциированным РМЖ опухоль была представлена трижды-негативным подтипом.

При анализе семейного онкологического анамнеза отмечена высокая частота РМЖ у кровных родственников в группе наследственного по сравнению с семейным и спорадическим РМЖ (74.2%, 45% и 10.3%, соответственно, р<0.05). При наличии мутации BLM частота встречаемости РМЖ у кровных родственников 2 линии составила

28.6%, отличительной особенностью является низкая частота РМЖ у матери пробанда - 7.1%. Выявлена высокая частота РМЖ у матери пробанда-носителя мутации СНЕК2 - 42.9%, встречаемость РМЖ у сестры и кровных родственников 2 линии родства составила по 19%, соответственно. Наиболее характерным признаком для носителей BRCA15382msC является РМЖ у матери, сестры - 23.2%, 22.3% и у кровных родственников 2 линии родства - 31.3%. Встречаемость РМЖ у матери и у двух кровных родственников пробанда по материнской линии в возрасте до 45 лет у больных РМЖ с редкими мутациями 5/?C4/4153delAn ДДС'/Ш 8 5 del AG составила 50% и 40%, соответственно, (р>0.05).

Рак яичников (РЯ) у кровных родственников встречался значительно чаще при наличии мутаций в генах репарации ДНК, чем в группе семейного и спорадического РМЖ (12.5%, 2.3% и 1.1% соответственно, р<0.05). В отличие от других рассматриваемых мутаций, только при BftC/175382insC в семейном онкологическом анамнезе встречался РЯ (в 9.8% случаев), согласно табл.1.

В 3.6% случаев НРМЖ при генеалогическом анализе встречался рак предстательной железы у кровных родственников пробанда, причем, только у носителей £7?C4/5382insC.

Отсутствовала статистически достоверная разница в частоте синдрома «РМЖ+РЯ» (т.н. «breast-ovarian - синдром») среди больных BRCA1/CHEK2/BLM-ассоциированным и семейным РМЖ (6.3% и 6.9%, р>0.05). В группе больных спорадическим РМЖ встречаемость РЯ была в 5 раз ниже (1.2%). В ходе работы выявлено, развитие синдрома «РМЖ+РЯ», который среди больных с мутацией BRCA1 встречается в 8.2%.

Табл.1.

Наследственные признаки у больных ВЯСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным, семейным и спорадическим РМЖ

Признак ВИСА 1/СНЕК2/ВЬМ -ассоциированный РМЖ Семейный РМЖ Спорадический РМЖ

%

Молодой возраст (<45 лет) 55.4 38.9 19

БРМЖ метахронный 9.4 12.8 2

БРМЖ синхронный 8.2 47 1.2

Синдром «РМЖ+РЯ» 6.3 6.9 1.2

РМЖ и рак легких\рак желудка 2.6 2.3 0.6

Встречаемость таких первично-множественных опухолей как РМЖ и рак легких, РМЖ и рак желудка, в 2 раза выше в группе семейного и В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного по сравнению со спорадическим РМЖ (2.3% и 2.6% против 0.6%, соответственно, р=0.05). Это свидетельствует о наличии не идентифицированных на сегодняшний день мутаций, обуславливающих высокую агрегацию опухолей у пробанда и его кровных родственников в группе семейного РМЖ. Удельный вес метахронного БРМЖ составил 13.6% среди больных 5ЛС475382т5С-ассоциированным РМЖ и был выше по сравнению с другими мутациями (ВЬМ - 7.1%, СНЕК2 - 4.7%). Средний интервал

между выявлением первичного РМЖ и диагностированием рака во второй молочной железе при мутации ВЯСА15ЪЪ2т$С равнялся 6.4 года. Синхронный БРМЖ наиболее часто встречался у больных с мутацией СНЕК2 по сравнению с ЯЛС475382тзС (14.3% и 8.2%, соответственно).

Табл.2.

Наследственные признаки у больных РМЖ в зависимости от мутации генов репарации ДНК

Признак СНЕК2 ВЬМ ВЯСА1

%

Молодой возраст (<45 лет) 38 57.1 58.9

БРМЖ метахронный 4.7 7.1 13.6

БРМЖ синхронный 14.3 7.1 8.2

Синдром «РМЖ+РЯ» - - 8.2

РМЖ и рак легких\рак желудка 19 7.1 -

РМЖ у матери 42.9 7.1 23.2

РЯ у матери/сестры - - 10

РП у отца - - 3.6

Таким образом, СНЕК2-ассоциированный РМЖ характеризовался наибольшей частотой первично-множественных опухолей: синхронного БРМЖ и РМЖ+ рак легких\рак желудка (14.3% и 19%, соответственно); низкой частотой спонтанных некрозов (4.7%) и трижды-негативного подтипа (45.5%), [табл. 2]. Только у больных ВША/-ассоциированным РМЖ встречался синдром «РЯ+РМЖ» и чаще БРМЖ (8.2% и 21.8%,

соответственно), что и определяет высокую частоту первично-множественных опухолей, и должно учитываться при профилактике и ранней диагностики РЯ и БРМЖ. В группе больных с мутацией BRCA15382insC встречался криброзный рак (5.4%), с наибольшей частотой - медуллярный рак (9.8%), высока принадлежность к трижды-негативному подтипу (57.8%). Еще более высокая частота криброзного рака и спонтанных некрозов (21.4% и 14.3%, соответственно), наблюдалась у больных BLM-ассоциированным РМЖ. Наиболее часто встречающимся признаком наследственного РМЖ у больных с мутацией гена BLM был молодой возраст на момент постановки диагноза (<45 лет). Иначе говоря, у больных РМЖ при мутации в гене BLM реже встречаются характерные признаки наследственного рака и наиболее часто (71.4%) трижды-негативный биологический подтип.

При оценке отдаленных результатов лечения BRCA1/CHEK2/BLM-ассоциированного РМЖ 5-летняя общая выживаемость при IIb и Illa стадиях равнялась 92% и 71%, соответственно, (х2=9.9, сс=2, (р<0.05)); 5-летняя безрецидивная выживаемость - 90% и 60%, соответственно, (z=-3.06, (р<0.05)).

При учете прогностического значения возраста, 5-летняя общая выживаемость не различалась у молодых женщин в группе >36 лет по сравнению с заболеваемостью в еще более раннем возрасте - до 35 лет (77.2% и 78.4%, соответственно, х2=9.95, СС=2, р=0.05).

Анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных BRCA 1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным РМЖ

У больных BRCA 1 /СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным РМЖ, получивших в неоадьювантном режиме химиотерапию объективный

клинический ответ (ОК) равнялся 76.9%. На рис.2 представлена эффективность стандартных режимов химиотерапии. Частота объективного клинического ответа (ОК) по схеме ТАС равнялась 71.4%, РАС - 82.3%, С1Ш7 - 75%. Отмечена высокая эффективность при использовании цисплатина в неоадъювантном режиме: у 6 больных с мутацией £ЯС475382тзС был получен частичный регресс (сРЯ).

Рис.2.

Клинический ответ на неоадъювантную химиотерапию у больных ВЯСА]/СНЕК2ШМ-ассоциированным РМЖ

CMF FAC TAC

Отмечена высокая эффективность при использовании цисплатина в неоадъювантном режиме: у 6 больных с мутацией BRCA15382insC был получен частичный регресс (cPR).

Прогрессирование в 7.1% после неоадъювантной химиотерапии по схеме TAC, что свидетельствует о более низкой чувствительности опухолей с мутацией в генах репарации ДНК к таксан-содержащим

схемам. Частота полного патоморфологического регресса (pCR) была выше после химиотерапии по схеме FAC по сравнению с TAC и CMF (29.4% против 14.3% и 12.5%, соответственно, (р=0.048)).

В работе рассмотрена эффективность стандартных режимов неоадъювантной химиотерапии в зависимости от founder-мутации в рассматриваемых генах репарации ДНК у больных НРМЖ (рис.3.).

Рис.3.

Клинический ответ на неоадъювантную химиотерапию в зависимости от варианта мутации в генах репарации ДНК

BLM СНЕК2 BRCA15382insC

При СЖЖ?-ассоциированном РМЖ общий клинический ответ достигнут в 85.7% после неоадъювантной химиотерапии по схеме РАС. Клинический ответ на неоадъювантную химиотерапию у больных 5/?С'Л/5382тзС-ассониированнь1м РМЖ оказались чуть выше при использовании схем РАС и СМР, по сравнению с ТАС (СЖ=75%, 80% и 57.1%, соответственно). Наибольшая эффективность у больных ВЬМ-

ассоциированным РМЖ наблюдалась при использовании в неоадъювантном режиме схемы TAC по сравнению с FAC: общий клинический ответ (OR) равнялся 66.7% и 50%, соответственно (р<0.05). Среди больных НРМЖ прогрессирование процесса после неоадъювантной химиотерапии по схеме TAC было зарегистрировано только при мутации BRCA15382insC (6.4%), (рис.З).

Таким образом, среди больных наследственным РМЖ на фоне стандартных схем неоадъювантной химиотерапии наиболее часто встречался общий клинический ответ среди больных с мутацией СНЕК2 по сравнению с BRCA15383insC и BLM (85.7% и 71%, 70% соответственно). Полный патоморфологический регресс (pCR) был получен в 12.9% BRCA15382тзС-ассоциированном РМЖ и 28.6% С#££2-ассоциированным РМЖ (табл.3).

Табл.3.

Клинический ответ, полный патоморфологический ответ и 5-летняя безрецидивная выживаемость в зависимости от наличия мутаций генов репарации ДНК

Результаты СНЕК2 BRCA1 5382insC BLM

Общий объективный клинический ответ, % 85.7 71 70

Полный патоморфологический регресс, (с^)),% 28.6 12.9

5-летняя безрецидивная выживаемость,% 90 ±5.7 84 ±6.3 76 ±17.6

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)

40 50 60 70 Время (месяцы)

100 110

— - ВРСА1

5382^0

— - В1_М

— - СНЕК2

р=0.04

Рис.4.

Безрецидивная выживаемость больных НРМЖ в зависимости от мутации в генах репарации ДНК

При анализе отдаленных результатов лечения больных НРМЖ, представленных на рис.4, показатель 5-летней безрецидивной выживаемости оказался выше при наличии мутации в гене СНЕК2 по сравнению с ВКСА15ЪЪ2т$С и ВЬМ(90%, 84% и 76%, соответственно, (р=0.04)). Проведение неоадъювантной химиотерапии больным ВЯСА1/СНЕК2/ВЬМ -ассоциированным РМЖ позволило выполнить в 21.5% органосохраняющие операции. При выполнении органосохраняющего лечения частота возникновения местного

рецидива при ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированном РМЖ была выше по сравнению со СРМЖ - 20.1% против 4.5%, соответственно, (р=0.05).

Сравнительная оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии при ВШ2А1/СНЕК21ВЬМ-ассоциированном и спорадическом РМЖ

При проведении сравнительного анализа ближайших результатов лечения общий объективный ответ ((Ж) был выше в группе //СЯ£А"2/ШЖ-ассоциированного РМЖ по сравнению со спорадическим РМЖ (76.9% против 58.8%, соответственно (р=0.048).

Табл.4.

Величина клинического ответа на неоадъювантную химиотерапию при спорадическом и ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоттрованном РМЖ

Оценка клинического ответа Спорадический РМЖ ВЯСА1/СНЕК2ШМ-ассоциированный РМЖ Значение Р

%

Полный регресс(сСЯ) 8.1 11.5 >0.05

Частичный регресс (сРЯ) 50.7 65.4 0.048

Стабилизация 32.1 19,2 0.05

Прогрессирование 9 3,8 0.07

Прогрессирование при ВЙСЛ7/СЯЕА'2/В1М-ассоциированном РМЖ регистрировалось более чем в два раза реже, нежели при СРМЖ (р=0.07), [табл.4]. По результатам исследования частота полных

патоморфологических регрессов (рСК) при ВЯСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассопиированного РМЖ была выше по сравнению со спорадическим РМЖ 11.5% и 8.6%, соответственно, различие статистически недостоверное (р>0.05). При оценке отдаленных результатов лечения, показатель 5-летней общей выживаемости больных РМЖ 11Ь-Ша после неоадъювантной химиотерапии в группе наследственного РМЖ оказался выше по сравнению со спорадическим РМЖ (82% и 73.5%, соответственно (р<0.05)), [рис.5].

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)

* 0,5

100 150 200 Время (месяцы)

300

- - Спорадический рак -- Наследственный рак р<0.05

Рис.5.

Показатели общей выживаемости после неоадъювантной химиотерапии у больных ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоитрованным и спорадическим РМЖ

Билатеральпый ВЛСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированный РМЖ

БРМЖ встречается в 19% всех случаев ВЯСА-ассоциированного РМЖ. Среди носителей наиболее часто встречающейся мутацией была 5382ш5С в ВЯСА1, при которой частота билатеральных опухолей равнялась 17.9%, у больных СНЕК2-ассоциированным РМЖ - 14.3%, ВЬМ-ассоциированным РМЖ - 7.1%. У больных наследственным БРМЖ, опосредованным мутациями в терминальных генах, преимущественно встречался дефект Б/?СЛ7тзС5382 - 71.4%, СНЕК -10.7%, в остальных генах мутация встречалась в 3.6%. Таким образом, наличие терминальной мутации представленных генов увеличит риск рака второй молочной железы в 6.4 - 22.2 раза. Вероятность возникновения рака второй молочной железы зависит не только от гена, но и от варианта мутации, что и обуславливает различную пенетрантность как моно- так и билатерального процесса. Однако, учитывая преимущественно встречаемость мутации ВКСА15ЪЮлпъС и небольшое число сравниваемых наблюдений двустороннего заболевания при мутации ВКСА14153ёе1А, ВИСА1\&5Ае\АС и ВША2, нельзя достоверно определить какая именно из мутаций в гене В11СА1 является наиболее высокопенетрантной.

Сравнительный анализ билатерального спорадического и ВЯСА 1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного РМЖ

В ходе исследования частота БРМЖ составила 3.7% безотносительно генетического статуса. В 22% ВЛСЛ-ассоцированного БРМЖ отмечены случаи РМЖ у кровных родственников 1 степени родства. При сравнении спорадического и наследственного рака, в первой группе встречаемость БРМЖ равнялась 1.2%, на долю наследственного двустороннего рака пришлось 17.6%. В группе больных с терминальными мутациями частота БРМЖ метахронного рака ниже, чем при семейном РМЖ, но выше, нежели в группе спорадического рака (9.4% и 12.8% против 2.1%, соответственно (р=0.05)). Примечательно, что встречаемость синхронного двустороннего рака выше среди больных ВИСА 1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным РМЖ по сравнению с семейным и в 6.8 раз превосходит таковую у больных спорадическим раком (8.2% и 4.7% против 1.2%, соответственно, (р<0.05)). БРМЖ в 15 раз чаще встречался при генетически детерминированном РМЖ, нежели при спорадическом РМЖ, что увеличивает риск развития рака во второй молочной железе у больных монолатеральным НРМЖ.

Биологические подтипы рака молочной железы

Как и следовало ожидать наиболее благоприятный исход заболевания оказался при люминальном А и люминальном В НЕЛ-негативном подтипах (5-летняя общая выживаемость равнялась 87% и 84%, соответственно, (р<0.05)).

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)

100 150 200 Время (месяцы)

300

— Триждынегативный

— Люминальный А р<0.05

Рис.6.

Показатели общей выживаемости в зависимости биологического подтипа РМЖ

Более низкие показатели выживаемости получены при трижды-негативном подтипе и НЕ112-позитивном (нелюминальном) подтипе РМЖ Т1-ЗМ)-2 64% и 39%, соответственно, (р<0.05), [рис.6].

Трижды-негативный рак молочной железы

В исследование было включено 477 больных ТНРМЖ, среди которых удельный вес наследственной формы составил 19%. Частота трижды-негативного подтипа, характеризующегося отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) и

сверэхкспрессии НЕ112, была высокой (56.6%) в группе РМЖ, ассоциированного с мутацией в генах репарации ДНК.

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)

40 60 80 Время (месяцы)

— Спорадический рак

— Наследственный рак р<0.05

Рис.7.

Общая выживаемость больных трижды-негативным подтипом в группе ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного и спорадического РМЖ

При сравнительном анализе отдаленных результатов 5-летняя общая выживаемость была ниже в группе спорадического трижды-негативного подтипа по сравнению с В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным РМЖ (62% против 74%, соответственно, р<0.05), [рис.7]. Преимущественно спорадический трижды-негативныий подтип РМЖ встречался в молодом возрасте и пременопаузе (в 62.3% случаев). Более ранний возраст развития был ассоциирован с преобладанием

генетически детерминированной формы. Трижды-негативный СРМЖ по сравнению с НРМЖ был чаще диагностирован у женщин старще 55 лет (42.1% и 18%, соответственно), в то время как наличие «founder»-мутации предопределяет заболеваемость в молодом возрасте. Так у больных моложе 35 лет с отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и сверхэкспрессии HER2 в 38.8% случаев обнаружены мутации в генах BRCA1, СНЕК2 или BLM, что крайне важно учитывать при оценке сопряженных с ними высоких рисков первично-множественных опухолей. В ходе проведенного

исследования трижды-негативный подтип BRCA1/CHEK2/BLM-ассоциированного РМЖ отличался наилучшими показателями выживаемости по сравнению со СРМЖ во всех возрастных группах, получивших системную химиотерапию. При изучении отдаленных результатов лечения в возрастной когорте до 35 лет в группе наследственного трижды-негативного РМЖ показатель 5-летней общей достигал 83%, тогда как в группе спорадического трижды-негативного - 64%, (р=0.05). Среди молодых женщин с BRCA1/CHEK2/BLM-ассоциированный РМЖ трижды-негативный подтип встречается чаще, причем преимущественно до 35 и 45 лет (38.8% и 24.4 %, соответственно). Несомненно, отдаленные показатели выживаемости зависели и от стадии заболевания, 5-летняя безрецидивная выживаемость больных ТНРМЖ при I, II, III стадии равнялась 89.9, 76.3 и 53.2%, соответственно, (Х=9.8, df=3,p=0.01). Общий клинический ответ (cCR + cPR) на неоадъювантную химиотерапию больных ТНРМЖ был зарегистрирован у 60% больных в группе TAC и у 64.9% больных в группе FAC. Полный патоморфологический регресс (pCR) при трижды-негативном подтипе на фоне TAC и FAC равнялся 16.9% и 12.3%, соответственно (р>0.05).

Сравиителъный анализ эффективности неоадъювантной системной химиотерапии трижды-негативного подтипа в группе BRCAlJCHEK2JBLM-accoifuupoeamozo и спорадического РМЖ

При СРМЖ в 13.6% случаях встречался трижды-негативный подтип, тогда как в группе BRCA1/CHEK2/BLM-ассоциированного РМЖ в 56.6%, в связи с чем, целесообразно проведение молекулярно-генетического анализа для идентификации мутаций в генах-супрессорах репарации ДНК в данной группе больных. Величина общего клинического ответа (OR) при наследственном трижды-негативном РМЖ равнялась 60.8%, при спорадическом трижды-негативном -54.1%; прогрессирование заболевания (увеличение размеров первичного узла в молочной железе) чаще наблюдалось в группе спорадического по сравнению с BRCAl/CHEK2/BLM-accoümpo^a¡muu ТНРМЖ (14.4% и 4.3%, соответственно, р=0.06).

Для сравнения эффективности неоадъювантной химиотерапии в зависимости от наличия мутаций в терминальных мутаций, была проведена оценка величины общего клинического ответа у больных трижды-негативным подтипом в группе спорадического и BRCAl/CHEK2/BLM-acc0u,ímp0Baun0T0 РМЖ (табл.3). Частота общего клинического ответа (OR) после неоадъювантной химиотерапии по схеме TAC при трижды-негативном подтипе была выше в группе СРМЖ по сравнению с НРМЖ (68.5% и 45.5%, соответственно, р=0.05). При сравнении двух групп, получивших неоадъювантную химиотерапию по схеме FAC величина полных (cCR) и частичных ответов (cPR) у больных спорадическим трижды-негативным подтипом РМЖ была ниже - 12.8% и 51.3%, чем после TAC-14.8% и 53.7%, соответственно, (табл.3).

Табл.З.

Клинический ответ на неоадъювантную химиотерапию при трижды-негативном подтипе РМЖ

Клинический ответ TAC FAC CMF

%

СРМЖ НРМЖ СРМЖ НРМЖ СРМЖ НРМЖ

Полный регресс 14.8 12.8 14.3 -

Частичный регресс 53.7 45.5 51.3 57.1 33 80

Стабилизация 27.7 45.5 33.3 28.6 44 20

Прогрессирова ние 3.7 9 25

При сравнении эффективности неоадъювантной химиотерапии в группе наследственного трижды-негативного РМЖ величина объективного клинического ответа (OR) выше при использовании схемы FAC по сравнению с TAC (71.4% и 45.5%, соответственно, р=0.05), что свидетельствует о низкой эффективности таксан-содержащих режимов при генетически-детерминированном трижды-негативном подтипе. При использовании схемы CMF в неоадъювантном режиме частичный регресс (cPR) в 2,4 раза чаще встречался среди больных трижды-негативным РМЖ с мутациями в генах репарации ДНК по сравнешпо со СРМЖ, полных регрессов не наблюдалось в обеих группах. Таким образом, отмечена крайне низкая непосредственная эффективность режима CMF у больных спорадическим трижды-негативным РМЖ по сравнению со схемами FAC, TAC (частота общего объективного ответа

(OR) равнялась 33.3%, 64.1% и 68.5%, соответственно, р>0.05). При сравнении величины общего клинического ответа (OR) при наследственном ТНРМЖ, наибольшая эффективность отмечена у больных, получивших FAC и CMF по сравнению с TAC (71.4% и 80% против 45.5% соответственно).

В ходе работы получена обратная корреляция общего объективного ответа (OR) от наличия мутации в генах репарации ДНК у больных ТНРМЖ (г=-0.21). Выявлено, что наличие терминальной мутации является предиктивным маркером высокой чувствительности к химиотерапии по схеме FAC, проведение которой улучшает прогноз в группе, получившей системное цитотоксическое лечение. Таким образом, наличие мутации в генах репарации ДНК является фактором предсказывающим чувствительность к лечению. Проведение неоадъювантной химиотерапии позволило выполнить у больных трижды-негативным подтипом в 13.5% органосохраняющую операцию. Частота местного рецидива при трижды-негативном подтипе равнялась 6.8%.

Адъюваптная химиотерапия трижды-негативного подтипа

При анализе парных и частных корреляций выявлено, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных ТНРМЖ коррелирует с наличием терминальных мутацией (г=0.19, г=0.39, соответственно) и стадией заболевания (г=0.40). В ходе выполненного исследования выявлено, что проведение адъювантной химиотерапии у больных BRCA //С//£Л"2/Ш,Л/-ассоциироваппым ТНРМЖ подтипе улучшает показатель 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с контрольной группой без лечения - 75% и 53%, соответственно, (р=0.04), [рис.8].

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)

40 50 60 70 Время (месяцы)

90 100 110

— Без адъювантной

химиотерапии —Адъювантная химиотерапия р=0.04

Рис.8

Безрецидивная выживаемость больных ВЯСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным трижды-негативным подтипом в зависимости от адъювантной химиотерапии

В группе спорадического ТНРМЖ таксан-и антрациклин-содержащие режимы улучшали отдаленные результаты лечения по сравнению со схемой СМЕ: показатели 5-летней общей выживаемости равнялись 70.5% и 68% против 53%, соответственно, (р=0.056). Не доказано преимущество таксан-содержащих схем над антрациклин-содержащими схемами в адъювантной терапии трижды-негативного В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного РМЖ, 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 75% и 73%, соответственно, (р=0.1).

Люминальный А рак молочной железы

Удельный вес люминального А подтипа в группе В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного РМЖ равнялся 31.4%. В 58.3% выявлялась II стадия опухоли; 5-летняя общая выживаемость при I, И, III стадии равнялась98.5%, 88.3%, 66.4% соответственно, (р<0.05).

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)

1,05

1,00

0,95

0,90

0,85

0,80

0,75

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Время (месяцы)

— Спорадический рак Наследственный рак р=0.05

Рис.9.

Общая выживаемость больных люминальным А подтипом в группе В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного и спорадического РМЖ

Показатели 5-летней общей выживаемости у больных люминальнымА подтипом были выше в группе ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного по сравнению со спорадическим РМЖ и равнялись 97% и 87%, соответственно, (р=0.05), [рис.9]. В большинстве случаев люминальный

А подтип встречался у больных старше 55 лет, на долю молодых (до 45 лет) приходилось только 12.3% случаев РМЖ. Молодые пациенты до 35 лет были только в группе В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного РМЖ, при спорадическом люминальном А подтипе в 69.6% возраст больных был старше 55 лет. Несмотря на более худший прогноз у молодых женщин с РМЖ, имелась тенденция к повышению 3-летней выживаемости больных люминальным А подтипом у больных с наследственной формой РМЖ. Частота общего объективного ответа (OR) после неоадъювантной системной химиотерапии у больных люминальным А подтипом равнялась 40.6%. Наибольшая эффективность получена после неоадъювантной терапии ингибиторами ароматазы, по сравнению с химиотерапией по схеме TAC и FAC, частота общих клинических ответов (OR) равнялась 80% против 44.4% и 37.8 %, соответственно, (р<0.05), [табл.4].

Табл.4.

Клинический ответ на неоадъювантную системную терапию при люминальном А подтипе РМЖ

Клинический ответ TAC FAC Ингибиторы ароматазы

%

Полный регресс 3.7 - 6.7

Частичный регресс 40.7 37.8 73.3

Стабилизация 55.6 59.5 20

Прогрессирование - 2.7 -

Частота полных морфологических регрессов (pCR) после неоадъювантной химиотерапии и гормонотерапии ингибиторами ароматазы была крайне мала - 1.5% и 6.7%, соответственно, (р<0.05).

Таким образом, безотносительно генетического статуса среди больных люминальным А РМЖ непосредственные результаты гормонотерапии в неоадъювантном режиме превосходят химиотерапию ((Ж =80% и 40.6%, соответственно, (р=0.05)).

Анализ эффективности неоадъювантной системной терапии люминального А подтипа в группе ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного и спорадического РМЖ

В ходе исследования были выделены группы спорадического и ВЯСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного люминального А РМЖ, с целью определения влияния мутации в генах наследственного РМЖ на чувствительность к химиотерапии и прогноз.

Табл.5.

Объективный (полный+частичный) клинический ответ больных спорадическим и наследственным РМЖ(люминальный А подтип) на неоадъювантную химиотерапию

Схема Наследственный РМЖ Спорадический РМЖ

% %

ТАС 40 32

РАС 50 36.4

Частота общих клинических ответов после неоадъювантной химиотерапии у больных люминальным А подтипом в группе В7гС4//СЯ£Л"2/б1Л/-ассоциированного РМЖ была выше по сравнению со СРМЖ (58.8% против 34%, р=0.05). При СРМЖ в группе люминального-А подтипа объективный клинический ответ (ОЯ) после

неоадъювантной х!Миотерапии по схеме FAC и TAC равнялся 36.4% и 32%, соответственно, (р=0.1).

При сравнительном анализе у больных люминальным А подтипом в группе BRC А1 /СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного РМЖ

непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC превосходили таковые по сравнению с TAC - 50% против 40%, соответственно, (р>0.05) [табл.5]. Полный патоморфологический регресс (pCR) у больных НРМЖ люминальнымА подтипом встречался редко как при проведении предоперационной химиотерапии (TAC -1.5%), так и гормонотерапии (летразол - 6.7%).

В результате проведенной неоадъювантной полихимиотерапии у 22% больных люминальным А подтипом проведено

органосохраняющее лечение.

Частота развития местного рецидива у больных люминальным А подтипом равнялась 3.3%; после органосохраняющей операции преобладала в группе BRCA1 /С11ЕК2/ВЬМ-ассоциированного по сравнению со СРМЖ (4.1% против 1.1%, соответственно, (р=0.05)).

Адъюваптная терапия люмипального А подтипа

Для сравнения эффективности адъювантной терапии были сформированы группы в зависимости от генетического статуса. При анализе отдаленных результатов терапии 5-летняя общая выживаемость у больных BRCAl/CHEK2/BLM-accouHiipoBaHHbiM люминальным А подтипом равнялась была выше при использовании гормонотерапии по сравнению с химотерапией (99.4% против 86%, соответственно, (р=0.03)), [рис.10]. Аналогичная тенденция прослеживалась в группе СРМЖ: в адъювантном режиме 5-летняя общая выживаемость была

выше в группе больных, получивших гормонотерапию по сравнению с химиотерапией (97.5% и 87.5%, соответственно, (р=0.05)).

Кумулятивная доля выживших (Каплан-Мейер)

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Время (месяцы)

- Химиотерапия -- Гормонотерапия

- Химиотерапия, гормонотерапия р=0.03

Рис.10.

Общая выживаемость больных люминальным А подтипом ВКСА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного РМЖ в соответствии с адъювантной системной терапией

Люминальный В НЕН2-позитивный рак молочной железы

В исследование были включены больные РМЖ с положительной экспрессией рецепторов эстрогенов, прогестерона и гиперэкспрессией НЕЯ2. В сравниваемых группах люминального В НЕ112-позитивного

подтипа преимущественно встречался спорадический РМЖ, удельный вес В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного составил 17.2%.

Показатели 3-летней общей выживаемости НЕ1*2-позитивного подтипа у больных спорадическим и BRCA1/CHEK2/BLM-ассоциированным РМЖ равнялись 98.7% и 96.4%, соответственно (р=0.48)).

Для люминального В НЕК2-позитивного BRCА1 /CHEK2/BLM-ассоциированного РМЖ по сравнению со СРМЖ характерным является высокая частота встречаемости в возрасте до 35 лет (28.6% против 5.3%). При неоадъювантной системной химиотерапии на фоне TAC, FAC, CMF и TAC в комбинации с герцептином у больных люминальным В Нег2-позитивным подтипом достигнут клинический ответ в 88.3%, 70.7%, 54.5% и 98% соответственно. Общий объективный ответ (OR) на неоадъювантную гормонотерапию ингибиторами ароматазы равнялся 62.5%. Непосредственные результаты проведения комбинированного лечения (химио- и таргетной терапии) свидетельствуют о большей ее эффективности по сравнению с химиотерапией и гормонотерапией у больных люминальным-В НЕЯ2-позитивным подтипом, полный патоморфологический регресс p(CR) равнялся 50%, 17.6% и 7.7%, соответственно, (р=0.05).

В группе спорадического люминального В НЕ112-позитивного РМЖ общий клинический ответ наблюдался у 68% больных, получивших химиотерапию в неоадъювантном режиме, в то время как при спорадическом люминальном А у 34%, что свидетельствует о высокой непосредственной эффективности химиотерапии при высокой степени злокачественности и агрессивности опухолей с гиперэкспрессией HER2.

Частота местного рецидива у больных люминальным В HER2-позитивным РМЖ равнялась 4.7%.

НЕК2-сверхэкспрессирующчй (нелюминальный) рак молочной

железы

Характерным при ИЕЯ2-сверхэкспрессирующем (нелюминальном) подтипе является отсутствие терминальных мутаций в генах наследственной предрасположенности к РМЖ; в 63.7% диагностировался у больных в возрасте от 46 до 55 лет, редко у молодых (до 35 лет) - 9%. В 59.1% случаев НЕ]*2-сверхэкспрессирующего (нелюминального) подтипа встречалась III стадия, 5-летняя общая выживаемость которой равнялась 39%.

В ходе исследования полный клинический регресс (cCR) был получен в 90% при использовании в неоадъювантном режиме схемы TAC и TACXFAC в комбинации с герцептином, в 57.1% после схемы FAC. Для 11ЕН2-сверхэкспрессирующего (нелюминального) подтипа характерным была высокая частота общих объективных ответов (OR) - 78.5% и полных патоморфологических регрессов (pCR) - 35.7%. У больных НЕЯ2-сверхэкспрессирующим (нелюминальным) подтипом частота местного рецидива составила 9.1%.

выводы

1. Наибольшее число случаев наследственного РМЖ (НРМЖ) ассоцшфовано с мутациями в гене ВЯСА1 (76.1%). Реже встречались мутации в гене ВЬМс.1642С>Т(С)548Х) [8.8%], в гене ВЯСА2 (1.3%) и №«7 (0.6%). Среди ВЯСА /-ассоциированных РМЖ чаще встречались мутации ВЯ.СА15Ъ%2\тС (70.4%) и реже в других локусах £/?С474153с1е1А - 2.5% и B/гC4^185delAG -3.1%.

2. Мутации ВЬМ и ВЯСА15ЪЮ.1п%С чаще выявлялись до 45 лет (57.1% и 58.9%, соответственно, р=0.01), что свидетельствует о высоком риске развития РМЖ у молодых женщин при их наличии.

3. У больных с наследственным РМЖ показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при ассоциации с мутацией в гене СНЕК2 по сравнению с мутацией ВЯСА15Ъ&2тъС и ВЬМ (90%, 84% и 76 %, соответственно, (р=0.04)).

4. У пациентов с мутацией ВЯСА15Ъ?>2тъС наблюдается развитие первично-множественных опухолей: синдрома «РЯ+РМЖ» и билатерального РМЖ [БРМЖ] (8.2% и 21.8%, соответственно), что должно учитываться в программах профилактики рака яичников и контрлатерального РМЖ.

5. Наследственный БРМЖ преимущественно ассоциирован мутациями В11СА15Ъ%2\гкС и СНЕК2 (70.4% и 14.3%, соответственно).

6. Наличие терминальной мутации определяет более благоприятный прогноз при некоторых подтипах РМЖ. Так, при люминальном А подтипе показатели 5-летней общей выживаемости достигали 97% при ВЯСА1 /СНЕК2/ВЬМ-ассоциированном в сравнении со спорадическим РМЖ (СРМЖ) - 87%, (р=0.05); при трижды-

негативном подтипе показатель 5-летней общей выживаемости равнялся 74% при НРМЖ против 62% при СРМЖ (р<0.05).

7. Наиболее выраженный общий клинический ответ (OR) опухоли на неоадъювантную химиотерапию получен при НЕЮ-позитивном, люминальном В (HER2+) и трижды-негативном РМЖ (78.5%, 73.3% и 62.3%, соответственно).

8. У больных люминальным А РМЖ наблюдалась более высокая частота объективного клинического ответа (CR+PR) на неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с цитотоксической терапией (C)R=80% против 40.6%, р=0.05). В обеих лечебных группах отмечена низкая частота патоморфологических полных ответов (pCR=6.7% против 1.5%, р<0.05).

9. В группе BRCAl/CHEK2/BLM-accouHHpoBaHHoro РМЖ, частота объективного клинического ответа (CR+PR) на терапию по схеме FAC оказалась выше по сравнению с TAC и CMF - 82.3% против 71.4% и 75%; полный патоморфологический регресс (pCR) достигнут в 29.4% случаев против 14.3% и 12.8%, соответственно (р=0.048).

10.При выполнении органосохраняющего лечения частота возникновения местного рецидива при BRCA1/CHEK2/BLM-ассоциированном РМЖ выше по сравнению со СРМЖ - 20.1% против 4.5%, (р=0.05). Среди различных биологических подтипов частота местного рецидива оказалась выше в группах трижды-негативного и HER2-no3HTiroHoro подтипов - 6.8% и 9.1%, по сравнению с люминальным-А и люминальным В подтипами -3.3% и 4.7%, соответственно.

11.У больных BRCAl/CIIEK2/BLM-accounnpoBaHHbiM люминальным-А подтипом РМЖ адъювантная гормонотерапия

оказалась эффективнее химиотерапии: 5-летняя общая выживаемость равнялась 99.4% против 86%, соответственно, (р=0.03).

12.Проведение адъювантной химиотерапии у больных В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированным ТНРМЖ подтипе улучшает показатель 5-летней безрецидивной выживаемости по сравнению с контрольной группой без адъювантного лечения -75% и 53%, соответственно, (р=0.04),

13.В группе спорадического ТНРМЖ таксан- и антрациклин-содержащая адъювантная химиотерапия улучшает отдаленные результаты лечения по сравнению со схемой СМР: показатели 5-летней общей выживаемости равнялись 70.5% и 68% против 54%, соответственно, (р=0.056).

14. Не получено преимуществ таксан-содержащих схем над антрациклин-содержащими схемами в адъювантной терапии В11СА1/СНЕК2/ВЬМ-ассоциированного ТНРМЖ, 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 75% и 73%, соответственно, (р=0.1).

Практические рекомендации

1. При планировании лечения РМЖ, особенно у молодых женщин, необходимо учитывать не только ТИМ-стадию заболевания, патоморфологические характеристики опухоли, биологический подтип заболевания, но и наличие мутаций в генах ВЯСА1, СНЕК2, ВЬМ.

2. Показание к проведению молекулярно-генетический анализа не должно ограничиваться наличием семейного онкологического анамнеза, а выполняться у больных с признаками наследственного

РМЖ (молодой возраст, трижды-негативный подтип, БРМЖ, синдром «РМЖ+РЯ»), 3. У больных моложе 45 лет целесообразно проведение молекулярно-генетического анализа классических мутаций гена BRCA1, а также, мутаций в относительно новых генах (BLM, СНЕК2), что позволяет уточнить прогноз и чувствительность к цисплатину, таксан- и антрациклин-содержащим схемам.

Список опубликованных работ

1. Бит-Сава Е.М. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы//Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Всероссийский съезд молодых ученых.-МАГЮ.-СПб.-2005.-С.305-307.

2. Бит-Сава Е.М.. Луфт А.В, Семиглазов В.Ф., Имянитов E.H., Воскресенский Д.А., Симкин С.М., Качнов A.B., Трофимов П.А, Кяльвияйнен И.М., Захаров H.A. Клинико-генетические особенности BRCA-ассоцированного рака молочной железы//ХП Российский онкологический конгресс. Материалы конгресса. -2008.-С.155.

3. Бит-Сава Е.М., Луфт А.В Семиглазов В.Ф., Имянитов E.H., Воскресенский Д.А., Симкин С.М., Качнов A.B., Трофимов П.А, Кяльвияйнен И.М., Захаров И.А. Наследственный рак молочной железы// Вестник Российской Ассоциации Радиологов.-2009.- № 1 .С. 212.

4. Бит-Сава Е.М.. Луфт А.В Семиглазов В.Ф., Имянитов E.H., Воскресенский Д.А., Симкин С.М., Качнов A.B., Трофимов П.А, Кяльвияйнен И.М., Захаров И.А. Реконструктивно-восстановительная хирургия рака молочной железы//Вестник Российской Ассоциации Радиологов. - 2009.- № 1.- С.213.

5. Бит-Сава Е.М., Луфт A.B., Имянитов E.H., Семиглазов В.Ф.,Симкин С.М., Качнов A.B., Трофимов П.А, Кяльвияйнен И.М., Захаров H.A. Генетический профиль наследственного рака молочной железы// Вестник российской военно-медицинской академии. - 2009. - № 25- приложение 1- С. 767.

6. Бит-Сава Е.М., Луфт A.B., Имянитов E.H., Семиглазов В.Ф., Воскресенский Д.А., Соколенко А.П., Иевлева А.Г., Дамениа А.О., Кочетова И.А., Трофимов П.А., Симкин С.М., Осипов Э.В. Диагностика BRCAl\BRCA2\CHEK2\Nbs-accoimipoRaHHoro рака молочной железы// Росмедтехнология. - СПб.-2009.-Т.9.-№3,-С.66-73.

7. Бит-Сава Е.М., Иванов Г.А., Спесивцев Ю.А., Любимов М.В. Реконструктивно-восстановительная хирургия как основной аспект психологической реабилитации больных раком молочной железы// Всероссийский форум «Пироговская хирургическая неделя». Приложение к научно-теоретическому журналу. «Вестник СПбГМУ». -2010.-С.631.

8. Бит-Сава Е.М. Маммопластика//Искусство профессионалов красоты.- 2012.-№1. - С.60-65.

9. Бит-Сава Е.М.. Белогурова М.Б. Наследственный рак молочной железы//Искусство профессионалов красоты,- 2012. - №2. - С.49.

Ю.Бит-Сава Е.М. Первичная ранняя реконструктивная пластика молочной железы экспандерно-имплантационным методом//1Х Международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». Белые ночи Санкт-Петербурга. -2012,- С.29-41.

11 .Бит-Сава Е.М.. Белогурова М.Б., Моногарова М.А., Ахмедов P.M. Методы реконструктивно-пластических операций у больных раком молочной железы// Педиатр. - 2013.- T.IV. - № 1. - С.49-53.

12.Бнт-Сава Е.М., Белогурова М.Б. Наследственный рак молочной железы// Сибирский онкологический журнал. - 2013.- № 1. -С.75-81.

13.Бит-Сава Е.М., Белогурова М.Б., Имянитов E.H., Баландов С.Г., Корнюшин О.В., Борисов М.К. Хирургическая профилактика рака молочной железы и яичников у носителей BRCA мутаций// Вопр. онкологии. -2013.- № 2. - С.5-11.

14.Бнт-Сава Е.М., Иванов В.Г., Баландов С.Г., Вавилов В.Н., Ахмедов P.M., Моногарова М.А.. Радикальная резекция молочной железы с пластикой кожно-мышечным лоскутом широчайшей мышцей спины// Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2013.- №3. -С.76-79.

15.Бит-Сава Е.М., Баландов С.Г., Ахмедов P.M., Моногарова М.А. Одномоментные и отсроченные реконструктивные операции у больных раком молочной железы// Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2013. -№ 4. - С. 59-62.

16.Бит-СаваЕ.М. Наследственные характеристики ß/fC4/5382insC/CHEK2/BLM-accomnipoBaiiiioro рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал- 2014.- № 6.-С.16-19.

17.Бит-Сава Е.М.. Баландов С.Г., Ахмедов P.M., Моногарова М.А. Радикальная резекция молочной железы с пластикой кожно-мышечным лоскутом широчайшей мышцы спины//Вестник хирургии им.И.И. Грекова. - 2014. - Т. 173.- № 1.- С. 119.

18.Бит-Сава Е.М.. Баландов С.Г., Ахмедов P.M., Моногарова М.А. Реконструктивно-пластическая операция с использованием аллотрансплантата при раке молочной железы// Вестник хирургии им.И.И. Грекова. -2014.-Т.173.-№ 1,- С.119.

19.Бит-Сава Е.М., Семиглазов В.Ф., Имянитов E.H. Генотип-фенотипические корреляции у больных раком молочной железы с мутациями BRCA1 (4153delA,185deIAG,5382insC)// Опухоли женской репродуктивной системы. - 2014.-JV® 2.-С.8-12.

20.Бнт-Сава Е.М. Генетические аспекты хирургического лечения наследственного рака молочной железы// Вестник хирургии нм.И.И. Грекова. - 2014. - Т.173.- № 5. - С.27-31.

21.Бнт-Сава Е.М., Ахмедов P.M., Моногарова М.А. Реконструктивно-пластические операции у больных BRCA1-ассоцпированным раком молочной железы//Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2014.- Т.173. - №3. - С.84-86.

22.Бнт-Сава Е.М.. Седов В.М., Моногарова М.А., Ахмедов P.M., Баландов С.Г. Реконструктивно-пластические операции у больных раком молочной железы//Опухоли женской репродуктивной системы. Спецвыпуск. - 2014. -С.80-81.

23.Bit-Sava Е.М.. Luft A.V. Semiglazov V.F., Imyanitov E.N., Voscresensky D.A. et al. Clinical and genetic aspects of hereditary breast cancer in Russia// 1st IMPAKT Breast Cancer Conference. ESMO.- 2009.

24.Воскресенский Д.А., Вандинская А.И., Тимофеева E.C., Бит-Сава Е.М.. Донских Р.В., Гурко Е.И., Бурименко Е.И., Имянитов E.H., Семиглазов В.Ф. Психологические аспекты медико-генетического консультирования больных наследственными формами рака молочной железы // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. Приложение.- 2007.-№ 3. - С. 19.

25.Воскресенский Д.А., Соколенко А.П., Иевлева А.Г., Розанов М.Е., Чекмарёва Е.В., Бит-Сава Е.М. «Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы»//Материалы четвертой международной ежегодной конференции «Проблемы

диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2007.- С. 58.

26.Воскресенский Д.А., Бит-Сава Е.М.. Иевлева А.Г. и др. Медико-генетическое консультирование больных наследственными формами рака молочной железы. // Материалы пятой международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб. - 2008. - С. 22-23.

27.Воскресенский Д.А., Бит-Сава Е.М.. Тимофеева Е.С., Левдик Н.В., Силков В.Б., Белогурова М.Б. Диагностика рака молочной железы// Методические рекомендации. - СПб. - 2012.- С. 30.

28.Дамениа А.О., Туркевич Е.А., Семиглазов В.Ф., Кочетова И.А., Гурбанов С.С., Бит-Сава Е.М., Ефименко A.B. Биологические особенности опухоли у больных раком молочной железы моложе 35 лет//Вопр. онкологии. - 2007. - Т. 53. - № 6. - С. 674-676.

29.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетцель А., Иванов В.Г., Топузов Э.Э., Бит-Сава Е.М.. ДамениаА.О. Современная эндокринотерапия рака молочной железы//3аседание Научного общества онкологов СПб и Лен.обл. - 22 апреля 2005. - № 451.

30.Семиглазов В.Ф., Бит-Сава Е.М., Соколенко А.П., Имянитов Е.Н Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы// Медицинский академический журнал. - 2006. -Т. VI.- №.1.- С. 95-101.

31.Семиглазов В.Ф., Туркевич Е.А., Кочетова И.А., Ефименко A.B., Бит-Сава Е.М. Дамениа А.О. Биологические особенности опухоли у больных раком молочной железы моложе 35 лет// Вопросы онкологии. - СПб.- 2007.-JV» 6.-С.674-676.

32.Симкин С.М., Качнов A.B., Трофимов П.А, Кяльвияйнен И.М., Захаров И.А., Бит-Сава Е.М. Выбор методов дифференциальной диагностики у больных с экссудативным плевритом// Вестник

российской военно-медицинской академии. Приложение. - 2009. -№ 1.-538-539.

33.Соколенко И.П., Розанов М.Е., Митюшкина Н.В., Шерина Н.Ю., Иевлева А.Г., Бит-Сава Е.М., Воскресенский Д.А., Чагунава O.JL, Трофимов Д.Ю., Коваленко С.П., Devilee Р., Cornelisse С., Семиглазов В.Ф., Имянитов E.H. Наследственные мутации при ранних, семейных и билатеральных формах рака молочной железы у пациенток из России // Сибирский онкологический журнал. - 2008.-№ 3.- С.43-49.

34.Соколенко А.П., Воскресенский Д.А., Иевлева А.Г., Гуткина Н.И., A.C. Анисеменко, Бит-Сава Е.М. Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологической помощи, включая актуальные проблемы детской гемотолопш и онкологии. Национальная онкологическая программа». VII съезд онкологов// Сборник материалов. -М,- 2009. - Т. I.-№ 29.-С.77-78.

35.Соколенко А.П., Иевлева А.Г., Митюшкина Н.В., Суспицын E.H., Преображенская Е.В., Кулигина Е.Ш., Воскресенский Д.А., Лобейко О.С., Крылова Н.Ю., Городнова Т.В., Буслов К.Г., Бит-Сава Е.М., Долматов Г.Д., Порханова Н.В., Поляков И.С., Абышева С.Н., Катанугина A.C., Бахолдин Д.В., Янус Г. А., Того A.B., Моисеенко В.М., Максимов С.Я., Семиглазов В.Ф., Имянитов E.H. Синдром наследственного рака молочной железы и яичников в Российской Федерации// Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2010. - № 4 (7). - С. 35-39.

Зб.Топузов Э.Э., Иванов В.Г., Нургазиев К.Ш., Коларькова В.В., Бит-Сава Е.М., Дамениа А.О. Оценка эффективности различных режимов неоадъювантной химиотерапии при местно-

распространенном раке молочной железы/Юпухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 4. - С. 52-55.

37.1yevleva A.G., Sokolenko А.Р., Rozanov М.Е., Mitiushkina N.V., Sherina N.Yu., Chekmariova E.V., Buslov K.G., Shilov E.S., Togo A.V., Bit-Sava E.M., Voskresenskiy D.A., Chagunava O.L., Devilee P., Cornelisse C., Semiglazov V.F., Imyanitov E.N. Founder mutations in early-onset, familial and bilateral breast cancer patients from Russia // Proceedings of AACR Annual Meeting . Los Angeles, California 14-18 April 2007. Astract number - 806.

38.Sokolenko A.P., Mitiushkina N.V., Buslov K.G., Bit-Sava E.M.. Iyevleva A.G., Chekmariova E.V., KuliginaE.Sh., Ulibina Y.M., Rozanov M.E., Suspitsin E.N., Matsko D.E., Togo A.V., Semiglazov V.F., Imyanitov E.N., Chagunava O.L., Trofimov D.Yu., Devilee P., Cornelisse C. High frequency of BRCA15382C mutation in Russian breast cancer patients// European Journal of Cancer. - 2006. -T. 42. -№ 10. C. 1380-1384.

39.SokoIenko A.P., Rozanov M.E., Mitiushkina N.V., SherinaN.Yu., Iyevleva A.G., Chekmariova E.V., Buslov K.G., Shilov E.S., Togo A.V., Bit-Sava E.M., Voskresenskiy D.A., Semiglazov V.F., Imyanitov E.N., Chagunava O.L., Devilee P., Cornelisse C. Founder mutations in early-onset, familial and bilateral breast cancer patients from Russia // Familial Cancer. - 2007. - T. 6. - № 3.- C. 281-286.

40.Sokolenko A.P., Voskresenskiy D.A., Iyevleva A.G., Bit-Sava E.M.. Gutkina N.I., Anisimenko M.S., YuSherina N., Mitiushkina N.V., Ulibina Y.M., Yatsuk O.S., Zaitseva O.A., Suspitsin E.N., Togo A.V., Pospelov V.A., Kovalenko S.P., Semiglazov V.F., Imyanitov E.N. Large family with both parents affected by distinct BRCA1 mutations: implications for genetic testing// Hereditary Cancer in Clinical Practice.- Jan.-2009.- T. 7. - № 26.

41.Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Preobrazhenskaya E.V., Mitiushkina N.V., Abysheva S.N., Suspitsin E.N., Kuligina E.S., Gorodnova T.V., Pfeifer W., Togo A.V., Turkevich E.A., Ivantsov A.O., Voskresenskiy D.V., Dolmatov G.D., Bit-Sava E.M., Matsko D.E., Semiglazov V.F., Fichtner I., Larionov A.A., Kuznetsov S.G., Antoniou A.C., Imyanitov E.N. High prevalence and breast cancer predisposing role of the BLMc.1642 OT (Q548X) mutation in Russia// International Journal of Cancer. - 2012. - T. 130. - № 12.- C. 2867-2873.

42.Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Mitiushkina N.V., Suspitsin E.N., Preobrazhenskaya E.V., KuliginaE.Sh., Voskresenskiy D.A., Lobeiko O.S., KrylovaN.Yu., Gorodnova T.V., Buslov K.G., Bit-Sava E.M., Dolrnatov G.D., Porhanova N.V., Polyakov I.S., Abysheva S.N., Katanugina A.S., Baholdin D.V., Yanus G.A., Togo A.V., Moiseyenko V.M., Maximov C.Ya., Semiglazov V.F., Imyanitov E.N. Hereditary breast-ovarion cancer syndrome in Russia//Acta Naturae. - 2010. - T. 2. -№4.-C. 31-35.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

РМЖ - рак молочной железы

ЭР - рецепторы эстрогенов

ПР - рецепторы прогестерона

pCR - pathological complete response

TAC- Docetaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamide

FAC - 5-Ftoruracil, Doxorubicin, Cyclophosphamide

CMF-5-Ftoruracil, Methotrexatum, Cyclophosphamide