Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Модифицированные радикальные мастэктомии в комплексном лечении больных раком молочной железы II-III стадий

АКАДЕМШ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

На правах рукописи

ПУШКАРЕВ Сергей Владимирович

УДК 618Л9-006.6-08

' МОДИФИЦИРОВАННЫЕ РАДИКАЛЬНЫЕ МАСТЭКТОЫИИ.. В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ II-III СТАДИЙ

14.00.14 - онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск - 1990 г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте о логии Томского научного центра АШ СССР.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Ю.В.ЛАНЦМАН кандидат медицинских наук А.Т.АДАМЯН

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б.М.КЛЯЧКИН кандидат медицинских наук В.Е.ГОЛВДБЕРГ

Ведущее научное учреждение - Всесоюзный онкологический : учный центр АМН СССР

Защита состоится "_"_ 1990 г. в_

на заседании специализированного совета по присуждению уче! степени кандидата медицинских наук К 001.34.01 в Научно-исс; •довательском институте онкологии Томского научного центра 1 СССР (г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онко; гии ТНЦ АМН СССР (пер. Кооперативный, 5).

Автореферат разослан "_"_1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

В.И. ТИХОНОВ

Актуальность проблемы. До настоящего времени проблема лечения рака молочной железы остается открытой и окончательно не решенной. Чаще всего выбор метода лечения определяется стадией опухолевого процесса, учитывающей яишь распространенность заболевания и не отражающей такие важ-тае аспекты, как биологическая активность опухоли, темп ее ро-;та, состояние организма (В.П.Демидов с соавт., 1985).

Опыт ведущих онкологических клиник мира показал, что ис-юльзование только местно-регионарных методов лечения (лучевая герапия, операция) не дает возможности контролировать процесс иетастазирования, являющийся основной причиной смертности при раке молочной железы (Roblnsoa J.О., 1986; wilken Н., 1986). Большинство исследователей при этом- считают, что уже задолго до появления клинически манифестирующих очагов имеются субклинические метастазы (даат Yehuda Q., 1981; Cavalli P., 1983; Ст.Киров С соавт., 1983; Papateetas А.Е., 1986; Pozzi V., 1979).

Становится очевидным, что расширение объема оперативного вмешательства принципиально не может решить проблему излечения больных раком молочной железы, что подтверждается многочисленными литературными данными, свидетельствующими о тенденции к снижению использования даже такой распространенной операции,как радикальная мастэктомия по Халс'теду-Мейеру (Bedwtnek J.M., 1983; Favia G. et al., 1987; Kohler I>. et al., 1987). Дальнейший прогресс в лечении этого заболевания современные онкологии связывают с'Применением системных методов воздействия, в частности, с противоопухолевой химиотерапией (Я.Л.Бавли, 1980; Д.П.Берез-кин с соавт., 1986; В.Ф.Семиглазов с соавт., 1983; Smith I.E., [978).

Проведенные клинические исследования показали, что умень-пение объема оперативного вмешательства позволило значительно улучшить качество жизни больных в психологическом и социальном аспектах. Однако, общепринятым показанием для выполнения сокра-ценных объемов оперативного вмешательства являются начальные (Tj_£) стадии рака молочной железы при отсутствии метастазов в подмышечных лимфоузлах или минимальном их поражении (А.И.Гнаты-пак с соавт., 1984; В.П.Демидов с соавт., 1986; Roceo В., 1983). Этсутствие четких показаний и противопоказаний к выполнению |5ункционалыгачцадящих операций, а также существующие разногла-

сия в вопросе о роли адыовантной химиотерапии, как неотъемлемого компонента лечения наряду с радикальными операциями при раке молочной железы, сдерживают большинство онкологов от более частого их использования (Bonadonna G., 1981; Bendel V., 1984; Fayia Q. et al., 1987).

Широкое применение химиотерапевтических средств и постоянный поиск новых путей повышения эффективности лечения привели к тому, что рядом исследователей было начато изучение действия дополнительной лекарственной терапии, проводимой в предоперационном периоде (И.Г.Соколова с соавт., 1980; В.М.Иванов с "соавт. 1984; Keiling К. et al., 1985). Полученные результаты позволили сделать вывод о том, что неоадьювантная химиотерапия оказывает влияние на клеточную кинетику, снижает биологическую активность клеток как основного опухолевого узла, так и отдаленных субклинических метастазов, создает благоприятные условия для проведения локо-регионарного лечения (радикальная мастэктомия), снижает вероятность метастазирования во время операционного стресса (Jacquillat Cl. et al., 1983, 1985). С этих позиций представляется интересным определение роли и значимости неоадыовантной химиотерапии в комплексном лечении рака молочной Железы, которые до настоящего времени остаются неясными и требуют дальнейшего изучения (Blijham G.H. et al., 1985; Ahmann F.R. et al., 1988).

Несмотря на наличие большого числа работ, посвященных прогностическому значению многочисленных лабораторных и клинических факторов, характер течения и исход рака молочной железы, как правило, трудно предсказуемы. Вместе с тем прогнозирование исхода заболевания является определяющим в выборе тактики лечения больных раком молочной железы. В настоящее время отсутствуе какой-либо специфический биологический маркер, способный отделить больных с "хорошим" или "плохим" прогнозом, требующих дополнительной противораковой терапии. В этом аспекте предметом особого внимания служит фибринолитическая система опухолевой ткани. Именно с изучением параметров этой системы многие исследователи связывают надежды на возможность изучения механизмов метастазирования, а, следовательно, и определения прогноза заболевания ( Astedt В., 1979; Malone J.M. et al., 1979; Barrett JJ980; Halt о S., .1980).

Все вышесказанное определило цель и задачи настоящего ис-ледования.

Цель и задачи исследования. Це-ью исследования являются разработка и внедрение программы ле-ения больных с местнораспространенными (П и Ш стадии) формами ака молочной железы с использованием модифицированных радикаль-ьтх мастэктомий и лекарственной терапии.

Для достижения поставленной цели в работе были определены ледугощие задачи:

1) провести сравнительный анализ 3- и 5-летних результатов ечения больных раком молочной железы в зависимости от стадии аболевания и типа хирургической операции (по Халстеду, Пейти, адден);

2) разработать показания и противопоказания для проведения одифицированной радикальной мастэктомии по Пейти и Мадден;

3) оценить возможность использования, эффективность и'про-ностическое значение неоадъгавантной химиотерапии;

4) изучить возможность использования показателей фибрино-ктической активности опухолевой ткани в качестве фактора про-ноза у больных раком молочной железы.

Hay. ч н а я новизна. Представление о раке мо-очной железы, как первично распространенном процессе, позволи-о разработать тактику лечения больных раком молочной железы П-стадий, предполагающую использование сокращенных объемов опе-ативного вмешательства наряду с широким применением системных этодов воздействия, в частности, полихимиотерапии.

Обоснована целесообразность и значимость предоперационной имиотерапии в комплексе лечебных мероприятий у больных раком олочной железы наряду с использованием функционально-щадтцих пераций.

Впервые определены конкретные параметры фибринолитической ктивности .опухолевой ткани, характеризующие ее биологическую ктивность, которые могут быть использованы для определения про-ноза у больных раком молочной железы.

Практическая значимость. Разрабо-анная тактика лечения больных раком молочной железы П и Ш ста-ий с использованием сокращенных объемов оперативного вмешатель-тва и лекарственной терапии позволяет значительно уменьшить от-

рицательные ближайшие и отдаленные последствия, которыми сопро' вождается выполнение обширных хирургических операций, сглажива ет психоэмоциональную травму и значительно улучшает качество ло зни больных, не ухудшая при этом отдаленных результатов лечена

Определение четких показаний и противопоказаний к выполне нию функционально-щадящих операций типа Пейти и Мадцен позволя ет более широко использовать их в комплексном лечении больных местнораспространенными формами рака молочной железы.

Применение в предоперационном периоде неоадыовантной хими терапии позволяет снизить частоту появления рецидивов и метает зов опухоли, увеличить продолжительность жизни больных раком м лочной железы без признаков прогрессирования заболевания.

Определение фибринолитической активности опухоли и индекс фибринолитической активности может быть использовано при уточн нии степени распространенности опухолевого поражения и определ нии прогноза заболевания у больных раком молочной железы.

Основные положения, выносимые назащиту:

1. Модифицированные радикальные мастэктомии типа Пейти ил Мадден могут быть использованы в комплексном лечении узловых форм рака молочной железы "Р11 отсутствии признак прорастания опухолью большой грудной мышцы.

2. Химиотерапия по схеме с UP в предоперационном периоде позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты ле чения у больных раком молочной железы П-Ш стадий.

3. Фибриполитическая активность опухоли может быть исполь зована в качестве одного из факторов прогноза у больщх раком молочной железы.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференции молодых ученых "Молодежь и научно технический прогресс" (Томск, 1986), Всесоюзной конференции "Эпидемиология, профилактика и ранняя диагностика злокачествен ных новообразований" (Томск, 1987), республиканской конференци "Актуальные вопросы клинической онкологии" (Томск, 1989), засе даниях областного общества онкологов (Томск, 1985-1989).

Публикации. По материалам диссертации опублико вано 13 печатных работ. Разработаны и внедрены методические ре комендации "Модифицированные радикальные мастэктомии в комбини

юванном лечении больных раком молочной железы" МЗ РСФСР (1989). 1олучено положительное решение на изобретение "Способ определе-тя типа метастазирования рака молочной железы" (№ 4396564/30-14 )т 17 мая 1989 г.). Разработано и внедрено 5 рационализаторских тредложений.

Объем и структура диссертации, 'абота изложена на страницах машинописи и состоит из введе-4ия, обзора литературы, 4 глав, заключения, выводов, указателя титературы и приложения. В диссертации содержится 40 таблиц и 43 рисунка. В библиографический указатель включено 246 источников этечественной и зарубежной литературы, из них 58 отечественных и [88 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В отделении общей онкологии ЯИИ онкологии Томского научного центра АМН СССР с 1979 по 1989 годы находились на лечении 214 больных раком молочной железы с локальными (Тд^Н дМд) и местнораспространенными ^Мо,

Г1-4Ы ^Мд, дМд) формами заболевания. Всем паци-

знткам проводилось комплексное лечение, включающее два основных компонента - хирургический и лекарственный.

Радикальные мастэктомии выполнялись в 3 различных модификациях: с удалением обеих грудных мышц по Халстеду-Мейеру, с сохранением большой грудной мышцы по Пейти-Дисону и с оставлением обеих грудных мышц типа Мадден. Основным и непременным условием при выполнении всех видов оперативного вмешательства являлось отсутствие клинических признаков прорастания опухолью большой грудной мышцы.

Для решения задач, определенных исследованием, были сформированы следующие 4 группы больных, в зависимости от объема оперативного вмешательства и характера дополнительной терапии:

1 группу составили 62 больных раком молочной железы, которым была выполнена радикальная мастэктомия с удалением обеих грудных мышц (по Халстеду-Мейеру);

П группа - 88 пациенток, которым выполнена модифицированная радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы (по Пейти-Дисону).

В.плане комплексного лечения больным I и П групп в после-

операционном периоде проводилась дополнительная (адаовантная) химиотерапия по схеме CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторура-цил). Введение химиопрепаратов осуществлялось в следующем режиме: циклофосфан - по 150 мг/м^,внутримышечно, I—14 дни; метотрексат - по 40 мг/м^, внутривенно, I, 8 дни; 5-фторурацил - по 75С мг/м*\ внутривенно, I, 8 дни. В среднем проводилось б курсов в течение 1,5 лет после оперативного вмешательства.

В Ш группу вошли 43 больных раком молочной железы, которым выполнялась модифицированная радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы (по Пейти).

В 1У группу была включена 21 больная, которой выполнялась радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (модификация типа Мадцен).

Все больные Ш и 1У группы в плане комплексного лечения получили I курс неоадьювантной (предоперационной) химиотерапии по схеме с MP в стандартном режиме. Кроме этого, в послеоперационном периоде проводилась дополнительная химиотерапия по вышеописанной методике. Всего 6 курсов в течение 1,5 лет наблюдения.

Исследование не было рандомизированным, набор материала осуществлялся последовательно по мере поступления больных на стационарное лечение. Была проведена тщательная стратификация по таким прогностическим факторам, как возраст, состояние менструальной функции, клиническая стадия заболевания, гистологическая форма опухоли. Оказалось, что сравниваемые группы были репрезентативными по всем основным параметрам.

Для решения задач и выполнения поставленной цели был сформирован компьютерный банк данных по хранению, слежению и изменению информации по каждому больному - ВСDAS ( Breast Cancer Da-tae Analysis System ), с набором статистических программ, которые введены в ЭВМ типа MC 1212.

Оценивались непосредственные и отдаленные результаты лечения. Учитывались ближайшие послеоперационные осложнения: нагноение раны, заживлением вторичным натяжением, длительность лимфо-реи.

Определялось влияние неоадъювантной химиотерапии на первичную опухоль в молочной железе. Размеры опухоли определялись путем измерения 2 максимальных диаметров, которые фиксировались до и после лечения. Использовался также маммографический контроль . Эффективность изучаемого режима лечения оценивалась через

I неделю после окончания курса химиотерапии по следующим критериям: выраженный эффект - 75-1005?, опухоль практически не определялась или ее проявления оставались минимальными; частичный эффект - уменьшение опухоли на 25-50$; отсутствие эффекта - опухоль осталась прежних размеров - 0%.

Основными критериями оценки отдаленных результатов проводимого лечения послужило изучение частоты и сроков появления рецидивов и метастазов опухоли, частоты летальных исходов, продолжительности жизни без признаков рецидивов и метастазов опухоли, эпределение кумулятивной 3- и 5-летней выживаемости больных раком молочной железы, качества жизни'больных (функционально-кос-иетические результаты, вопросы социальной реабилитации).

Анализ продолжительности жизни, выживаемости без признаков рецидива и метастазов опухоли проводили моментным, неинтервальным методом (Kaplan J3.L., Meier P.,1958). Достоверность получен-гах различий оценивалась с использованием теста Wilcoxon в модификации Gehen и Mantel-Haenszel (logrank ).

Исследовалась фибринолитическая активность раковой опухоли, как одного из факторов, отражающих биологические особенности эпухолевого процесса. С этой целью была определена фибринолитическая активность в 424 образцах ткани рака молочной железы, 97 образцах ткани с доброкачественными пролиферативными изменения-пи и 521 образце нормальной ткани молочной железы, взятой на удалении от первичного очага. Забор материала проведен у 124 5ольных раком молочной железы и 34 - с фиброаденомами. Отдельно ручалась фибринолитическая активность опухоли в 165 образцах, юлученных у больных с локальным (Tj_4 NqMq), 209 - с местно-эаспространенньтм n » 27-е диссеминированным

;Т1-4 H0-3'V опухолевым процессом и 23 - с отечно-инфильтратив-■гой Нормой рака молочной железы.

Фибринолитическая активность опухолевой и нормальной ткани ручалась методом фибриновых чашек по Аструп в модификации [alone J. (1979). Забор материала производили непосредственно юсле операции специальным устройством, позволяющим получать стандартные столбцы исследуемых тканей (рационализаторское пред-юкение £ 76). Нормальная ткань молочной железы забиралась на /далении от основного опухолевого очага. По зоне лизиса вокруг гкани судили о еэ фибринолитической активности. Способом пл:г-

ниметрии вычисляли площадь зоны лизиса в квадратных миллиметрах

Достоверность выявленных различий оценивалась по методу Стыодента и критерию Х^. Достоверными считали различия с верояч ностыо не менее 95$ (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНШ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Предполагалось оценить принципиальную возможность выполнения операции Пейти или Мадден у больных с местнораспространеннь раком молочной железы • По

мере накопления клинического опыта стало очевидным, что модифицированные мастэктомии технически выполнимы при всех операбельных стадиях рака молочной железы. При этом аксилярная лимфаден-эктомия осуществляется в том же объеме, что и при мастэктомии по Халстеду.

Добиваясь хороших функционально-косметических результатов при выполнении модифицированных мастэктомий, нас, как онколого! прежде всего интересовали отдаленные результаты лечения.

Сравнительный анализ результатов лечения больных раком молочной железы при использовании радикальной мастэктомии по Халстеду и по Пейти

Анализ результатов лечения проводился в двух группах больных. Первую составили 62 больных раком молочной железы, оперированных по Халстеду, вторую - 88 женщин, которым была выполнена радикальная мастэктомия в модификации Пейти. В послеоперационном периоде все пациентки получали адьювантную химиртерапию по схеме сир в среднем по 6 курсов в течение 1,5 лет.

Оказалось, что к 5-ти годам наблюдения рецидивы опухоли & ли диагностированы у 8 женщин, которым выполнялась радикальная мастэктомия по Халстеду, и у 10 - после радикальной мастэктоми! по.Пейти. Безрецидивная выживаемость среди больных, оперирован ных с сохранением большой грудной мышцы, была на.9,5/2 выше, че! при операции Халстеда (р>0,05) (рис. I). Метастазы опухоли по являлись в основном после первого года наблюдения с момента вы полнения оперативного вмешательства и были выявлены у 21 больной с классической мастэктомией и у 27 больных раком молочной железы, которым выполнялась операция Пейти. Без признаков отда

пенных проявлений опухоли в течение 5 лет были живы, соответственно, 65,1+6,6% и 72,3+5,2$ больных (р>0,05) (рис. 2).

100

50«*

90,1+3,3

80,6+6,5

Р >0,05

1 2 3 4 5

Годы наблюдения •

Рис. I. Выживаемость без признаков рецидива опухоли у больных раком молочной железы, оперированных по Халстеду и Пейти (без учета стадии).

- - операция по Халстеду

--- - операция по Пейти

Изучение кумулятивной выживаемости на выявило каких-либо существенных различий в зависимости от объема выполняемого оперативного вмешательства. На уровне 5 лет динамического наблюдения были живы 69,03+6,7% больных, оперированных по Халстеду, и 74,8+4,9% - по Пейти (р>0,05) (рис. 3).

Аналогичные результаты мы получили при изучении этих параметров у больных раком молочной железы в зависимости от клинической стадии заболевания.

Среди больных П стадии рецидив опухоли бил вы-

явлен только у одной больной после "классической" мастпктомни и

о о

03

ей а п

со

50/

.72,4±5,2

65,1±6,6

Р >0,05

~2 3 4

Годы наблюдения

Рис. 2. Выживаемость без признаков метастазов опухоли у больных раком молочной железы, оперированных по Халстеду и Пейти (без учета стадии).

- операция по Халстеду

- операция по Пейти

100

л н о о

ю я к а со

50 Р

74,8+4,9

69,03+6,7

Р >0,05

2 3 4

Годы наблюдения

5

Рис. 3. Выживаемость больных раком молочной железы, оперированных по Халстеду и Пейти (без учета стадии).

- - операция по Халстеду

- - - - операция по Пейти

у 3 - после функционально-щадящей операции. Показатели выживаемости без признаков рецидива опухоли к 5-ти годам наблюдения оказались практически одинаковыми и составили 93,3+6,4% у оперированных по Халстеду и 92,3+4,3% в группе больных с мастэктомией по Пейти (р>0,05). Метастазы опухоли чаще возникали у больных, которым выполнялась радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы. Однако статистическая информативность полученных данных невысока (р >0,05). Без признаков метастазов опухоли к этому же сроку наблюдения были живы 66,6+12,2% больных, оперированных по Халстеду, и 70,6+7,5% - по Пейти (р>0,05). Показатели 5-летней кумулятивной выживаемости оказались несколько лучше у больных после выполнения функционально-щадящей операции, хотя подтвердить это статистически не представляется возможным.

Анализ результатов лечения больных раком молочной железы III А qMq)- стадии выявил, что показатель беэрецидивной

выживаемости на 12,1% выше среди пациенток, которым была выполнена мастэктомия с удалением обеих грудных мышц, хотя информативность полученных различий невелика (р>0,05). Большее количество рецидивов в группе больных, оперированных с сохранением большой грудной мышцы, мы связываем с одномоментным общим прогрессирова-нием опухолевого заболевания. Метастазы опухоли, по нашим данным, наблюдались одинаково часто в обеих группах больных и не определялись характером выполняемой операции. Изучение кумулятивной выживаемости позволило определить, что среди больных,оперированных по Халстеду, были живы 72,3+14,2%, а в сравниваемой группе - 63,9+14,7% (р>0,05).

Несколько неожиданные результаты мы получили при анализе материала по лечению больных раком молочной железы III Б стадии ^1-4 N 2^0' ^3-4 • Выживаемость без признаков рецидива опухоли у больных, которым была выполнена функционально-щадящая операция, на 14,3% была выше, чем в сравниваемой группе. Однако существующее различие статистически недостоверно (р>0,05). Объем оперативного вмешательства не оказал существенного влияния на частоту и сроки возникновения метастазов. Без признаков метастазов опухоли к 5-ти годам наблюдения были живы 62,02+10,6% больных после.операции Халстеда и 63,3+10,4% - после операции Пейти (р >0,05).'Анализ данных.по общей выживаемости свидетельствует э том, что к 5-летнему сроку были живы 69,3+9,6% больных с со-

храненной большой грудной мышцей и 62,7+11,1$ - без обеих грудных мышц (р>0,05).

Интерпретация отдаленных результатов лечения среди больных с распространением опухолевого процесса ßMg носит весьма

условный характер, так как истинное поражение опухолью было уточнено в ходе операции, и число лиц, вошедшее в данное исследование, оказалось минимальным.

Таким образом, полученные нами данные не выявили достоверных статистических различий по отдаленным результатам лечения в пределах 5 лет наблюдения в зависимости от объема оперативного вмешательства. Это позволило нам сделать вывод о том, что модифицированная мастэктомия по Пейти не уступает по радикальности "классической" мастэктомш по Халстеду. Основным показанием для выполнения операции Пейти является узловая форма рака молочной железы без клинических признаков прорастания опухолью большой грудной мышцы.

Сравнительные результаты лечения больных раком молочной железы при использовании мастэктомий по Пейти и Мадден

Кроме радикальной мастэктомии с сохранением большой трудно? мышцы нами была освоена и выполнялась мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (типа Мадден). Было проведено исследование, позволяющее сравнить отдаленные результаты лечения среди больньи которым выполнялись различные варианты модифицированных мастэктс мий.

С этой целью были сформированы 2 группы больных, у которых использовались мастэктомии по Пейти и Мадден. Лечение начинали с проведения одного курса предоперационной химиотерапии по схеме cmf , затем выполнялась операция: с сохранением большой грудной мышцы - у 43 больных и с сохранением обеих грудных мышц - у 21 больной. В последующем проводилась адъювантная химиотерапии по вышеуказанной схеме, в среднем по 5 курсов в течение 1,5.лет наблюдения. Поскольку выполнение операций типа Мадден мы начали mv роко использовать с 1985 года, оценивались только 3-летние результаты лечения. Они оказались следующими.

Рецидив -опухоли был выявлен только у одной больной III Б (То м 2:,:0) стадии, которой была выполнена радикальная мастэктомш;

ю Пейти. В сравниваемой группе за весь период наблюдения не бы-ю зарегистрировано ни одного случая местного проявления опухо-1евого роста. Соответственно по группам безрецидивная выживаемость составила 97,7+2,2% и 100% (р>0,05).

Метастазы опухоли несколько чаще диагностировались у больных, оперированных с сохранением большой грудной мышцы - в 5 на-Злюдениях, при этом у 4 больных степень распространенности опу-солевого процесса определялась как Т2Н2Мд и у I - Т£НзМд. В сравниваемой группе прогрессировать заболевания было установле-10 только у одной больной со П стадией ^Н^Мд) рака молочной нелезы. Выявленные различия оказались несущественными. Отмечен-1ая тенденция сохраняется и при изучении показателей продолжи-гельности жизни без признаков метастазов опухоли. К 3-м годам наблюдения без признаков метастазов опухоли были живы 80,5+7,7% 1 95,2+4,6% больных соответственно Ср >0,05).

Кумулятивная выживаемость при этом составила группе больных, оперированных по Пейти, и 95,2+4,6% [р>0,05) (рис. 4).

88,8+8,7% в по Мадден

100

№ е

о о г

со

50«4

95,2+4,6

88,748,7

Р >0,05

I 2 3

Годы наблюдения

Рис. 4. Выживаемость больных раком молочной железы

в зависимости от объема оперативного лечения (без учета стадии). -.-.- - операция по Мадцен -х-х- - операция по Пейти'

Таким образом, операция типа Мадцен, так же как и мастэк-томия по Пейти, может быть использована в комплексном лечении больных раком молочной железы, поскольку позволяет добиться хороших функционально-косметических результатов, создает благоприятные условия для выполнения в последующем реконструктивных операций, с одной стороны, а с другой - не ухудшает отдаленных результатов лечения. Показаниями для выполнения операции с сохранением обеих грудных мышц являются: узловые формы рака молочной железы отсутствие признаков прорастания опухолью

большой грудной мышцы, отсутствие фиброза клетчатки аксилярной области, неширокая и неригидная малая грудная мышца. Противопоказаниями служат: прорастание опухолью большой грудной мышцы, анатомические особенности э.ксилярной области, не позволяющие в полном объеме произвести подключично-подмышечно-подлопаточную лимфаденэктомию.

Влияние предоперационной (неоадьювантной) химиотерапии СМР на результаты комплексного лечения больных раком молочной железы

Вторая задача была посвящена изучению э$Фективности использования неоадьювантной химиотерапии в комплексном лечении больных раком молочной железы. Сравнивались 2 группы больных. В пер' вой группе лечение начиналось с проведения одного курса химио-, терапии в предоперационном периоде по схеме СЫР. Вторым этапом выполнялись мастэктомии по Пейти или Мадцен и адъювантная химио терапия в течение 1,5 лет после операции. Во второй группе лече ние начинали с выполнения модифицированной мастэктомии по Пейти с последующим применением адъювантной химиотерапии по вышеуказанной схеме. Оценивались непосредственные и отдаленные результаты лечения.

У 47,3% больных был зарегистрирован эффект уменьшения опухоли более чем на 50^ от первичного объема, а у 2 больных опухоль практически полностью перестала определяться.

Обобщенный анализ.наблюдений позволил нам выявить интересную зависимость: эффективность воздействия химиотерапии была наиболее выраженной при опухолевом очаге более 5 см в диаметре. Так, у &1% больных с Тд было отмечено уменьшение опухоли на 75% и более, а при ~ только в 38% наблюдений. Однако наличие кли

шчески регистрируемого эффекта при проведении неоадыовантной симиотерапии не явилось прогностически значимым фактором и не жазало существенного влияния на отдаленные результаты лечения г больных раком молочной железы.

Иная картина представилась при проведении сравнительного шализа в группах больных, получавших и не получавших химиотера-шга в предоперационном периоде. За 3 года наблюдения рецидивы шухоли диагностировались чаще у больных, лечение которых начи-iалось с операции - в 9 наблюдениях, тогда как в группе с пред-шерационной химиотерапией при тех же объемах операций рецидив )ака молочной железы был выявлен только у одной пациентки с ра-юм молочной железы III Б стадии. Среди больных, не получавших юкарственное лечение в предоперационном периоде, рецидивы опу-:оли наблюдались у 3 больных со П стадией (Tj^HjMq), у 2 с :н А (Tg^HoMg), у 3 с III Б (TI-4 N2M0, Ta^HjMo) и у одной юльной с III стадией (Tj^N^Mq).

Выживаемость без признаков рецидива опухоли составила 90,1+ ¡,3% среди больных, не получавших предоперационную химиотерапию, [ 98,2+1,8% - в сравниваемой группе. Выявленные различия оказа-[ись статистически недостоверными.

Аналогичные результаты мы получили и при изучении безреци-(ивной выживаемости у больных раком молочной железы с учетом :тадии процесса. Для больных со II стадией, получавших неоадъю-1антную химиотерапию, безрецидивная выживаемость составила 100% :ротив 92,3+4,2% в сравниваемой группе. При III А стадии - 100% 80,8+12,6% соответственно (р>0,05).

Наименьшие различия в показателях безрецидивной выживаемо-ти были получены у больных III Б стадии NgMg, Tg_^ NjMq).

ак, среди больных, получавших предоперационное лечение, на ровне 3 лет наблюдения без рецидива опухоли были живы 95,6+4,2% отличие от 87,5+6,7% пациенток, не получавших химиотерапию до ирургического- вмешательства (р>0,05).

Метастазы опухоли в 3 раза чаще наблюдались у больных, не олучавлих неоадьгавантную химиотерапию. Эта тенденция прослежи-ается и при определении безметастатической выживаемости больных аком молочной железы. Без признаков метастазов опухоли были ;хи-ы 84,5+6,2% больных, получавших курс дооперационного лечения, в сравниваемой группе - 80,3+4,4% (р>0,05).

При II стадии показатели безметастатической вы-

живаемости были выше при проведении предоперационной химиотерапии, они составили 90,9+8,6% и 82,4+6,0% соответственно (р>0,05) У больных с III А стадией (Тд^ноМф) метастазы опухоли были диагностированы только у 4 больных, не получавших предоперационного лечения. Соответственно и выживаемость среди этих пациенток i 3 годам наблюдения составила 68,4+13,1% против 100% в другой группе (р<0,05).

Изучение влияния неоадьговантной химиотерапии на частоту ме-тастазирования опухоли у больных раком молочной железы III Б (Tj^u gMo, к jMq) стадии показало отсутствие каких-либо существенных различий в этих показателях. Показатель безметастатической выживаемости на уровне 3 лет наблюдения оказался только на 9,9% выше среди больных, получавших химиотерапию в начале лечения. Статистической информативности представленные данные не имеют.

Наиболее существенные результаты были получены при изучени! частоты летальных исходов. Так, из 55 больных, получавших нео-адьювантную химиотерапию, погибло только 2 пациентки, а во второй группе из 88 - 21 женщина. Кумулятивная выживаемость в анализируемых группах больных составила, соответственно, 93,7+4,6% и 82,1+4,2%. Выявленные различия в показателях оказались статистически достоверными (р<0,1) (рис. 5).

Изучение продолжительности жизни в зависимости от стадии заболевания показало, что среди больных раком молочной железы

II стадии, не получавших предоперационную лекарственную терапию летальные исходы наблюдались практически в 2 раза чащ?, чем у тех, которым она проводилась. Однако подтвердить статистически эти различия не представляется возможным (р>0,05). К 3-м годам наблюдения выживаемость больных с предоперационной химиотерапией составила 90,9+8,6%, а без нее - 87,4+5,2% (р>0,05).

Среди пациенток с III А (Тд^н qMq) стадией было зафиксиро вано только 2 случая смерти больных, причем это были больные, » получавшие неоадъювантного лечения. Соответственно и выживаемость среди них составила 83,9+10,4%, тогда как в группе больных, получавших предоперационную химиотерапию - Г00% (р>0,05).

Наиболее значимые различия были получены для больных с

III Б стадией заболевания ¡jMq». jMg).' Максимальное

количество летальных исходов было зарегистрировано среди тех, кто не получал неоадъювантную химиотерапию, что значительно выше, чем в группе больных, которым такое лечение проводилось. Показатель 3-летней кумулятивной выживаемости был на 26,3% выше у больных, получавших терапию в предоперационном периоде (р<0,1).

100

50

93,7+4,6 82,1+4,2

Р<0,1

12 3

Годы наблюдения

Рис. 5. Выживаемость больных раком молочной железы в зависимости от проведения курса неоадью-вантной химиотерапии (без учета стадии).

--- - с неоадъювантной химиотерапией

- - без неоадъювантной химиотерапии

Использование химиотерапии в дооперационном режиме не влекло за собой каких-либо серьезных осложнений, не отодвигало сроков проведения операций и, кроме того, не оказывало отрицательного влияния на течение послеоперационного периода.

Представленные результаты свидетельствуют о том, что использование неоадъювантной химиотерапии в комплексе лечебных мероприятий у больных раком молочной железы П-Ш стадий оказывает су-цественное влияние. С одной стороны, она способствует уменьшению размеров первичного опухолевого очага, созданию более благоприятных условий для хирургического вмешательства, позволяющих выполнить функционально-щадящие мастэктомии типа Пейти и Мадден,

а с другой - снижает частоту появления рецидивов и метастазов опухоли и увеличивает продолжительность жизни больных без признаков прогрессирования заболевания. Однако информативность выявленных различий не всегда оказывается достоверной, поэтому можно говорить лишь о тенденции, надеясь, что большие сроки наблюдения и последующий набор клинического материала позволят показать имеющиеся различия более значимо.

Таким образом, благоприятные непосредственные и отдаленные результаты лечения, отсутствие каких-либо серьезных осложнений и побочных реакций, создание условий для выполнения функционально-щадящих операций позволяют положительно оценить опыт использования неоадъювантной химиотерапии в комплексе лечебных мероприятий при лечении больных раком молочной железы и рекомендовать ее более широкое применение в клинической практике.

Использование фибринолитической активности опухолевой ткани для диагностики и прогнозирования типа метастазирования

Одной из задач настоящего исследования явилось изучение фибринолитической активности опухолевой и нормальной ткани у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями молочных желез, а также оценка ее прогностической значимости и влияния на отдаленные результаты лечения.

Наибольшая активность системы тканевого фибринолиза была характерна для рака молочной железы. Среднее значение зоны лизиса составило 981+46,2 мм*", что значительно выше, чем при доброкачественных пролиферативньгх процессах - 696,7+41,В мм и в нормальной ткани молочной железы - 509,4+27,2 мм^ (р<0,001). Эти данные позволяют считать, что именно благодаря высоким показателям фибринолитической активности клетки опухоли способны разрушать адгезивные связи с основным очагом и за счет этого осуществлять инвазию и кетастазирование.

Проведенный корреляционный анализ показал тесную положительную связь между фибринолитической активностью опухоли и нормальной ткани, что позволило ввести новый показатель - индекс фибринолитической активности, отражающий отношение фибринолитической активности опухоли к фибринолитической активности нормальной ткани (ИФА = ФАО/ФА норм, ткани). Для раковой опухоли он со-

тавил 2,03+0,07, а в ткани фиброаденом - 1,41+0,11 (р<0,001).

Было выявлено, что фибринолитическая активность опухоли величивается по мере прогрессирования опухолевого заболевания, е минимальные показатели определяются у больных с локальными ормами опухоли (747,6+28,8 мм^) и максимальные - при диссемина-ии процесса (1039,7+328,2 мм^). Эта зависимость наглядно харак-эризуется индексом фибринолитической активности. Наиболее низ-ие его значения соответствуют локальным формам опухоли - 0,76+ ,08 и существенно возрастают при генерализации процесса -,11+0,53 (р<0,05).

Используя стандартную технику фибриновых пластин при изуче-ии фибринолитической активности опухолевой ткани, были обосно-аны ее граничные значения для определения преимущественного ти-а метастазирования - лимфогенного или гематогенного.

При лймфогенном типе метастазирования фибринолитическая ак-ивность колеблется в пределах от 106,5 до 1884,79 мм^, а при эматогенном типе метастазирования она значительно выше и варь-рует в пределах от 153,94 до 2640,7 мм^. В соответствии с зако-ами вариационной статистики лимфогенное метастазирование наблю-ается при значениях фибринолитической активности опухоли менее 55,3 мм , а гематогенное - более 1021,36 мм^, и при значениях, анимающих промежуточное положение, могут диагностироваться как эгионарные, так и отдаленные метастазы.

Таким образом, определение параметров тканевого фибриноли-1, в частности, фибринолитической активности опухоли, индекса дбринолитической активности, позволяющих с определенной долей эроятности уточнять степень распространения опухолевого процес-1, предполагать преимущественный тип метастазирования - может лть использовано в качестве фактора прогноза у больных раком блочной железы.

ВЫВОДЫ

I. Модифицированные мастэктомии с сохранением большой (ти-I Пейти) или обеих грудных мышц (типа Мадцен), выполняемые у >льных раком молочной железы П-Ш стадий при исходно равных ус->виях,"По радикальности не уступают "классической" операции по 1лсте,пу, являясь более предпочтительными в отношении достигав-

мых функционально-косметических результатов, и благотворно влияют на качество жизни. Пятилетняя выживаемость у больных, опери рованных по Халстеду, составила 69,03+6,7%, по Пейти - 74,8+4,9 Трехлетняя выживаемость у больных, оперированных с сохранением большой или обеих грудных мышц, составила 88,8+8,7% и 95,2+4,6% соответственно.

2. Показаниями для выполнения функционально-щадящих операций по Пейти и Мадцен являются узловые формы рака молочной желе зы Hq_2Mq), без признаков прорастания опухолью большой грудной мышцы, а для операции Мадцен, кроме того, - отсутствие фиброза клетчатки аксилярной области и наличие неширокой и нери гидной малой грудной мышцы.

3. Использование дополнительной химиотерапии в предопераци онном периоде улучшает непосредственные и отдаленные результать лечения больных раком молочной железы П-Ш стадий. Неоадъювант-ная химиотерапия увеличивает продолжительность жизни без призга ков рецидива опухоли на 8,4%, без признаков метастазов опухоли на 12,3% и повышает 3-летнюю выживаемость больных до 93,8+4,7%.

4. Система тканевого фибринолиза наиболее активна при раке молочной железы - 981,3+46,2 мм^, по сравнению с доброкачестве» ными опухолями - 696,7+41,8 мм2 и неизмененной тканью молочной железы - 509,4+27,7 мм2.

5. Определены граничные значения фибринолитической активнс сти опухоли, позволяющие судить о преимущественном типе метастг зирования. При значениях фибринолитической активности ниже 955,3 мм2 наблюдается преимущественно лимфогенное метастазировг ние, а при значениях, превышающих 1021,4 мм2 - гематогенное.

6. Предложен новый показатель, характеризующий систему ткt невого фибринолиза - индекс фибринолитической активности (МЬА), отражающий отношение фибринолитической активности опухоли к фи< ринолитической активности нормальной ткани, использование которого позволяет уточнять степень распространенности опухолевого поражения и наряду с другими параметрами выступать в качеств« фактора прогноза у больных раком молочной железы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лекарственное лечение (Зольных раком молочной железы в режиме ДФШ (дийодбензотзф, фторафур, винкристин, преднизолон) // Ш Всероссийский съезд онкологов. Тез. докл. - Ростов-на-Дону.

- 1986. - С. 252-253 (в соавт. с А.Т.Адамяном, А.М.Сыркиным.

B.П.Корольчуком, Л.Г.Ждановой).

2. Фибринолитическая активность опухоли у больных раком молочной железы // Молодежь и научно-технический прогресс. Мат. 5-й региональной научно-практической конф. - Томск. - 1986. -

C. 28.

3. Фибринолитическая активность опухолевой ткани и метаста-зирование у больных раком молочной железы // Метастазирование злокачественных опухолей. Новые подходы. Тез. докл. Всесоюзного симпозиума. - Киев, 1987. - С. 4-5 (в соавт. с А.Т.Адамяном, Ю.В.Ланцманом).

4. Возможности диспансерного наблюдения и длительного адъ-ювантного лечения больных раком молочной железы в амбулаторно-поликлинических условиях // Актуальные вопросы совершенствования поликлинического обследования онкологических больных. Тез. докл. Всесоюзной конф. - Винница. - 1987. - Т. II. - С. II-13 (в соавт. с А.Т.Адамяном, Е.М.Слонимской, В.К.Акуловым).

5. К вопросу об активной профилактике рака молочной железы // Эпидемиология, профилактика и ранняя диагностика злокачественных новообразований. Мат. Всесоюзной конф. - Томск. - 1987.

- С. 95-96 (в соавт. с А.Т.Адамяном).

6. Прогностическое значение фибринолитической активности опухоли у больных раком молочной железы // Актуальные проблемы современной онкологии. - Томск. - 1988. - № 6. - С. II0-II2 (в соавт. с А.Т.Адамяном).

7. Использование модифицированных радикальных мастэктомий в хирургическом лечении больных раком молочной железы // Актуальные вопросы реконструктивной и восстановительной хирургии. Тез. итоговых работ. - Иркутск. - 1988. - Т. 2. - С. 49-50 (в соавт. с А.Т.Адамяном, Е.М.Слонимской).

8. Сравнительная оценка результатов хирургического лечения больных раком молочной железы Ш стадии // Актуальные проблемы современной онкологии. - Томск. - 1989.-№ 7. - С. II6-II9 (в со-

авт. с А.Т.Адамяном, Е.М.Слонимской).

9. Тканевая фибринолитическая активность у больных с патологией молочных желез // Актуальные проблемы современной онколо гии. - Томск. - 1989. - № 7. - С. Ш-П5 (в соавт. А.Т.Адамяном, Е.М.Слонимской).

10. Возможности использования органосохраняющих операций в комплексном лечении больных раком молочной железы // Актуальные вопросы клинической онкологии. Тез. докл. республиканской конф. - Томск. - 1989. - С. 99-100 (в соавт. с А.Т.Адамяном, Е.М.Слонимской) .

11. Опыт использования неоадъювантной (предоперационной) хи миотерапии в комплексном лечении больных раком молочной железы // Актуальные вопросы клинической онкологии. Тез. докл. республиканской кон$. - Томск. - 1989. - С. 107-109 (в соавт. с Ё.М. Слонимской, А.Т.Адамяном).

12. Объем оперативного вмешательства и прогноз у больных раком молочной железы Ш стадии // Вопросы онкологии. - 1989. -Т. 35. - № 6. - С. 699-703 (в соавт. с А.Т.Адамяном, Е.М.Слоним ской).

13. Модифицированные радикальные мастзктомии в комбинирован ном лечении больных раком молочной железы // Методические рекомендации.!« РСФСР. - Томск. - 1989. - 10 с.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Получено положительное решение на изобретение "Способ определения типа метастазирования рака молочной железы" № 4396564/ 30-14 от 17 мая 1989 г.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПР2ДП0ШШ

1. Устройство для активно-пассивных упражнений плечевого сустава. - Рацпредложение № 68 от 22.02.85 г. (СФ ВОНЦ АМН СССР

2. Устройство для активно-пассивных упражнений с целью разработки плечевого сустава. - Рацпредложение № 69 от 22.02.85 г. (СФ БОНД АМН СССР).

3. Способ определения площади- фибринолиза. - Рацпредложение № 75 от 18.10.85 г. (СФ ВОНЦ АМН СССР).