Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка, технологические, биофармацевтические и фармакологические исследования новых лекарственных средств нейропротекторного действия на модели фенибута и мефебута
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 15.00.01
Оглавление диссертации Сепп, Владислав Валентинович :: 0 ::
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Мягкие лекарственные формы - область применения, перспективы развития
1.1.1. Биофармацевтические и технологические аспекты применения мазей
1.1.2. Особенности применения трансдермальных терапевтических систем
1.2. Современные принципы корригирования органолептических свойств препаратов
1.3. Применение в медицине препаратов на основе ГАМК, перспективы и направления развития 30 ВЫВОДЫ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
2.1. Объекты исследований •
2.2. Методы исследований
2.2.1. Физические методы исследований
2.2.2. Физико-химические методы исследований
2.2.3. Биофармацевтические и фармакологические методы исследований
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНО ЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕЛЯ МЕФЕБУТА
3.1. Обоснование выбора лекарственной формы
3.2. Обоснование выбора основы •
3.3. Технологические и биофармацевтические исследования геля мефебута
3.4. Разработка норм качества для геля мефебута
3.4.1. Количественное определение мефебута в геле
3.4.2. Определение нипагина и нипазола
3.5. Определение стабильности геля с мефебутом при хранении 66 Выводы по главе
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ
ИССЛЕДОВАНИЯ СИРОПОВ МЕФЕБУТА И ФЕНИБУТА
4.1. Обоснование выбора лекарственной формы
4.2. Разработка технологии изготовления сиропов мефебута и фенибута
4.3. Технологические и биофармацевтические исследования сиропов мефебута и фенибута
4.4. Разработка норм качества сиропов фенибута и мефебута
4.5. Изучение стабильности лекарственных форм 74 Выводы по главе
ГЛАВА 5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ МЕФЕБУТА
5.1. Изучение ноотропного действия новых лекарственных форм мефебута
5.1.1. Материалы и методы исследования 81 5.1.1.1. Изучение влияния мефебута на условную реакцию пассивного избегания (УРПИ)
5.1.2. Результаты исследования
5.2. Исследование раздражающего действия новых лекарственных форм мефебута 101 Выводы по главе
ГЛАВА 6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СИРОПА
ФЕНИБУТА 2%
6.1. Изучение ноотропного действия сиропа фенибута 2%
Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Сепп, Владислав Валентинович, автореферат
Актуальность темы. Значительный рост количества сердечнососудистых заболеваний в мире, поражение ими наиболее трудоспособной части населения делает всё более актуальным поиск новых эффективных лекарственных препаратов с кардио- и нейропротекторными свойствами для лечения этих патологий. Среди путей создания новых лекарственных препаратов наиболее перспективным и продуктивным остаётся принцип модификации структуры эндогенных физиологически активных веществ.
Производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) - медиатора торможения в ЦНС — используются в медицине достаточно давно, и, как показывает практика, успешно. Сочетание ноотропного и нейропротекторного действия, нормализующего влияния на мозговое кровообращение со слабым седативным эффектом делает эти лекарственные препараты практически незаменимыми в консервативной терапии нарушений мозгового кровообращения самого различного генеза, а также когнитивных функций головного мозга. Фенибут является широко применяемым в клинике лекарственным веществом, обладающим ноотропным, нейропротекторным, слабым анксиолитическим действием, антигипоксической активностью. У мефебута — производного фенибута - экспериментально выявлена ноотропная активность, противогипоксическое и противоишемическое действие, способность улучшать физическую работоспособность и ускорять её восстановление.
Известно, что в практике применения лекарственных средств существенное влияние на скорость и степень проявления терапевтического эффекта оказывает не только лекарственное вещество, но и весь комплекс фармацевтических факторов, задействованных в процессе разработки лекарственного препарата: вид и количество вспомогательных веществ, физико-химические свойства формообразующих компонентов, способ введения, вид лекарственной формы, а также технология её производства.
В настоящее время в клинике успешно применяется таблетированная лекарственная форма фенибута, однако введение лекарственных средств в форме таблеток не всегда адекватно задачам лечебного процесса. Так, таблетированные формы не рекомендуют принимать детям до семи лет. В ряде случаев таблетки оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, а с учётом длительности курсового применения ноотропных средств, это нежелательное действие становится фактором, ограничивающим длительное применение препарата. По современным рекомендациям ВОЗ инвазивные способы введения лекарственных препаратов имеют ограниченные показания. Поэтому при ряде острых состояний требуется такая лекарственная форма, которая обеспечивала бы максимально быстрое поступление лекарственного препарата в кровяное русло, минуя при этом действие ферментов желудочно-кишечного тракта и печёночного метаболического барьера. В связи с вышеизложенным становится несомненной актуальность поиска и разработки оригинальных лекарственных форм нейропсихотропных препаратов, таких как фенибут и мефебут, и их фармакологические исследования.
Цели и задачи исследования. Целью исследований является создание новых лекарственных форм фенибута и мефебута - сиропа и суббукального геля, - проведение технологических, биофармацевтических и фармакологических исследований, составление нормативной документации.
Для реализации цели предстояло решить следующие задачи:
- изучить основные тенденции в практике применения ноотропных средств, в частности производных ГАМК, и обосновать необходимость создания новых лекарственных препаратов на основе мефебута и фенибута;
- провести анализ современного состояния и перспектив развития технологии трансдермальных лекарственных форм; разработать состав и технологию изготовления корригированной лекарственной формы для исследуемых моделей - сиропа и провести его технологические и биофармацевтические исследования; разработать состав и технологию изготовления букального геля мефебута и провести его технологические, реологические и биофармацевтические исследования;
- провести изучение влияния фенибута в разработанной лекарственной, форме (сиропе) в сравнении с его субстанцией на спонтанную двигательную активность и ориентировочно-исследовательское: поведение, память, и обучение, мнестическую функцию;
- провести фармакологическое исследование нейротропной активности мефебута в разработанных лекарственных формах (сиропе и суббукальном геле) в сравнении с его субстанцией;
- - изучить влияние мефебута в разработанных лекарственных формах на мозговое кровообращение в условиях ишемии головного мозга;
- изучить возможное местнораздражающее действие суббукального; геля мефебута;
- разработать методику количественного определения фенибута и мефебута в лекарственных препаратах; составить нормативную документацию на разработанные лекарственные препараты .фенибута^ и мефебута - фармакопейную статью предприятия (ФСП).
• Научная новизна проведенных исследований; заключается; в следующем: впервые создана трансдермальная лекарственная форма на модели оригинального отечественного лекарственного вещества мефебута, проведены её технологические, реологические и биофармацевтические исследования, в результате чего установлена целесообразность и оптимальность технологической схемы; предложены оригинальные жидкие корригированные лекарственные формы - сиропы мефебута и фенибута для внутреннего применения, предназначенная для использования в детской практике; впервые проведены фармакологические исследования нейротропной активности суббукального геля мефебута. Показана и обоснована эффективность мефебута в виде суббукальной лекарственной формы по сравнению с его субстанцией; обоснованы методически и выполнены фармакологические исследования нейротропной активности корригированных лекарственных форм — сиропов фенибута и мефебута, отмечены различия в их активности. Впервые установлено, что мефебут в виде 2% геля более выражено, чем сироп увеличивает церебральный кровоток как в условиях нормы, так и в условиях ишемии головного мозга. Впервые показано, что разработанный гель мефебута при нанесении на слизистую десны животных не оказывает местного раздражающего действия. Впервые выполнено аналитическое сопровождение технологического процесса с использованием методов ВЭЖХ и спектрофотометрии.
Практическая значимость работы. Разработанный в результате проведенных комплексных исследований 2% гель мефебута может применяться в качестве ноотропного средства со слабым анксиолитическим эффектом при нарушениях мозгового кровообращения, в случае, когда применение пероральных и инвазивных лекарственных форм препаратов затруднено.
Можно предполагать, что предложенные оригинальные сиропы фенибута и мефебута могут быть использованы в детской и в гериатрической практике, а гель мефебута и в условиях терапии неотложных состояний.
Внедрение результатов работы в практику. Разработан и принят к рассмотрению ОАО «Екатеринбургская фармацевтическая фабрика» (г. Екатеринбург) проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на сироп фенибута 2% (акт внедрения от 10.03.2006 г.).
Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выдвигаются следующие положения и результаты исследований: результаты технологических и биофармацевтических исследований геля мефебута 2%; результаты технологических и биофармацевтических исследований сиропов фенибута 2% и мефебута 2%; результаты фармакологических исследований суббукального геля мефебута 2%; результаты фармакологических исследований сиропов мефебута 2% и фенибута 2%; результаты оценки качества разработанных лекарственных • форм методом ВЭЖХ, спектрофотометрически.
Апробация и публикация результатов исследования:
Основные положения диссертационной работы доложены на: 61-й открытой итоговой научной конференции студентов и молодых учёных Волгоградского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, апрель 2003 г.); III региональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов; «Медицинская наука и здравоохранение» (г. Анапа, апрель 2005 г.); 63-й открытой итоговой научной конференции студентов и молодых учёных Волгоградского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград,, апрель 2005 г.); 4-й и 5-й конференции молодых учёных Северо-Осетинской государственной медицинской академии «Молодые учёные — медицине и практическому здравоохранению» (г. Владикавказ, май 2005 г., 2006 г.); 61-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (г. Пятигорск, февраль 2006 г.);
По результатам исследований опубликовано 7 печатных работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук: Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно -исследовательских работ ГОУ ВПО Волгоградского государственного медицинского университета Росздрава в рамках проблемы «Фармация».
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 49 таблиц, 21 рисунок, состоит из «введения», обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 135 источников, в том числе 47 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка, технологические, биофармацевтические и фармакологические исследования новых лекарственных средств нейропротекторного действия на модели фенибута и мефебута"
Общие выводы:
1. Проведён выбор и осуществлено биофармацевтическое обоснование новых оптимальных лекарственных форм фенибута и мефебутам - корригированных сиропов и суббукального геля мефебута.
2. Разработан суббукальный гель мефебута (2%) с использованием композиции вспомогательных веществ - гелеобразователя карбопол-940 и консервантов — нипагина и нипазола (0,05%).
3. Выполнены его биофармацевтические исследования in vitro и проведено определение реологических параметров на вискозиметре Brookfield PV-DV II+PUO (USA). Были впервые доказаны его тиксотропность, оптимальные адгезивные свойства, определена механическая стабильность, равная 1,15.
4. Установлены нормы качества для геля мефебута 2% с использованием методик количественного определения действующих компонентов - ВЭЖХ (при длине волны 280 нм) и спектрофотометрии (при длинах волн 244 и 263 нм). Количественное содержание мефебута составило 1,99%±0,0028% (при определении с помощью ВЭЖХ) и 1,99%±0,0093% (при спектрофотометрическом определении).
5. Разработаны составы корригированных лекарственных форм -сиропов - мефебута и фенибута и показано, что оптимальной корригирующей системой является комбинированная - сахар и сорбитол.
6. Установлены нормы качества для сиропов фенибута 2% и мефебута 2% с использованием спектрофотометрической методики количественного определения действующих компонентов (при длинах волн 244 и 263 нм для мефебута и 257 нм и 275 нм для фенибута). Количественное содержание мефебута составило 1,99%±0,0548% и фенибута 2,00%±0,0691%.
7. Проведены фармакологические исследования нейротропной активности разработанных лекарственных форм (сиропов) фенибута 2% и мефебута 2%. Выявлено, что они оказывают достоверно более выраженное ноотропное действие, чем их субстанции, а сироп мефебута 2% оказывал на животных более выраженное ноотропное действие, чем сироп фенибута 2%.
8. Суббукальный гель мефебута оказывает более выраженное ноотропное действие, чем его субстанция и чем сиропы фенибута 2% и мефебута 2%. Доказано, что эффективность действия мефебута в 2% геле превосходит по результатам его действие при внутрибрюшинном введении водного раствора мефебута.
9. Гель мефебута 2% при однократной и десятидневной аппликации на слизистую десны не вызывает заметной гиперемии, отёка, ухудшения микроциркуляции, т.е. не оказывает раздражающего действия.
10. Составлен и принят к рассмотрению проект фармакопейной статьи предприятия на разработанный сироп фенибута 2% для Екатеринбургской фармацевтической фабрики.
Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 0 года, Сепп, Владислав Валентинович
1. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) /A.C. Аведисова и др. // Российский психиатрический журнал. 2001. - №1. - С.57-63.
2. Влияние ГАМК на фосфоинозитидный цикл и модификации мембранных липидов синаптосом мозга крыс в условиях гипокинезии /В.П. Акопян и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-2003.-Т.66, №5.-С.6-9.
3. Андреева, И.Н. Методические рекомендации по УИРС для. студентов к лабораторным занятиям по технологии лекарств: оценочная система органолептических свойств лекарственных препаратов / И.Н. Андреева, Э.Ф. Степанова. Пермь: 2000. - 14с.
4. Аркуша, A.A. Исследование структурно механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: автореф. дис. .канд. фармац. наук: 15.00.01 / Аркуша A.A.- Харьков, 1982.-23с.
5. Бабаянц, P.C., Константинов A.B. Противовоспалительные мази в дерматологической практике / P.C. Бабаянц, A.B. Константинов.- М.: Медицина, 1978.- 32с.
6. Беленький, M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.J1. Беленький. Д.: Медицинская литература, 1963.- 50с.
7. Биофармацевтические основы технологии лекарств и их использование в деятельности аптечных учреждений ГАПУ МЗ РСФСР: метод, указания к практическим занятиям. Пятигорск, 1982. - 43с.
8. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова, Н.Г. Храпова // Успехи химии. 1985. -Т.54., №9. - С.1540-1558.
9. Воронков, В.Н. Исследование механических свойств кожи человека внорме и при патологических состояниях: автореф.дис.канд. биол. наук
10. Воронков В.Н. Пущино, 1993.-21с.
11. Воскресенский, П.И. Техника лабораторных работ / П.И. Воскресенский.-М.: Химия, 1973-С.474.
12. Гладышев, В.В. Изучение влияния состава носителей мазевых лекарственных форм на их реологические свойства / В.В. Гладышев // Актуальные вопросы медицины и биологии. Днепропетровск,. 1997. -С.359-363.
13. Головкин, В.А. Вопросы оптимизации по технологии и биофармацевтическому изучению лекарств / В.А. Головкин, Т.Д. Грошовый, Л.А. Пучков // Теоретические основы приготовления лекарств и их биофармацевтическая оценка. 1983. - Т.ХХ1. - С.10-14.
14. Головкин, В.В. Разработка и изучение свойств трансдермального геля с противовоспалительным и антибактериальным действием /В.В. Головкин и др. // Актуальные вопросы медицины и биологии: сб. статей -Днепропетровск, 1997.- вып.9. С.407-408.
15. Головкин, В.А. Пути расширения ассортимента эффективных и доступных средств для наружного применения в дерматологии / В.А. Головкин и др. // Актуальные вопросы медицины и биологии: сб. статей Днепропетровск, 1997.- вып.9. - С.358.
16. Государственный реестр лекарственных средств. М.: Медицина, 1998. -1007с.
17. Грищенко, В.Д. Зависимость эмульгирующей способности поверхностно-активных веществ (ПАВ) от реологических свойств мазевых основ / В.Д. Грищенко // Всесоюз. съезд фармацевтов (2; 1974; Рига): материалы .Рига, 1974.-С.18-19.
18. Грядунова, Г.П. Технология мазей, содержащих фенкарол и исследование их реологических свойств / Г.П. Грядунова, А.Е. Добротворский, Д.В. Пархоменко // Фармация. 1989. - Т. 39,№ 4. - С.15 - 18.
19. Грядунова, Г.П. Сиропы: метод, указ. / Г.П. Грядунова, В.Я. Лебеденко, Н.С. Сорокина; под ред. А.И. Тенцовой. -М.-1994. 20с.
20. Губина, Т.Н. Трансдермальные терапевтические системы / Т.Н. Губина, И.П. Ковалёв, В.Н. Могилевич // Лекарственные средства: экономика, технология и перспективы получения. 1989. - №12. - С.41.
21. Гуленко, В.Г. Подбор вспомогательных веществ в мазях с учетом их назначения / В.Г. Гуленко // Современные аспекты создания и исследование лекарственных форм: сб. науч. тр. Баку, 1984. - С.74-79.
22. Гунько, В. Б. Проблемы рационального подбора вспомогательных веществ в мазях с учетом их назначения / В.Б. Гунько // Современные аспекты создания и исследование лекарственных форм: сб. науч. тр. -Баку, 1984. С.84-98.
23. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова.- М., 2001.-328с.
24. Мичник, О.В. Исследование реологических свойств мазей, содержащих различные фитокомплексы / О.В. Мичник, Э.Ф. Степанова, В.В. Гладышев // Фармация. 1993. - Т. 42,№ 1. - С.21-24.
25. К молекулярно-кинетической теории адгезии полимеров/ В.В. Лаврентьев и др. // Доклады АН СССР.- 1972.-Т.205,№3.-С.632-634.
26. Калуев A.B., Натт Д.Дж. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии/ Калуев A.B., Натт Д.Дж.// Экспериментальная и клиническая фармакология, 2004;Том 67.№4:71-76.
27. Калуев, А.Е. Новые направления ГАМК-ергической фармакологии тревоги и депрессии/А.Е. Калуев, Д.Дж. Натт// Экспериментальная и клиническая фармакология.-2004.-Т.67,№6.-С.З-7.
28. Возможности применения фенотропила у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / П.Р. Камчатнов и др. // Русский медицинский журнал. Неврология. 2006. - С.3-7.
29. Кленчин, В.А. Биологические мембраны / В.А. Кленчин // Фармация -1993. Т.10,№3 - С.5-19.
30. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману: пер. с англ. / под ред. А.Г. Гилмана М.: Практика, 2006. - 1648с.
31. Колпаков, Ф.И. Проницаемость кожи / Ф.И. Колпаков.-М.: Медицина, 1973.-207с.
32. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенито. -М., 1991.- 656с.
33. Макаров, В.А. Методы изучения всасывания лекарственных веществ /
34. B.А. Макаров // Фармация 1980. - № 2. - С.71-73.
35. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 ч. / М.Д. Машковский — М.: Медицина, 1993 -2 ч.
36. Медицинская микробиология / под ред. В.И. Покровского, O.K. Поздеева. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. - 365с.
37. Меньшиков, В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая. М., 1987. - 320с.
38. Муравьев, И.А. Технология лекарств: учеб. для учащихся фармац. вузов / И.А. Муравьёв. М.: Медицина, 1980. - Т.2. - 783с.
39. Новиков, В.Е. Влияние фенибута на ультраструктуру митохондрий мозга при травматическом отёке-набухании / В.Е. Новиков, В.В. Наперстников // Экспериментальная и клиническая фармакология.-1994.-Т.57,№2.-С.13-16.
40. Осмотически активные лекарственные гели для лечения воспалительных процессов / И.М. Перцев и др. // Технологические аспекты создания лекарственных форм: науч. тр. ВНИИФ. М., 1986. - Т. XXIV - С.94-98.
41. Палка, Э. Корригенты в педиатрических препаратах / Э. Палка // Междунар. симп.: Детские лекарственные формы: (11 февраля, 1972, Москва): материалы. М., 1972. - С.56-65.
42. Перфилова, В.Н. Возможные механизмы антиангинального действия производных ГАМК / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005. - Т.68,№5.1. C.68-71.
43. Плиско, Л.Ф. Исследование кинетики формирования и разрушения контакта при адгезии полимеров: автореф. дис. канд. мед.наук: 15.00.01 /Плиско Л.Ф. М.5 1972 - 35с.
44. Регистр лекарственных средств России (PJIC): 7-е изд. М.: Ремако, 2000.- 1519с.
45. Реестр лекарственных средств России М.: Союзфармация, 1993. - 1472 с.
46. Реологические свойства мазей с полиненасыщенными жирными кислотами микробиологического происхождения / И.В. Кутузова и др. // Фармация 1991. - Т. 40,№ 2. - С.30-34.
47. Семьянов, A.B. ГАМК-ергическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия / A.B. Семьянов // Нейрофизиология 2002. -Т.34,№1 - С.82-92.
48. Соловьёв, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьёв, A.A. Фирсов, В.А. Филов. М.: Медицина, 1980. - 423с.
49. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник М.: АстраФармСервис, 1997. - 1504с.
50. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: справочник — М.: АстраФармСервис, 1998 1600с.
51. Степанова, Э.Ф. Исследование реологических свойств мазей с водорастворимым фитокомплексом травы солодки голой, обладающих противовоспалительным и антиаллергическим действием / Э.Ф. Степанова, A.M. Сампиев // Фармаком 1993. - № 10-11. - С.42-46.
52. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта / Р.Б. Стрелков // Фармакология и токсикология 1986. - №4 - С.100-104.
53. Строев, Е.А. Практикум по биологической химии / Е.А. Строев, В.Г. Макарова. М.: Высш. шк., 1986.-231с.
54. Прошурина, Д.В. Технология некоторых мазей экспериментального изготовления / Д.В. Прошурина, Н.Л. Флейш, Н.Б. Вовк // Фармац. журн. -1985. № 4. - С.73-76.
55. Тенцова, А.И. Детские лекарственные формы / А.И. Тенцова // Междун. сипмоз.: Детские лекарственные формы (1972, Москва): материалы .- М., 1972.-С.7-16.
56. Тенцова, А.И. Перспективы развития биофармацевтических исследований / А.И. Тенцова // Основные направления развития фармации 1984. - С.7-9.
57. Тенцова А.И. Современные направления фармацевтических исследований / А.И. Тенцова // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм: Сб. тр. всесоюз.науч. конф. Баку,1984. - С.3-9.
58. Тенцова, А.И. Современные аспекты исследования и производства мазей / А.И. Тенцова, В.М. Грецкий. М.: Медицина, 1980. - 198с.
59. Трансдермальные лекарственные формы / К.О. Бухникашвили и др. // Хим.-фармац. журн. 1992. - № 9-10. - С.46-50.
60. Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. / ГНЦЛС ГК МБП,-Киев: Ригер,1996. 784с.
61. Технологические аспекты создания мазей, обладающих антимикробным и противовоспалительным действием. / Ю.Г. Пшуков и др. // Фармация -здравоохранению: материалы.- Уфа, 1996.- С.81-83.
62. Труды Волгоградского государственного медицинского института / под ред. Г.В. Ковалёва.- Волгоград.: Волгоградский государственный медицинский институт, 1985. Т. XXXVII, вып.5 - 294с.
63. Тюренков, И.Н. Антиаритмические свойства ГАМК и активаторов ГАМК-ергической системы / И.Н. Тюренков // Экспериментальная и клиническая фармакология 2002. - Т.65,№1.- G.77-80.
64. Тюренков, И.Н. Изучение гемодинамического механизма гипотензивного действия эфиров бета-фенил-ГАМК (фенибута) / И.Н. Тюренков// Фармакология и токсикология-1983.-Т.46, №1.-С.54-59.
65. Защитное действие фенильных производных кислоты гамма-аминомасляной в условиях тотальной и региональной ишемии / И.Н. Тюренков и др. // сб. науч. тр. Пятигорск, 2005.- Вып. 60.- С.429-431.
66. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999 - 454 с.
67. Цагайрешвили, Г.В. Технологические аспекты повышения био доступности действующих веществ из лекарственных средств / Г.В.
68. Цагарейшвили. Тбилиси, 1986. -161 с.
69. Чайка, JI.A. Лекарственная форма: биофармацевтические аспекты, влияние на биодоступность и фармакодинамику лекарств / JI.A. Чайка // Фармаком 1994. - № 10-11. - С.2-21.
70. Чизмаджев, Ю.А. Биофизика мембран / Ю.А. Чизмаджев, В.Б. Аракелян, В.Ф. Пастушенко. М.: Наука, 1981. - С.207-229.
71. Шмуйлович, JI.M. Гамма-аминомасляная кислота и лекарственные препараты на её основе / JI.M. Шмуйлович, А.Н. Кудрин // Фармация -1987.- №4.-С.76-80.
72. Юрьева, Г.А. К вопросу о роли реактивных групп белка во вкусовой рецепции / Г.А. Юрьева // Физиол. журн. СССР им. Сеченова 1960. - №9. -С. 1071-1075.
73. Ясницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева. М.: УБНТИМедпром, 1987. - 27 с.
74. Ясницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева // Химико-фармацевтическая промышленность 1987.- Вып.9 - С. 10.
75. Стандартизация лекарственных форм фенибута / Т.И. Ярыгина и др. // Фармация 2004.- №5.- С.14-15.
76. Bartus, R.T. Drug to treat age related neurodegenerative problems / R.T. Bartus // J Am Ger Soc. 1990. - V.38 - P.680-687.
77. Glycine and gamma-aminobutyric acid(A)nreceptor function is enhanced by inhaled drugs of abuse / M.J. Beckstead et al. // Mol. Pharmacol. 2000. -№57.- P.l 199-1205.
78. Bonanno, G. Gamma-Aminobutyric acid (GABA) autoreceptors in rat cerebral cortex and spinal cord represent pharmacologically distinct subtypes of the GABAB receptor / G. Bonanno, M. Raiteri // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993.- V.265.- P.765.
79. Bonanno, G. Multiple GABAB receptors / G. Bonanno, M. Raiteri // Trends Pharmacol Sci-1993.-№14(7).-P.259-61.
80. Bormann, J. The «ABC» of GABA receptors / J. Bormann // Trends Pharmacol. Sci 2000.- V.21,№1.- P.16-19.
81. Bradshaw, D.J. Gamma-Aminobutyric acidA receptor function is modulated by cyclic GMP / D. J. Bradshaw, M.A. Simmons // Brain Res Bull 1995.- №37(1) - P.67-72.
82. GABAB receptors modulate synaptically-evoked responses in the rat dentate gyrus, in vivo /F.H. Bracato et al. // Brain Res 1995.- V.677(2).- P.326-32.
83. Properties of recombinant gamma-aminobutyric acid A receptor isoforms containing the alpha 5 subunit subtype / E.C. Burgard et al. // Mol. Pharmacol.- 1996.-№50.-P. 119.
84. Putative pathways involved in cardiovascular responses evoked from the caudal pressor area / R.R. Campos Junior et al. // Braz J Med Biol Res.- 1994.-№27(10).-P.2467-2479.
85. Capogna, M. Presynaptic inhibition of calcium-dependent and -independent release elicited with ionomycin, gadolinium, and alpha-latrotoxin in the hippocampus / M. Capogna, B. H. Gahwiler, S. M. Thompson // Neurophysiol 1996.-V.75.-P.2017.
86. GABAA receptor-mediated feedback inhibition in pyramidal neurons of cat motor cortex /W. Chen et al. //Neurosci Lett 1995.- V.198(2).- P.123-126.
87. Aminobutyric Acid Type A Receptors / N. Christopher et al. // J. Biol. Chem.-1996.-V.271.-P.89.
88. Nootropic drugs in AD / J.J. Claus et al. // Neurology 1991. - V.41. -P.570-574.
89. Ethanol concentrations enhance GABAergic inhibitory postsynaptic potentials in hippocampal pyramidal neurons only after block of GABAB receptors / Wan Fang-Jung et al. // PNAS 1996.- №93.- P.5049.
90. Foster, J.D. Immunohistochemical localization of GABAA receptors in the mammalian crista ampullaris / J.D. Foster, M.J. Drescher, D.G. Drescher // Hear Res -1995.- V.83(l-2).- P.203-208.
91. Garcia, M.C. Alpha-adrenoceptors and GAB A receptors in the hypertensive and hypotensive actions of noradrenaline intrathecally injected in anesthetized rats / M.C. Garcia, S.M. Celuch // Ann. N.Y. Acad. Sei.- 1995.- V.763.- P.566.
92. Dopamine-modulated potassium channels on rat striatal neurons: specific activation and cellular expression / G.J. Greif et al. // J. Neurosci.- 1995.-№15,- P.4533.
93. Fentanyl inhibits GABAergic neurotransmission to cardiac vagal neurons in the nucleus ambiguous / K.J. Griffioen et al. // Brain-Res.- 2004.- V.1007 (12).- P.109-115.
94. Pharmacology of barbiturate tolerance/dependence: GABAA receptors and molecular aspects / T. Ito et al. // Life Sei.- 1996.- V.59(3).- P. 169-195.
95. Kerr, D.I. GAB AB receptors / D.I. Kerr, J. Ong // Pharmacol Ther 1995.-V.67(2).-P. 187-246.
96. Selective clustering of GABA(A) and glycine receptors in the mammalian retina / P. Koulen et al. // J. Neurosci.- 1996.- V.16.- P.2127.
97. Krishek, B.J. SJ Moss, functional comparison of the antagonists bicuculline and picrotoxin at recombinant GABAA receptors / B.J. Krishek, S.J. Moss, T.G. Smart //Neuropharmacology 1996.- V.35(9-10).-P.1289-1298.
98. Lezak, M.D. Neuropsychology assessment / M.D. Lezak // N.Y. University Press.- 1983.-P.768.
99. Chronic exercise alters caudal hypothalamic regulation of the cardiovascular system in hypertensive rats / J.M. Kramer et al. // Am-J-Physiol-Regul-Integr-Comp-Physiol.- 2001.- V.280 (2).- P.389-397.
100. Felbamate inhibits 3H.t-butylbicycloorthobenzoate (TBOB) binding and enhances CI- current at the gamma-aminobutyric AcidA (GABAA) receptor / A. Kume [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1996.- V.277.- P. 1784.
101. Reduced neuropsychological test performance in asymptomatic carotid stenosis: The Troms? / E.B. Mathiesen et al. // Study. Neurology 2004,-V.62.- P.695-701.
102. McKernan, R.M. Which GABAA-receptor subtypes really occur in the brain? / R.M. McKernan, P.J. Whiting // Trends Neurosci.- 1996.- V.19(4).-P.139-143.
103. Chemical stimulation of the locus coeruleus: inhibitory effects on hemodynamics and renal sympathetic nerve activity / T. Miyawaki et al. // Brain Res.-1991.-V.68(l-2).-P.101-108.
104. Morishita, W. Pharmacological characterization of pre- and postsynaptic GABAB receptors in the deep nuclei of rat cerebellar slices / W. Morishita, B.R. Sastry //Neuroscience.- 1995.- V.68(4).- P.l 127-1137.
105. Nonogaki, K. Bicuculline methiodide influences the central nervous system to produce hyperglycemia in rats / K. Nonogaki, A.Iguchi, N. Sakamoto // J Neuroendocrinol.- 1994.- V.6(4).- P.443-446.
106. Effects of central GABA receptors activation on catecholamine secretion in rats / K. Nonogaki et al. // Life Sci.- 1994.- V.55(12).- P.239-243.
107. Relative densities of synaptic and extrasynaptic GABAA receptors on cerebellar granule cells as determined by a quantitative immunogold method / Z. Nusser et al. // J. Neurosci.- 1995.- V.15.- P.2948.
108. Okamoto, K. Treatment of vascular dementia / K. Okamoto, M. Tanaka, S. Kondo //Ann NY Acad Sci.- 2002.- V.977.- P.507-512.
109. Blood pressure and cognitive functioning among independent elderly / E. Paran et al. // Am. J. of Hypertens.-2003.- V.16.- P.818-826.
110. GABAB receptors increase intracellular calcium concentrations in chromaffin cells through two different pathways: their role in catecholamine secretion / M. Parramon et al. // J Neurosci Res 1995.- V.41(l).- P.65-72.
111. Parramon, M. Pharmacological modulation of adrenal medullary GABAA receptor: consistent with its subunit composition / M. Parramon, M.P. Gonzales, M.J. Oset-Gasque // Br J Pharmacol -1995.- V.l 16(2).- P. 1875-1881.
112. Astroglia-released factor with negative allosteric modulatory properties at the GABA A receptor / J.M. Rigo et al. // Biochem Pharmacol.- 1996.-V.52(3).- P.465-473.
113. Roberts, K.A. GABA and bicuculline-induced blood pressure changes in spontaneously hypertensive rats / K.A. Roberts, J.W. Wright, J.W. Harding // J Cardiovasc Pharmacol.- 1993.-V.21(l).-P.156-162.
114. White matter lesions and glial activation in a novel mouse model of chronic cerebral hypoperfusion / M. Shibata et al. // Stroke.- 2004.-V.35(l 1).-P.2598-2603.
115. Allosteric modulation of GABAA receptors in acutely dissociated neurons of the suprachiasmatic nucleus / M. Shimura et al. //Am J Physiol Cell Physiol.- 1996.- V.270.-P.1726.
116. Stability and rheology of a dermopharmaceutical excipient formulated with ortofen / M.M. Jimenez et al. // S.T.P. Pharma Sciences. 1995. - V. 5, № 2. -P. 216-224.
117. Strieker, H. Drug absorption in the gastrointestinal tract / H. Strieker // Drugs made in Germany. 1971. - V. 14. - P. 93-97.
118. Arani, Dave Study of ortofen release from formulated contalled rebease capsules / Dave Arani // Indian J. Pharm. Sci. 1993. - V.-55, №5. - P. 168171.
119. Electrophoresis /M. Suschetet et al. //Ed. INRA. 1998. - P. 165-204.
120. Mechanisms underlying the neuropathological consequences of epileptic activity in the rat hippocampus in vitro / S.M. Thompson et al. // J Comp Neurol.- 1996.-V.372(4).-P.515-528.
121. Transdermal preparations for phisiotheraptie// S. Pharm. Belg. 1989. - V. 44, №6.-P. 406-410.