Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Многомерная оценка клинико-психопатологических предикторов нейрокогнитивного дефицита при шизофрении

На правах рукописи

САВЕЛЬЕВ Андрей Павлович

МНОГОМЕРНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИКО-ПСИХОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕДИКТОРОВ НЕЙРОКОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

14.01.06 - психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 5 ?.НЗ 2011

Санкт-Петербург 2011

005009531

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель -доктор медицинских наук профессор

Софронов Александр Генрихович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор, Заслуженный деятель науки России

Попов Юрий Васильевич

доктор медицинских наук профессор

Петрова Наталия Николаевна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Зашита диссертации состоится «13» февраля 2012г. ъ/]_ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.04 в при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом б).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ.

Автореферат диссертации разослан

72.0/. гег/гарц

Зо

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор «I Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия в психиатрии отмечается повышенный интерес к нейробиологическим основам шизофрении и когнитивному функционированию. Об этом свидетельствует значительное увеличение количества публикаций, в которых представлены данные нейропсихологических исследований, осуществляемых в психиатрии.

Ряд авторов высказывают мнение о том, что шизофрения и расстройства шизофренического спектра относятся к "нейрокогнитивным заболеваниям", поскольку расстройства когнитивной сферы у больных шизофренией являются "сердцевиной" болезни М.Магомедова (2006); М. Nuechterlein (2007); Е. Dawson (2008); J.J. Green (2010), поскольку 94% больных шизофренией в той или иной степени обнаруживают нейрокогнитивный дефицит РЛ. Бовин (2006); Ю.Ф. Поляков (2009), Т. Sharma (2010), G.D. Tollefson (2010).

В настоящее время нейрокогнитивный дефицит при шизофрении рассматривается как "третья группа симптомов" наряду с позитивными и негативными расстройствами P.Liddle (2002); A.Breier (2009) и считается отдельной составляющей болезни. Он определяется как недостаточность познавательных функций и развивается вследствие структурно-функциональных нарушений головного мозга (на уровне нейрональных связей, внутри- и межполушарных взаимодействий). Исследования, проведенные на больших выборках больных шизофренией с различными формами и типами течения болезни, показывают, что больные проходят многие нейрокогнитивные тесты хуже (в среднем на 1-3 стандартных отклонения) по сравнению с контрольной группой. При этом наиболее выраженными были нарушения внимания, памяти, скорости обработки информации и исполнительных функций Т. Sharma (2003); Ph. Harvey (2004).

В последнее время устанавливается связь нейрокогнитивного дефицита с позитивными и негативными симптомами заболевания, показателями социального функционирования и качеством жизни больного Т. Sharma (2003); Ph. Harvey (2004). Установлено, что негативные симптомы в большей степени коррелируют с когнитивным функционированием, также установлена связь между рабочей памятью и позитивными симптомами М.В. Алфимова и соавт., (2004); D. Braff и соавт. (2005); J.J. Green, (2006). Более того, нейрокогнитивный дефицит являлся более значимым прогностическим признаком уровня и качества функционирования в обществе, чем уровень позитивных либо негативных симптомов М. Velligan (2007); J. Mahujin (2009); F. Diamond (2010).

Имеются данные, свидетельствующие о доманифестной дефииитарности в работе мозга у больных шизофренией и подтверждающие генетическую гипотезу шизофрении A.Saykin и соавт. (2004).

Нейрокогнигивный дефицит во многом обусловливает нарушения социальной адаптации больных: выполнение повседневных бытовых действий, социальных, профессиональных обязанностей и уровень самостоятельности в обществе. Так, по данным исследователей, нейрокогаитивный дефицит выявлялся не менее чем в 50% случаев, связанных с нарушениями социального функционирования Ph. Harvey (2003); J. J. Green (2006).

Степень нарушения познавательных функций может являться предиктором дальнейшей социальной реабилитации больного в большей степени, чем выраженность негативных или позитивных симптомов S. Frith (2005); R. Wyatt (2009).

Традиционные антипсихотические средства не показали благоприятного влияния на когнитивные функции больных шизофренией, а их склонность к развитию побочных явлений, в частности, нейролепсии, могут еще более ухудшить их показатели. Показано положительное влияние атипичных антипсихотических средств на когнитивные функции больных шизофренией, причем именно на первичный когнитивный дефицит.

Теоретические основы психитарии определяют необходимость практического исследования психопатологических детерминант нейрокогнитивного дефицита при шизофрении, способных верифицировать различную динамику в рекреационном контексте шизофрении.

Актуальность проблемы, ее теоретическая и практическая значимость, а также недостаточная разработанность в психиатрической практике вопросов прогноза результатов коррекции нейрокогнитивного дефицита обусловили выбор темы диссертации, объекта, предмета, цели и задач исследования.

Предмет исследования. Клинико-психопатологические факторы прогнозирования динамики нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией на фоне психофармакотерапии.

Цель исследования: разработать многомерную математихо-статистическую модель нейрокогнитивного дефицита и обосновать психодиагностический комплекс валидных и надежных клинико-псиохопатологических методов оценки и прогнозирования результатов терапии нейрокогнитивного дефицита у пациентов с шизофренией.

Основные задачи.

Для достижения поставленной цели в диссертации были определены и решались следующие задачи:

1. На основе теоретико-методологического анализа обосновать технологию клини-ко-психологической оценки и прогнозирования нейрокогнитивного дефицита при шизофрении.

2. Обосновать критерии клинико-психодиагностической оценки нейрокогнитивного дефицита, отражающие социальные, психологические и психопатологические особенности пациентов с шизофренией.

3. Выявить факторную структуру и уровни выраженности основных компонентов нейрокогнитивного дефицита у пациентов с шизофренией как предиктора их социально-психологической дезадаптации, уточнить закономерности, сложно выявляемые при прямом наблюдении.

4. Разработать многомерную математико-статистическую модель прогноза успешности коррекции нейрокогнитивного дефицита у пациентов с шизофренией с применением различных фармакологических препаратов и провести ее экспериментальную апробацию.

Научная новизна исследования заключается в следующем:

- обоснована многомерная математико-статистическая модель прогноза степени тяжести нейрокогнитивного дефицита у пациентов с шизофренией;

- определены решающие правила феноменологического анализа факторной структуры нейрокогнитивного дефицита, раскрыта содержательная специфика ведущих детерминант психопатологической симптоматики дефицитарных проявлений когнитивных функций;

- разработан и обоснован комплекс методик, направленных на изучение психометрических проявлений нейрокогнитивного дефицита, с целью верификации терапевтической динамики клиншсо-психопатологической симптоматики (по критериям: «сенсорно-когнитивной», «аффективно-когнитивной», «активационно-аттенционной» и «антиципа-ционно-аутодеструктивной» симптоматики;

- обоснованы психометрические алгоритмы дискриминантного анализа системообразующих факторов - предикторов социально-психологической дезадаптации в терапии шизофрении

- получены данные об эффективности различных антипсихотиков, их влияние на когнитивный профиль как самостоятельно, так и в комплексе с серотонинэргическими препаратами.

Теоретическая значимость исследования

В работе конкретизировано научное представление о факторной структуре феномена «нейрокогнитивный дефицит» у пациентов с шизофренией; расширены возможности

решения задачи по таргехной психофармакотерапии дефицитарной симптоматики при шизофрении, выявлены компоненты дискриминантной модели терапии нейрокогнитивно-го дефицита у больных шизофренией, способствующие совершенствованию медико-психологического сопровождения данного контингента.

Практическая значимость диссертационного исследования состоит в том, что полученные результаты способствуют повышению эффективности процесса диагностики, прогнозирования и терапии нейрокогнитивного дефицита. Диссертационная работа дает ценную информацию, которая найдет применение в работе практических психиатров, обеспечивающих реабилитацию пациентов с симптоматикой нейрокогнитивного дефицита.

Материалы работы могут быть использованы в лекционных курсах, на семинарских и практических занятиях по психиатрии, медицинской и клинической психологии, при подготовке выпускных квалификационных работ, диссертационных исследований.

Результаты исследования, а именно психометрические технологии оценки и стохастического прогноза уровня нейрокогнитивного дефицита, являются эталонными (нормативными) для мониторинга дефицитарной симптоматики у пациентов с шизофренией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Структура нейрокогнитивного дефицита стохастически детерминируется четырьмя системообразующими факторами - предикторами социально-психологической дезадаптации при шизофрении: «сенсорно-когнитивным симптомокомплексом», «аффективно-когнитивным симптомокомплексом», «активационно-аттенционным симптомокомплексом», «антиципационно-аутодеструктивным симптомокомплексом».

2. Прогностическая модель динамики нейрокогнитивного дефицита включает три основных уровня, дискриминирующихся квалиметрическими оценками психопатологических факторов, позволяет с высокой точностью и достоверностью определять задействованность (вклад) и диагностическую значимость каждого из этих четырех факторов в математико-статистическом прогнозе динамики патологической симптоматики при шизофрении.

3. Нейрокогнитивный дефицит при шизофрении является многокомпонентным клинико-психопатологическим образованием, верифицируемым с помощью следующих клинико-психодиагностических методик: шкалы PANSS, PSP и SANS, теста Лурия (заучивания 10 слов), методики "Исключение лишнего", пробы на динамический праксис, личностного опросника Т. Лири, методики «Оценка оперативной слуховой памяти», методики А.Басса-А.Дарки, теста Амтхауэра и Гилфорда.

4. Динамика нейрокогаиганого дефицита зависит от особенностей негативного симпгомокомплекса при шизофрении и проводимой фармакотерапии.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на ряде научных конгрессов и конференций: Школе Лидерских и профессиональных навыков, Course on Leadership and Professional Development of Young Psyciatrists (в рамках WPA 2010, Россия, Санкт-Петербург), третьей научно-практической конференции «Психиатрия и наркология в 21 веке» (Санкт-Петербург, 2010), научно-практической конференции, посвященной 50-летнему юбилею Санкт-Петербургской 5 городской психиатрической больницы - ГПНДС № 7 (Санкт-Петербург, 2010), юбилейной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2011), международной научно-практической конференции European Psychiatric Association. 9th European Congress of Psychiatry- EPA 2011, (Vienna, Austria, 2011), международной научно-практической конференции WPA Regional Meeting, (Yerevan,Armenia, 2011), всероссийских научно-практических конференциях «Современные методы психотерапии» (Санкт-Петербург, 2010, 2011), международном конгрессе 24АЕигореап College of Neuropsychopharmacology Congress (Paris, France, 2011), на конференции, посвященной 80-летию со дня рождения Ф.И. Случевского (Санкт-Петербург, 2011). Работа прошла апробацию на заседании проблемной комиссии «Нервные и психические болезни» СПбМАПО.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 работы, из них 6 работ в журналах, рецензируемых ВАК.

Структура и объем работы. Работа состоит из введения, аналитического обзора литературы, характеризующего состояние проблемы, главы с описанием методик исследования и характеристикой обследованного контингента, главы с материалами самостоятельных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций; всего 177 страниц, 35 таблиц, 14 рисунков, 304 источников литературы, в том числе 245 - на иностранном языке.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Для исследования были сформированы 3 группы пациентов с диагнозом шизофрения параноидная, в соответствии с критериями МКБ-10, проходящими курс лечения в отделении реабилитации и в дневном стационаре психоневрологического диспансера №1 Василеостровского района г. Санкт- Петербурга.

Все пациенты получали адекватную психофармакотерапию нейролептиками. В 1-й терапевтической группе (п = 52) назначался сертиндол (сердолект), монотерапия 10-20

g

мг\сут; во 2-ой терапевтической группе (п = 67) назначался палиперидон (инвега), моноте-ралия 6-12 мг\сут; в 3-ей терапевтической группе (п = 48) назначалась комбинация флу-воксамина (феварин)150-200 мг/сут и клопиксол-депо 2,0 мл в/м 1 раз в 2 недели.

В соответствии с правилами ICH GSP, включение пациента в исследование проводилось после письменного согласия больного. Каждому пациенту была предъявлена в доступной для него форме информация о получаемых препаратах и проводимых нейроко-гнитивных тренингах.

Все пациенты в последующем наблюдались амбулаторно в условиях Психоневрологического диспансера №1. На всех больных имеются документированные данные (амбулаторные карты, истории болезней отделения реаблилитации или дневного стационара, карты индивидуального наблюдения) периода исследования.

Критериями включения в исследования стали:

1) Наличие заболевания шизофрения параноидная форма, в соответствии с критериями МКБ-10, в стадии ремиссии.

2) Суммарный балл в разделе «Негативные симптомы» шкалы PANSS 14-29.

3) Возраст пациентов 18-55 лет.

4) Длительность заболевания шизофренией менее 30 лет

Критерии исключения:

- Возраст старше 60 лет, младше 17 лет.

- Длительность заболевания шизофренией свыше 30 лет, непрерывнопрогредиент-ный тип течения болезни, наличие выраженного эмоционально-волевого дефекта (исходное состояние - резидуальная шизофрения).

- Алкоголизм, наркомания.

- Острые психотические состояния.

- Соматическая отягощенность (декомпенсация сахарного диабета, заболевания ЦНС, тяжелая патология сердечно-сосудистой системы, исключающие прием психотропных препаратов).

- Суммарный балл в разделе «Негативные симптомы» шкалы PANSS более 29 и менее 14.

- Беременность, лактация.

- Отказ пациента от участия в исследовании.

Социально-демографическая характеристика пациентов:

Общая группа больных, прошедших обследование составила 167 человек, из них 109 женщин (65,27%) и 72 мужчин (34,73%). При этом в указанных группах, количество мужчин и женщин достоверно не отличается (р>0,05).

Для оценки результатов использовались клинические шкалы и экспериментально-психологические методики для оценки когнитивных процессов (табл. 1). Таблица 1

Изучаемые показатели и количество обследованных пациентов

Изучаемое качество Диагностический критерий Количество

1. Клиническая шкала негативные и когнитивные психопатологические PANSS ( Kay S.R., FiszbainA., OplerL.A., 1987) 167

нарушения SANS (Scale for the Assessment of negative symptoms) (N. Andreasen, 1982; N. Andreasen, S. Olsen) ' 167

2. Социальное и профессиональное функционирование Шкала PSP (P. Morosini, 2000) 167

Тест Лурия (заучивания 10 слов) (тест А.Р. Лурия, 1969) 167

Методика "Исключение лишнего" (ЕЛ. Рогов, 1973) 167

Проба на динамический праксис «Кулак -ребро-ладонь»(Лурия A. Р., 1969 в адаптации Белова B.Г.) 167

Опросник личностный Т. Лири. Модификация Л.Н. Собчик, 1997 167

3. Психометрические шкалы Тест «Рисунок человека» (К. Ма-ховер, 1991) 167

Тест реципроктной координации Н.И. Озерецкого, 1928 167

Шкала PSP - Шкала оценки социального и профессионального функционирования). (Morosini Р., 2000) 167

Методика «Оценка оперативной слуховой памяти». Солнцева Л.Н. 1992 167

В исследовании преобладают лица молодого возраста. Максимальное количество пациентов составили лица в возрастной группе от 25 до 32 лет - 54 человека (32,34%). В возрастной подгруппе от 17 до 24 лет, находилось 41 пациент (24,55%). В группе больных в возрасте 33-40 лет состояло 39 человек (23,35%). В группе больных в возрасте 41-49 лет

состояло 33 человека (19,76%). Таким образом, обе группы сопоставимы по возрасту и полу.

Исследование проводилось клинико-терапевтическим, нейропсихологическим и клинико-статистическим методами.

Статистическая обработка материала. Для статистической обработки исходных данных, полученных в ходе проведения исследования, использовался комплекс одномерных (расчет параметров вариации признаков, ^критерий Стьюдента; критерий Фишера) и многомерных (корреляционный и дисперсионный анализы) методов анализа данных по стандартным программам для ПК («БшМса 6.0»),

Обоснованность и достоверность результатов исследования обеспечена изучением и анализом научных источников по проблеме исследования, репрезентативным объемом выборки, применением методов, соответствующих цели и задачам исследования, адекватным возрастным периодам, использованием инструментальных методов измерения изучаемых параметров, применением методов статистической обработки результатов.

Результаты исследования н их обсуждение.

В результате анализа социального функционирования по четырем подшкалам методики РЭР у пациентов второй и третьей групп, получавших палиперидон и комбинацию флувоксамина с клопиксол-депо соответственно были выявлены незначительные затруднения в социальном и трудовом функционировании (табл. 2). Таблица 2

Сравнительные показатели социального функционирования по методике РБР

№ группы Интегральный показатель социального функционирования г Р<

Констатирующий этап Контрольный этап

Группа 1 (п=52) 54,62±3,18 59,55±3,26 2.13 -

Группа 2 (п=67) 55,24±2,34 69,27±4,88 8,15 0,05

Группа 2 (п=48) 55,71±3,01 72,10±2,06 8,71 0,05

В первой группе пациентов, получавших серпшдол, выявлены затруднения средней тяжести в социальном и трудовом функционировании при значительных затруднениях в области самообслуживания. Результаты анализа в подгруппах с различными вариантами терапии при применении психофармакологических препаратов позволили устано-

вить достоверно (р<0.05) более эффективную схему психофармакотералии во второй (1=8,15) и третьей группах (1=8,71).

Значительное улучшение социального функционирования наблюдалось в конце исследования - 4,9% (р<0,05). Между группами статистические различия выявились на контрольном этапе исследования (р<0,05). Средний балл по РЭР у пациентов экспериментальной группы составлял 71,5, а у пациентов, группы контроля - 58,6 (р=0,01).

Исследование уровня развития операций обобщения показало, что у пациентов на констатирующем этапе установлено выраженное тяготение к первому уровню обобщения - соединение сходных предметов по внешним признакам (генерализация). На контрольном же этапе во второй группе пациентов выявлены признаки обобщение второго, более высокого уровня, когда в группе предметов и явлений выделяются существенные общие признаки (рис. 1).

в -

5---

4 -ЯШЙЯК---

2 1 О

Констатирующий этап Контрольный этап

Рис. 1. Оценка восстановления мнестического компонента нейрокогнитивного дефицита на результирующем этапе эксперимента по тесту «Исключение лишнего»

Данные обследования по подшкале Н1 шкалы Р.<Ш88 - притуплённый аффект при анализе сравнительной эффективности психофармакотерапии в трех группах по фактору «уплощенность аффекта» выявили достоверно (р<0,001) более низкие результаты в третьей группе пациентов.

Анализ данных подшкалы Н4 шкалы РАШЗ - пассивно-апатическая социальная отгороженность показал, что снижение интереса и инициативы в социальных отношениях вследствие пассивности, апатии, утраты энергии и волевых побуждений, приводящее к

ш Группа 1 ЕГруппа 2 2 Группа 3

уменьшению общительности и пренебрежению к повседневной деятельности достоверно (р<0,05) выше у первой группы пациентов.

Снижение интереса и инициативы в социальных отношениях вследствие пассивности, апатии, утраты энергии и волевых побуждений, приводящее к уменьшению общительности и пренебрежению к повседневной деятельности достоверно выше у первой группы пациентов (табл. 3). Таблица 3

Интегральные показатели по методике РАМБЭ при терапии нейрокогнитивного дефицита

Исследовательский параметр Среднее значение и стандартное отклонение показателей PANSS на контрольном этапе (mix)

Группа 1 Группа 2 Группа 3

Интегральный показатель PANSS 85,44±1,92 73,02±2,11 72,88±2,60

PANS S негативная симптоматика 22,5±2,63 12±2,07 12±2,28

Анализ данных пробы на динамический праксис «Кулак — ребро — ладонь» показал, что при применении различных терапевтических схем у пациентов установлены разные виды ошибок. В первой группе пациентов чаще страдает переключение с одного движения на следующее в автоматизированном режиме: пациент персеверирует или делает большие паузы между движениями. Во второй и третьей группе пациенты путают последовательность движений или пропускают некоторые из них.

Анализ динамики шкалы SANS показал, что в первой группе пациентов средний показатель редукции баллов составил 19,2±3,6%; во второй группе пациентов -30,8±2,6%; в третьей - 32,1 ±2,4%. Тем самым было установлено, что лучший ответ на лечение был у больных второй и третьей группы.

Уточнение мотивов аффилиации, по методике Т. Лири, в группах пациентов с различными типами поведения позволило выявить некоторые особенности: пациенты первой группы, по сравнению с пациентами второй и третьей групп, которые имеют достоверно более высокий показатель стремления к принятию (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Мотивация аффилиации у пациентов

№ группы (х±ш) Значимость различий (р)

Показатель 1 2 3

Стремление к принятию П7,8±4,4 139,2±4,4 141,2±4,8 <0,05

Страх отвержения 116,2±9,5 119,2±5,5 122,2±5,1 >0,05

Анализ рецилроктной координации показал, что в первой и второй группах пациентов обнаружены синкинезии, на фоне которых переключение на следующее движение обеими руками происходило разновременно.

Исследование агрессии позволило установить, что пациенты из первой группы, по сравнению с остальными пациентами, имеют достоверно более высокие показатели по шкалам вербальной, физической, предметной и общей агрессии (р<0,05) по результатам методики Басса-Дарки.

Анализ оперативной слуховой памяти по методике «Оценка оперативной слуховой памяти» Солнцевой Л.Н. (1992) позволил установить, что использованные схемы терапии имеют достоверно различные результаты по показателям оперативной слуховой памяти у пациентов с шизофренией, однако для установления причинно-следственных связей необходимо проводить анализ частных корреляции эффекта препаратов.

Результаты анализа данных по методике Дж. Гилфорда выявили, что пациенты плохо понимают связь между поведением и его последствиями. Они могут часто совершать ошибки (в том числе и противоправные действия), попадать в конфликтные, а возможно, и в опасные ситуации потому, что неверно представляют себе результаты своих действий или поступков других. Они плохо ориентируются в общепринятых нормах и правилах поведения.

Таким образом, полученные результаты исследования, говорят о достоверном различии динамики нейрокопштивного дефицита в процессе лечения шизофрении в стационаре и значимости выбора биологической терапии с целью коррекции нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией.

Для статистического анализа получаемой информации необходим перевод выделенных критериев и показателей нейрокопштивного дефицита в количественные эквиваленты. Для осуществления данной операции эмпирические индикаторы (показатели) каждого критерия были отображены в количественном эквиваленте с помощью числовых систем по заранее обусловленным оценкам (баллам) (табл. 5)

Таблица 5

Критерии нейрокогнитивиого дефицита пациентов с диагнозом шизофрения

№ п/п Критерии нейрокогнитивиого дефицита

1. Затруднения, испытываемые больными в социально полезной деятельности, включая работу и учебу. Шкала PSP (Р. Morosini, 2000).

2. Затруднения, испытываемые больными при беспокоящем и агрессивном поведении. Шкала PSP (P. Morosini, 2000).

3. Утомляемость. Тест А.Р. Лурия (заучивания 10 слов), 1969

4. Концентрация внимания. Тест А.Р. Лурия (заучивания 10 слов), 1969

5. Уровень развития операций обобщения. Методика "Исключение лишнего" (Е.И. Рогов, 1973)

6. H 1. Притуплённый аффект. PANS S ( Kay S.R., Fiszbain A., Opler L.A., 1987)

7. H 2. Эмоциональная отгороженность. PANSS ( Kay S.R., Fiszbain A., Opler L. А., 1987)

8. H 4. Пассивно-апатическая социальная отгороженность. PANSS ( Kay S.R., Fiszbain A., Opler L.A., 1987)

9. H 7. Стереотипное мышление. PANSS ( Kay S.R., Fiszbain A., Opler L.A., 1987)

10. Проба на динамический праксис «Кулак - ребро - ладонь» (Лурия А. Р., 1969 в адаптации Белова В.Г.)

И. Алогия. Шкала оценки негативных симптомов (Scale for the Assessment of negative symptoms - SANS) (N. Andreasen, 1982; N. Andreasen, S. Olsen, 1982)

12. Абулия-апатия. Шкала оценки негативных симптомов (Scale for the Assessment of negative symptoms - SANS) (N. Andreasen, 1982; N. Andreasen, S. Olsen, 1982)

13 Ангедония-асоциальность. Шкала оценки негативных симптомов (Scale for the Assessment of negative symptoms - SANS) (N. Andreasen, 1982; N. Andreasen, S. Olsen, 1982)

14 Дезорганизация. Шкала оценки негативных симптомов (Scale for the Assessment of negative symptoms - SANS) (N. Andreasen, 1982; N. Andreasen, S.Olsen, 1982)

15 Внутриличностная конгруэнтность. Опросник личностный. Разработан Т. Лири в 1957 Модификация Л.Н. Собчик, 1997

16 Степень самопринягтия. Тест «Рисунок человека» (К. Маховер, 1991)

17 Дефицит реципрокной координации. Тест Н.И. Озерецкого, 1928

18 Показатель оперативной слуховой памяти. Методика «Оценка оперативной слуховой памяти». Солнцева Л.Н. 1992

19 Самоагрессия. Методика А.Басса-А.Дарки

20 Пространственные представления. Тест Амтхауэра (Amthauer R., 1953)

21 Антиципация. Тест Гилфорда

Для обобщения результатов тестов используется способ усреднения, по которому рассчитываются средние арифметические величины единичных показателей критериев нейрокопштивного дефицита по формуле:

я

— >1

т = --

п

где ту- оценка ]- го теста соответственно Ьго единичного показателя критерия нейрокопштивного дефицита; п- количество тестов.

Первая экспериментальная задача в рамках работы с выделенными критериями нейрокогнитивного дефицита на изучение нормальности распределения частот баллов с помощью, графического критерия и критерия Колмогорова-Смирнова.

Далее в целях применения параметрических методов анализа к экспериментальным данным была проведена нелинейная нормализация данных экспертных критериев нейрокогнитивного дефицита выборки пациентов на основе г-преобразование данных - перевод измерений в стандартную г-шкалу (г-эсогез) со средним М2=0 и П2(или б2)=1.

Для уменьшение размерности исходных данных с целью их экономного описания при условии минимальных потерь исходной информации был использован факторный анализ методом главных компонент с использованием вращения Уаптах погта1а1ге<1, и осуществлен переход от множества исходных признаков нейрокогнитивного дефицита к существенно меньшему числу новых переменных - факторов нейрокопштивного дефицита.

Для проверки адекватности выборки для факторного анализа использовали меру выборочной адекватности Кайзера-Мейера-Олкина (КМО) и критерий сферичности Барт-летта.

КМО - величина, характеризующая степень применимости факторного анализа к данной выборке (табл. 7).

При значении КМО более 0,8 (0,809) - данные, используемые в факторном анализе, обладают высокой адекватностью [00].

Критерий сферичности Бартлетта - критерий многомерной нормальности для распределения переменных (табл. 7) показал, что данные вполне приемлемы для проведения факторного анализа, так как значение р-уровня, меньшее 0,05 указывает на отличие корреляции в выбранных критериях нейрокогнитивного дефицита от 0.

Таблица 6

Мера адекватности и критерий Бартлетта

Мера выборочной адекватности Кайзера-Мейера-Олкина 0,809 .

Критерий сферичности Бартлетта Прибл. хи-квадрат 2949,818

ст.св. 210

Р 0,0001

Для выбора факторов в диссертационном исследовании использовали два рекомендованных критерия - превышение собственным значением единицы (критерий Кайзера) (таблица 7); критерий каменистой осыпи Р. Кеттела (рис. 2). Таблица 7

Матрица собственных значений факторов

Номер Eigenvalue % Сшпи1айуе

итерации То1а1

1 5,23 20,03 20,03

2 3,47 16,55 36,58

3 2,08 15,91 52,49

4 1,76 10,37 62,86

По первому критерию было выделено 4 фактора, чьи собственные значения превышают 1.

Номер Фактора

Рис. 2. График собственных значений факторов нейрокогнитивного дефицита

Согласно критерию Р. Кеттела - оставлять необходимо 4 фактора, которым соответствуют первые точки на графике до того, как кривая собственных значений факторов нейрокогнитивного дефицита не станет более пологой.

В результате вращения мы получили простую структуру факторов нейрокогнитивного дефицита, которой соответствует большое значение нагрузки каждого критерия только по одному фактору и малое по всем остальным факторам.

Факторный анализ эмпирических данных выявил наличие 4 факторов, объясняющих 67,79% общей дисперсии. Психопатологическая характеристика факторов приводится ниже (рис. 3).

В первый фактор - «сенсорно-когнитивный симптомокомтекс» (26,04% общей дисперсии) вошли показатели, отражающие: пассивно-апатическую социальную отгороженность (0,683362), пробу на динамический праксис (0,695237), дезорганизацию (0,680971), стереотипное мышление (0,712630), показатель оперативной слуховой памяти (0,643087), пространственные представления (0,658830).

Второй фактор - «аффективно-когнитивный симптомокомтекс» (22,42% дисперсии) вошли показатели, отражающие: уровень развития операций обобщения (0,717640); дефицит реципрокной координации (0,690821); алогию (0,721863), притуплённый аффект (0,741645), эмоциональная отгороженность (0,758785).

Третий фактор - «активационно-аттенционный симптомокомтекс» (10,78% дисперсии) включает показатели: абулия-апатия (0,767475); концентрация внимания (0,675844); утомляемость (0,613443), затруднения, испытываемые больными в социально полезной деятельности, включая работу и учебу (0,659446).

Четвертый фактор - «антщипационно-аутодеструктивный симптомокомтекс» (8,55% общей дисперсии) включает показатели: степень самопринятия (0,765335); внут-риличностную конгруэнтностъ(0,641964); затруднения, испытываемые больными в социально полезной деятельности, включая работу и учебу (0,719543), затруднения, испытываемые больными при беспокоящем и агрессивном поведении (0,786439), самоагрессия (0,745425), ангедония-асоциальность (0,756785), антиципация (0,778958).

Рис. 3. Факторная структура нейрокогнитивного симптомокомплекса Результаты анализа динамики клинических проявлений шизофрении и показателей выделенных психопатологических факторов у больных с различными вариантами дефи-

цитарной симптоматики при назначении предложенных схем лечения, по которым больные рандомизировались.

В ходе исследования было выявлено, что характер ответа на фармакотерапию нейролептиком, и комбинациями нейролептика с антидепрессантом зависел от структуры выявленного симптомокомплекса и варианта применяемой терапии (рис. 4).

У больных, получавших сертиндол, динамика состояния данных пациентов представлялась в целом позитивной. Словесный контакт с ними приобретал несколько более продуктивный характер, в то же время, пациенты были безразличны к себе и к окружающему, апатичны, замкнуты, эмоционально холодны, формально опрятны, пассивны в общении.

III 1-й контроль № 2-й контроль

Фактор 1

Фактор 2

Фактор 3

Фактор 4

Рис. 4. Факторная структура психопатологической симптоматики в группе пациентов, получавших сертиндол

У пациентов, получавших палиперидон 6-12 мг\сут, отмечалось сходное с пациентами первой группы снижение выраженности психопатологической симптоматики отмечалось в факторах «сенсорно-когнитивный симптомокомллекс» и «активационно-аттенционный симптомокомллекс» (рис. 5), однако, в факторе «антиципационно-аутодеструктивный симптомокомплекс» наблюдался также достоверный сдвиг.

III 1-й контроль К 2-й контроль

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Фактор 1 Фактор 2 Фактор 3 Фактор 4

Рис. 5. Факторная структура психопатологической симптоматики в группе пациентов, получавших палиперидон

50

ш 1-й контроль К 2-й контроль

о

Фактор! Фактор 2 Фактор 3 Фактор 4

Рис. 6. Факторная структура психопатологической симптоматики в группе пациентов, получавших комбинацию флувоксамина и клопиксола-депо

У пациентов, получавших комбинацию флувоксамина 150-200 мг/сут и клопиксола-депо 2,0 мл в/м 1 раз в 2 недели, отмечалось менее выраженная коррекция психопате-

логической симптоматики в факторах «сенсорно-когнитивный симптомокомплекс» и «ак-тивационно-атгенционный симптомокомплекс» (рис. б), при более значительных и достоверных сдвигах (р<0,01) в факторе «антиципационно-аутодеструктивный симптомокомплекс»

Технология прогноза нейрокогнитиеного дефицита.

Факторные переменные были сохранены в файле данных в качестве новых переменных. Для того чтобы избавиться от неизбежных отрицательных и дробных значений, все данные были переведены в Т-оценки (Мт 50, 6т 10). Перевод в новую шкалу осуществляется путем умножения каждого г -значения на заданную сигму и прибавления среднего: ^ = о,г( +

Результаты исследования, в частности, анализ корреляций между уровнем нейро-когшггивного дефицита и показателями факторных коэффициентов, позволили вплотную подойти к решению задачи по формализации процедуры оценки степени нейрокогнитив-ного дефицита с использованием комплекса высокоинформативных признаков.

С учетом цели настоящего исследования рассмотрим три генеральные совокупности, каждая из которых характеризует соответствующую групп нейрокогнитивного дефицита. У пациентов, входящих в ту или иную генеральную совокупность, измерялись показатели х 41 (г=1,2,3...р), характеризующие уровень нейрокогнитивного дефицита.

Для этого в исследовании мы воспользовались дискриминантным анализом (табл.

8,9).

Таблица 8

Данные дискриминантного анализа

Number of variables in the model 6

Wilks' Lambda 0,0256665

Approx. F (8,277) 199,1561

P< 0,00001

Number of variable sinrriodel (число переменных в модели) равно 4; Wilks Lambda (значение лямбда Уилкса) равно 0,0256665;

Approx. F(8,277) (приближенное значение F-статисгики с числом степеней свободы 8 и 277) равно 199,1561;

р (уровень значимости F-критерия) меньше 0,00001.

Таблица 9

Статистика дискриминантного анализа

№ Рай1а1 Р-гетоуе р-1еуе1 То1ег. 1-То1ег.

.1 0,034976 0,778464 4,72115 0,010329 0,347993 0,652007

2 0,039580 0,936480 21,93593 0,000000 0,608859 0,391141

3 0,035025 0,799206 35,59018 0,000000 0,365126 0,634874

4 0,031546 0,743001 24,90433 0,000000 0,649314 0,350686

Из таблицы 9 видно, что фактор Иг-дает вклад больше всех, фактор Гз -второй по значению вклада, фактор Б]- третий по значению вклада, фактор -вносит в общую дискриминацию вклад меньше всех,- Поэтому на этой стадии исследования можно заключить, что аффективно-когнитивный симптомокомплекс является главной переменной, которая позволяет производить дискриминацию между различными типами тяжести нейрокогни-тивного дефицита.

Анализ дискриминантной функции позволил рассчитать линейные функции, которые вычисляются для каждой группы и могут быть использованы для прогноза наблюдений (табл. 10). Таблица 10

Функции классификации

№ фактора Благоприятный прогноз коррекции Неопределенный прогноз коррекции Неблагоприятный прогноз коррекции

1 23,5442 15,6982 12,446

2 23,5879 7,0725 3,685

3 -16,4306 5,2115 12,767

4 -17,3984 6,4342 21,079

Сопз1аШ -86,3085 -72,8526 -104,368

Наблюдение приписывают той группе, для которой классификационная функция имеет наибольшее значение. В таблице приведены коэффициенты и свободные члены при переменных линейных функций. Таким образом, классификационное уравнение для группы «Благоприятный прогноз коррекции» имеет вид: 23,54*фактор1 + 23,58*фактор2 -16,43*фактор3 - 17,39*фактор4 - 86,30.

Классификационное уравнение для группы «Неопределенный прогноз коррекции» имеет вид: 15,70*фактор1 + 7,07*фактор2 +5,21 *факторЗ +6,43*факгор4 -72,85.

Классификационное уравнение для группы «Неблагоприятный прогноз коррекции» имеет вид: 12,45*фактор1 + 3,69*фактор2 +12,77*факторЗ +21,079*фактор4 -104,37.

Итоговые результаты дискриминантного анализа свидетельствуют о неслучайном характере распределения пациентов в многомерном пространстве признаков в зависимости от исходного уровня их нейрокогнитивного дефицита,

выводы

1. Нейрокогнитивный дефицит является сложным образованием, имеющим в своей структуре нарушения эндогенного, экзогенного и личностного генеза. Для прогноза нейрокогнитивного дефицита необходимо использовать клинико-психопатологический метод в совокупности с психодиагностической квалиметри-ей, которая позволяет, наряду с клинической оценкой, оценить в динамике его тяжесть и выявить его компоненты.

2. Установлено, что комплексная клинико-психопатологическая квалиметрическая оценка нейрокогнитивного дефицита обеспечивается оптимальным набором методик: шкалы PANSS, PSP и SANS, тест Лурия, методику «Исключение лишнего», пробу на динамический праксис, личностный опросник Т. Лири, методику «Оценка оперативной слуховой памяти», методику А. Басса-А.Дарки, тесты Амтхауэра и Гилфорда.

3. Структура нейрокогнитивного дефицита, по результатам факторного анализа, включает четыре системообразующих фактора - предиктора социально-психологической дезадаптации при шизофрении (суммарная дисперсия 67,79%): «сенсорно-копштивный симптомокомплекс» (F1; 26,04% общей дисперсии), «аффективно-когнитивный симптомокоплекс» (F2; 22,42% общей дисперсии), «акти-вационно-атгенционный симптомокомплекс» (F3; 10,78% общей дисперсии), «ан-тиципационно-аутодеструктивный симптомокомплекс» (F4; 8,55% общей дисперсии).

4. Дискриминантный анализ факторов нейрокогнитивного дефицита показал, что наибольший вклад в общую дискриминацию дает F2 - аффективно-когнитивный симптомокомплекс, являясь главной переменной, позволяющей производить дискриминацию между различными типами тяжести нейрокогнитивного дефицита.

5. Выявлены возможности фармакологической коррекции различных компонентов нейрокогнитивного дефицита. Установлены влияния сертиндола на снижение психопатологической симптоматики в факторах «сенсорно-когнитивный симптомокомплекс» и «аттенционно-акшвационный симптомокоплекс», пашшеридона в

факторе «сенсорно-когнитивный симптомокомплекс» и «аятиципационно-аутодеструктивный симптомокомплекс». Максимальный сдвиг психопатологической симптоматики в факторе «антиципадионно-аутодеструктивный симптомокомплекс» выявлен при приеме флувоксамина. В то же время значимого влияния сертиндола на антиципационно-аутодеструктивный симптомокомплекс не выявлено.

6. Многомерный анализ вклада четырех системообразующих факторов-предикторов социально-психологической дезадаптации при шизофрении позволяет детализировать значимость различных психофармакологических препаратов в коррекции нейрокогнитивного дефицита и разрабатывать лечебно-реабилитационные программы.

Практические рекомендации

1. При проведении оценки нейрокогнитивного дефицита при шизофрении целесообразно использовать комплекс высоковалидных методик, позволяющих с минимальными затратами выявить признаки нейрокогнитивного дефицита.

2. Целенаправленная терапия атипичными антипсихотихами и серотонинергиче-скими препаратами позволяет улучшать показатели отдельных компонентов нейрокогнитивного дефицита при шизофрении.

2.1. Социальное функционирование больных наиболее улучшается при приеме флувоксамина в комбинации с клопиксолом-депо.

2.2.Мнестический компонент улучшается на фоне приема палиперидона.

2.3.Редукция негативной симптоматики наблюдается в равной степени как при приеме палиперидона, так и при приеме флувоксамина.

2.4. Показатели оперативной слуховой памяти улучшаются при приеме палиперидона.

3. Факторная структура и уровни выраженности нейрокогнитивного дефицита могут использоваться в качестве предиктора социально-психологической адаптации при шизофрении и учитываться при разработке лечебно-реабилитационных программ.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) Савельев А.П. Актуальность тренингов когнитивного дефицита в комплексной терапии пациентов с шизофренией // Сборник тезисов к конференции "Медико-социальные приоритеты сохранения психического здоровья населения России". - Петрозаводск, 2009. - С. 254-255/Соавт. Софронов А.Г., Спикина А.А.

2) Савельев А.П. Нейрокогнитивные тренинги в комплексной терапии больных шизофренией // В сб. "Современные методы психотерапии". - СПб.: Издательский дом МАЛО, 2006.- 143с. Соавт. СпикинаА.А., СофроновА.Г.

3) Савельев АП. Новые подходы к терапии нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией // Сборник материалов юбилейной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - СПб.: Издательский дом МАЛО, 2010. - С. 175/ Соавт. Софронов А.Г., Спикина А.А.

4) Савельев А.П. Нейрокогнитивный дефицит у больных шизофренией: возможные методы фармакологической коррекции // Сборник материалов юбилейной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». СПб.: Издательский дом МАЛО, 2010. - С.175/ Соавт. Софронов А.Г., Спикина А.А.

5) Савельев А.П.Реабилитационные аспекты в работе с нейрокогнитивным дефицитом // Сборник статей к конгрессу "XV Конгресс "Человек и его здоровье"", СПб, 2010. - С.78-80. / Соавт. Софронов А.Г., Спикина А.А.

6) Savelyev А.Р. The influence of inclusion of neurocognitive training in the complex therapy of patients with schizophrenia. // WPA Regional Meeting Traditions and Innovations in Psychiatry. - 2010 St Petersburg, Russia. - P.345. / Spikina A.A. ,Sofronov A.G.

7) Savelyev A.P. Neurocognitive deficits in patients with schizophrenia: the relevance of the study on the clinical models. // WPA Regional Meeting Traditions and Innovations in Psychiatry - 2010. - St Petersburg, Russia. - P.306. / Spikina A.A. .Sofronov A.G.

8) Савельев А.П. Роль нейрокогнитивных тренингов в терапии больных шизофренией// Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых ЮФО «Актуальные вопросы психосоматических расстройств». - Ростов-на-Дону, 2010. - С.92-95/ Соавт. Софронов А.Г., Спикина А.А.

9) Savelyev А.Р. Neurocognitive training in the complex therapy of patients with schizophrenia. // WPA Regional Meeting. - Armenia, Yerevan. -2011. -P.101 / Spikina A.A. Sofronov A.G.

10) Савельев А.П. Результаты отдаленных показателей эффективности применения нейрокогнитивных тренингов и антипсихотиков 2 поколения // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины,- СПб, 2011. - стр. 145-146. / Соавт. Софронов А.Г., Спикина А.А.

11) Савельев А.П. Опыт применения феварина для коррекции нейрокогнитивного дефицита при шизофрении // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины,-СПб, 2011. - стр. 145-146. / Соавт. Софронов А.Г., Спикина А.А.

12) Савельев А.П. Нейрокогнитивные тренинги у больных шизофренией, коморбнд-ной с алкоголизмом // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -№2. -Т. 1(39). - Стр.272 / Соавт. Софронов А.Г., Спикина А.А., Николкина Ю.А., Добровольская А.Е.

13) Савельев А.П. Нейрокогнитивный дефицит у больных, страдающих шизофренией и имеющих никотиновую зависимость //Профилактическая и клиническая меди-

цияа. - 2011. -№2. -Т. 1(39). - С.271 / Соавт. Софронов А.Г., Спикнна A.A., Добровольская А.Е.

14) Савельев А.П. Нейрокогнитивный дефицит: психосоциальный подход и фармакотерапия // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева. -2011. - ЛИ. -С.54-61/ Соавт. Софронов А.Г., Спикина A.A.

15) Савельев А.П. Оценка эффективности коррекции нейрокогнитивного дефицита у больных шизофренией // Психическое здоровье. - 2011. - №5. - С.32-38./ Соавт. Софронов А.Г., Спикина A.A.

16) Савельев А.П. Клиника и течение расстройств шизофренического спектра, ко-морбидных с систематическим употреблением ПАВ // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2011. - №9. - С.17-24./ Соавт. С.В. Зиновьев, А.Е. Добровольская

17) Савельев А.П. Оценка влияния нейрокогнитивных тренингов и фармактерапии на когнитивный профиль у больных шизофренией // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. - 2011. - т.43, №4. - С.24-29./ Соавт. А.Г. Софронов, A.A. Спикина, Ю.А. Парфенов

18) Савельев А.П. Роль нейрокогнитивных тренингов в реабилитационном процессе // Сборник тезисов конференции «Инновационные подходы к решению проблем образования, социальной и профессиональной реабилитации инвалидов». - СПб, 2011. -С.66-70. / Соавт. Софронов А.Г., Спикина A.A.

19) Савельев А.П. Оценка отдаленных показателей эффективности комплексного подхода в терапии нейрокогнитивного дефицита при шизофрении // Сборник тезисов конференции «Психиатрия и наркология в 21 веке: Пограничные психические расстройства и аддик-ции». - СПб, 2011. -Выпуск 2. - С.136-137 /Соавт. Софронов А.Г., Спикина A.A., Добровольская А.Е., Бочаров A.B.

20) Савельев А.П. Современные пути коррекции нейрокогнитивного дефицита при шизофрении // Сборник тезисов конференции «Психиатрия и наркология в 21 веке: Пограничные психические расстройства и адцикции». - СПб, 2011.-Выпуск 2. - С.139-140/Соавт. Софронов А.Г., Спикина A.A., Алябкин С.Ф., Бочаров A.B.

21) Савельев А.П. Психические расстройства и никотиновая зависимость: коморбидные взаимодействия // Сборник тезисов конференции «Психиатрия и наркология в 21 веке: Пограничные психические расстройства и аддикции». - СПб, 2011. -Выпуск 2. - С. 167-168/Соавт. Софронов А.Г., Николкина Ю.А., Алябкин С.Ф.,Добровольская А.Е., Спикина A.A.

22) Savelyev А.Р. Possible correction of neurocognitive deficits in schizophrenia patients with fluvoxamine// 24th European College of Neuropsychopharmacology Congress. - Paris, France. -2011. / Sofronov A., Spikina A.A.

23) Савельев А. П. Оценка нейрокогнитивного дефицита и социального функционирования при комплексной терапии больных шизофренией // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2011. - №2. - С.20-25 ./Соавт. А.Г. Софронов, A.A. Спикина, Ю.А. Парфенов

Подписано в печать 12.01.2012г. Заказ № 2. Тираж 100 экз. Типография

Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова