Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Многофакторная компьютерная оценка прогнозирования эффективности фармакотерапии больных стенокардией напряжения

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

УДК: 616.12-009.72:616.12008:615.03.00) .18:51-3

ШКАРИН Владимир Вячеславович

МНОГОФАКТОРНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ ОЦЕНКА ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

14.00.06 — внутренние болезни

Автореферат диссертации иа соискание степени кандидата медицинских наук.

Москва — 1993 г,

У/

V у

'С

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова и в Тульской областной больнице.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ —

Лауреат Государственной премии РФ, доктор медицинских наук, профессор И. Н. Бокарев.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, доцент И. Г. Аллилуев доктор медицинских наук, профессор В. А. Люсов

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ — Московский медицинский стоматологический институт.

Защита диссертации состоится « ' ^ » ^^ 199^г.

на заседании специализированного Совета Д. 074.05.01 Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Адрес: Москва, Б. Пироговская ул., дом 2/6.

С диссертацией можно познакомится в библиотеке Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (Зубовская пл., д. 1).

Автореферет разослан « ¿7 » ^. 1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

к.м.н., доцент . В. И. Подзолков

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние десятилетия ИБС прочно занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости. Среди мужского населения старше 50 лет ИБС встречается в 19-23%, в т.ч. стенокардия напряжения (СН) в 11,5% (Е. И. Чазов, 1982, Э. Я. Преймате, 1972). Адекватно подобранная антиангинальная терапия позволяет снизить риск фатальных и нефатальных осложнений у этих больных, улучшает «качество жизни» (В. И. Метелица, 1987, Н. А. Мазур, 1988). В то же время, подбор оптимального антиангинального препарата, для предотвращения приступа СН во многом остается нерешенной проблемой. Как показано в многочисленных работах (В. С. Задионченко, 1982, Р. А. Каценович, 1986, У. А. Арифджанова, 1987, В. И. Метелица с соавт., 1988, Silber S., Vogler А. С., Spiegelsber-ger F. et а!., 1988, Р. А. Каценович, С. 3. Костко, 1989, Ajisaka R., Masuoka Т., Fujifa at al.f 1989), существует индивидуальная чувствительность больных СН ко всем классам антиангинальных средств. Удачный выбор того или иного препарата зависит от опыта, врача эрудиции и осуществляется эмпирически. Часто используется метод «перебора» препаратов с назначением их на 3—5 дней и сменой препарата при отсутствии клинического эффекта в эти сроки. Иногда предпочитают изначально назначать комбинированную фармакотерапию, сочетая 2—3 лекарства из разных групп или пользоваться ступенчатой схемой лечения, назначая один препарат, а затем через какое-то время добавляют другие (В. И. Метелица, Р. А. Оганов, 1988).

Достоверным методом подбора терапии является метод парных велоэрго-метрий, но он доступен не каждому лечебному учреждению. Применение вероятностных и математических подходов в подборе оптимального препарата в литературе не встречается.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить возможность создания компьютерной прогностической системы, позволяющей предсказать эффективность антиангинальных препаратов у больных стенокардией напряжения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить наиболее информативные клинические и инструментальные признаки для прогнозирования эффективности основных классов препаратов у больных ИБС со СН.

2. Определить соотношение антиангинальной эффективности, исследуемых препаратов у больных СН при их разовом приеме.

3. Оценить прогностическую значимость показателей диастолы левого желудочка (ЛЖ) по данным ЭХОНГ, для подбора антиангинальной фармакотерапии у больных СН.

4. Провести сравнительный анализ эффективности, наиболее распространенных антиангинальных препаратов, а также форидона и капотена.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Показана возможность прогнозирования эффекта разовых доз анаприлина, сиднофарма, кордафена и нитросорбида по данным анализа клинико-инструментального обследования. Апробирован вероятностный подход для подбора антиангинальной фармакотерапии. Показана значимость особенностей диастолы в оценке чувствительности б-х СН к различным антиангинальным препаратам. Выявлены наиболее информативные признаки, позволяющие прогнозировать эффект разовых доз антиангинальных средств.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Созданы компьютерные программы для подбора наиболее эффективного антиангинального препарата, основанные на вероятностном принципе и принципе математического прогнозирования. Реализация систем компьютерного прогнозирования способствует более раннему адекватному лечению пациентов.

Показана определенная антиангинальная активность у капотена и найдены критерии, по которым можно предсказывать достаточную его эффективность.

ОСНОВНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ, ВЫНОСИМОЕ НА ЗАЩИТУ:

Возможность прогнозирования действия основных антиангинальных препаратов, основанная на использовании вероятностного подхода, реализуемая на персональном компьютере и ее эффективность.

АПРОБАЦИЯ. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященной 40-летию содружества 1 ММИ им. И. М. Сеченова и здравоохранения Тульской области «Научно-технический прогресс в терапии» (Тула, 1987); конференции врачей Тульской областной больницы (Тула, 1987); конференциях кафедры терапии № 3 1 л/ф Московской медицинской академии (Москва, 1989, 1990, 1991); выставке «Международный компьютерный форум 1990» (Москва, 1990); заседаниях кардиологической секции Тульского общества терапевтов (Тула, 1990, 1992); заседании Тульского общества терапевтов (Тула, 1993).

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты настоящей работы внедрены в клиническую практику отделения функциональной диагностики и отделения кардиологии Тульской областной больницы.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Получено 1 удостоверение на рационализаторское предложение. В процессе работы создано é компьютерных программ для IBM PC, 3 программы для микрокалькулятора, 1 программа для бытового компьютера, 2 программно-аппаратных комплекса сопряжения компьютера с электрокардиографом и с УЗ-сканнером. Программа «COR» вошла в каталог медицинских компьютерных программ Medsoft.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка основной использованной литературы, в который включено 198 источников. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование включены данные, полученные при наблюдении 50 больных, страдающих ИБС со СН, 1—111 ФК по классификации Канадской ассоциации кардиологов. Все обследованные мужчины, средний возраст — 52.5±1.12 лет. Из них 30 перенесли в прошлом инфаркт миокарда. Сопутствующая артериальная гипертензия выявлена у 9 человек. В исследование не включались больные с наличием мерцательной аритмии, застойной сердечной недостаточности, блокадами атрио-вентрикулярного соединения и ножек пучка Гиса, частой экстрасистолией, сопутствующими заболеваниями в период обострения.

Отбор больных осуществляли с помощью анкеты Rose, в модификации Э. Ш. Халфена и клинического обследования. Обработка анкет осуществлялась на персональном компьютере (ПК) с помлщью собственной программы.

Всем больным проводилось целенаправленное обследование, включавшее:

1. Особенности клинической картины СН заносились в специально разработанную анкету. В ней оценивались характер болевого синдрома при СН, локализацию болей при приступе СН, иррадиацию их, эффективность нитроглицерина, сопровождение приступа другими симптомами, наличие сопутствующей стенокардии покоя и различных ее форм. Кроме того, отмечалось наличие и ли отсутствие изменчивости порога болевой чувствительности, влияние на порог метеофакторов, эмоционального состояния, приема пищи, времени суток. Отмечалось наличие феноменов прогрева и прохождения через боль, холодовая чувствительность.

2. Велоэргсметрическая проба (ВЭМ). Проводилась по непрерывновозраста-ющей методике, с начальной мощности 25 Вт. Мощность повышали на 25 Вт каждые 3 мин. ВЭМ прекращали при появлении депрессии ST более 1 мм или же при появлении типичных стенокардитических болей интенсивностью 3 балл а по классификации ВКНЦ.

Отмечалось время появления боли (TI), ЧСС при ее появлении (ЧСС1), время нарастания (ТЗ) и ЧСС (ЧССЗ) болей до интенсивности 3 балла, а также аналогичные показатели в момент появления депрессии ST. Помимо этого оценивали изменения амплитуд зубцов R и Q на ЭКГ в процессе ВЭМ. Рассчитывали МПК по номограмме.

3. Ортостатическая проба (ОП). Проводилась непосредственно перед ВЭМ по общепринятой методике. Рассчитывали (%) изменения ЧСС, САД, ДАД.

4. Проба с гипервентиляцией (ПГ). Оценку результатов пробы проводили по оригинальной 7-ми балльной шкале (приложение 1).

5. Математический анализ ритма. Проводили на основе измерения R-R интервалов в 100 последовательных QRS комплексах ЭКГ по методике Р. М. Баевского. Рассчитывали ЧСС, моду (Mo), амплитуду моды (АМо), вариационный размах (dX), индекс напряжения с помощью собственной компьютерной программы.

6. ЭХОКГ. Проводилась на аппаратах Toshiba-38SAL (Япония) и Fucuda U2000 (Япония). Осуществляли идентификацию структур сердца в 2-мерном режиме, с установкой курсора М-режима на интересующие структуры и переходили в М-режим, где производили измерения линейных размеров ЛЖ на уровне хорд митрального клапана в различные фазы сердечного цикла, а также временные интервалы, соответствующие этим фазам. Кроме того, фиксировали линейные размеры ЯП на уровне клапанов аорты. Расчеты объемных показателей, показателей сократительной функции ЛЖ, показателей диастолической функции ЛЖ (всего более 60 параметров) проводились на персональном компьютере IBM PC AT, с помощью собственной программы.

До обследования, не менее чем за 24 ч., больным отменяли все антианги-нальные препараты, кроме НГ для купирования приступов стенокардии.

В течение следующих 4 дней пациенту осуществляли тестирование антиангинальных препаратов методом парных ВЭМ, по методике ВКНЦ. Суть метода заключается в том, что больному проводится две ВЭМ, первая до приема препарата, вторая на высоте антиангинального действия через 1 или

2 часа после приема препарата. По разнице продолжительности 2-х ВЭМ до ишемических критериев судят об эффективности тестируемого антиангинального средства.

Препараты давались per os а следующих дозах: Нитросорбид (СССР) — в средней дозе 20.5+0.3 мг, Кордафен (Польша) — в »средней дозе 27+0.641 мг, Анаприлин (СССР) — в средней дозе 76.1 +1.72 мг, Сиднофарм (Болгария) — а средней дозе 2.94 + 0.045 мг. У 20 больных дополнительно тестировался форидон (СССР) в дозе 24 +1.24 мг. У 10 пациентов дополнительно тестировался капотен (Пакистан) в дозе 50 мг. И еще у 13 больных дополнительно исследовали изоптин (ФРГ) в дозе 120 мг и кардип (Финляндия) в дозе 120 мг. Показателем эффективности препарата служила прибавка продолжительности (dTin) 2-й ВЭМ (на фоне приема препарата), до появления критериев прекращения пробы, аналогичных в 1-й ВЭМ (боль, интенсивностью

3 балла и/или депрессия ST более 1 мм) равная или большая 120 сек. Если dTm составляла от 60 до 119 сек. препарат считали условно эффективным. Если dTm, была меньше 60, но больше 0 сек., препарат считали неэффективным. Если же dTm имела отрицательное значение, препарат считали вызывающим ухудшение. До и после приема лекарств оценивали ЧСС, САД, ДАД в горизонтальном положении и в ортостазе. Исследование проводили «слепым» методом. На следующий день после тестирования, больные оценивали «силу» действия препарата по оригинальной 10-ти балльной шкале (приложение 2). После чего рассчитывали интегральный показатель (ИП) эффективности, учитывающий субъективную и объективную оценки препарата.

kin = dTsr X БАЛЛ, где dTsr — средняя прибавка 2-й ВЭМ по всем критериям.

Изучалась зависимость между клинико-инструментальными данными и показателями эффективности препаратов. Данные обрабатывались статистически, с использованием методов описательной статистики, критериев Стъюдента, корреляционного, регрессионного, кластерного анализов на ПК IBM PC AT, с помощью статистического пакета «Stadia». Для оценки прогностической значимости признаков использовали информационную меру Кульбака J=(Р1-Р2)X Lg(P1 /Р2).

Для создания системы прогнозирования эффективности антиангинальных препаратов использовался Байесовский подход (Е. В. Гублер, 1978, 1991).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проанализирована информативность 86 симптомов в плане предсказания эффективности разовых доз нитросорбида, кордафена, анаприлина и сидно-фарма. Информативность признаков рассчитывалась отдельно для каждого препарата, для 2-х случаев: отнесения препарата к группе эффективных (dTm=>120 с.) и к группе условно эффективных (60 c.<=dTm<120 е.).

Наиболее информативные признаки для предсказания dTm=>120 с.

64 из 86 симптомов были информативны (J =>0.3) хотя бы для одного из четырех препаратов. Шесть симптомов оказались информативными для всех исследуемых препаратов. Ими являлись: иррадиация боли при приступах СН, форма депрессии сегмента ST на ЭКГ при ВЭМ, глубина депрессии ST при ВЭМ, фракция выброса ЛЖ (ФВ), фракция заполнения ЛЖ в фазу быстрого наполнения (Ф31), фракция заполнения ЛЖ в систолу предсердий (ФЗЗ). Последние 3 показателя определялись по данным ЭХОКГ. 12 симптомов оказались информативны для 3-х препаратов. Из них 3 клинических симптома: локализация болей при приступе СН, характер болей при приступе СН, наличие в анамнезе ИМ, и 9 зхокардиографических: САД/КСО, фракция укорочения ЛЖ (ФУ), конечный диастолический объем ЛЖ (КДО), минутный объем ЛЖ (МОЛЖ), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда (Vcf), масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ), индекс функционирования структур миокарда (ММЛЖ/АДп), суммарное поражение артерий сердца (СПАС) и давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК). Последние 2 показателя определялись по методикам Г. В. Яновского с соавт. и Б. В. Гордиенко с соаат. соответствен но.

Двадцать шесть симптомов, из них 7 клинических, были информативны для

2-х препаратов, 2 симптома связаны с ВЭМ, 12 зхокардиографических и 5 связаны с ОП, ПГ и математическим анализом ритма. Т.о. информативностью хотя бы для одного препарата обладали: 16 клинических симптомов, 7 симптомов относящихся к простейшим методам функциональной диагностики, 7 симптомов ВЭМ и 34 зхокардиографических. Длг прогнозирования эффективности нитросорбида информативными оказались 41 симптом. Из них 3 с J>2.0 и 10 с J> 1.0. Из общего числа информационных признаков 10 относились к особенностям клинической картины, 5 к простейшим функциональным исследованиям, 5 к данным ВЭМ, 19 к зхокардиографическим признакам и 3 к результатам тестирования других 3-х препаратов.

Для прогнозирования эффективности кордафена информативными оказались 33 симптома. Йз них 1 с J>3.0, 3 с J>2.0 и 7 с J> 1.0. При этом 9 симптомов относились к клинике, 3 к простейшим функциональным исследованиям, 3 к данным ВЭМ, 15 к результатам ЭХОКГ и 3 к результатам тестирования других 3-х препаратов.

Для прогнозирования эффективности анаприлина информативными оказались 38 симптомов. Из них 1 с J>2.0 и 6 с J>1.0. Пять симптомов имели отношение к клинике, 6 к простейшим функциональным исследованиям, 3 к данным ВЭМ, 20 к результатам ЭХОКГ и 3 к результатам тестирования

3-х других препаратов.

Для прогнозирования эффективности сиднофарма информативными оказались 39 симптомов. Причем 2 из них с ЪЗ.О, 2 с 1=>2.0 и 7 симптомов с Ы.О. Девять признаков относились к клинике, 3 к простейшим функциональным методам исследования, 4 к данным ВЭМ, 20 к данным ЭХОКГ и 3 к результатам тестирования остальных препаратов.

Для построения прогностической системы отбирались признаки с мерой информативности) = >0.3. В таблицах 1—4 (приложение 3) приводятся данные по информативности признаков, дпя предсказания эффективности каждого препарата, с ]=>1.0.

Для решения задачи построения прогностических таблиц для прогнозирования эффекта препаратов использовали вероятностный подход, основанный на теореме Байеса и детально разработанный Е. В. Гублером (1978, 1990).

Последовательно вычисляли априорные и апостериорные вероятности симптомов с ^>0.3 по каждому препарату для групп с с)Тт = )120 с. и с!Тт<120 с. Аналогичную процедуру по каждому препарату осуществляли для групп с с!Тт=>60 с. и с1Тгтн60 с. Полученные данные для прогноза эффективности (<П7п = Я20 с.) препаратов представлены в таблицах 5—8 (только клинические признаки) (приложение 3).

Т.о. вероятность эффективности разовых доз изученных препаратов можно прогнозировать, имея данные таблиц, по теореме Байеса, позволяющей вычислять вероятность какого-либо события (состояния) в зависимости от наличия или отсутствия определенного признака (симптома) в целом симптомокомплексе:

Р(А1) х р(х1/А1) х Р(х2/А1)... х Р(хЬ1/А1)

Р(А1/х1, х2,..хМ)=--------------------------------------------------, где

Р(АК) X Р(х1 /АК) X Р(х2/АК)... X Р(хЫ/АК) А1 — состояние с с1Тгп = > 120 с. или с!Тт=>60 с. х1, х2...хЫ— симптомы, на которых строится прогноз Р(А1) — априорная вероятность состояния А1

Р(А1/х1, х2,..х!Ч) — апостериорная вероятность состояния А1, при наличии симптомокомплёкса (х1...хЫ)

Р(х1/А1)...Р(хЫ/А1)— апостериорная вероятность симптомов х1...хЫ при состоянии А1 .

Т.к. в нашем случае рассматриваются лишь два состояния А1 и А2, что соответствует сП"т=% 120 с. и с!Тт <120 е., можно воспользоваться упрощением, т.н. отношением шансов:

Р(А1/х1, х2...хЫ) Р(А1) х Р(х1/А1) X Р(х2/А1 )х ... ХР(хМ/А1)

Р(А2/х1, х2...хЫ) Р(А2)ХР(Х1/А2)ХР(Х2/А2)Х...ХР(ХЫ/А2)

Данное выражение показывает во сколько раз наступление состояния А1 т.е. <^Тт = Я20 е., вероятнее наступления состояния А2, т.е. сГГт <120 е., при наличии комплекса признаков х1...хЫ.

Первоначально данные для системы рассчитывали на группе из 40 больных (обучающая выборка), на 160 тестированиях. Проверку осуществляли дпя 40 тестирований, после чего в систему внесли необходимые коррективы.

На основании проведенных исследований и расчетов был разработан прототип компьютерной программы, позволяющей прогнозировать вероятность эффективности и условной эффективности 4-х исследованных препаратов, по данным предварительного обследования. Система рассчитана на 3 уровня:

1-й уровень. Прогноз по данным клинического обследования, а так же результаты простых функциональных проб (ОП, ПГ, математический анализ ритма сердца).

2-й уровень. Используются данные предыдущего уровня, а так же результаты ВЭМ.

3-й уровень. Используются данные 2-х предыдущих уровней, а так же результаты ЭХОКГ.

Все изложенное позволяет полагать, что данную систему можно использовать в различных лечебно-профилактических учреждениях, с разным фондом аппаратурной вооруженности, от поликлинических приемов и приемов врача общей практики до специализированных кардиологических отделений. С повышением уровня повышается точность прогноза. Нами произведено вычисление чувствительности, специфичности и предсказующей ценности разработанной системы. Чувствительность прогноза 3-го уровня составила 86.37%, специфичность — 71.4%, предсказующая ценность — 80.5%.

При сравнении антиангинальной активности препаратов было выявлено, что наибольшей эффективностью обладает сиднофарм (с!Тт=138 + 17 е.), далее следовали анаприлин {¿Тт = 111 +15.4 с,), нитросорбид (с!Тт = 106+18.9 с.) и кордафен (с1Тпп= 102 + 18.4 е.). Однако различия между ними оказались статистически недостоверными (р>0.1).

При разработке системы прогнозирования эффективности разовых доз препаратов обращала на себя внимание прогностическая значимость такого признака, как наличие депрессии сегмента БТ на ЭКГ при ВЭМ. Был проведен анализ корреляционных связей между степенью депрессии 5Т и эффектом препаратов в разовой дозе. Для всех препаратов были обнаружены значимые коэффициенты корреляции. После этого, все больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу включены 31 пациент, у которых приступ СН при ВЭМ сопровождался депрессией сегмента ЗТ на ЭКГ. Во 2-ю, соответственно, 19 пациентов, у которых приступ СН при ВЭМ не сопровождался депрессией БТ. Группы не различались по возрасту ФК, СН, количеству перенесенных ИМ.

В 1-й группе сГГпгс составила: на фоне сиднофарма — 185 + 19.5 е., на фоне нитросорбида — 147+25.6 е., на фоне кордафена — 142+25 е., на фоне анаприлина—140+20.4 с. Во 2-й группе сПгп: на фоне сиднофарма — 58.2+21.8 е., на фоне нитросорбида — 36.4+16.9 е., на фоне кордафена — 32.2+15.5 е., на фоне анаприлина — 62.6 + 18.3 с. Различия между группами по каждому препарату высокодостоверны (р <0.001).

В 1-й группе сиднофарм ни в одном случае не вызывал ухудшения переносимости физической нагрузки, тогда как во 2-й группе это наблюдалось у 27.7% испытуемых. Аналогичная закономерность прослеживается и в отношении остальных препаратов. Так нитросорбид в 1-й группе уменьшал время 2-й ВЭМ в 19.35% случаев, а во 2-й в 38.8%. Кордафен, соответственно в 19.35% и в 33.3%. Анаприлин в 12.9% и в 22.2%.

В 1-й группе выявлена высокая корреляционная связь между эффектом нитросорбида и анаприлина (г =0.625) и между эффектом сиднофарма и кордафена (г = 0.548). Кроме того, значимые, но более слабые связи установлены между кордафеном и нитросорбидом (г=0.44) и между нитросорбидом и сиднофармом (г=0.462). Связь между анаприлином и сиднофармом, а также между анаприлином и кордафеном незначима (г=0.138 и г=0,153, соответственно).

На основании вышеизложенных данных, линейной и пошаговой регрессии были созданы уравнения регрессии, позволяющие ориентировочно прогнозировать эффект одного препарата в остром тесте по результатам тестирования других.

Б = 0.427 X К +124; 5=0.333 х К + 0.208 X N +107; К=0.705 X Б +11.6;

А = 0.497 X N + 66.7, где А — «Лт — анаприлина, К — сПт — кордафена, N — с1Тт — нитросорбида, 5 — с)Тт — сиднофарма.

Во 2-й группе связь между эффектами нитросорбида и анаприлина не прослеживается (г=0.17), а между кордафеном и сиднофармом она заметно слабее, чем в 1-й группе (г = 0.466). В этой группе отмечается усиление связи между анаприлином и сиднофармом (г = 0.405) по сравнению с 1-й группой. При регрессионном анализе относительно удовлетворительные результаты прогнозирования получены только в паре кордафен — сиднофарм.

5=0.658* К + 37; К = 0.33Х Э+13, обозначения те же.

При детальном анализе результатов по каждому препарату была обнаружена большая вариабельность результатов тестирования кордафена. В большом проценте случаев он был препаратом выбора и получал высокий балл субъективной оценки. В то же время часто отмечались случаи, когда кордафен был не эффективен и даже ухудшал переносимость физической нагрузки. Вследствие этого, средние цифры <Лт оказались достаточно низкими. Было решено определить критерии, с помощью которых можно было бы выделить группу больных, для которых кордафен является препаратом выбора. Для этого в группах больных, имевших депрессию 5Т при ВЭМ и без таковой был проведен корреляционный анализ между различными показателями. При этом, между результатами ПГ и продолжительностью ВЭМ, в группах выявлены противоположные тенденции: в 1-й г=-0.268, а во 2-й г = 0.139. Т.о. в 1-й группе низкой ТФН соответствуют более высокие значения ПГ, в отличие от 2-й группы, где эта зависимость инвертирована. Т.к. результаты ПГ, в какой-то мере, отражают состояние тонуса коронарных сосудов, логично предположить, что время выполнения ВЭМ в 1-й группе у части больных было лимитировано исходно повышенным тонусом коронарных сосудов. Предполагалось так же, что у таких больных препаратом выбора может быть кордафен, снижающий тонус гладкомышечной мускулатуры сосудов. Однако, наши исследования обнаружили, что кордафен не являлся наилучшим препаратом в данной группе. При изучении линий регрессии (рис. 1) отмечено, что в 1-й группе наибольшая крутизна наклона была на начальном отрезке, при наименьших значениях ТЗ. Этот факт позволил выделить в 1-й группе подгруппу пациентов с низкими значениями ТЗ. Для этого был применен кластерный анализ и выделены 2 кластера, граница разделения — Т = 465 с.

При этом средние значения результатов ПГ распределились следующим образом: 1-й кластер 1-й группы— 3.16 + 0.589, 2-й кластер 1-й группы — 2.54 + 0.695, 2-я группа — 2.26+0.598. Как видно из приведенных цифр в 1-м кластере тонус коронарных артерий повышен в сравнении как со 2-м кластером этой же группы, так и с больными 2-й группы. Однако и в 1-м кластере кордафен не являлся препаратом выбора. Далее, исходя из градаций оценки ПГ, в 1-ом кластере 1-й группы выделена подгруппа больных со значениями ПГ) 2 баллов, т.е. с исходно высоким тонусом коронарных артерий. Среди этих больных кордафен явно доминировал над другими препаратами. И наоборот, у больных, выделенных в 1-ом кластере со значениями ПГ^=2 баллов, т.е. с исходно низким тонусом коронарных сосудов, кордафен был самым неэффективным препаратом (рис. 2).

Т.о. предикторами эффективности кордафена явились типичный приступ СН при ВЭМ, сопровождающийся депрессией 5Т на ЭКГ, продолжительность ВЭМ до критериев прекращения пробы, возникающих в пределах 460 сек., показателей ПГ превышающих 2 балла.

При сравнении антиангинальной активности форидона с эталонными антиангинальными препаратами получены следующие результаты: Максимальная прибавка времени по критерию сЛт была после приема сиднофармэ: 113 + 27.8 с. Минимальная прибавка — 70.4+29.6с. наблюдалась после приема форидона. Прием остальных препаратов дал такие результаты:

нитросорбид — 91.2 + 23.2 е.; анаприлин— 88.3+18 е.; кордафен — 79.5 + 24.2 с. Ни в одном случае форидон не являлся препаратом выбора. У всех пациентов, у которых форидон проявлял антиангинальную активность, эффективными были, как минимум, еще 2 препарата. При этом их эффект превышал эффект форидона. Субъективная оценка препаратов: сиднофарм — 4.4 + 0.71, нитросорбид — 4.07+0.728, анаприлин — 4.01+0.625, кордафен — 3.6 + 0.592, форидон —2.83 + 0.525.

ИП сиднофарма— 807+226, нитросорбида — 609+173, кордафена — 531+187, анаприлина —482+112, форидона — 414+199.

Сравнение антиангинальной активности структурных аналогов кордафена и форидона не выявило полного параллелизма их действия. Так в группе пациентов с эффективностью кордафена, форидон был эффективен лишь у 3 из 7 человек. В то же время у 2-х больных этой группы форидон вызвал уменьшение времени 2-й ВЭМ. Влияние же препаратов на АД и ЧСС в положении пациента лежа и в ортостазе сходно, однако форидон оказывает значительно менее выраженные сдвиги гемодинамики (приложение 3, таблица № 9). Корреляционный анализ выявляет значимую связь между препаратами по влиянию на САД в положении лежа и в ортостазе, г=0.422 и г=0.428, соответственно. Значимая связь обнаружена и по влиянию на ЧСС в положении лежа, г = 0.519. Однако по влиянию на ДАД и ЧСС в ортостазе корреляционная связь отсутствует, г = 0.0626 и г = 0.181, соответственно. Неожиданным оказался отрицательный коэффициент корреляции по влиянию препаратов на ДАД в положении лежа, г=-0.403.

Для поиска предикторов антиангинальной эффективности форидона и исследования возможности прогнозирования его антиангинальной эффективности проводили корреляционный анализ между эффектом форидона в острых тестах и данными предварительного обследования. Он обнаружил значимые связи между эффективностью форидона и следующими показателями: ИН — г = 0.339; массой миокарда ЛЖ — г = 0.355; индексом эластичности артерий — г=0.36; результатами ПГ — г=0.382; показателями ВЭМ: Т1 — г=0.406 и ЧСС1 — г=0.456. Наиболее значимая связь обнаружена с показателем ¿х, вариационной пульсометрии — г=0.508 и с показателем интенсивности функционирования структур миокарда ЛЖ (определяется по ЭХОКГ) — г = 0.53. Далее методом пошаговой регрессии получено уравнение для предсказания возможной эффективности форидона: У = 40.1 X Х1 +822 ХХ2-197, где

V — предсказываемое значение сПт форидона

XI —интенсивность функционирования структур миокарда ЛЖ

Х2 — с!Х

На обучающей выборке показано, что расчетная величина с1Тт не отклоняется от истинной более чем на 38.1 + 2.3 с. Прослежены корреляционные связи между эффективностью форидона и эффективностью других препаратов по результатам острого теста. Наиболее значимые корреляции отмечаются с сиднофармом, менее выражены корреляции с кордафеном. Слабее связаны антиангинальная активность форидона с анаприлином и нитросорбидом. Методом простой линейной регрессии получены уравнения, позволяющие прогнозировать результаты тестирования форидона по результатам исследования других препаратов.

У=0.752 X Х1 +11; У = 0.751 ХХ2+4;

У = 0.736 X ХЗ-13; V = 0.5795< Х4 +18, где

V — во всех уравнениях — прогнозируемая с)Тт форидона,

XI, Х2, ХЗ, Х4 — соответственно сГГт кордафена, анаприлина, сиднофарма и нитросорбида.

Методами множественной линейной и пошаговой регрессии получены уравнения, где используются все комбинации тестируемых препаратов.

При исследовании влияния форидона на гемодинамику в группах с dTm=>60 с. и с dTm<60 с, Отмечается значительная разница по влиянию на САД в положении лежа и в ортостазе. В группе больных, где форидон не проявлял антиангинальную активность снижения САД либо вообще не было, либо оно было не более 5% от исходного, причем группы достоверно не различались по исходному уровню АД.

При тестировании капотена выявлено, что он обладает некоторым антиангинальным действием. Так, по критерию dTm, в ряду антиангинальных препаратов он располагается даже выше кордафена. Однако существенный прирост продолжительности нагрузки, калотен вызывал лишь в 2 из 10 случаев. В то же время кордафен был эффективен у 5, нитросорбид у 5, анаприлин у 6 и сиднофарм у 7 из тех же 10 больных. По субъективной оценке пациентов капотен опережал нитросорбид, а по ИП занимал последнее место.

В одном случае капотен являлся препаратом выбора и в одном же случае вызывал незначительное уменьшение продолжительности нагрузки. Условно эффективен препарат был у 5 из 10 б-х. Т.о. капотен проявлял антиангинальный эффект различной степени выраженности примерно в 70% (7 из 10 б-х).

Нами проведен анализ по поиску предикторов антиангинального эффекта капотена по данным предварительного обследования. Наибольшее значение в плане прогноза, по нашим данным, имеет соотношение диастола/сердечный цикл (DC), определяемое по ЭХОКГ в М-режиме. Коэффициент корреляции между DC и dTm капотена — г = 0.78. По данным кластерного анализа при соотношении DS<0.6 в покое, ни в одном случае не проявлялось антиангиналь-ное действие препарата. Кроме того, значимые коэффициенты корреляции выявлены между dTm капотена и следующими параметрами: продолжительность диастолы (D) по ЭХОКГ— г = 0.627, изменение амплитуды зубца Q ЭКГ в процессе проведения нагрузочной пробы (AQ) — г = 0.67. Все перечисленные показатели были выбраны для последующего регрессивного анализа. Методом пошаговой регрессии получены несколько уравнений, позволяющих с определенной точностью прогнозировать антиангинальный эффект капотена в острых тестах:

dTm=735 X DS-402; dTm=747X DS-5.71 X D-406

При корреляционном анализе также получены данные о взаимоотношении антиангинального эффекта капотена и состоянии сократительной функции миокарда левого желудочка. Обращает на себя внимание отрицательные значения коэффициентов корреляции между dTm и всеми исследованными показателями сократимости ЛЖ по ЭХОКГ: г^Тт-ФВ) = -0.265, r(dTm-Vcf) = -0.153, r(dTm-C>y)=-0.322, г(аТт-сердечный индекс) =-0.401, r(dTm-C АД/КСО)=-0.507, г(аТт-МОЛЖ) = -0.504.

При сравнении результатов тестирования кардила, изоптина и кордафена у 13 больных достоверных различий, по dTm не выявлено. Так, dTm кордафена — 73.1 +23.2 е., dTm изоптина — 99.8 + 31 е., dTm кардила —92.3 + 16.6 с. При корреляционном анализе установлено отсутствие связи между эффектом кордафена и кардила (г=-0.00237) и довольно сильные связи между эффектами кордафена и изоптина (г = 0.567) и изоптина и кардила (г=0.55).

ВЫВОДЫ.

1. С помощью применения «вероятностного подхода», можно прогнозировать эффект разовых доз антиангинальных препаратов у больных СН. Чувствительность прогноза составила 86.37%, специфичность — 71.4%, пред-сказующая ценность — 80.5%.

2. Наиболее значимым признаком для прогнозирования антиангинального действия исследованных препаратов, было наличие типичного стенокардитиче-ского болевого синдрома при ВЭМ, сопровождающегося депрессией сегмента ST на ЭКГ.

3. В группе пациентов с наличием депрессии сегмента 5Т на ЭКГ и приступом СН при ВЭМ можно прогнозировать эффективность конкретного препарата по результатам тестирования другого в следующих парах: анаприлин-нитро-сорбид и кордафен-сиднофарм с помощью разработанных уравнений регрессии.

4. Прием сиднофарма, в случае отсутствия депрессии сегмента БТ на ЭКГ при приступе СН может уменьшать толерантность к физической нагрузке примерно у 1/3 пациентов.

При сравнении антиангинального эффекта • исследованных препаратов наибольшую антиангинальную активность проявил сиднофарм. Форидон в исследованной дозе уступает основным антиангинальным препаратам. Достоверных различий между эффективностью кардила, изоптина и кордафе-на по данным острых лекарственных тестов не выявлено.

6. Исследование ингибитора ангиотензинпревращающего фермента капоте-на (каптоприл) методом парных велоэргометрий выявило некоторую антиангинальную активность препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для оптимизации выбора антиангинальной монотерапии больным СН целесообразно использовать вероятностный подход, основанный на теореме Байеса.

2. В качестве ведущего прогностического признака для предсказания эффекта основных антиангинальных препаратов следует использовать изменения сегмента БТ на ЭКГ при ВЭМ.

3. Предикторами эффективности кордафена, как препарата выбора, у больных СН являются: типичный приступ СН при ВЭМ, сопровождающийся ишемическими изменениями сегмента БТ на ЭКГ, продолжительность ВЭМ до критериев прекращения пробы менее 460 е., значения ПГ более 2 баллов.

4. Антиангинальное действие капотена проявляется у 70% больных СН. Выраженный антиангинальный эффект препарата получен в 20% случаев. Целесообразно назначать капотен больным СН, как самостоятельное средство или как дополнение к основной терапии при сниженных показателях сократительной функции ЛЖ по данным ЭХОКГ и соотношением диастола/цикл более 0.6.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Диастолические параметры левого желудочка в оценке острого поражения миокарда. //Тезисы докладов 6-го Всероссийского съезда терапевтов.— Горький, 1989.— С. 138.

2. Расчет параметров эхокардиограммы в М-режиме с помощью программируемого микрокалькулятора. //Советская медицина.— 1990.— № 9.— С.118-119.

3. Программа по ультразвуковой диагностике сердца. (Соавт. И. В. Ще'^етев, С. А. Зотов.) //Каталог программных средств для решения медицинских задач.— МЕ050РТ.— Рига.— 1990,— С. 33.

4. Особенности подбора антиангинальной фармакотерапии больным стенокардией напряжения. //Тезисы докладов к 125-летию Тульской областной больницы.— Тула.— 1992.— С. 15-16.

5. Прогнозирование антиангинального эффекта форидона в сравнении с другими антиангинальными препаратами. (Соавт. Н. А. Наумова, В. Г. Наумов.) //Кардиология.— 1993.—№ 3.—С. 48-51.

Приложение 1

ГРАДАЦИИ ОЦЕНКИ ПРОБЫ С ГИПЕРВЕНТИЛЯЦИЕЙ.

0 баллов — нет ни клинических, ни ЭКГ критериев ишемии

1 балл — слабые боли, по х-ру и локализации не идентичные обычно имеющимся у б-го

2 балла — слабые боли, по х-ру и локализации идентичные обычно имеющимся у б-го

3 балла — довольно явственные обычные боли без изменений на ЭКГ

4 балла — обычный (для б-го) приступ стенокардии без изменений на ЭКГ

5 баллов — ЭКГ критерии ишемии без приступа стенокардии

6 баллов — обычный приступ стенокардии с депрессией сегмента БТ

7 баллов — обычный приступ стенокардии с элееацией сегмента БТ

0 ОЧЕНЬ СЛАБЫЙ

1

2

3

4

5

6

7

8

9 ОЧЕНЬ СИЛЬНЫЙ

10

Приложение 3

таблица 1.

НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ ПРИЗНАКИ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТА НИТРОСОРБИЦА

(Л = > 1.0)

НАЗВАНИЕ ПРИЗНАКА ИНФОРМАЦИОННАЯ МЕРА ПРИЗНАКА (по Кульбаку)

1. Эффект анаприлина в остром тест® 2.79

2. Тип реакции сегмега БТ на ЭКГ при ВЭМ 2.43

3. Влияние препарата на САД в положении лежа 2.072

4. Глубина депрессии сегмента БТ при ВЭМ 1.979

5. Фракция заполнения ЛЖ в систолу предсердия 1.798

6. Фракция укорочения ЛЖ 1.615

7. Ус* 1.47

8. САД/КСО 1.434

9. Локализация боли 1.326

10. Максимальная ЧСС, достигнутая при ВЭМ 1.255

11. Эффект сиднофарма в остром тесте 1.24

12. Фракция заполнения ЛЖ в период быстрого наполнения 1.176

13. Эффект кордафена в остром тесте 1.174

НАЗВАНИЕ ПРИЗНАКА ИНФОРМАЦИОННАЯ МЕРА ПРИЗНАКА (по Кульбаку)

1. Тип депрессии сегмента в остром тесте 3.068

2. Эффект сиднофарма в остром тесте 2.669

3. Эффект нитросорбица в остром тесте 2.222

4. Глубина депрессии сегмента БТ ЭКГ при ВЭМ 2.052

5. Толщина МЖП 1.857

6. Фракция заполнения ЛЖ в фазу быстрого наполнения 1.798

7. Фракция опорожнения ЛП 1.368

8. \АУ{ (% увеличения передне-заднего р-ра ЛЖ в фазу медленного наполнения 1.345

9. Характер болей 1.2

10. Фракция заполнения ЛЖ в фазу медленного наполнения 1.021

11.МОЛЖ 1.0

НАЗВАНИЕ ПРИЗНАКА ИНФОРМАЦИОННАЯ МЕРА ПРИЗНАКА (по Кульбаку)

1. Фракция заполнения ЛЖ в систолу левого предсердия 2.385

2. Эффект нитросорбида в остром тесте 1.67

3. Коэффициент ассиметрии 1.115

4. Систола 1.195

5. Изменение САД в ортостазе 1.168

6. Морфофункциональный тип ЛЖ 1.49

7. ММЛЖ/АДП 1.184

НАЗВАНИЕ ПРИЗНАКА ИНФОРМАЦИОННАЯ МЕРА ПРИЗНАКА {по Кульбаку)

1. Эффект кордафена в остром тесте 3.14

2. Локализация боли 3.02

3. Тип депрессии сегмента ЭТ на ЭКГпри ВЭМ 2.964

4. Глубина депрессии сегмента ЭТ на ЭКГ при ВЭМ 2.93

5. М\(Ч1 (отношение скоростей расслабления ЛЖ в фазы быстрого и медленного наполнения) 1.907

6. Эффект нитросорбида в остром тесте 1.768

7. Феномен прогрева 1.6

8. Иррадиация боли 1.35

9. Сопровождение боли 1.337

10. Эффект анаприлина в остром тесте 1.3

11. \ZAVV {% увеличения передне-заднего р-ра ЛЖ в фазу медленного наполнения) 1.118

СИМПТОМЫ ВЕРОЯТНОСТИ

АПРИОРНАЯ АПОСТЕРИОРНАЯ (А1) АПОСТЕРИОРНАЯ (А2)

1. ЛОКАЛИЗАЦИЯ БОЛИ — типичная — нетипичная 0.846 0.154 . 0.593 0.407

2. ЭФФЕКТ НГ — есть — нет 0.75 0.25 0.923 0.077 0.666 0.333

3. ИРРАДИАЦИЯ БОЛИ — есть — нет 0.725 0.275 0.538 0.462 0.815 0.185

4. ФЕНОМЕН ПРОГРЕВА — есть — нет 0.425 0.575 0.615 0.385 0.333 0.666

5. СТЕНОКАРДИЯ ПОКОЯ — есть — нет 0.625 0.375 0.462 0.538 0.704 0.296

6. ВОЗРАСТ < 62 лет = » 62 года 0.875 0.125 0.77 0.23 0.926 0.074

7. ИМ в анамнезе — есть -нет 0.6 0.4 0.462 0.538 0.666 0.333

8. АГ в анамнезе — есть — нет 0.2 0.8 0.308 0.692 0.148 0.852

9. Angina de cubitas — есть — нет 0.35 0.65 0.231 0.769 0.593 0.407

СИМПТОМЫ ВЕРОЯТНОСТИ

АПРИОРНАЯ АПОСТЕРИОРНАЯ <А1) АПОСТЕРИОРНАЯ <А2)

1. ХАРАКТЕР БОЛИ — типичные — жжение — нетипичные 0.7 0.175 0.125 0.883 0.05 0.117 0.565 0.3043 0.1304

2. ИРРАДИАЦИЯ БОЛИ — есть — нет 0.725 0.275 0.588 0.412 0.174 0.826

3. СТЕНОКАРДИЯ ПОКОЯ — есть — нет 0.6 0.4 0.706 0.294 0.522 0.478

4. ИМ В АНАМНЕЗЕ — есть. — нет 0.4 0.6 0.53 0.47 0.304 0.696

5. СЧМН — есть — нет 0.4 0.6 0.53 0.47 0.348 0.652

6. ХРОНОЧУВСТВИ-ТЕЛЬНОСТЬ — есть — нет 0.525 0.475 0.647 0.353 0.435 0.565

7. СОПРОВОЖДЕНИЕ БОЛИ — есть — нет 0.8 0.2 0.706 0.294 0.87 0.13

8. ИЗМЕНЧИВОСТЬ ТФН — есть — нет 0.875 0.125 0.94 0.06 0.826 0.174

9. АГ В АНАМНЕЗЕ — есть — нет 0.2 0.8 0.294 0.706 0.131 0.869

СИМПТОМЫ ВЕРОЯТНОСТИ

АПРИОРНАЯ АПОСТЕРИОРНАЯ (А1) АПОСТЕРИОРНАЯ (А2)

1. счмн

— есть 0.425 0.25 0.542

— нет 0.575 0.75 0.458

2. ИРРАДИАЦИЯ

БОЛИ

— есть 0.725 0.563 0.833

— нет 0.275 0.438 0.166

3. ДЛИТЕЛЬНОСТЬ

СН

< 5 лет 0.6 0.75 0.5

= » 5 лет 0.4 0.25 0.5

4. ЛОКАЛИЗАЦИЯ

БОЛИ

— за грудиной 0.425 0.438 0.42

-ЛПГК 0.275 0.187 0.333

— широкая 0.25 0.37 0.166

— прочая 0.05 0.001 0.083

5. ХАРАКТЕР БОЛИ —типичные — тупые — жжение 0.7 0.125 0.175 0.813 0.0625 0.125 0.625 0.166 0.208

СИМПТОМЫ ВЕРОЯТНОСТИ

АПРИОРНАЯ АПОСТЕРИОРНАЯ (А1) АПОСТЕРИОРНАЯ (А2)

1. ЛОКАЛИЗАЦИЯ БОЛИ . — за грудиной -ЛПГК — широкая — прочая 0.425 0.275 0.25 0.05 0.4285 0.0952 0.4285 0.0478 0.421 0.4736 0.0526 0.0526

2. ХАРАКТЕР БОЛИ — типичные — тупые — жжение 0.7 0.125 0.175 0.8095 0.0952 0.0952 0.0579 0.1579 0.263

3. ИРРАДИАЦИЯ БОЛИ — нет — есть 0.275 0.725 0.4285 0.5714 0.1052 0.8947

4. СОПРОВОЖДЕНИЕ БОЛИ — нет — есть 0.2 0.8 0.333 0.666 0.0526 0.9474

5. ИМ В АНАМНЕЗЕ < 2 = > 2 0.85 0.15 0.9523 0.0476 0.737 0.263

6. ХРОНОЧУВСТВИ-ТЕЛЬНОСТЬ — нет — есть 0.475 0.525 0.333 0.666 0.6316 0.3684

7. ФЕНОМЕН ПРОХОЖДЕНИЯ — нет — есть 0.725 0.275 0.62 0.38 0.8421 0.1579

8. ФЕНОМЕН ПРОГРЕВА — нет — есть 0.575 0.425 0.38 0.62 0.737 0.263

9. ДЛИТЕЛЬНОСТЬ СН < 5 лет = . 5 0.6 0.4 0.714 0.286 0.4736 0.5263

ПАРАМЕТРЫ ФОРИДОН КОРДАФЕН

САД лежа мм. рт. ст. % САД ортостаз мм. рт. ст. % -14.3 4- 3.81 -8.93 -10.3 + 2.74 -7.7 -21.4 + 3.93 -14.4 в -14.5 + 4.13 -10.3

ДАД лежа % ДАД ортостаз % -5.53+1.83 -3.02 -4.93+1.45 -4.77 -10.5+1.88 -10.8 -9.07 + 2.92 -7.58

ЧСС лежа % ЧСС ортостаз % 7.07+ 1.74 9.56 4.67+ 1.67 5.59 12.9+1.58 16.4 9.13+1.57 10.9

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I

r1

k)

« >1 • •

III

100 200 300 400 500 600 700 80<

i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i i

ТФН (в сек)

Б

ТФН (в сек)

Рис. 1 Взаимоотношения между ТФН и результатами.ПГ А - I группа, Б - 2 группа

п г

в

б а л л а

■г | 1 Т Т | 1 11 тр-г т 1 | ■ 1 ■ 1

■ ■ ■ ■

Ё-1 •

ю ..... : 100 200 300 400 1 1 1 1 1 1 м 1 1 1 м 1 1 1 1 1 1 1 1 ■ 500 600 700 801 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

ТФН (в сек)

Рис. 2 1я группа. Критерии выбора кордафена / ПГ>2, продолжительность ВЭМ до критериев ишемии 465сек./. Штриховка—б-ные, у которых кордафен являлся препаратом выбора.