Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Применение дипироксима для профилактики и лечения миокардиальной слабости у больных ишемической болезнью сердца при операциях в условиях искусственного кровообращения

од

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На пдавах рукописи

ТЫРЕНКО

Вадим Витальевич 1

ПРИМЕНЕНИЕ ДИПИРОКСИМА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МИОКАРДИАЛЬНОЙ СЛАБОСТИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г' - ■'

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1095

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

Научный руководитель: доктор медицинских наук С. Б. Шустов.

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор Ю. Л. Шевченко.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Ю. Н. Шишмарев; доктор медицинских наук профессор А. В. Шабров.

Ведущее учреждение — Санкт-Петербургский медицинский университет им. И. П. Павлова.

в_ часов на заседании дне , . , _ . ^ при

Военно-медицинской академии (194175, С.-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке ВМедА.

диссертации состоится

года

Автореферат разослан

1995 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

В. А. НОВИЦКИЙ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ •

.it:tiiya:ihuocpn, tip/n\iexhu Несмотря на значительные досцгагУНЧ в разработке новых методов предупреждения ишемнчески.ч и реперфузиоииых повреждений м.иокарда при операциях на открытом сердце ч тромболнтической терапии острая сердечная недостаточность (ОСИ) в раннем постперфузионном периоде остаётся одним из наиболее частых осложнений. По данным Е.Б. Мищенко (1993), DA. Coolev (1980) она наблюдается з 23-61% от всех осложнений и в 45-50% случае« являегся причиной летальных исходов [Петровский Б.В.. Князев М.Д.,1978; Бураховский В.И., 1993]. Острая сердечная недостаточность, обусловленная резким снижением сократительной способности миокарда, нарушением ритма сердца и характеризующаяся несостоятельностью сердца в отношении поддержания эффективного общего и коронарного кровотока, продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем кардиологии и кардиохирургии. Поэтому эффективная профилакшка и лечение острой сердечной недостаточности до настоящего времени предегавляют собой нерешённую проблему кардиохирургии и кардиологии.

Изучению механизмов развития острой сердечной недостаточности, обусловленной ишемическим и реперфузионным повреждениями кардиомиоцитов, возможностей её профилактики н лечения посвящено большое количество исследований [ Алмазов В А., 1987; Биленко М.В., 1989; Меерсон Ф.З., 1984; Орлов ЛЛ„ 1987-Ольбинская Л.И., 1986: Chaudty I.H., 1983; Ellis S.G., 1990; Kirkluv J-W-,, 1986; Sperelakis N.. ¡990; Yusuf S„ 1992]. 3 то же время наряду довольно подробными сведениями о механизмах эдренергической, гегуляцин функций сердечной мышцы в норме и при »одцм»)((, механизмах холииергачсской регуляции сердца остается много неизвестного. В частности не изучена роль холин-хггера;.>ы (ХЭ) -

«к

ключевого фермента холинергпческих систем миокарда в разиишп острой сердечной недостаточности после оперативных вмешательств на сердце с использованием искусственного кровообращения (ЛК).

Не менее важной остается проблема фармакологической коррекция ишемизировачного гчокарда. В настоящее время ведутся активные исследования в области совершенствования противоишемическоп защиты сердечной мышцы [ Левит АЛ., 1993; Мищенко Е.Б., 1993; Муратов P.M., 1992; Мухина' И.В., 1992; Ikcischncider HJ„ ¡983; Buckberg G.D., 1977; Choong Y.S., 1993]. Однако до сих пор не создано .методов, гарантирующих обсолютно надежную защиту миокарда даже при непродолжительной ишемии. А попытки повышения резервных возможностей миокарда У больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращения, а также у больных инфарктом миокарда путём использования таких фармакологических средств, как антигипоксанты, аигиокепдашы, актопротекторы, макроэргические фосфаты в клинике пе всегда оказываются достаточно эффективными.

Всё вышеизложен нос побудило к 'проведению специальных клиннко-экепернментальных исследований роли и мест ходнпергическон системы в нарушен;/!! ' конгракгилыюн функции миокарда при ишемии и ренерфузии, а также возможности фармакологической коррекции п профилактики реперфузиоппого синдрома путём применения реактниатора холигостеразы динироксима (Д) у Сольных ишсмическоп болезнью сердца (ИБС), оперируемых в условиях искусственного кровообращения.

Цель ptifiomii. Целью настоящей работы явилось определение роли холине! -ической системы в пагоге;;езс кардиологических нарушений у Зольных ише.мической 6;\тезныо сердца, оперируемых в условиях искусственного кровообращения. п оценка эффективности

рел!П "ор:'| холипэетеразы дипироксима в профилактике и коррекции д.г иных нарушений.

3^1Хучи__г1еслгдо!,1111и>и Дня реализации поставленной пели предусматривалось решение следующих задач:

1. Изучить динамику уровня плазменной холинзетеразы на различных этапах операции у кардиохирургнческих больных в условиях иску с стенного кровообращения 11 фармако-холодовой кардиеплегии.

2. В эксперименте научить влияние дипироксима на основные функции сердечной мьницы в период тотальной ишемии рс перфузии.

3. Исследовать влияние дипироксима на электрофпзнодогнчеехпе характеристики ч показатели систолической и днастолическои функции сердца у больных шпемнческон болезнью сердца.

4. Оценить эффективность дипироксима в качестве средстаа противоншемическоп защиты миокарда.

Ототиеположения диссертации, кыпосамые на защиту.

1. Низкий уровень активности ХЭ плазмы у кардиохирургических больных з предоперационном периоде является прогностическим признаком р;\:мп;:1 :у\л>>кне:|Ий в ранне;: послеоперационном периоде.

2. У больных, оперируемых в условиях искусственного кровообращения и фармакохолодово'и кардиоплети, .лмечается значительное снижение уровня холинмлеразы ь период веодз в наркоз и искусственного кровообращения. Период реперфулн:х заключительный этап операции и ранний послеоперационный период сопровождаются повышением уровня Х7).

3. Снижение уровня активности холинзггеразч у кардиохирургических больных в период ис^стен^р'^ кровообращения шоке 25' А от исходного является цеблигокри-т, щ.ш признаком развития ОСИ и возможного летального ис.хо.и.

Г*-

4. Реакшватор ХЭ дипироксим улучшает диастолическую функцию н Предупреждает возникновение ранних реперфузнонных аритмий изолированного перфорируемого сердца крысы.

5. Реактпватор ХЭ дипироксим улучшает дпает'анчсскую функцию левого желудочка у больных ИБС в покое и при индуцированной Ишемии, обладает аптпаритмнческим эффектом.

6. Дипироксим, вводимый в состав кардиоплегического раствора, предупреждает возникновение острой сердечной недостаточности и реперфузнонных аритмий в раннем послеоперационном периоде.

Научная новизна. На основании изучения динамики активности Холннэстеразы плазмы на разных отаиах операций с использованием искусственного кровообращения впервые выявлено прогностическое значение низкого уровня холинэстеразной активности в отношении развития мнокардиальноп слабости и реперфузнонных аритмий ь раннем послеоперационном периоде. Впервые в эксперименте исследовано влияние рсакхиватора колинэстеразы - диппрокснма на сократ:цельную функцию миокарда в период тотальной ишемии и реперфузиИ, его антпаритмичсская активность. В клинических исследованиях определено влияние дшшрокепма на показатели систолической и диастслическои функции левого желудочка в покое и в период ишемии, а также на электрофизпологические характеристики 'миокарда.

' На основании анализа полученных данных разработана и используется методика применения реактиватора холигостеразы -ДГшпроксима для профилактики И лечения ОСИ у больных, О'пернруемых в условиях искусственного кровосбрашешш и фармако-Холодор.лй кардиоплегип. возможность прогнозирования развшпя ОСЫ и аритм'''"| ь г.остПсрфузионном периоде путём динамического моннгорированил уровня активности' холшостеразы плазмы.

- получены прогностические критерии, выражающиеся и обратной зависимости между уровнем а.сшпностн ХЭ плазмы больчых в пред- и и шраопера! що! том периоде и вероятностью развития ОСП и реперфузиониых аритмий в раиксм послеоперационном периоде;

- установлен ряд эффектов дшшроксима па сердце, заключающихся г, улучшении ииогрог.ной функции левого желудочка (её дилстолическои компоненты), протекторном эффекте в отношении ранних рег1ерфу.г.-;ош1ь:х желудочковых аритмий, что позволило разработать схему применснид Д в составе кардиэллегпческого раствора нумеьышлъ частоту послеоперационных осложнений.

, {пробация »реализация пплучечиых ргзу и>;патов.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научной конференции 'Кардиология: успехи, проблемы и ->ад.гш" (г.Санкт-Петербург, 1993 г.), XX окружной научно-прагтич.гской конференции врачей ЛенР.О (1993 г.), Российской научной конференции ".лнп 1Г1 токеанты п актопрогеюори: итоги и псрспекгпзы" (г.Санк!-Петср'Зург, 1994г.), 1-ой Российско-Французской кардиологической конференции (г. Санкт-Петербург, 1994г.), внутриакадемичесгих конференциях (199?, 1-034 гд\), П-ОМ Международном славянском конгрессе по элаарокардиостимуляции и электрофизиологии сердца, IV Всероссийской конференции по клинической электрофизиологии сер, ща (г. Санкт-Петербург, 1995 г.).

Разработанный метод прогнозирования, профилактики ОСП, пред- и шпраоперационной защиты миокарда, реперфучионшах аритмий используьтся в практической раС<-.;с ¡¿.'шинки ссрдечы. сосудистой хирургии им. П.Л.Куприянова Ноенно-медициисксн академии и областном клрдиихирургичсском центре. Меп.дп'-'и профилактики и лечения острой сердсчно-сосудистсй недостаточногги л пароксизмальных нарушений ритма при инфаркте ыа'л::.рм ''

тромболитпческой терапии, изложенные в paGoie, используются в отделениях реанимации и неотложной терапии клиник академии, Окружного военного клинического госпиталя.

Структура и oín.bt /)иссгрта:;г:и. Диссертация положен.» на 140 листах машинописного текста, который содержит !> рисунков, 19 'таблиц. Работа состоит из введения и б пш" включающих обзор литературы, описания методик исследовании, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации. Библиография включает 252 источника, из них 137 отечественных и 145 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

.Материалы и методы псс.1с.тои<:чпи.

Экспериментальная часть работы выполнена на 2~ белых беспородных крысах-самцах, массой 300-350 г. Для изучения влияния дипироксима на основные функиич сердечной мышцы за основу была принята методика, предложенная Е.Т. Failcn и соавг. (1967).. У гепаринпзир'(Ваннь.л Kpi.ic под эфирным наркозом солировали сердца по Лаш еидорфу, сердце помешалось в охлажденный раствор 0.9% хлорида нагрия, после оно останавливалось чере > несколько

секунд. Изолированное ccpaiu подключали :: перфузнойной установке. Перфузия проводила:;, через аерту оч'тдждёпн',!.-.' раствором Кребеа-Хензе.тейта с гепарином для у пления о стап: о в крови. В левом ушке делался разрез и через него i; полость левого желудочка помещали латексиый баллончик е писгояиным объемом, сжимая. который, сердце осуществляло пзовс.'иомнческис сокращения. Давление в латексном G:..uioii4HkC измеряли с помшцио олсктроманометра IíMT-7'16 аппарата "Миш-огрлф-З-" 'Sicir.íns filen: л" (Шгсция). Сердца

. ч-рфузнровалн р icnmpov. ÍOcóea- Хегосясйта. содер.гащ».: i (в ммоль): ;¡v • Na'."' 4 К. И < • •'rr'ir l."1 - \5! 1 Г.Н-K't; .

\:af!COv 0.5 - л'д-ЭДТЛ; 11 - глюкозы, который при t-3"7 ?С имел pH -7J6. Гас:пор oKCiireii';po/j.ui«i газовой смесью. содержащей 5'-С02 и 95'."- 02- Скорость перфузии составляла 15 мл,'мин., что соот.чстстповлло величине коронарного протока 1! мл,'мин. Через 10 мшот после начала нормальной пгрфузни (период, врдботкп) начиналась запись сокращений сердца. Тотальную нше.мшо сердца моделировали путем прекращения подачи лгрфузнонного раствор? в течении 3Ü мннут. Геперфузн» осуществляли основным раствором Кребеа-ХензелеГпа (кеглрол<,ная группа - 9 животных), а таюкс основным раствором, содержащим 50 мк.мель/л днпироксима или 10 мкмоль/л атропина (опытные группы - по 9 животных) в течение 30 мин. Атропин использовался в качестве препарата сравнения, поскольку дипирокснм обладает собственным холпнолитичеекп.м аффектом. В ходе эксперимента определяли развиваемое давление РД (мм рт.ст.), конечное диастолнческос давление КДД (м,\- рт.ст.), максимальную скорость развития давления +dp/dt (скорость сокращения, мм рт.ст./с), максимальную скорость падения давления -dp/dt (скорость расслабления, мм рг.ст./с). Также оценивала частоту сердечных сокращении (ЧСС, }д/мин.) и коронарный iv оток (КП. мл/к'ин.), который определили путём сбора и измерения количества перфузиопной жидкости, прошедшей через коронарное русло в единицу времени.

Эта же модель была выбрана для изучения антиаритмическои активности Д при посхишсмнческон р^п.ффу-.ин. Подсчитывали количество желудочковых Ж-Прасистол. длительность "оизодоь желудочковой тахикардии и фнбрил.зщил л'елудо^ксь ь пос'.гренерфуз11онном периоде.

Основу клинической части исследований тапилп ) М С.кгьчмд.

Больные были рат;.-лены на 2 rp\rti!U Ilepua.: группа состояла "2

больных, подьерлтт .ч очетг.ли;. ■)-. :у н» иттшоч с-ялме с

2*

использованном искусственного кровообращения и кардиоплепш. Еторую группу составили 32 человека, страдающие пшемпческоп болезнью сердца и получавшие традиционную консервативную терапию, у которых был проведён острый фармакологический тест с использованием методой .гресс-допплер-эхокарднографни и электрсфнзпологнческого исследования.

По впд>' оперативных вмешательств больные первой, группы распределены следующим образом: аортокэронарное шунтирование -71%; протезирование митрального клапана ] протезирование аортального клапана ¡1%; даухклагшшос протезирование 4%. Таким образом основную часть обследованны.ч составили больные ИБС. Больные, перенесшие реконструктивные операции на клапанах, я качестве основного заболевания в 72,4Т, имели инфекционный эндокардит. Все больные, отобранные для оперативного лечения, имели признаки хронической недостаточности кровообращения I - И стадии. Основной причиной развития недостаточности кровообращения чвлялось снижение насосной функции сердца. /;ицам, имевшим признаки недостаточности кровообращения Ш стадии, оперативное лечение не проводились и виду высокого риска летального исхода вследствие низких резервов сердечной мышцы и организма в целом. Операции выполнялись в ус. овия.: ПК и поииулшедыюн остановки сердца. Всем больным проводили однотипную многокомпонентную сбалансированную анестезию (фентанил, седуксен, дроперидол, ар;(уан). ИК осуществляли в режиме умеренной гипотермии (I тела 2728 оС) и 30% гемодилюцни. с использованием аппарат. "еу.оскед" (Германия) и оксигенаторов: пузырьковых - "01с1есо" (Италия), мембранных - "Махты" ("Мсо гошс", США). При операциях использовали хорои: • зарекомендовавшую себя методику комбинированной ф а рм л к. »-.солодовой :;ар„чоплсги:1. разраЬоташ1>чо в ПЦХ (г.Мол-на!. 1»о:ы!ьк-, подаергш! и-я операции

nopiOKOp-мирного шунтирования, били разделены на дпе подгруппы: 1-Л • опытная группа (2"' цацпентоп), 1-Б - контрольная Г24 пациента). Больным опытно" ¡руипы проводилось двухкратное внутривенное дипироксима: первый раз 150 мг после вводного наркоза; второй pas з составе кардноплегнческого раствора перед рснерфузисн. Больные контрольной группы Д не получали. Критерием включения больных в одну из групп являлась таблица случай!пых чисел.

Активность холннхтсразы определялась в плазме крови больных непосредственно перед операцией (хЫ), после введения в наркоз (хЬ2), через 15 минут после начала искусственного кровообращения (х/эЗ), через 5 минут после снятия зажима с аорты (окончание искусственного кровообращения- х/э4), по окончании операции (хД>5), в раннем Послеоперационном периоде (первые часы в отделении реанимации -Х/эб). Активность фермента опердслялась спектрсфотометрнчсским способом по методу EUman G.L. и соавт. (1961) с использованием отечественного спектрофотометра СФ-46. Единицы измерения -Мкмоль/(мнн*л).

На протяжении всего периода операции и в раннем послеоперационном периоде . производилось непрерывнее мониторироьание центральное гемодинамики с помощью кгтетера Swari-Gans и монитора "Hellige 612". Определялись следующие показатели: ударниЧ м - SV; частот;, сердечныг сокращений - HR; сердечный выброс - СО: центральное венозное давление - CV'P; давление в легочной артерии - РАт: определялся iikjckc ишемии - Р.} Р.

Эффективность защн.'Ы миокарда оценивалась но слеауюшнм критериям:

i ) характеру остановки сердца в:- • - 'я пр.т. ле «п.. г.;„-

2) характеру восстановления сердечна:. ритма;

3) индексу ишраонерациоиной ншемчи;

4ViacTore развития H в ран • м ncc-i.-jhtpauhohitcm [.ïpt'-jj:-.,

!•>

летальности от ОСН;

4) длительности инотропной поддержки:

5) количеству применяемых инотропных средств.

Для объективно!! оценки состояния сердечной мышцы н эффективности кардноплеп леской защиты проводилась интраоперационная биопсия миокарда до и после периода искусственного кровообращения. Для выявления п токсического повреждения кардномноцитов использована методика ГОФП (окраска гематоксилином - основным фуксином - пикриновой кислотой по Л.Т.1ле (1971).. Препараты исследовали в прямом и поляризованном свете с помощью микроскопа "ЛЕМАМПО-2". Подсчитывали количество ишемизированных кардномноцитов в 1мг ткани миокарда, определяли степень контрактурных изменений.

Вся полученная информация подвергнута статистической ' обработке с помощью пакета программ "3[а1£гарЫс5". При этом использовались методы вариационной статистики с использованием критерия I Сгъюдента, корреляционного анализа. Достоверность различий определяли при значении р<0,05. Расчёты производились на персональном компьютере типа 1БМ РС/286.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Экспериментальная частъ

Результаты влияния дилироксима и атропина на сократнтелыпто функцию изолированного сердца крысы в реперфузпонном периоде отражены в таблице 1.

Анализ представленных данных позволяет- заключить, что р" пер фузия изолированного сердца крысы после 30 минутой тотальной ишемии сопровождается существенной дспресснеп сократительной функции сердца, которая выражается в снижении развиваемого давления, а также падении скорости сокращения миокарда. Значительное повышение диастоличсского давления (в 3,1

раза) и резкое снижение скорости расслабления свидетельствует о развитии ишемической контрактуры сердца.

Добавление в перфузат дипирокснма в концентрации 50 мкмоль/л не оказывало существенного влияния на систолическую компоненту насосной функции сердца (величину развиваемого давления и максимальную скорость сокращения). В то же время Д достоверно изменял показатели диастолической функции левого желудочка, нормализуя диастолнческое давление и повышая максимальную скорость расслабления миокарда в 2,4 раза, что свидетельствовало об ослаблении ишемической контрактуры.

Атропин, вводимый ь реперфузионный раствор, в дозе 10 мкмопь/л достоверно увеличивал сократительную функцию изолированного сердца крысы, повышая развиваемое давление и максимальную скорость сокращения миокарда. В то же время добавление в перфузат атропина не приводило к улучшению диастолической функции сердца (атропин практически не изменял скорость днастолического расслабления). Наоборот дальнейшее повышение конечного диастоличесКого давления свидетельствовало о нарастании ишемической контрактуры.

Изучение влияния Д на частоту сердечных сокращений в реперфузионном периоде показало, что препарат достоверно не изменял частоту сердечного р1!тма, тогда как атропин увеличивал частоту сердечных сокращении на всех этапах реперфузии, тем самым Повышая кислородный запрос миокарда..

Дипнроксим, в отличие от атропина, достоверно уменьшал коронарный поток на протяжении 30 минут реперфузии. Д.чнныЛ эффект в настоящее время не имеет однозначного трактования в литературе. Гак одни исследователи считают уменьшение коронарного протока положительным фактором, препятствующим рпвшик» ранних реиерфузионных ариший и реперфузиоНных повреждений миокардд,

другие - считают отрицательным эффектом, углубляющим типоксемню кардкомиоцнга и п¡»¡¡гатящим к во .пикнсвспню феномена "по-юЛо^-".

Таблица 1

Влияние диппроксима и атропина на сисюличеекую и дпастолическую функцию изолированного сердца крысы при

Группа 1 Время рсперфузип :> минутах

5 | !0 | 20 , 30

Развиваемое давление, РД

Контроль 129 т 12 р! - 1 1 -12 ! 55 + 11 ,45- ■ М-"

Атропин 166 + 32* -12, т 27+ '- ; >' ■ ; 1 .49 ~ О"

ипиоокоим

49 + 25 ¡40-1*

+с!р/с1(тах 4

Контроль 46 + 14 1 ¡82x1 4 74 г: 9 | 55 + 9 49 т

Атропин 174 + 46* ; !46 + ¿4 1 145;-43'* ' 121 т 29'г 6(. - !

Лип: покоим 28 + 1 > 45 + 9 ! 33 - 11 34 - 10

Дидс10лп>,е('л Ж

Контроль 229 + 96 310 г. 90 256 - 76 | 175 + 39 213 ±36

Атропин 125+ ¡7 113 + 13- ; 17* | 12525 125 :>5-

Дипнрокснм 100 + 4" ! Ю0 - 4"' 1 143+ 17" : ! ! 5 г 17 < 34 - К1"' :

-с1р< 1 ;лпх .....

КоПТрОЧЪ 51 ± 11 1 : ■>.' 1 1 ; ¡2 + 4 : 1 ■) 26 -

Атропин 25 г 7- 1 ! Л 6 ! ! 0 + 4 18 - 4

Дииирокеим 5" -г 11 1 (>:; - 1 - : д. Д* ,,2 II*

Примечание: исходный уровень - ¡00%:

(*)- различия лк-ж.ту показателями и опытной и контрольной ;р< шах статистически значимы (р' 0,05). Таким образом. ре.:у;.-лаш 'лспсрнмеига свидетельствуют, что Д часлзыьал пормали.лт<".|^1 иьстнне ьа работу ры.срфуз»(русмого сердца, улучизч аиип-'^пческто ,.ун'\' "■ р-и^шию

ншемической контрактуры, увеличивая тем самым резистентность миокарда к ишемическому и реперфузпонному повреждению. Л проведенные сравнительные псследованпя показали, чю уд'.тшенпе диастолнчрской функции реперфузируемого миокарда иод действием дпгшроксима не св.'-'ано с его холпначшнческнм '.•фЬскгоч, а нмеег самостоятельный ^п^хкмнческии челлнн

Экспериментальные исследовании так к:.- позволили усыновить выраженное ашиаригмическое денсгвие дппнрокеимг. в отношении реперфузионных аритмии. Вводимый в реперуункчпчпп рае тор Л достоверно уменьшал суммарное голач.ч'чп •••е.'уочковых экстраспегол ('в 4.8 раза) по сравнению с к-.нкришоП пу-'нией ч полностью предотвращал возникновение жеяр'япелюй гам г •рдин и фибрилляции желудочкоч. Эффект атропина был екк.-егдлим с таковым Д в отношении фкбрщпяцпп желудочков и икичьлся примени.' одын-слабее в снижении сжетраснстолнн и |;рофг..лпике •..елу,ь)чго!;оП тахикардии.

Клшшчсекш; чаеп» Влияние дипирокеима па 'лчектри ¡•(«иолуп'чсскч-.- .'.аза.;аонстш:п миокарда у больных ИБС представлены а ыблпне .".

Таблица 2

П;,и::ние дипироксима ш •.•лектроЬшиод тичела!

хирахчерщяпкн мп:>...;р,к. '■■' больных :>1/ __

--. !

. ПОКАЗАТЕЛИ |_____'

И-Нс^мс)__!_______15 -у.2_____'40 г б^.б-»;__________\

ВВФСУ (м с) ______ 1______!243.Т')+_145Л\ : 'М.^ - Р.у.48"

1КРВФСУ <ми ^___я28.;5- Ю9ДЗ_ ; 474;;}Г>

¡З'ТАП См а_______________166.-: - Д49. ; 'Л.-' - !-.">__

¡ЭРПа-у(мс)_____405_+57Х>: ___^54.34 т 37.2***

■точка Венкебаха I 130.62 -1- ! 1.7 1 145Д.2 + 10.29*"" Примечание.: р "0,00! : * ■ р-'О О"»

НВФСУ - время восстановления функции синусового узла;

КВВФСУ - корригированное время восстановления функции синусового узла;

ВСЛП - время синоатриального проведения;

ЭРПа-'/ - эффективный рефрактерный период атрио вентрнкулярного соединения.

Анализ представленных в таблице данных показал,^ что Д у больных ИБС вызывал разнонаправленные электрофизиологнчсские эффекты. Так введение Д сопровождалось учащением синусового ритма (укорочением времени синусового цикла), но при этом не происходило достоверного изменения длительности интервалов Р-С,) и Д

повышал автоматизм синусового узла, что проявлялось уменьшением ВВФСУ (р<0,001). 13 то же время препарат существенно не изменял енноатриальную проводимость. Сравнивая Д с антиаритмическимн препаратами разных классов в отношении их влияния на ожлтрофшнологичеекпе свойства синоатриального соединения, можно заключить, что Д по своим характеристикам блиг;ок к антиаритмическим препаратам 1-В, IV классов (по Уаи^апЛУПИашз).

При изучении влияния Д на атриовентикулярное соединение установлено, что препарат улучшает атриовечтрикулярную проводимость, достоверно повышая точку Венкебаха и укорачивая ЭРПа-у на 12,4% (р<0,001), что также свойственно антиаритмическим препаратам 1-В класса.

Таким образом, по своим элекфофизиологическим характеристикам Д наиболее близок к аитиаритмнческим препаратам I-В класса - блокаторам быстрых натриевых каналов (лидокаин, мексилетнн, дилангин, аллапиннн и др.) и в меньшей степени к аншаритмичсским препаратам IV класса. С этой точки зрения становится объяснимой высокая протпаоаритмическая активность Д в

отношении желудочковых нарушений рщма (желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков ишемнчесхого генеза).

Во время учащающей стимуляции выявлен нротивоишсмическнй эффект Д, который заключался в достоверном повышении порога ишемии со 127,6 ^ 3,1 имп/мпн до 137,6 ± 12,3 (р--'0,05). Эти результаты согласутотся с данными, полученными в исследованиях Зимакова 10Л. с соавт.(1983), Левицкой ЕЛ. с соавг.( i'993), Stet D. et al.(!9S9), о том, что реактнваторы ХЭ обладают противоишсмическнмп свойствами.

Результаты исследовании влияния динироксима на днаетлшческую функцию левого желудочка у больных ИБС представлены в таблице 3. Внутривенное болюсное введение 300 мг динироксима приводило к выраженным изменениям характера трансмитралыюго кровотока, что проявлялось увеличением скорости раннего диастол ического наполнения, а также нормализацией соотношения Ем/Ам. Отмечалась тенденция к снижению Ам, однако эти изменении не были статнстнчски значимыми (ръ0,05). Отсутствие значимого сшгження Ам, очевидно, связано с релакснр}тощнм эффектом Д, который реализуется в оошем увеличении сердечного выброса и вследствие этого у ряда больных приводит к увеличению обеих фаз транемнтрального кровотока. После введения Д изменилась и форма раннего транемщральнохо кровотока: возросли как ускорение (ае), так и замедление (de) скорости раннего диастолического наполнения. Конечным итогом явилось снижение КДД с ¡3,5 + 2,7 до 15,8 ±2,4 мм рт.ет. (рО.ОО!).

Изучение влияния Д на систолическую и днастолнческую функции сердца во время инду цированной чреспищеводнон кардиостимуляцией ишемии показало, что с повышением частоты стимуляции у обследуемых отмечено удлинение времени изометрического расслабления (Ti). что, веро зно, отражает днастолнческую дисфункцию миокарда.

Таблица 5

Показатели допплеровского трансмнгралыюго кровотока у больных ИБС

до и после внутривенного введения дипироксима (М -г м)

Парамегри транемн грилыюго

хро'и'-г.'жа___

Нм, I и

Норма |До введения | После (но С. Р. дипироксима ! впадения

Ам. см 'с_ 1:4' Л а£, м к 2_ с1с. м;с2

ЛщЯемп)_|_____

5.3 + 14,9 62.2 т 8,6

[1.1 +0.23

70.3+11,7

0,91 + 0,2

! 10.4 тЗ.З 16,6 +1,7 1.2

дипироксима

71,04+ 17,5

67,6 + 15,8

1,07 + 0,3

8.6 + 4,3

3,5- 1.5

3.9+ 1.5

1кЛЛ.м?!.рт.ст. |3.б*0.39 118.5 + 2.7

-0,001

•0,001

=0.0!

15,8 + 2.4

I <0.001

Ем - максимальная скорость потока раннего дластолического наполнения;

^ м - максимальная скорость потока позднего (атриального)

диастолического наполнения: ас - ускорение потока раннего диастолического наполнения; с!с - замедление потока раннего диастолического наполнен,1-?: 1-, 1,1 - конечное днастолическое давление.

Повышение Т( приводит к относительном}' укорочению фазы механической диастолы. Учитывая, что именно в период диастолы осуществляется эффективный коронарный кровоток, нельзя исключить, что индукция ишемии миокарда при повышении ЧСС связана прежде всего с уменьшением коронарного и миокардиального кровотока вследствие укорочения диастолы. После введения Д не наблюдятось удлинения периода изометрического расслабления с повышенном ЧСС, что, вероятно, является еще одним механизмом противоишемического действия грептрата.

В то же время в клинических исследованиях мы не обнаружили значимого влияния препарата на показатели глобальной систолической функции левого желудочка, а имевшие место изменения были в основном обусловлены нормализацией показателей дна-голпчес1.\)!"! функции.

Таким образом, у больных ИБС дипироксим повышает электрическую стабильность миокарда, улучшает насосную функцию сердечной мыншы ;а счет её днастолическои компоненты, а также оказывает протнвоншемнческнй эффект. Эти данные позволили предположит!,,что Д может оказаться :,фф1 ктивным ь ир^фнли-'п^.-е и лечении ренерфузнонных осложнений у лиц, оперируемых в условиях искусственного кровообращения.

Исследования динамики активности холиюстера-'ы (ХЭ) и.-.катали, что как при аортокоронарном шунтировании. гак и при реконструктивных операциях на клапанах активность фермен;а претерпевала сходные ¡1 однонаправленные изменения на основных зтапах оперативного вмешательства. После введения н наркоз отмечалось значительное (на 35'У) снижение уровн-; активности фермента (р 0,05). В начале периода искусственного кровообращения (ПК) активность ХЭ предо.пкала снижаться и достигала минимальных значении к моменту снятия зажима с аорты и окончания периода ПК от исходных значении). Про1рсссир\тощее снижение холнюстералюй активности в период ПК. по всей видимости, обусловлено дальнейшим накоплением АцХ и выключением из функционирования большого пула ХЭ легочной ткани. Во время реперфузии наЗлюдалчсь тенденция тс увеличению активноегч ХЭ но •.равнению с периодом ПК, что вероятно, связано с ннфузнеп донорской крови, имеющей высокий уровень активности ХЭ. Ранний послеоперационный период характерна вался постепенным

восстановлением ферментативной актпнноети и к окончанию первых суток она достигала в среднем 52% от доор•. рационного уровня.

Результаты исследовании холпнэстеразной активности в зависимости от степени выраженности послеоперационной мпокардпальноп слабости (МС) представлены на рис. 1.

1-я группа - лица без МС в послеоперационном периоде;

2-я группа - липа о «пленнями МС в послеоперационное периоде;

3 я группа - лица умершие от МС в послеоперационном периоде;

Рис. I Динамика холпнэстеразы в зависимости от степени мпокардиалькон слабости л'роисиь активности ХЭ у больных с явлениями МС в раннем послеоперационном периоде на всех этапах исследования был ниже, чем у Сольных с отсутствием признаков МС. Причем, чем тяжелее фс. гекаЛ послеоперационный период, тем большая степень угнетения \ олинэсгсразной активности наблюдалась. Проведенный корреляционный анализ позволил установить что активность ХЭ на всех исследуемых этапах операции имеет значимую (р<0,001) умеренную оорнпнло к-оррелчционную связь с выраженностью МС (г=-0,49).

Ьнг.'К-нпс Д в составе кардноплсгнчческото раствор» п(ч>в<»кца.;оеь верными различиями в степс ни ушпенкн

.*.• •лшюстеразноП активности (р'0,05). Так если в контрольной ¡руннс уровень ХЗ после введения в наркоз снижался па 36,7 - 3,4 , го в группе больных, получавших Л, только на 19,4 ^ 4,17. (р- О,1.)!). К шпалу периода ПК уровень активности ХЭ в кешролыюи группе составшг 5 0 3,6 -V неходкого. гогда у с I; нес.,сдуем-. и ; р-.гпг '-^.2 2,7'УЛр 0.05).

Проведений сравнительный анализ оенени кард!км |рогскт срIГого тффечла стандартною карднсилсгического распюра и раствор.', содержанию Д, свидетельствуют и пользу после 'нею. лг' в ранне.: послеоперационном периоде наблюдалась •■•' ' илшпм'ж

нелчедуемой группы и у 48 больных К'ччгрольион ггун.-гы :р О.05). Летальность от МС в группе Go.ii пых, получав» :: ■. Л. - ч :д .и.' • 3," . в ко:.- 'рольной группе - 8,3.' (р' 0.05). Ооановкд серди.1 через фибрилляншо в группе больных, получавших Д. составила 1 . в уг» время как в контрольной группе - 4~.3 ) (р-'О.Оз;. '"сотекп снио, спонтанное восстановление синусового ршма " исследуем'-и группе состав'-ло 73,6%, в контрольной - 24,5'-'., (р- 0,05I 'зуче-нне длительности ниотропной по.иержки в сравниваемых группах показало почти 2-х крат.гое сокращение времени применения иногронньо. препаратов в ¡-он группе больных н сравнении с контрольной группой - 41 часов и 78 часов сеотвектвскно (р '0.00-1;. ГТараллслы.о с чтим уменьшалась ¡1 суммарная доза применяемых инотропных препаратов.

Подтверждением по.1учениых клинически < результатов явились патоморфологнчсские исследования (табл. 4).

Снижение г -.;ичес;-л клрдномпоцигов с пшоксичсскчм ;::-«режач:ием в миокарде болшых. получавших Д, а также уменьшение степени кмшрлктурных изменений го стравнсиню с контролем лчпетс.-ь.: вуи-т о юм, чю модифицированный .лрдн .1..■ ¡'Че-лчл' 'м ''-о]', лепс г1:.' ч-ю е .-и ми Л 1 л '■

более выраженным кардиопротекторным действием на миокард в период анокшп и реперфузпп, чем стандартны!! кардноплегическни раетиор, способствует лучшему сохранению энергетического резерва и сократительной люсобносги миокарда, а также обеспечивает более полноценное восстановление функции сердечной мышцы в постперфузпонном периоде.

Таблица 4

Результаты исследования гппоксического и конграктуриого повреждений кардиомпопптон_

До ЯК (а) | После ПК (Ь) К= а !Ъ Р

Объем КМЦ с гипоксн-чееким повроллением !%) 1 9.9 т4,1 ! 8.6 +3.7 1.16

-> 10.1 I 3.7 31,3+11.6 ! 0 33 <0,01 < 0,05

Объем КМЦ с контрак-т\'ржами изменениями (%) 1 36,4 + Ю.6 52,7+14.4 10

2 138<2 + 9,4 ! 74,5 * 13,4 ¡0.52

Примечание: I - исследуемая группа : 2 - контрольная группа.

К ы ВОД ы.

1. Низкая предоперационная активность холипзстеразы, а также снижение ее на 75,о в процессе кардиохирургичееких операций с использованием искусственного кровообращения является фактором риска развития нарушений сократительной функции и электрической нестабильности миокарда.

2. Изменения активности холитпетеразы во время операций ни открытом сердце носят универсальный характер и заключаются в депрессии активности фермента под вли'-'Ч'^м наркоза и искусственного кровообращения. В период рспгрфулги и г. раннем послеоперационном периоде происходит частичное восстановление активности ингнбчрованной холннзстеразы.

- г/3. Перфузнонныи раствор, содержащий 50 мкмоль/л днтшрокспма улучшает днастолнческую функцию изолированного сердца крысы, препятствуя развитию постишемической контрактуры, восстанавливая скорость релаксации миокарда и снижая конечное диастолическое давление, предотвращает гюстреперфузнонныс фатальные желудочковые аритмии.

4. Реактивагор холпнэсТггразы днннрокснм яшмется эффективном средством для улучшения диастолнческой функции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца, что проявляется перераспределением ТраНсмитрального кровотока, снижением конечного днастолического давления. Препарат обладает также разнонаправленным!1! электрофнзиологнческими эффектами и по слоим аптнарнтмическнм свойствам наиболее близок к аитилритмическнм препаратам 1-В класса. При внутривенном введении дипнрокенм ¡акже оказывает умеренное противоишемнческое действие у б \ч .ных 11БС.

5. Использование дипнрокснма позволяет уменьши;^ стеиеш, интраоперанноннон депрессии активности холннзетеразы, оказывает кардионротекторный эффект, заюночающинея в снижении пнтраоперационных ишемпческих и контрактурных изменений кардиомиоцитов, частоты развития миокардиальной слабости и детальности от неё в 2,2 раза, сокращении длительности и величины ннотропнон Поддержки в 2 раза, купировании электрической нестабильности миокарда.

ПРА1СЛ Р'Г.СК'ПЕ РЕКОМЕНДАЩ1И 1. Определение сниженного уровня активности холннэстеразы плазмы в предоперационном периоде или снижение активности фермента на 50% после введения в наркоз и на 25% после периода искусственного кровообращения у больных с исходно нормальными показателями холинэстеразной активности является неблагоприятным признаком в отношении развития послеоперационной острой

сердечной недостаточности и, возможно, летального исхода. При снижении активности холшюсгеразы после введения в наркоз Солее чем на'ЗЗМ; от исходного уровня необходима коррекция холшпргических механизмов регуляции сердечной деятельности путём восстановления ферментативной активности.

2. Метод предишемпческой защиты миокарда при помощи диаироксима, вводимого в составе полпиопного раствора при фармако-холодовой карднонлегин, повышает устойчивость сердечной мышцы к ишемпческим и ренерфузпонным повреждениям н может быть использован при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения для профилактики острой послеоперационной миокарднальной слабости.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПОТШЕДИССЕРГАЦНП.

1. Холинзсгераза плазмы у больны*, оперируемых в условиях •экстракорпорально: о кровообращения // Мат. Иаучно-пракшчсехой конф. врачей 442 окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева (Современные методы диагностики и лечения заболеваний у лиц молодого и пожатого возраста). - СПб, 1994. - С.6-7. (соаит. Шевченко ЮЛ., Свистов A.C., Борисов H.A., Скнбро И.Р.).

2. Влияние таурина на сократительную способность и реперфузионнис- аритмии изолированного сердца крысы при тот лльней ¡пиемии и ренерфузни // Мат. научно-практической конф. ткачей 442 окружного военного клинического'госпиталя им. З.П. < 'олевьева (Современные методы диагностики и лечения заболеваний у лиц t/i.i'.дч!С и пожилого возраста). - СПб, Ь'У'!. - С.28-29. (соавт. Шевченко ЮЛ.. Свистов A.C., Зайцев Ю.Е.).

.V й.:иыше дипнрокспма на сократительную способность н pe,iep<;y шоньые аритмии изолированного сердца крыс при тотальной jiii.euHH и реперфушв 'J Мат. научно-практической конф. врачей 442

окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева (Современные методы диагностики и лечения заболеваний у лиц молодого и пожилого возраста). - СПб, 1994. - С.23-29. (соавт. Шевченко ЮЛ., Свистов A.C., Елисеев В.В.).

4. Prvi:, изменении уровня холпнэстеразы кр' л и в генс-ч-нарушений сократительной функции миокарда и возможности их профилактики у больных, оперируемых на сердце в условиях искусственного кровообращения /.' Международные медицинские обзоры. - 1994. - N 2. - С.!27-130. (соавт. Шевченко ;0_Ч., Свистов A.C., Елисеев В.В., Борисов H.A. и др.).

5. Влияниетаурина идиппроксима на сократительную способность и реперфузнопные аритмии изолированного сердца крыс при регионарной и тотальной ишемии ,7 Мат. Российской научной конф. (антипшоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы). - СПб. 1994. - вып. IV. - С.248. (соакт. Елисеев В.В.. Свистов A.C., Борисов H.A.).

6. Возможности профилактики мпокардиальной слабости и реперфузионных аритмии у Сольных, оперируемых на сердце в условиях экстракорпорального кровообращения /.' Труды 1-оп Российско-Французской кардиологической конф. под эгидой ассоциации "Intercardio" 27-29 марта. - СПб, 1994,- С.36. (соавт. Шевченко 10Л.. Борисов H.A., Сорока B.Ii.. Свистов A.C. и др.).

7. Влияние таурина на сократительную функцию и реперфузиоиные аритмии изолированного сердца крысы при тотальной ишемии и реперфузий - Труды 1-ой Российско-Французской кардиологической конф. под этдой ассоциации "Iruercardio" 27-29 марта. • СПб, 1994.-C.3S. (соавт. Свистов A.C.'.. Зайцев Ю.Е , Борисов ПЛ.).

8. Электрофлзнологнчссхие эффекты внутривенного введения диппроксима (реактпватора холпнэстеразы) у больных ншемпчеекоГ. болезнью сердца 7 Вестник аритмологии.- 1995.- Хг 4,- С.224. (соавт. Шустов '..'.Б.. Свистов Л..С., Мухин 10.л.).